Новая комбинация агомелатина и тиморегулирующего средства и фармацевтические композиции, которые её содержат

receptors. Rev Psychaiatr Neurosci. 2004; 29(2): 126-133 Энциклопедия лекарств, М., Регистр лекарственных средств России. 2001, с. 168cemidplus/jsp/common/ChemFull.jspMW= 228.746 Энциклопедический словарь медицинских терминов, М., Медицина,2001, с. 49, статья "Антидепрессанты"WO-A1-2005002562 МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Санкт-Петербург. Фолиант. 2001, с. 437(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 014381 Настоящее изобретение относится к новой комбинации агомелатина или N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида формулы (I) или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и тиморегулирующего средства для получения фармацевтических композиций для применения для лечения нарушений настроения и, в особенности, тяжелого депрессивного расстройства,циклотимического расстройства и дистимического расстройства. Агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид обладает двойственными характеристиками, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе и, в частности, для лечения тяжелого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патент ЕР 0447285. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, применяемый в комбинации с тиморегулирующим средством, обладает ценными свойствами, что предоставляет возможность их применения для лечения нарушений настроения и, в особенности, тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства и дистимического расстройства. Расстройства центральной нервной системы, такие как нарушения настроения, поражают многих людей независимо от возраста. Они получили такое название в связи с тем, что в их развитие задействованы устойчивые положительные или отрицательные эмоциональные реакции значительной интенсивности, что приводит к плохо адаптирующемуся поведению. Тяжелое депрессивное расстройство представляет собой острое и тяжелое нарушение настроения,которое характеризуется унынием, пессимизмом, суицидальными намерениями, торможением идеомоторной активности и различными соматическими жалобами. Являясь чрезвычайно инвалидным, оно может приводить к остановке всей функциональной или социальной активности. Кроме того, что от депрессии страдает сам больной, она оказывает отрицательное влияние на всю семью. Циклотимическое расстройство характеризуется повторяющимися случаями положительных (приподнятое настроение) и отрицательных (депрессивное настроение) тимических изменений, которые являются менее тяжелыми, чем при маниакально-депрессивном расстройстве, с меньшими функциональными повреждениями; тем не менее, его диагностика осложнена, и некоторые проявления позволяют предположить, что циклотимическое расстройство является предшественником маниакальнодепрессивного расстройства. Комбинация антидепрессанта и тиморегулятора позволяет регулировать тимические изменения и предотвратить их развитие в характерное маниакально-депрессивное расстройство. В завершение, дистимическое расстройство представляет собой хроническое и значительное нарушение настроения, которое характеризуется продолжительными периодами дисфорического настроения и функциональных нарушений. Как и для синдрома профессионального истощения, другие симптомы дистимии могут включать следующие чувства: недостаточность адаптации, безысходность, раздражительность или чрезмерную агрессивность, чувство вины, потерю интереса или хорошего настроения, социальную самоизоляцию, хроническую усталость, снижение активности или продуктивности и плохую концентрацию. Дистимия представляет собой протекающее без явных симптомов психическое расстройство. В отличие от инвалидизирующих функциональных симптомов, связанных с такими заболеваниями,как тяжелое депрессивное расстройство, пациенты, страдающие от дистимии, в целом страдают от умеренных нарушений социальных и профессиональных функциональных активностей. Например, несмотря на типичные повреждения их общих межличностных функций, пациенты с дистимией часто выглядят неутомимыми на работе и поддерживают внешне нормальное состояние. Несмотря на то, что в данной области существуют различные эффективные средства - в особенности можно отметить тимоаналептики и тиморегуляторы - ни одно из них не обеспечивает полностью успешного лечения этих патологических состояний, а некоторые из этих средств обладают значительными побочными действиями. Следовательно, в настоящее время существует необходимость развития новых альтернативных подходов к лечению. Сейчас заявителем неожиданно было обнаружено, что агомелатин, применяемый в комбинации с тиморегулирующим средством, обладает свойствами, которые полностью пригодны для лечения нару-1 014381 шений настроения и, в особенности, тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства и дистимического расстройства. Тиморегуляторы, в целом описанные в связи с их противоманиакальными свойствами, которые обеспечивают возможность их влияния на тимические развития маниакальных состояний, в настоящее время используются для лечения маниакально-депрессивных расстройств. Сейчас заявителем было обнаружено, что эти тиморегулирующие средства обладают свойствами потенциировать действия агомелатина как при депрессивных нарушениях настроения, так и при маниакальных расстройствах. Этот непредсказуемый эффект предоставляет возможность применения комбинации в соответствии с изобретением для лечения нарушений настроения и, в особенности, тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства и дистимического расстройства. Среди тиморегулирующих средств в соответствии с изобретением более предпочтительно можно отметить, но не ограничиваясь только ими, литий, карбамазепин, вальпроат и ламотригин и более предпочтительно вальпроат. Таким образом, изобретение относится к применению комбинации агомелатина или его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и тиморегулирующего соединения для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нарушений настроения и, в особенности, тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства и дистимического расстройства. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию агомелатина или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и тиморегулирующего средства в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. Кроме агомелатина и тиморегулирующего соединения, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве примера могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими,в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы расстройства и любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 1 до 50 мг агомелатина в сутки и более предпочтительно составляет 25 мг в сутки. Доза тиморегулирующего средства будет меньше используемой при его самостоятельном введении. Фармацевтическая композиция. Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Клиническое исследование. Клиническое исследование осуществляли с применением международной номенклатуры, главным образом DSM-IV, а также утвержденных средств для измерения, таких как шкала Гамильтона для депрессии, шкала Янга для мании, общая шкала клинических наблюдений, все они рекомендованы действующими пособиями. Сравнение комбинации агомелатин-вальпроат с тиморегулятором - плацебо с применением наиболее выгодных методологических условий позволяет авторам сделать вывод о том, что комбинация является лучшей.-2 014381 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фиксированная комбинация, включающая агомелатин - N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид или его гидраты, кристаллические формы или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и тиморегулирующее средство. 2. Фиксированная комбинация по п.1, в которой тиморегулирующее средство представляет собой вальпроат. 3. Фармацевтические композиции, предназначенные для применения для лечения тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства или дистимического расстройства, содержащие в качестве активного компонента агомелатин или его гидраты, кристаллические формы или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с тиморегулирующим средством по п.1 или 2, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 4. Фармацевтические композиции по п.3, предназначенные для применения для приготовления лекарственного средства для лечения тяжелого депрессивного расстройства, циклотимического расстройства или дистимического расстройства.