Бициклические аминопроизводные и содержащие их антагонисты pgd2.

1 Область техники Настоящее изобретение относится к бициклическим аминопроизводным и содержащим их антагонистам простагландина D2 (именуемого далее PGD2). Предпосылки изобретения Некоторые бициклические аминопроизводные по настоящему изобретению являются полезными антагонистами тромбоксана А 2(KOKOKU)76060/1993). Однако в этой публикации патента (KOKOKU) указано, что эти соединения полезны лишь в качестве антагонистов ТХА 2 и не являются таковыми в качестве антагонистов PGD2, как это описано в настоящем изобретении. В частности, известно, что антагонисты ТХА 2 препятствует агглютинации тромбоцитов,тромбообразованию и т.д. Поэтому они являются полезными противотромботическими средствами, которые применяют для лечения инфаркта миокарда или астмы благодаря ингибирующему воздействию на ТХА 2. С другой стороны, антагонисты PGD2 по настоящему изобретению позволяют эффективно лечить болезни, вызываемые избыточным образованием PGD2. Эти вещества особенно полезны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией мастоцитов, таких как системный мастоцитоз,нарушение системной активации мастоцитов, а также спазмы трахеи, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница,поражения вследствие повторной ишемической перфузии и воспаления. Как следует из вышесказанного, антагонисты ТХА 2 и антагонисты PGD2 полностью отличаются друг от друга с точки зрения активного центра, механизма воздействия и применения и обладают совершенно разными свойствами. Поэтому до сих пор не были известны соединения,которые одновременно обладали бы всеми вышеуказанными свойствами.PGD2 образуется при посредстве PGG2 иPGH2 из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы, активируемой в результате иммунологической и неиммунологической стимуляции, при этом он является основным простаноидом, продуцируемым и высвобождаемым мастоцитами. PGD2 обладает сильным физиологическим и патологическим действием. Например, PGD2 может вызывать сильные спазмы трахеи, что ведет к возникновению бронхиальной астмы, а в случае системного аллергического заболевания он может расширять периферические сосуды, что вызывает анафилактический шок. Многие специалисты, в частности, считают, что PGD2 является одним из возможных веществ, вызывающих окклюзию полости носа в случае аллергического ринита. Поэтому вполне обоснованной является идея создания ингибитора биосинтеза PGD2 или антагониста рецепто 000987 2 ров PGD2 в качестве лекарственного средства,уменьшающего окклюзию полости носа. Однако ингибитор биосинтеза PGD2, по-видимому,сильно влияет на синтез простагландинов в других органах, в связи с чем желательно получить антагонист (ингибитор), специфичный к рецепторам PGD2. Описание изобретения Авторы настоящего изобретения всесторонне изучили вопрос создания антагонистовPGD2, и установили, что соединения приведенной ниже формулы (1) и их соли являются сильнодействующими антагонистами рецепторовPGD2, сохраняющими химическую и биохимическую стабильность. Поэтому объектом настоящего изобретения являются антагонисты PGD2, которые содержат в качестве активного ингредиента соединения общей формулы (1), их соли или гидраты А обозначает алкилен, который необязательно включает гетероатом или фенилен, содержит оксогруппу и/или имеет ненасыщенную связь; В обозначает водород, алкил, аралкил или ацил;R1 обозначает водород или алкил;R2 обозначает водород или алкил;R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, алкил, гидрокси или алкилсульфонил; Х 1 обозначает простую связь, фенилен,нафтилен, тиофендиил, индолдиил или оксазолдиил; Х 2 обозначает простую связь, -N=N-,-N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N-, -CH=N-O-,-C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-,-CH(OH)-, -C(Cl)=C(Cl)-, -(CH2)n-, этинилен,-N(R5)-,-N(R51)CO-,-N(R52)SO2-,-N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -О-,-S-, -SO-, -SO2-, -CO-, оксадиазолдиил, тиадиазолдиил или тетразолдиил;-N=C(R7)R8; каждый R5, R51, R53, R54, R55 и R56 обозначает водород или алкил;R7 и R8 независимо друг от друга обозначают алкил, алкокси или арил;m равен 0 или 1; где циклический заместитель может иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей нитро, алкокси, сульфамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, ацил, ацилокси, гидрокси, галоген, алкил, алкинил, карбокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, мезилокси,циано, алкенилокси, гидроксиалкил, трифторметил, алкилтио, -N=PPh3, оксо, тиоксо, гидроксиимино, алкоксиимино, фенил и алкилендиокси. Наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения Типичными примерами соединений, используемых в качестве вышеуказанных антагонистов PGD2, являются соединения формулыm равен 0; и когда z является SO2, X1 и Х 2 оба обозначают простую связь; Х 3 обозначает алкил, фенил, нафтил, стилил, хинолил или тиенил; и любой циклический заместитель из этих заместителей может иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей нитро, алкокси, замещенную или незамещенную аминогруппу, галоген, алкил и гидроксиалкил; их соли или гидраты. Аналогичным образом типичными примерами могут служить соединения формулы (I), в которой 4 В качестве других типичных примеров можно привести соединения формулы (I), в которой когда m равен 1, Х 1 обозначает фенил, Х 2 обозначает -СН 2- или -N=N- и Х 3 обозначает фенил; их соли или гидраты. Примерами соединений формулы (I) могут служить соединения формулы (Iа) где А, В, R, Х 1, Х 2 и Х 3 имеют указанные выше значения, их соли или гидраты, при условии,что в число таких соединений не входят соединения, в которых (1) Х 1 и Х 2 обозначают простую связь и Х 3 обозначает замещенный или незамещенный фенил или нафтил; и (2) А обозначает 5-гептенилен, R обозначает COOR1 (R1 является водородом или метилом), Х 1 обозначает 1,4-фенилен, Х 2 обозначает простую связь и Х 3 обозначает фенил. Кроме того, примеры соединений формулы(I) включают соединения формулы (Ib) когда m равен 1, Х 1 и Х 2 оба обозначают простую связь и Х 3 обозначает фенил, возможно замещенный галогеном; их соли или гидраты. А, В, R, Х 1, Х 2 и Х 3 имеют указанные выше значения; их соли или гидраты, при условии,что в число таких соединений не входят соединения, в которых Х 1 и Х 2 обозначают простую связь и Х 3 обозначает фенил, а также соедине 5 ния, в которых Х 1 обозначает простую связь, Х 2 обозначает -О- и Х 3 обозначает бензил. Примерами соединений формулы (I) являются, в частности, соединения формулы (Iа), в которой Х 1 и Х 2 обозначают простую связь, Х 3 обозначает изоксазолил, тиадиазолил, изотиазолил, морфолил, индолил, бензофурил, дибензофурил, дибензодиоксинил, бензотиенил, дибензотиенил, карбазолил, ксантенил, фенантридинил, дибензоксепинил, дибензотиепинил, циннолил, хроменил, бензимидазолил или дигидробензотиепинил; их соли или гидраты. Примерами соединений формулы (I) являются также соединения формулы (Iа), в которой Х 1 обозначает простую связь, Х 2 обозначает фенилен, Х 3 обозначает алкенил, алкинил, -СН==NR6 или -N=C(R7)R8; их соли или гидраты. Примерами соединений формулы (I) могут служить соединения формулы (Iа), в которой R обозначает COOR1, X1 обозначает фенилен или тиофендиил, Х 2 обозначает простую связь,-N=N-, -CH=CH-, -CONH-, -NHCO- или этинилен и Х 3 обозначает фенил, тиазолинилиденметил, тиазолидинилиденметил или тиенил; их соли или гидраты. Примеры соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают, в частности,такие соединения формулы (Ib), в которой их соли или гидраты. Примерами более предпочтительных соединений являются соединения формулы (Ib), в которой R обозначает COOR1(R1 имеет указанные выше значения); их соли или гидраты. Кроме того, соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Ib), в которой Х 1 обозначает фенилен или тиофендиил, Х 2 обозначает простую связь, -N=N-, -СН=СН-, этинилен, -О-, -S-, -CO-, -CON(R55)- (R55 имеет указанные выше значения), -N(R51)CO- (R51 имеет указанные выше значения) и Х 3 обозначает фенил; их соли или гидраты. Примерами соединений формулы (I) являются, в частности, соединения формулы (Ib), в которой 6 их соли или гидраты. Примерами более предпочтительных соединений являются соединения, в которых В обозначает водород, Х 1 и Х 2 обозначают простую связь, Х 3 обозначает тиенил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пирролил, пиридил, бензофурил, бензимидазолил,бензотиенил, дибензофурил, дибензотиенил,хинолил или индолил; их соли или гидраты. Аналогичным образом такие примеры включают соединения, в которых Х 1 обозначает фенилен, тиофендиил, индолдиил или оксазолдиил,Х 2 обозначает простую связь, -N=N-, -CH=CH-,этинилен, -S- или -О- и Х 3 обозначает арил или гетероциклическую группу; их соли или гидраты. Соединения общей формулы (Iа) и (Ib) являются новыми соединениями, синтезированными авторами настоящего изобретения. Ниже приведены термины, используемые в описании данного изобретения. Термин "алкилен" означает С 1-С 9 алкилен с прямой или разветвленной цепью, например,метилен, метилметилен, диметилметилен, метилэтилметилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен,октаметилен, нонаметилен или тому подобные. В цепь вышеуказанного алкилена может быть введен один или несколько гетероатомов (атомы кислорода, серы, азота или подобные) или фенилен (например, 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2 фенилен или подобные), он может содержать оксогруппу и/или иметь одну или несколько двойных или тройных связей в любых положениях цепи. Примерами таких групп являются-(СН 2)2-О-СН 2-, -(СН 2)2-O-(CH2)2-, -(СН 2)2-O(СН 2)3-, -(СН 2)2-O-(СН 2)4-, - (СН 2)2-O-(СН 2)5-,-(СН 2)2-O-(СН 2)6-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(СН 2)3-S(СН 2)2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)4-, -CH2N(СН 3)-СН 2-,-CH2-NH-(СН 2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)3-,-(CH2)2-1,4-фенилен-СН 2-,-(СН 2)2-O-1,3-фенилен-СН 2-,-(СН 2)2-O-1,2-(СН 2)2-O-1,4-фенилен-СН 2-,фенилен-СН 2-,-CH=CH=S-CH2-1,4-фенилен-СН 2-, -СН=СН-S1,3-фенилен-(СН 2)2-, 2-оксопропилен, 3-оксопентилен,5-оксогексилен,винилен,1 пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2 бутенилен, 3-бутенилен, 1,2-бутадиенилен, 1,3 бутадиенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3 пентенилен, 4-пентенилен, 1,2-пентадиенилен,1,3-пентадиенилен, 1,4-пентадиенилен, 2,3 пентадиенилен, 2,4-пентадиенилен, 1-гексиенилен,2-гексенилен,3-гексенилен,4 гексенилен,5-гексенилен,1,2-гексадиенилен,1,3-гексадиенилен, 1,4-гексадиенилен, 1,5-гексадиенилен, 2,3-гексадиенилен, 2,4-гексадиенилен, 2,5-гексадиенилен, 3,4-гексадиенилен, 3,5 гексадиенилен, 4,5-гексадиенилен, 1,1-диметил 4-гексенилен, 1-гептенилен, 2-гептенилен, 3 гептенилен, 4-гептенилен, 5-гептенилен, 2,2 диметил-5-гептенилен, 6-гептенилен, 1,2-гептадиенилен, 1,3-гептадиенилен, 1,4-гептадиенилен, 1,5-гептадиенилен, 1,6-гептадиенилен, 2,3 7 гептадиенилен, 2,4-гептадиенилен, 2,5-гептадиенилен, 2,6-гептадиенилен, 3,4-гептадиенилен,3,5-гептадиенилен,3,6-гептадиенилен,4,5 гептадиенилен, 4,6-гептадиенилен или 5,6 гептадиенилен, 1-пропинилен, 3-бутинилен, 2 пентинилен, 5-гесинилен, 6-гептинилен, -(СН 2)СН=СН-O-(СH2)2-, -СН 2-S-(СН 2)3-, -СН 2-цисСН=СН-1,2-фенилен-СН 2-, -СН=СН-1,4-фенилен-(СН 2)2-, 4-оксо-4,5-гексенилен и тому подобные. Термин "алкил" означает C1-C20 алкил с прямой или разветвленной цепью, например,метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, гептил,октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и тому подобные. Термин "арил" означает C6-C14 моноциклическое или конденсированное кольцо, например, фенил, нафтил (например, 1-нафтил, 2 нафтил), антрил (например, 1-антрил, 2-антрил,9-антрил), фенантрил (например, 2-фенантрил,3-фенантрил, 9-фенантрил), флуоренил (например, 2-флуоренил) и тому подобные. Наиболее предпочтительной группой является фенил. Термин "аралкил" означает группу, полученную в результате замещения вышеуказанного алкила вышеуказанным арилом в любых замещаемых положениях алкила. Примерами таких групп являются бензил, фенетил, фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (например, -нафтилметил), антрилметил(например, 3-фенантрилметил) и тому подобные. Термин "ацил" означает C1-C9 ацил, полученный из алифатической карбоновой кислоты,например, формил, ацетил, пропионил, бутирил,валерил и тому подобные. Термин "алкилсульфонил" означает группу, полученную путем замещения сульфонила вышеуказанным алкилом, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и тому подобные. Термин "алкенил" означает С 2-С 20 алкенил с прямой или разветвленной цепью, который соответствует вышеуказанному алкилу, имеющему одну или несколько двойных связей. Примерами таких групп являются винил, 1 пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3 бутенил, 1,2-бутадиенил, 1-пентенил, 1,2 пентадиенил, 2-гексиенил, 1,2-гексадиенил, 3 гептенил, 1,5-гептадиенил и тому подобные. Термин "алкинил" означает C2-C20 алкинил с прямой или разветвленной цепью, который соответствует вышеуказанному алкилу, имеющему одну или несколько тройных связей. Примерами таких групп являются этинил, 1 пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3 бутинил и тому подобные. 8 Термин "гетероциклическая группа" означает 5-7-членную циклическую группу, которая имеет один или несколько гетероатомов, независимо друг от друга выбираемых из группы,включающей атомы кислорода, серы и/или азота в кольце, и которая может быть конденсирована с углеродным кольцом или другой гетероциклической группой в любых замещаемых положениях. Примерами таких групп являются пирролил (например, 1-пирролил, 3-пирролил),индолил (например, 2-индолил, 3-индолил, 6 индолил), карбазолил (например, 2-карбазолил,3-карбазолил), имидазолил (например, 1 имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил, 5-бензимидазолил), индазолил (например, 3-индазолил),индолизинил (например, 6-индолизинил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4 пиридил), хинолил (например, 8-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), акридил(1-циклогексен-1-ил) и тому подобные. Термин "алкокси" означает C1-C6 алкокси,например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и тому подобные. Примерами замещенной аминогруппы в определении "замещенная или незамещенная аминогруппа" являются моно- или дизамещенная аминогруппа, такая как метиламино,этиламино, диметиламино, циклогексиламино,фениламино, дифениламино, или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино, пиперадино или морфолино. Термин "ацилокси" означает ацилокси, полученный из вышеуказанного "ацила", например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси,валерилокси и тому подобные. Термин "галоген" означает фтор, хлор,бром и иод. Термин "алкоксикарбонил" означает алкоксикарбонильную группу, полученную из вышеуказанного "алкокси", например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и тому подобные. Термин "аралкилоксикарбонил" означает аралкилоксикарбонильную группу, полученную из вышеуказанного "аралкила", например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и тому подобные. Термин "арилоксикарбонил" означает арилоксикарбонильную группу, полученную из вышеуказанного "арила", например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобные. Термин "алкенилокси" означает алкенилоксигруппу, полученную из вышеуказанного"алкенила",например,винилокси,1 пропенилокси, 2-бутенилокси и тому подобные. Термин "гидроксиалкил" означает гидроксиалкильную группу, полученную из вышеуказанного "алкила", например, гидроксиметил,гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобные. Термин "алкилтио" означает алкилтиогруппу, полученную из вышеуказанного "алкила", например, метилтио, этилтио, пропилтио и тому подобные. 10 Термин "алкилендиокси" означает С 1 С 3 алкилендиокси, например, метилендиокси,этилендиокси, пропилендиокси и тому подобные. В случае использования такой группы, как"фенилен", "нафтилен", "тиофендиил", "индолдиил", "оксазолдиил", "оксадиазолдиил" и "тетразолдиил", она может быть присоединена к смежным группам в двух любых замещаемых положениях. В дополнение к приведенным выше определениям можно отметить, что, когда заместитель является циклическим, он может быть замещен одним-тремя заместителями, выбираемыми из нитро, алкокси, сульфамоила, замещенной или незамещенной аминогруппы, ацила,ацилокси, гидрокси, галогена, алкила, алкинила,карбокси, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила, арилоксикарбонила, мезилокси, циано,алкенилокси, гидроксиалкила, трифторметила,алкилтио, -N=PPh, оксо, тиоксо, гидроксиимино, алкоксиимино, фенила и алкилендиокси. Один или несколько заместителей могут быть присоединены в любых замещаемых положениях в кольце. Примерами солей соединений формулы (I) являются соли, полученные при взаимодействии со щелочным металлом (например, литием, натрием или калием), щелочно-земельным металлом (например, кальцием), органическим основанием (например, трометамином, триметиламином, триэтиламином, 2-аминобутаном, третбутиламином,диизопропилэтиламином,нбутилметиламином, циклогексиламином, дициклогексиламином,N-изопропилциклогексиламином, фурфуриламином, бензиламином,метилбензиламином, дибензиламином, N,Nдиметилбензиламином, 2-хлорбензиламином, 4 метоксибензиламином,1-нафтиленметиламином, дифенилбензиламином, трифениламином,1-нафтиламином,1-аминоантораценом,2 аминоантораценом, дегидроабиэтиламином, Nметилморфолином или пиридином), аминокислотой (например, лизином или аргинином) и тому подобными. Термин "гидрат" означает гидрат соединения формулы (I) или его соли. Примерами являются моно- и дигидраты. Соединения по настоящему изобретению выражены формулой (I) и включают все типы стереоизомеров (например, диастереомеры,эпимеры, энантиомеры) и рацемические соединения. Соединения общей формулы (I), в которыхm=1, в частности, соединения, приведенные в таблицах 3b и 3 с, являются известными соединениями, описанными в публикации патента Японии (KOKAI)180862/1990. Соединения общей формулы (I), в которыхm=0 [т.е. соединения, выраженные общей формулой (I')] можно получить в результате взаимодействия аминосоединения общей формулы(II) с реакционноспособным производным сульфокислоты или карбоновой кислоты, соответствующей приведенной ниже неполной структуре:Z-Х 1-Х 2-Х 3, где А, В, R, Х 1, Х 2, Х 3, Y и Z имеют указанные выше значения. Сульфокислота, соответствующая неполной структуре: Z-X1-Х 2-Х 3, является соединением общей формулы Х 3-Х 2-Х 1-SО 2 ОН, и карбоновая кислота, соответствующая указанной неполной структуре, является соединением общей формулы Х 3-Х 2-Х 1-СООН. Реакционноспособное производное сульфокислоты или карбоновой кислоты означает соответствующий галогенид (например, хлорид, бромид, иодид), ангидрид кислоты (например, смешанный ангидрид кислоты с муравьиной или уксусной кислотой),активный сложный эфир (например, сложный эфир сукцинимида), и их примеры обычно включают ацилирующие агенты, применяемые для ацилирования аминогруппы. Карбоновую кислоту со структурой Х 3-Х 2-Х 1-СOOН можно использовать при осуществлении реакции такой, как она есть, не превращая ее в реакционноспособное производное, в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, N,N'-карбонилдиимидазола), который применяют в реакции конденсации между амином и карбоновой кислотой. Эту реакцию можно осуществлять в условиях, обычно создаваемых для ацилирования аминогруппы. Например, в случае конденсации с применением галогенангидрида, эту реакцию выполняют в растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), бензольный растворитель (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированный углеводородный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ),этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или тому подобные, при необходимости, в присутствии основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, N-метилморфолин; или неорганического основания, такого как гидроксид натрия,гидроксил калия, карбонат калия или тому подобные) при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, предпочтительно при температуре в интервале от -20 С до температуры в условиях охлаждения, либо в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной системы с обратным холодильником в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов, предпоч 000987 12 тительно от 0,5 до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 12 ч. Условия реакции для осуществления взаимодействия между другим реакционноспособным производным или свободной кислотой и амином (II) можно определить обычным образом в зависимости от характеристик используемого реакционноспособного производного или свободной кислоты. Продукт реакции можно очистить с помощью обычных методов очистки, например, экстракцией растворителем, хроматографией, перекристаллизацией или тому подобными. Ниже приводятся типичные примеры соединений формулы (II), используемых в качестве исходных веществ. Примерами 3-амино[2.2.1]бициклических соединений являются 7(3-аминобицикло-[2.2.1]гепт-2-ил)-5-гептеновая кислота, 7-(3-аминобицикло-[2.2.1]гепт-2-ил)2,2-диметил-5-гептеновая кислота, 7-(N-метил 3-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-гептеновая гислота, 6-(3-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5 гексеновая кислота. Типичным примером 2 амино-6,6-диметил[3.1.1]бициклического соединения является 7-(2-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-5-гептеновая кислота. В этих исходных соединениях цепь гептеновой кислоты может быть насыщена с получением цепи гептановой кислоты, которая разорвана одним или несколькими гетероатомами либо одной или несколькими гетерогруппами, такими как -О-, -S-, -NH- или фенилен, или замещена оксогруппой. Примерами таких соединений являются 7-(3-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ил) гептановая кислота, 4-[2-(2-аминобицикло[3.1.1]этоксифенилуксусная кислота,7-(3 аминобицикло[2.2.1]-гепт-2-ил)-6-оксогептановая кислота. Эти исходные соединения описаны в публикации патента Японии (KOKOKU)79060/1993 или 23170/1991, либо их можно получить в соответствии с описанным здесь методом. Сульфокислота Х 3-Х 2-Х 1-SО 2 ОН и карбоновая кислота Х 3-Х 2-Х 1-СООН, соответствующие неполной структуре Z-Х 1-Х 2-Х 3, представляют собой сульфокислоту или карбоновую кислоту, которые имеют заместители, соответствующие вышеуказанным X. То есть примеры таких соединений включают алкансульфокислоту или алканкарбоновую кислоту, алкенсульфокислоту или алкенкарбоновую кислоту, алкинсульфокислоту или алкинкарбоновую кислоту, циклоалкансульфокислоту или циклоалканкарбоновую кислоту, циклоалкенсульфокислоту или циклоалкенкарбоновую кислоту, арилсульфокислоту или арилкарбоновую кислоту,аралкилоксисульфокислоту или аралкилоксикарбоновую кислоту, замещенную гетероциклической группой сульфокислоту или замещенную гетероциклической группой карбоновую кислоту, гетероарилалкилсульфокислоту или гетероарилалкилкарбоновую кислоту и замещенную 13 аминосульфокислоту или замещенную аминокарбоновую кислоту. Любая сульфокислота или карбоновая кислота может иметь один или несколько вышеуказанных заместителей. Эти сульфокислоты и карбоновые кислоты можно приобрести коммерческим путем или легко синтезировать из известных соединений в соответствии с известным методом. В процессе взаимодействия сульфокислоту или карбоновую кислоту, при необходимости, можно превратить в соответствующее реакционноспособное производное, указанное выше. Например, если нужно получить галогенид кислоты, соединение подвергают взаимодействию с тионилгалогенидом(например, тионилхлоридом),галогенидом фосфора (например, трихлоридом фосфора,пентахлоридом фосфора) или оксалилгалогенидом (например, оксалилхлоридом) в соответствии с одним из известных методов, описанных в научной литературе (например, Shin-JikkenKagaku-Koza, vol. 14, pp. 1787 (1978); Synthesis,852-854 (1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza, vol. 22, pp. 115 (1992. В соответствии с известным методом можно получить также другие реакционноспособные производные. Целевые соединения формулы (1), которые имеют в боковой цепи А ненасыщенную связь, в частности, двойную связь, можно получить также в результате взаимодействия производного альдегида приведенной ниже общей формулы(III) с соединением илида, соответствующим остальной части боковой цепи A-R, в условиях,характерных для реакции Виттига, где А, В, R, Х 1, Х 2, Х 3, Y и Z имеют указанные выше значения. Исходное соединение формулы (III) можно получить в соответствии с методом, описанным,например, в публикации патента Японии (KOKAI)256650/1990. Кроме того, соединение илида, соответствующее остальной части боковой цепи A-R, можно синтезировать известным методом в результате взаимодействия трифенилфосфина с соответствующей галогенированной алкановой кислотой или ее производным в виде сложного эфира, простого эфира или амида в присутствии основания. Целевые соединения формулы (I), в которых R обозначает СООН, при желании можно превратить в соответствующие производные,такие как сложный эфир, спирт, простой эфир или амид. Например, сложные эфиры можно получить путем этерификации карбоновой кислоты в стандартных условиях. Восстановление сложного эфира дает спирт, и амидирование дает соответствующий амид. Простой эфир 14 можно получить путем O-алкилирования спирта. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют антагонизм в отношении PGD2 in vitro в результате связывания с рецепторами PGD2 и являются полезными лекарственными средствами для лечения заболеваний, вызываемых дисфункцией мастоцитов в связи с избыточным образованием PGD2. Например, соединения формулы (I) полезны в качестве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как системный мастоцитоз и нарушение системной активации мастоцитов, а также спазмы трахеи, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница,поражения вследствие повторной ишемической перфузии, и воспаления. Соединения формулы(I) оказывают профилактическое действие в отношении окклюзии полости носа in vivo и поэтому являются особенно полезными в качестве лекарственных средств для лечения этих заболеваний. При использовании соединений формулы(I) по настоящему изобретению в качестве лекарственных средств из них можно получить обычные препараты для перорального и парентерального введения. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно получить в форме, предназначенной для перорального и парентерального применения. В частности, из него можно получить препараты для перорального применения, такие как таблетки, капсулы,гранулы, порошки, сироп и тому подобные; препараты для парентерального применения,такие как растворы или суспензии для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, лекарственные формы для ингаляции,глазные капли, капли в нос, суппозитории или чрескожные препараты, например мази. При получении вышеуказанных препаратов могут быть использованы носители, наполнители, растворители и основы, хорошо известные специалистам в этой области. Таблетки получают прессованием или формованием активного ингредиента вместе с дополнительными компонентами. Примерами приемлемых дополнительных компонентов являются фармацевтически пригодные инертные наполнители, такие как связывающие вещества (например, кукурузный крахмал), наполнители (например, лактоза,микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлители (например, гликолят натриевого крахмала) или смазывающие вещества (например, стеарат магния). На таблетки может быть нанесено соответствующее покрытие. Жидкие препараты,такие как сиропы, растворы или суспензии, могут содержать суспендирующие агенты (например, метилцеллюлозу), эмульгаторы (например,лецитин), консерванты и тому подобные. Препараты для инъекций можно получить в виде растворов или суспензий, масляных или водных 15 эмульсий, которые могут содержать стабилизатор суспензии или диспергатор и тому подобные компоненты. Лекарственную форму для ингаляции получают в виде жидкого состава,вводимого в ингалятор. Глазные капли получают в виде раствора или суспензии. Лекарственный препарат для лечения окклюзии полости носа можно использовать в виде растворов или суспензий, приготовленных известным методом или в виде порошка, получаемого при использовании порошкующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы, карбопола), который вводят в полость носа. Альтернативно этот препарат можно использовать в виде аэрозоля, которым заполняют специальный баллон вместе с растворителем с низкой температурой кипения. Хотя приемлемая доза соединения (1) может быть различной в зависимости от способа применения, возраста, веса тела, пола или состояния нуждающегося субъекта, а также от одновременно применяемых лекарственных средств и должна быть индивидуально определена лечащим врачом в каждом отдельном случае, при пероральном применении суточная доза может составлять от около 0,01 до 100 мг,предпочтительно от около 0,01 до 10 мг, более предпочтительно от около 0,1 до 10 мг на кг веса тела нуждающегося субъекта. При парентеральном применении суточная доза может составлять от около 0,001 до 100 мг, предпочтительно от около 0,001 до 1 мг, более предпочтительно от около 0,01 до 1 мг на кг веса тела нуждающегося субъекта. Суточную дозу можно вводить в 1-4 приема. Настоящее изобретение далее проиллюстрировано приводимыми ниже примерами, которые никоим образом не ограничивают его объем. Пример 1. Метил-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-аминобицикло[2.2.1[гепт-2-ил]-5-гептеноат (II-1) (251 мг,1,00 ммоль) растворяют в метиленхлориде (8 мл) и добавляют триэтиламин (0,238 мл, 2,00 ммоль) в атмосфере азота. При охлаждении льдом к смеси добавляют 2-хлорсульфонилдибензофуран (350 мг, 1,31 ммоль), перемешивают в течение 30 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь н-гексана и этилацетата (1:4 и перекристаллизовывают из н-гексана (10 мл) с получением метил-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(2 дибензофурил)сульфониламинобицикло[2.2.1] гепт-2-ил]-5-гептаноата (Iа-1) (342 мг, 0,710 ммоль). Выход 71%, т.п. 115-116 С.[]365 = +37,0 (СНСl3, с = 1,01%, 23 С). Метил-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(2-дибензофурил)сульфониламинобицикло[2.2.1]гепт-2 ил]-5-гептеноат (Ia-1) (234 мг, 0,50 ммоль) растворяют в смеси метанола (6 мл) и тетрагидрофурана (4 мл). При охлаждении льдом к полученному раствору добавляют 1 н раствор гидроксида калия (1,50 мл, 1,50 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, оставляют для взаимодействия на 16 ч и концентрируют, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют этилацетат (50 мл) и воду (10 мл), а затем 1 н раствор НСl (2,00 мл,2,00 ммоль), после чего отделяют органический слой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь н-гексана и этилацетата (1:1), содержащая 0,2% уксусной кислоты) с получением(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(2-Дибензофурил) сульфониламинобицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5 гептеновую кислоту (Iа-2) (453 мг, 0,97 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл). После добавления 1 н раствора метоксида натрия и метанола(1,034 н раствор, 0,937 мл, 0,97 ммоль) смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и подвергают взаимодействию в течение 1 ч. Растворитель удаляют перегонкой с получением натриевой соли (Iа-3) (457 мг, 0,933 ммоль). Выход 96%. Аморфный порошок. Элементный анализ (C26H28NO5SNa, 0,6 Трифторацетат метил-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеноата (II-2) (232 мг, 0,636 ммоль), полученный по методу, описанному в справочном примере 4 публикации патента Японии (KOKOKU)79060/1993, растворяют в метиленхлориде (5 мл). При охлаждении льдом к раствору добавляют триэтиламин (0,279 мл, 2,00 ммоль) и 4 бифенилкарбонилхлорид и перемешивают в течение 7 ч при той же температуре. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь этилацетата и нгексана (1:4 с получением метил-(Z)[(1S,2R,3R,4R)-3-(4-бифенил)карбониламинобицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеноата(221 мг, 0,512 ммоль). Соединение (1 к-11) (190 мг, 0,440 ммоль) растворяют в метаноле (6 мл). При охлаждении льдом к раствору добавляют 1 н раствор КОН (1,10 мл, 1,10 ммоль) и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. После добавления воды (20 мл) и 1 н раствора НСl (2 мл) остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонках из силикагеля (смесь этилацетата и гексана (1:1),содержащая 0,3% уксусной кислоты) с получением(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(4-бифенил)карбониламинобицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеновой кислоты (1 к-12) (172 мг, 0,412 ммоль). Выход 94%. Следующие соединения можно получить также описанным ниже способом. Пример 3. 18 тетрагидрофурана (80 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют трет-бутират калия (7,55 г, 67,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до -20 С и медленно добавляют раствор N-[(1S,2S,3S,4R)-3-формилметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензолсульфонамида(III-1) (публикация патента Японии (KOKAI)256650/1990, справочный пример 2) (3,25 г, 11,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение около 1 ч при температуре -20 С ледяную баню удаляют и продолжают перемешивать смесь еще 1 ч. К реакционной смеси добавляют 2 н раствор НСl и экстрагируют смесь этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют. После добавления к полученному сырому продукту толуола и 1 н раствора гидроксида натрия отделяют водный слой. Органический слой еще раз промывают водой и объединяют промывные воды с ранее полученным водным слоем. После добавления 2 н раствора НСl водный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонках из силикагеля с получением[]D = +27,10,7 (МеОН, с = 1,015%,24 С) ИС (нуджол) 3282, 3260, 3300, 2400, 1708,1268, 1248, 1202, 1162, 1153, 1095, 1076/см. Спектр ЯМР 1H (СDСl3) : 0,88-2,10 (м,14 Н), 2,14 (широкий синглет, 1 Н), 2,34 (т, J = 7,2 Гц, 2 Н), 2,95-3,07 (м, 1 Н), 5,13-5,35 (м, 3 Н),7,45-7,64 (м, 3 Н), 7,85-7,94 (м, 2 Н), 9,52 (широкий синглет, 1 Н). Соединения, полученные по методу, описанному в приведенных выше примерах, представлены в табл. 1 а-3 е. Далее приведены физико-химические свойства вышеуказанных соединений. Номера соединений соответствуют номерам, указанным в таблицах. При этом приняты следующие обозначения: