Левозимендан для применения в лечении хронического заболевания клапанов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ЛЕВОЗИМЕНДАН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ КЛАПАНОВ Изобретение относится к способу лечения хронического заболевания клапанов (CDV) у животных,в частности у собак, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении,эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. Было показано, что левозимендан значительно понижает летальность и значительно повышает качество жизни собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов. 015888 Область техники Настоящее изобретение относится к области ветеринарии. В частности, изобретение относится к способу лечения хронического заболевания клапанов (CVD) у животных, в частности у собак. Способ включает в себя введение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Уровень техники, к которому относится изобретение Хроническое заболевание клапанов (CVD), которое также принято называть миксоматозным дегенеративным заболеванием клапанов, представляет собой общее заболевания сердца у собак. Оно характеризуется прогрессирующей дегенерацией и деформацией атриовентрикулярных клапанов, чаще всего митральных клапанов, приводящей к ранней митральной клапанной недостаточности. Это, в свою очередь, приводит к появлению систолического сердечного шума вследствие митральной регургитации, при которой недостаточное закрытие митрального клапана обуславливает обратный ток крови в левое предсердие. В конечном счете, у пораженных болезнью собак развивается левосторонняя атриовентрикулярная объемная сверхнагрузка, отек легкого, дилятация предсердия и суправентрикулярные аритмии. Несмотря на то что собаки с CVD могут демонстрировать хорошее качество жизни со стандартной терапией, такой как диуретики, ингибиторы АПФ и дигоксин, долгосрочный прогноз является неблагоприятным. Собаки могут внезапно умереть от аритмий или решения об эвтаназии, принятого после серьезного ухудшения качества жизни из-за неблагоприятного исхода лечения диуретиками. Восстановление митрального клапана с помощью хирургических процедур не является легко применимым для животных. Таким образом, имеется потребность в усовершенствовании ветеринарного лечения для уменьшения риска смерти у животных, страдающих CVD. Левозимендан, который является (-)-энантиомером 4-1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3 пиридазинилфенил]гидразоно]пропандинитрила, представляет собой инотропное лекарственное вещество, которое в настоящее время применяется в качестве внутривенного инфузионного средства в течение периода, равного 24 ч, для краткосрочного лечения людей, которые страдают от остро декомпенсированной тяжелой сердечной недостаточности. Средство повышает сократительную силу миокарда сердца,увеличивая чувствительность миофиламентов к кальцию. Левозимендан и способ его получения описаны в патенте США 5569657. Сущность изобретения Было обнаружено, что левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль способны значительно снизить летальность, увеличить выживаемость и повысить качество жизни животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов. Левозимендан был эффективным и надежным в длительной пероральной схеме лечения у собак, что делает его особенно подходящим для ветеринарного лечения хронического заболевания клапанов. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ лечения хронического заболевания клапанов (CVD) у животных, в частности у собак, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предоставляет способ снижения летальности животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предоставляет применение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов для лечения хронического заболевания клапанов (CVD) у животных, в частности у собак. Настоящее изобретение также предоставляет применение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов для снижения летальности животных, в частности собак,страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD). Настоящее изобретение также предоставляет применение левозимендана или фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов для повышения качества жизни животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD). Краткое описание чертежа Чертеж показывает эффект 0,05 мг/кг левозимендана (сплошная линия) или плацебо (пунктирная линия), вводимого перорально дважды в день в течение периода 5 месяцев до смерти собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов. Подробное описание изобретения Термин "хроническое заболевания клапанов" или "CVD" здесь означает заболевание, вызывающее порок развития одного или более клапанов сердца, в частности митрального и/или трикуспидального клапанов, являясь причиной регургитации. Таким образом, "хроническое заболевания клапанов" включает, например, хроническое дегенеративное заболевание клапанов, миксоматозную дегенерацию атриовентрикулярного клапана, миксоматозное заболевание митрального клапана, хронический вальвулярный фиброз, дисплазию митрального клапана, митральную регургитацию, трикуспидальную регургитацию,заболевание митрального клапана, пролапс митрального клапана и эндокардиоз. Термин "улучшение качества жизни" здесь означает улучшение общего состояния животного, стра-1 015888 дающего CVD, причем такое улучшение является очевидным владельцу животного. Термин включает уменьшение одного или нескольких симптомов CVD, таких как потеря аппетита, непереносимость физических упражнений, дневной кашель, ночной кашель, ночное беспокойство. Термин "мг/кг левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли" означает 1 мг левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела субъекта, подлежащего лечению,если нет других показаний. Термин "животное" здесь означает животное, не относящееся к человеческому роду, такое как млекопитающее, не являющееся человеком. В соответствии с настоящим изобретением может быть вылечен ряд не относящихся к человеческому роду млекопитающих. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения, млекопитающими, подлежащими лечению, являются виды собачьих, кошачьих, грызунов, мышей, лошадей, быков и овец. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения млекопитающими, подлежащими лечению, являются собака, кошка или лошадь. В соответствии с особо предпочтительным вариантом осуществления изобретения млекопитающим, подлежащим лечению, является собака. Термины "проводить лечение", "лечить" или "терапия" включает превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение. В соответствии с настоящим изобретением, левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится животному в количестве, эффективном для лечения хронического заболевания клапанов(CVD). В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве, эффективном для улучшения одного или более симптомов хронического заболевания клапанов у животного. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве, эффективном, чтобы снизить летальность у животных, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD). В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится в количестве, эффективном, чтобы повысить качество жизни животного, страдающего хроническим заболеванием клапанов (CVD). В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль применяется в лечении хронического заболевания клапанов у животных, в частности собак, с сохраненной сократимостью миокарда. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль применяется, чтобы снизить летальность, обусловленную хроническим заболеванием клапанов у животных, в частности собак, с сохраненной сократимостью миокарда. Хроническое заболевание клапанов (CVD) может быть диагностировано известными способами,включающими физическое исследование, эхокардиографию и рентгенологическое исследование. Явный систолический шум над областью клапана является типичным признаком хронического заболевания клапанов. Введение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли животным может быть осуществлено, например, пероральным, парентеральным, чресслизистым или трансдермальным путем. Для продолжительного лечения хронического заболевания клапанов пероральное введение особенно предпочтительно. В целом, левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться перорально животному в суточной дозе, соответственно варьируемой от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,3 мг/кг, например от 0,01 до 0,2 мг/кг, в зависимости от возраста, массы, состояния и вида животного. В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится перорально животному, в частности собаке, в суточной дозе, варьируюемой от приблизительно 0,03 до приблизительно 0, 15 мг/кг, например приблизительно от 0,07 до 0,12 мг/кг. Если желательно внутривенное введение, левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены с помощью внутривенной инфузии с применением скорости инфузии приблизительно от 0,01 до 5 мкг/кг/мин, более типично приблизительно от 0,02 до 3 мкг/кг/мин. Активный ингредиент изобретения может вводиться ежедневно, или несколько раз в день, или периодически, например один раз в неделю или дважды в неделю, в зависимости от состояния животного,подлежащего лечению. Обычно предпочтительно ежедневное введение, например дважды в день, когда активный ингредиент вводится перорально. Левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль могут вводиться отдельно или совместно с другими терапевтическими препаратами, подходящими для лечения хронического заболевания клапанов. Левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль составлены в виде лекарственной формы с использованием принципов, хорошо известных практикующим врачам в данной области. Он дается пациенту либо отдельно, либо предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими эксципиентами в форме таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, посредством чего содержание активного препарата в рецептуре составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100% в расчете на массу. Выбор походящих ингредиентов для композиции является стан-2 015888 дартным для специалистов в данной области. Очевидно, что подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, диспергирующие ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители,ароматизирующие вещества, увлажняющие средства, компоненты, контролирующие высвобождение, и другие ингредиенты, обычно применяемые в данной области технологий, также могут быть применены. Для перорального применения в таблетированной форме подходящие носители и эксципиенты включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, фосфат кальция и тальк. Для перорального применения в капсулированной форме пригодные для применения носители и эксципиенты включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и тальк. Для контролируемого высвобождения пероральных композиций могут быть применены компоненты, контролирующие высвобождение. Типичные компоненты, контролирующие высвобождение, включают гидрофильные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы, альгиновая кислота или их смесь; растительные жиры и масла, включая растительные твердые масла, такие как гидрогенизированное соевое масло, твердое касторовое масло или масло семян клещевины (продается под торговым названием Cutina HR), масло хлопковых семян (продается под торговыми названиями Sterotex или Lubritab) или их смесь; эфиры жирных кислот, такие как триглицериды насыщенных жирных кислот или их смеси, например глицерилтристеараты, глицерилтрипальмитаты,глицерилтримиристаты, глицерилтрибегенаты (продается под торговым названием Compritol) и сложный эфир глицерилпальмитостеариновой кислоты. Таблетки могут быть получены посредством смешивания активного ингредиента с носителями и эксципиентами и прессования порошкообразной смеси в таблетки. Капсулы могут быть получены посредством смешивания активного ингредиента с носителями и эксципиентами и помещения порошкообразной смеси в капсулы, например в твердые желатиновые капсулы. Обычно таблетка или капсула для лечения хронического заболевания клапанов у собак содержит приблизительно от 0,1 до 2 мг, в типичном случае от 0,2 до 1 мг левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. Готовые формы, подходящие для внутривенного введения, такого как готовая форма для инъекции или инфузии, включают в себя стерильные изотонические растворы левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли и основу, предпочтительно фармацевтически приемлемые водные растворы. Обычно раствор для внутривенной инфузии содержит приблизительно от 0,001 до 1,0, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. Рецептура для внутривенного введения также может быть представлена в форме инфузионного концентрата, который разбавляют водной основой перед применением. Как правило, подобный инфузионный концентрат включает левозимендан или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в дегидратированном этаноле. Соли левозимендана могут быть получены известными способами. Фармацевтически приемлемые соли применимы в качестве активных лекарственных препаратов, однако предпочтительными солями являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов. Пример 1. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено для анализа долговременной эффективности и безопасности левозимендана и его воздействия на долговременную выживаемость у собак с диагностированным хроническим заболеванием клапанов (CVD). Собаки были рандомизированы на получающие 0,05 мг/кг левозимендана (n=40) или плацебо (n=40) перорально дважды в день в течение 5 месяцев. Всем собакам была обеспечена фоновая терапия (ингибиторы АПФ, диуретики, бетаблокаторы и/или дигоксин). На всем протяжении исследования были произведены оценки качества жизни, симптомов CVD, безопасности и летальности. Повышение качества жизни было определено с помощью применения композитной оценки симптомов владельцами по балльной системе (ORSS). ORSS представляет собой композитную переменную,которая была вычислена с помощью суммирования баллов за аппетит, непереносимость физических упражнений, дневной кашель, ночной кашель, ночное беспокойство. Данная владельцами оценка симптомов может варьировать от 0 (наилучшее из возможного) до 18 (наихудшее из возможного). Выживаемость собак в группе левозимендана (сплошная линия) и плацебо-группы (пунктирная линия) за время периода лечения показаны на чертеже. Собаки, выжившие, но выбывшие или удаленные из исследования, показаны в виде сфер. Можно видеть, что добавление перорального левозимендана к стандартной терапии значительно снижает летальность и увеличивает выживаемость собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD). Значение данной владельцами средней балльной оценки симптомов в динамике по времени для каждой терапевтической группы суммировано в таблице. По сравнению с оценками исходного уровня (0 месяцев) качество жизни значительно повысилось в динамике по времени для группы левозимендана (группа А), но не для группы плацебо (группа С). В группе левозимендана не было выявлено существенных данных по безопасности. Данная владельцами балльная оценка симптомов в динамике по времени (среднее значениеSD). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения хронического заболевания клапанов (CVD) у животных, в частности у собак,включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится перорально. 3. Способ по п.2, где левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится в суточном количестве от 0,03 до около 0,15 мг/кг. 4. Способ снижения летальности животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. 5. Способ по п.4, где левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится перорально. 6. Способ по п.5, где левозимендан или его фармацевтически приемлемая соль вводится в суточном количестве от 0,03 до приблизительно 0,15 мг/кг. 7. Способ повышения качества жизни у животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли. 8. Применение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения хронического заболевания клапанов (CVD) у животных, в частности собак. 9. Применение левозимендана или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для снижения летальности у животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD). 10. Применение левозимендана или фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для повышения качества жизни у животных, в частности собак, страдающих хроническим заболеванием клапанов (CVD).