Способ ацилирования 10-деацетилбаккатина iii селективно в положение с-10

Номер патента: 2001

Опубликовано: 22.10.2001

Автор: Систи Николас Дж.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ ацилирования 10-деацетилбаккатина III в положение С-10, не затрагивая гидроксигрупп в положении С-7, включающий стадии:

a) растворение выбранного количества 10-деацетилбаккатина III в приемлемом эфирном растворителе с получением первого раствора при -20шС или ниже;

b) добавление, по крайней мере, одного эквивалента литиевого основания в первый раствор с получением второго раствора, содержащего промежуточное соединение С-10 алкоголят лития 10-деацетилбаккатина III;

c) добавление, по крайней мере, эквивалента ацилирующего агента ко второму раствору при -20шС или ниже с получением третьего раствора; и

d) гашение третьего раствора подходящим гасящим соединением, которое эффективно для удаления избытка литиевого основания и указанного ацилирующего агента из раствора с получением четвертого раствора, содержащего баккатин III.

2. Способ по п.1, в котором указанный эфирный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана и полиэфиров.

3. Способ по п.1, в котором указанный эфирный растворитель является безводным.

4. Способ по п.1, в котором указанный ацилирующий агент выбирают из группы, состоящей из ацетилхлорида и уксусного ангидрида.

5. Способ по п.1, в котором указанное гасящее соединение является хлоридом аммония.

6. Способ по п.1, в котором в первый раствор добавляют 1,0-2,0 эквивалента н-бутиллития.

7. Способ по п.1, в котором в первый раствор добавляют примерно 1,25 эквивалента н-бутиллития.

8. Способ по п.1, в котором указанный второй раствор перемешивают в течение 5 мин при температуре -20шС или ниже перед добавлением ацилирующего агента, и указанный третий раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре -20шС или ниже перед гашением.

9. Способ по п.1, включающий стадию удаления эфирного растворителя в вакууме после стадии гашения, восстанавливая таким образом четвертый раствор до первого остатка.

10. Способ по п.9, включающий стадию растворения первого остатка в этилацетате с получением пятого раствора с последующим промыванием для удаления нежелательных соединений солей и восстановлением пятого раствора до второго остатка с последующей очисткой второго остатка.

11. Способ по п.1, в котором литиевое основание является алкильным литиевым основанием.

12. Способ по п.11, в котором алкильное литиевое основание является н-бутиллитием.

13. Промежуточное соединение С-10 алкоголят лития 10-деацетилбаккатина III для получения баккатина III, имеющее формулу

Рисунок 1

Текст

Смотреть все

1 Область техники Данное изобретение, в общем, относится к химии таксана. В общем, данное изобретение направлено на прямое ацилирование 10 деацетилбаккатина III в положение С-10, не затрагивая положение С-7. Настоящее изобретение особенно относится к ацилированию 10 деацетилбаккатина III с получением баккатинаIII. Предпосылки изобретения Соединениям таксана уделяется все больше внимания в научных и медицинских кругах благодаря тому, что отмечено, что различные виды этих соединений, включая паклитаксел(называемый в литературе как таксол), доцетаксел (TAXOTERE) и другие, демонстрируют противоопухолевую активность. Паклитаксел является природным дитерпеноидом таксана, который обнаружен в некоторых видах тиса (род taxus, семейство Тахасеае). К сожалению, концентрация этого соединения очень низкая. Хотя содержание данного соединения, обнаруженное в тисовом дереве,находится в очень низких концентрациях, существует множество других соединений таксана,особенно 10-деацетилбаккатин III, которые могут быть экстрагированы в относительно высоких концентрациях из восстанавливаемых частей тиса. 10-деацетилбаккатин III имеет общую формулу Для увеличения доступных источников противоопухолевых соединений, предпринимались попытки частично синтезировать паклитаксел, доцетаксел и другие аналоги объединением хиральных, нерацемических боковых цепей и защищенной основной цепи баккатина III. В некоторых случаях предпочтительно исходить из баккатина III в качестве основной цепи, в то время как в других случаях возможно использование 10-деацетилбаккатина III в качестве исходного звена основной цепи. Баккатин III, который имеет следующую формулу: отличается от 10-деацетилбаккатина III присутствием ацетатной группы в положении С-10. Предпринимались попытки, впоследствии описанные, ацилировать 10-деацетилбаккатин 2 дали смешанные результаты. Можно заметить,что молекула 10-деацетилбаккатина III имеет четыре гидрокси положения, в С-1, С-7, С-10 и С-13. Первое впечатление от этой молекулы предполагает, что положения гидроксила могут быть все статистически ацилированы ацилирующим соединением. Однако это не является точным из-за стерического пространства положений С-1 и С-13. Действительно, гидроксигруппа в положении С-1 настолько пространственно затруднена, что, по существу, в этом положении обычно не происходит никакого ацилирования. Более того, гидроксигруппа в С-13 является следующим, наиболее затрудненным положением и трудно ацилировать в положение С-13. В самом деле, это происходит по той причине, что этерификация защищенной основной цепи баккатина III с боковой цепью фенилизосерина, например, оказывается трудной из-за того, что гидроксигруппа в С-13 расположена внутри вогнутой области полусферического каркаса таксана, становясь, таким образом,труднодоступной. Соответственно попытки ацилировать 10-деацетилбаккатин III привели к незначительному ацилированию в положение С 13. Реакции в гидрокси положениях С-7 и С 10 в молекуле 10-деацетилбаккатина III являются совершенно различными, так как эти положения намного более реакционноспособны, чем положения С-1 и С-13. Замечено, что из этих двух положений, положение С-7 является более реакционноспособным. В Denis et al, "A HighlyEfficient, Practical Approach to Natural Taxol",Journal of the American Chemical Society, 5917,представлены результаты попыток ацилирования молекулы 10-деацетилбаккатина III с использованием пиридина с большим избытком ацилирующего агента, такого как ацетилхлорид. Как отмечено в данной статье, ацилирование наиболее благоприятно в положение С-7. Ацилирование в положение С-7, безусловно, очень нежелательно, так как однажды ацилированное,оно не демонстрирует, что ацетильная группа в С-7 может быть селективно удалена, таким образом, образуя соединение, нежелательное в качестве предшественника какого-либо известного противоопухолевого таксана. Более того,любое селективное ацилирование в С-10 является настолько незначительным, что дает маленький выход. Как результат реакционноспособности гидроксигруппы в положении С-7, попытки превращения 10-деацетилбаккатина III в баккатин III были направлены на первую стадию селективной защиты молекулы 10-деацетилбаккатина III в С-7 положении гидроксигруппы,например, триэтилсилильной группой (ТЭС). Эта методика описана в статье Denis и др., указанной ранее. Здесь 10-деацетилбаккатин III превращают в С-7 ТЭС-защищенный 10 деацетилбаккатин III с последующим ацилиро 3 ванием соединения в положение С-10. В данном случае, 10-деацетилбаккатин III взаимодействует с большим избытком ТЭС-С-1 и пиридином. Альтернативно, С-7 ТЭС-защищенный баккатин III может быть получен по методике,описанной у Kant et al "A Chemo-Selective Approach To Functionalize The C-10 Position of 10deacetylbaccatin III Syntheses and Biological Properties of Novel C-10 Taxol Analogs", TETRAHEDRON LETTERS, Volume 35, No.31, TP 55435546 (1994). В этой работе 10-деацетилбаккатинIII смешивают с диметилформамидом (ДМФ) в атмосфере азота и добавляют имидазол при перемешивании. ТЭС-С 1 добавляют по каплям с последующим гашением смеси. После получения С-7 ТЭС-защищенного 10-деацетилбаккатина III его затем ацилируют в положение С 10, используя н-бутиллитий или гексаметилдисилизан лития и ацетилхлорид. У полученного С-7 ТЭС-защищенного баккатина III затем удаляют защиту в положении С-7 по любой обычной методике. Пример такого метода использует водную соляную кислоту. Однако при полусинтезе паклитаксела, снятие защиты обычно проводят только после присоединения боковой цепи фенилизосерина таким образом, что 10 деацетилбаккатин III не превращается непосредственно в баккатин III. Краткое описание изобретения Объектом данного изобретения является новый и полезный способ превращения 10 деацетилбаккатина III в молекулу баккатина III. Другим объектом настоящего изобретения является простой химический способ превращения 10-деацетилбаккатина III в баккатин III,который позволяет избежать необходимости зашиты гидрокси в положении С-7 10 деацетилбаккатина III и снятия защиты с последующей стадией ацилирования в положение С 10. Далее объектом данного изобретения является эффективный способ получения высокого выхода баккатина III из 10-деацетилбаккатинаIII. Далее объектом настоящего изобретения является относительно недорогой способ получения баккатина III из более доступного 10 деацетилбаккатина III, который может быть использован в промышленном производстве,включая полусинтез паклитаксела и его аналогов. Согласно настоящему изобретению далее раскрывается способ получения баккатина III из 10-деацетилбаккатина III. Этот способ включает первую стадию растворения выбранного количества 10-деацетилбаккатина III в приемлемом эфирном растворителе с образованием первого раствора при первой температуре. Далее, по крайней мере, один эквивалент, но предпочтительно 1,25 эквивалента, н-бутиллития примешивают в первый раствор с образованием второго раствора. Затем ко второму раствору до 002001 4 бавляют эквивалент ацилирующего агента при второй температуре с образованием третьего раствора. Окончательно третий раствор гасят подходящим гасящим соединением, которое является эффективным для удаления любого избытка н-бутиллития, и избыток ацилирующего агента из третьего раствора для получения четвертого раствора, содержащего баккатин III. Согласно предпочтительному способу эфирный растворитель выбирают из группы,состоящей из тетрагидрофурана и полиэфиров,и такой эфирный растворитель, в любом случае,может быть безводным. Подобным образом,ацилирующий агент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ацетилхлорида и уксусного ангидрида, причем предпочтительным ацилирующим агентом является ацетилхлорид. Гасящим соединением предпочтительно является хлорид аммония. Предпочтительно проводить реакцию при пониженной температуре. В данном случае 10 деацетилбаккатин III растворяют в растворителе при температуре -20 С или менее, но предпочтительно при примерно -78 С. Затем в первый раствор примешивают н-бутиллитий при этой температуре и добавляют ацилирующий агент при второй температуре, которая предпочтительно равна -20 С или менее, и более предпочтительно при примерно -78 С. Третий раствор затем нагревают до примерно 0 С в течение примерно 1 ч после гашения. Далее желательно,чтобы различные растворы перемешивали во время различных стадий процесса. В данном случае, второй раствор может перемешиваться в течение примерно 5 мин перед добавлением предпочтительного ацетилхлорида и третий раствор перемешивают в течение примерно 30 мин перед гашением. В любом случае желательна дополнительная обработка четвертого раствора для очистки полученного баккатина III. Здесь эфирный растворитель удаляют в вакууме после стадии гашения, восстанавливая таким образом четвертый раствор до первого остатка. Первый остаток затем может быть растворен в этилацетате с получением пятого раствора с последующим промыванием пятого раствора для удаления нежелательных соединений солей. Стадию промывания предпочтительно проводят водой и солевым раствором. Пятый раствор затем восстанавливают до второго остатка и второй остаток очищают. Стадию очистки можно осуществлять либо перекристаллизацией, либо хроматографией на колонке. Эти и другие объекты данного изобретения становятся более понятными после рассмотрения представленного ниже подробного описания иллюстративного варианта воплощения. Подробное описание иллюстративного варианта воплощения Данное изобретение, в общем, относится к превращению 10-деацетилбаккатина III в бакка 5 тин III без необходимости защищать более реакционноспособное положение С-7 молекулы 10-деацетилбаккатина III. Было обнаружено, что данный способ неожиданно дает высокий выход баккатина III непосредственно из 10-деацетилбаккатина III с выходом типично порядка 70% баккатина III. Такие результаты оказались неожиданными, так как в основном полагают, что гидроксигруппа в положении С-7 является более реакционноспособной и, таким образом,селективно ацилируется по сравнению с гидроксигруппой в положении С-10. Однако данный способ показывает, что селективное ацилирование в С-10 положение гидроксигруппы молекулы 10-деацетилбаккатина III может иметь место без значительных количеств нежелательного ацилирования в положение С-7, когда реакцию проводят в присутствии литиевого основания с образованием литиевого аниона в положении С 10. Реакция по данному изобретению может быть показана следующей схемой: В данном случае, выбранное количество 10-деацетилбаккатина III растворяют в подходящем эфирном растворителе с образованием первого раствора при первой температуре. Предпочтительным эфирным растворителем является тетрагидрофуран (ТГФ). Эту стадию проводят в атмосфере азота и важно, чтобы растворитель был безводным, так как присутствие воды или влажности может затруднить или уничтожить возможность проведения реакции. Стадию растворения 10-деацетилбаккатина III предпочтительно проводят при температуре-20 С или менее, хотя предпочтительно, чтобы первый раствор был при температуре примерно-78 С. Далее к первому раствору добавляют нбутиллитий (1,6 м в гексане) в течение примерно одной минуты и полученный второй раствор перемешивают в течение примерно 5 мин при пониженной температуре. Предпочтительно,чтобы в первый раствор добавляли примерно 1,25 эквивалента н-бутиллития, по крайней мере, один эквивалент н-бутиллития, приемлемо 12 эквивалента н-бутиллития. Избыток нбутиллития, вне этого интервала, может повышать количество С-7, С-10 диацилированного баккатина III. После перемешивания второго раствора в течение примерно 5 мин, добавляют ацилирующий агент при второй пониженной температуре,снова -20 С или менее и предпочтительно-78 С. Предпочтительным ацилирующим агентом является ацетилхлорид и во второй раствор добавляют 1 эквивалент ацетилхлорида с получением третьего раствора, который перемеши 002001 6 вают в течение дополнительных 30 мин при пониженной температуре. После перемешивания третий раствор гасят подходящим гасящим соединением, которое является эффективным для удаления избытка н-бутиллития и избыточных количеств ацилирующего агента, с получением четвертого раствора, содержащего баккатин III. Предпочтительным гасящим соединением является хлорид аммония. После добавления хлорида аммония смесь медленно нагревают до температуры примерно 0 С в течение примерно одного часа. После достижения этой температуры растворители удаляют в вакууме для восстановления четвертого раствора до первого остатка. Первый остаток может быть дополнительно концентрирован и очищен. Эти стадии предпочтительно проводят растворением первого остатка в этилацетате с образованием пятого раствора, который затем промывают водой и солевым раствором для удаления нежелательных солей из пятого раствора. Пятый раствор затем восстанавливают в вакууме с получением второго остатка. Очистка второго остатка может затем проводиться по методикам, известным в данной области. В данном случае, остаток может быть хроматографирован на колонке с получением существенно чистого баккатина III. Альтернативно, второй остаток может быть перекристаллизован, например, в этилацетате:гексане с получением целевого соединения баккатина III. Выходы данного способа показывают, что примерно 70% 10-деацетилбаккатина III превращается в баккатин III, в то время как примерно 20% 10-деацетилбаккатина III остается непрореагировавшим. Следы С-7, С-10 диацетат баккатина III присутствуют из-за двойного ацилирования гидроксигрупп в положении С 7 и С-10. Однако не было отмечено значительных количеств С-7 ацетата 10-деацетилбаккатина III. Селективное ацилирование в положение С-10 означает, что реакция проходит через промежуточное соединение С-10 алкоголят лития 10-деацетилбаккатина III. Это промежуточное соединение имеет формулу Хотя предпочтительно, чтобы растворителем, в котором сначала растворяют 10 деацетилбаккатин III, был тетрагидрофуран,могут быть приемлемы и другие эфирные растворители, включая полиэфиры. Хотя в описанной выше реакции использован н-бутиллитий, в реакции возможно использование других литиевых оснований, особенно алкиллитиевых оснований. Далее, хотя предпочтительным ацили 7 рующим агентом является ацетилхлорид, возможно использование уксусного ангидрида или ацетилбромида или других подходящих ацилирующих агентов, при этом необходимо отметить, что реакции могут проходить при разных скоростях. Соответственно, настоящее изобретение описано с некоторой степенью подробности,направленной на иллюстративный вариант воплощения данного изобретения. Следует понимать, что данное изобретение определяется следующими пунктами формулы изобретения, которые истолковываются в свете уровня техники так, что в иллюстративный вариант воплощения данного изобретения могут быть внесены модификации или изменения, не выходя за рамки объема данного изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ ацилирования 10-деацетилбаккатина III в положение С-10, не затрагивая гидроксигрупп в положении С-7, включающий стадии:a) растворение выбранного количества 10 деацетилбаккатина III в приемлемом эфирном растворителе с получением первого раствора при -20 С или ниже;b) добавление, по крайней мере, одного эквивалента литиевого основания в первый раствор с получением второго раствора, содержащего промежуточное соединение С-10 алкоголят лития 10-деацетилбаккатина III;c) добавление, по крайней мере, эквивалента ацилирующего агента ко второму раствору при -20 С или ниже с получением третьего раствора; иd) гашение третьего раствора подходящим гасящим соединением, которое эффективно для удаления избытка литиевого основания и указанного ацилирующего агента из раствора с получением четвертого раствора, содержащего баккатин III. 2. Способ по п.1, в котором указанный эфирный растворитель выбирают из группы,состоящей из тетрагидрофурана и полиэфиров. 3. Способ по п.1, в котором указанный эфирный растворитель является безводным. 8 4. Способ по п.1, в котором указанный ацилирующий агент выбирают из группы, состоящей из ацетилхлорида и уксусного ангидрида. 5. Способ по п.1, в котором указанное гасящее соединение является хлоридом аммония. 6. Способ по п.1, в котором в первый раствор добавляют 1,0-2,0 эквивалента нбутиллития. 7. Способ по п.1, в котором в первый раствор добавляют примерно 1,25 эквивалента нбутиллития. 8. Способ по п.1, в котором указанный второй раствор перемешивают в течение 5 мин при температуре -20 С или ниже перед добавлением ацилирующего агента, и указанный третий раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре -20 С или ниже перед гашением. 9. Способ по п.1, включающий стадию удаления эфирного растворителя в вакууме после стадии гашения, восстанавливая таким образом четвертый раствор до первого остатка. 10. Способ по п.9, включающий стадию растворения первого остатка в этилацетате с получением пятого раствора с последующим промыванием для удаления нежелательных соединений солей и восстановлением пятого раствора до второго остатка с последующей очисткой второго остатка. 11. Способ по п.1, в котором литиевое основание является алкильным литиевым основанием. 12. Способ по п.11, в котором алкильное литиевое основание является н-бутиллитием. 13. Промежуточное соединение С-10 алкоголят лития 10-деацетилбаккатина III для получения баккатина III, имеющее формулу

МПК / Метки

МПК: C07D 305/14

Метки: положение, селективно, ацилирования, с-10, 10-деацетилбаккатина, способ

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/5-2001-sposob-acilirovaniya-10-deacetilbakkatina-iii-selektivno-v-polozhenie-s-10.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ ацилирования 10-деацетилбаккатина iii селективно в положение с-10</a>

Похожие патенты