Способ получения 2-(n-фениламино) бензойных кислот

Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(N-фениламино)бензойных кислот сочетанием бензойной кислоты и анилина. Предпосылки изобретения Соединение 2-(2-хлор-4-йодфениламино)N-циклопропилметокси-3,4-дифторбензамин разрабатывают в качестве селективного ингибитора МЕК-1 для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак, рестеноз, псориаз и атеросклероз (см., например, заявку на патент США 60/051440, поданную 1 июля 1997 г.,или публикацию РСТ заявки на патентWO 99/01426, опубликованную 14 января 1999 г.,которые включены здесь путем ссылки). Одним из промежуточных соединений, необходимых для получения 2-(2-хлор-4-йодфениламино)-Nциклопропилметокси-3,4-дифторбензамина,является 2-(N-фениламино)бензойная кислота. В настоящем изобретении предложен способ получения 2-(N-фениламино)бензойных кислот. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложен способ получения 2-(N-фениламино)бензойных кислот, включающий в себя стадию взаимодействия бензойной кислоты, имеющей формулу I, В более предпочтительном воплощении растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В другом предпочтительном воплощении изобретения бензойная кислота представляет собой 2,3,4-трифторбензойную кислоту, а анилин представляет собой 2-хлор-4-йоданилин. В другом предпочтительном воплощении изобретения бензойная кислота и анилин присутствуют в молярном соотношении примерно 1:1. В другом предпочтительном воплощении изобретения один или более чем один из заместителей R на анилине представляет собой группу-донор электронов. В другом предпочтительном воплощении изобретения группа-донор электронов на анилине представляет собой -ОСН 3. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложен способ получения 2-(N-(фениламино)бензойных кислот. Этот способ включает в себя сочетание бензойной кислоты, имеющей формулу I с использованием гексаметилдисилазида щелочного металла в качестве основания с образованием 2-(N-фениламино)бензойной кислоты,имеющей формулу III с гексаметилдисилазидом щелочного металла с образованием 2-(N-фениламино)бензойной кислоты, имеющей формулу III где каждый R независимо представляет собой водород, галоген, C1-С 6 алкил, -OC1-С 6 алкил, CN или NO2. В предпочтительном воплощении изобретения гексаметилдисилазид щелочного металла представляет собой гексаметилдисилазид лития(LiHMDS). В другом предпочтительном воплощении изобретения гексаметилдисилазид щелочного металла составляет примерно 3 эквивалента или более по отношению к бензойной кислоте. В другом предпочтительном воплощении изобретения галогенозаместитель в положении 2 бензойной кислоты представляет собой фтор. В другом предпочтительном воплощении изобретения взаимодействие осуществляют при температуре от примерно -78 до примерно 25 С в полярном апротонном растворителе. В этой реакции сочетания предпочтительно используют примерно по 1 эквиваленту бензойной кислоты и анилина. Таким образом, молярное соотношение бензойной кислоты и анилина составляет примерно 1:1. Кроме того,предпочтительны примерно 3 эквивалента гексаметилдисилазида щелочного; однако возможно использовать более чем 3 эквивалента гексаметилдисилазида щелочного металла. Иными словами, обычно используют примерно 3 моль гексаметилдисилазида щелочного металла на каждый 1 моль бензойной кислоты или анилина. Гексаметилдисилазид лития также известен как бис(триметилсилил)амид лития, который может быть приобретен у Aldrich, Milwaukee, Wl. Выбор гексаметилдисилазида щелочного металла в качестве основания является существенным, поскольку данное основание обеспечивает неожиданное и поразительное повышение выхода получаемой в результате 2-(N-фениламино)бензойных кислоты по сравнению с другими основаниями, которые не являются гексаметилдисилазидами щелочных металлов. Наи 3 более предпочтительным гексаметилдисилазидом щелочного металла является гексаметилдисилазид лития. Реакцию сочетания бензойной кислоты и анилина можно осуществлять способом одного сосуда или способом многократных сосудов. Другие способы и последовательности для осуществления реакции сочетания могут быть легко определены специалистами в данной области техники. Три методики конкретно проиллюстрированы ниже. Первая методика, именуемая Способ А, представляет собой методику двух сосудов. В первой колбе к раствору бензойной кислоты (1 эквивалент) в тетрагидрофуране (ТГФ) при -78 С добавляютLiHMDS (1 эквивалент). Во второй колбе к раствору анилина (1 эквивалент) в ТГФ при -78 С добавляют LiHMDS (2 эквивалента). Содержимое из первой колбы переносят во вторую колбу и полученной в результате смеси дают достичь температуры окружающей среды в течение ночи. Затем продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии. Второй способ, именуемый Способ Б,представляет собой методику одного сосуда. Бензойную кислоту (1 эквивалент) и анилин (1 эквивалент) растворяют в ТГФ. Этот раствор охлаждают до -78 С и добавляют LiHMDS, этой смеси дают нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии. Третий способ, именуемый Способ В,представляет собой методику двух сосудов. Способ В сходен со способом А за исключением того, что к анилину добавляют 3 эквивалентаLiHMDS, а затем раствор бензойной кислоты в ТГФ. Результаты сочетания различных бензойных кислот с различными анилинами показаны в табл. 1 ниже. Основания, представляющие собой гексаметилдисилазиды щелочных металлов, дают неожиданно лучшие выходы 2-(N-фениламино)бензойных кислот по сравнению с другими основаниями, которые не являются гексаметилдисилазидами щелочных металлов. Например,при взаимодействии между 2,3,4-трифторбензойной кислотой и 4-йод-2-метиланилином выходы составляли 84% при использованииLiHMDS и только 28% при использовании диизопропиламина лития (LDA). Более того, при использовании NaH или триэтиламина (TEA) взаимодействия не наблюдали. Результаты этих сравнений показаны в табл. 2 ниже. Таблица 2 Кроме того, важным является количество используемого основания. Уменьшение числа эквивалентов с 3 до 2 снижает выход 2-(Nфениламино)бензойной кислоты. Результаты показаны в табл. 3. Использование более чем 3 эквивалентов основания не оказывает значимого воздействия на выход. Таблица 3 Положение атома галогена по отношению к группе карбоновой кислоты на бензойной кислоте также является важным. Например, только 2-фторбензойные кислоты взаимодействуют с анилинами с получением соответствующей 2(N-фениламино)бензойной кислоты. В табл. 4 показаны результаты варьирования положения атома галогена по отношению к группе карбоновой кислоты на бензойной кислоте. 6 ру могут легко выбрать специалисты в данной области техники. Предпочтительная температура находится в диапазоне от примерно -78 до примерно 25 С. Представленные здесь примеры предназначены служить в качестве иллюстрации для изобретения и не предназначены для ограничения объема описания или формулы изобретения каким-либо образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Таким образом, взаимодействие между 2 фторбензойной кислотой и пара-анизидином давало 71% желаемого продукта. Напротив, когда использовали 4-фторбензойную кислоту, взаимодействия не наблюдали. Заместители на анилиновом кольце также влияют на выход получаемой в результате 2-(Nфениламино)бензойной кислоты. Например,присутствие групп-доноров электронов, таких как -OC1-С 6 алкил, галоген, C1-С 6 алкил, диалкиламины или -SC1-С 6 алкил, и других, хорошо известных специалистам в данной области техники, увеличивает реакционную способность анилина и приводит к более высокому выходу 2-(Nфениламино)бензойной кислоты. Если заместителями на анилине являются группы-акцепторы электрона, такие как нитро, галоген, карбонил(как альдегид, так и кетон), сложный эфир и нитрил, а также другие, хорошо известные специалистам в данной области техники, реакционная способность уменьшается, и выход 2-(Nфениламино)бензойной кислоты снижается. Эти открытия суммированы в табл. 5. Таблица 5 Кроме того, присутствие групп-акцепторов электронов на бензойной кислоте может увеличивать реакционную способность бензойной кислоты при взаимодействии с анилином и, следовательно,повышать выход получаемой в результате 2-(Nфениламино)бензойной кислоты. Реакция типично протекает в растворителе. Наиболее предпочтительными растворителями являются полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Температуру реакции выбирают таким образом, чтобы обеспечить наибольший выход. Подходящую температу 1. Способ получения 2-(N-фениламино)бензойных кислот, включающий в себя стадию взаимодействия бензойной кислоты, имеющей формулу I с гексаметилдисилазидом щелочного металла в количестве 3 эквивалента или более по отношению к бензойной кислоте, с образованием 2-(Nфениламино)бензойной кислоты, имеющей формулу где каждый R независимо представляет собой водород, галоген, C1-С 6 алкил, -ОC1-С 6 алкил, CN или NO2,причем один или более чем один из заместителей R на анилине представляет собой группу-донор электрона. 2. Способ по п.1, где гексаметилдисилазид щелочного металла представляет собой гексаметилдисилазид лития. 3. Способ по любому из пп.1-2, где галогенозаместитель в положении 2 бензойной кислоты представляет собой фтор. 4. Способ по любому из пп.1-3, где взаимодействие осуществляют при температуре от примерно 78 до примерно 25 С в полярном апротонном растворителе. 5. Способ по п.4, где полярный апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 6. Способ по любому из пп.1-5, где бензойная кислота представляет собой 2,3,4-трифторбензойную кислоту, а анилин представляет собой 2 хлор-4-йоданилин. 7. Способ по любому из пп.1-6, где бензойная кислота и анилин присутствуют в молярном отношении примерно 1:1. 8. Способ по п.1, где группа-донор электрона на анилине представляет собой -ОСН 3.