Спиросоединения

006964 Данное изобретение полезно в области медицины. Более конкретно, спиросоединения данного изобретения обладают антагонистическим действием в отношении рецептора нейропептида Y и полезны в качестве средств для лечения различных видов расстройств сердечно-сосудистой системы, расстройств центральной нервной системы, метаболических нарушений и т.п. Нейропептид Y (здесь и далее обозначаемый как NPY), пептид, состоящий из 36 аминокислот,впервые был выделен Tatemoto et al. в 1982 г. из свиного мозга (NATURE, vol. 296, p. 659 (1982. NPY широко распространен в центральной нервной системе и в периферической нервной системе и играет различные роли как один из наиболее распространенных пептидов в нервной системе. То есть NPY действует как орексигенное вещество в центральной нервной системе и явным образом промотирует аккумуляцию жира через опосредование секреции различных гормонов или работу нервной системы. Известно, что продолжительное интрацеребровентрикулярное введение NPY вызывает ожирение и резистентность к инсулину из-за его подобной активности (INTERNATIONAL JOURNAL OF OBESITY, vol. 19, p. 517 (1995); Endocrinology, vol. 133, p. 1753 (1993. Также известно, что NPY обладает основным эффектом, таким как депрессия, чувство тревоги, шизофрения, боль, деменция, расстройство циркадного ритма и т.п. (DRUGS, vol.52, p.371 (1996); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 18, p. 3014 (1998. Кроме того, на периферии NPY сосуществует с норепинефрином в симпатических нервных окончаниях и связан с тонусом симпатической нервной системы. Известно, что периферическое введение NPY вызывает сужение сосудов и усиливает действие других сосудосуживающих средств, таких как норепинефрин(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 95, p. 419 (1988. Также сообщалось, что NPY может принимать участие в развитии сердечной гипертрофии как результат симпатической стимуляции (PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA,vol. 97, p. 1595 (2000. С другой стороны, сообщалось, что NPY также участвует в секреторной функции половых гормонов и гормонов роста, сексуального поведения и репродуктивной функции, перистальтики желудочнокишечного тракта, сужении бронхов, воспалении и склонности к алкоголю (LIFE SCIENCE, vol. 55, p. 551 (1994); THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 101, p. S5345 (1998);NPY обладает различными видами фармакологической активности, являющимися результатом связывания NPY с некоторыми рецепторами NPY, с которыми также связываются пептид YY и панкреатический полипептид, которые являются аналогами NPY. Известно, что такие фармакологические действияNPY опосредованы действием по меньшей мере пяти рецепторов с или без синергических взаимодействий (TRENDS IN NEUROSCIENCES, vol. 20, p. 294 (1997. Сообщалось, что основные эффекты, опосредованные рецептором Y1 NPY, включают заметный орексигенный эффект (ENDOCRINOLOGY, vol. 137, p. 3177 (1996); ENDOCRINOLOGY, vol. 141, p. 1011(2000. Далее сообщалось, что рецептор Y1 NPY задействован в таких состояниях, как чувство тревоги и боли (NATURE, vol. 259, p. 528 (1993); BRAIN RESEARCH, vol. 859, p. 361 (2000. Кроме того, также описан вазопрессорный эффект, опосредованный сильным сосудосуживающим действием на периферии(FEES LETTERS, vol. 362, p. 192 (1995); NATURE MEDICINE, vol. 4, p. 722 (1998. Известно, что эффекты, опосредованные рецептором Y2 NPY, включают ингибирующее действие на высвобождение разнообразных нейротрансмиттеров в симпатических нервных окончаниях (BRITISHY2 NPY вызывает сужение кровеносных сосудов или сосудов семенного протока непосредственно или через контроль высвобождения разнообразных нейротрансмиттеров (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.261, p.863(1992); BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 100, p. 190 (1990. Также известно об ингибировании липолиза в жировых тканях (ENDOCRINOLOGY, vol. 131, p. 1970 (1992. Кроме того, сообщалось об ингибировании ионной секреции в желудочно-кишечном тракте (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 101, p. 247 (1990. С другой стороны, также известно о действиях на функции центральной нервной системы, такие как память, чувство тревоги и т.п. (BRAIN RESEARCH, vol. 503, p. 73 (1989); PEPTIDES, vol. 19, p. 359(1998. Сообщалось, что рецептор Y3 NPY существует, главным образом, в стволе головного мозга и в сердце и связан с регуляцией кровяного давления и частотой сердечных сокращений (THE JOURNAL OFPHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 258, p. 633 (1991); PEPTIDES, vol. 11,p. 545 (1990. Также известно, что Y3 NPY принимает участие в регулировании секреции катехоламина в надпочечниках (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 244, p. 468 (1988); LIFE SCIENCE, vol. 50, p. PL7 (1992. Рецептор Y4 NPY обладает высоким сродством, в частности, к панкреатическому полипептиду. Что касается фармакологических действий Y4 NPY, сообщалось об ингибировании секреции панкреатического экзокрина и перистальтики желудочно-кишечного тракта (GASTROENTEROLOGY, vol. 85, p. 1411(1983. Далее сообщалось, что NPY усиливает секрецию половых гормонов в центральной нервной системе (ENDOCRINOLOGY, vol. 140, p. 5171 (1999.-1 006964 Что касается действий, опосредованных рецептором Y5 NPY, он обладает выраженным действием на накопление жира, в том числе орексигенным действием (NATURE, vol. 382, p. 168 (1996); AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 277, p. R1428 (1999. Также сообщалось, что рецептор Y5 NPY опосредует некоторые действия ЦНС, такие как припадки и эпилепсия, или боль и симптомы, связанные с отменой морфина и расстройством циркадного ритма (NATURE MEDICINE, vol. 3, p. 761 (1997); PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA,vol. 96, p. 13518 (1999); THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS, vol. 284, p. 633 (1998); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21, p. 5367 (2001. Кроме того, описаны мочегонное действие и гипогликемическое действие на периферии (BRITISHJOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 120, p. 1335 (1998); ENDOCRINOLOGY, vol. 139, p. 3018 (1998. Также сообщается, что NPY усиливает сердечную гипертрофию как результат усиления симпатической избирательности (PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITEDSTATES OF AMERICA, vol. 97, p. 1595 (2000. Действия NPY являются выраженными, когда NPY связывается с рецепторами NPY в центральной или периферической нервной системе. Поэтому действие NPY можно предотвратить блокированием его связывания с рецепторами NPY. По этой причине ожидается, что вещества, действующие как антагонисты связывания NPY с рецепторами NPY, могут применяться для профилактики или лечения различных видов нарушений, связанных с NPY, например, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов и т.п., заболеваний центральной нервной системы,таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадки, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, нарушения сердечного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета, гормональные нарушения и т.п., половых и репродуктивных дисфункций, нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы и т.п. (TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 15, p. 153 (1994); LIFE SCIENCE, vol. 55, p. 551 (1994); DRUGS, vol. 52, p. 371PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 97, p. 1595 (2000); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21, p. 5367 (2001); PHARMACOLOGYTHERAPEUTICS, vol. 65, p. 397 (1995. Недавно, в результате исследований, проведенных авторами данного изобретения, было обнаружено, что некоторые антагонисты рецептора NPY пригодны для профилактики или лечения гиперхолестеролемии, гиперлипидемии и атеросклероза (International application publication WO 99/27965). Целью данного изобретения является предоставление новых лекарственных средств, которые обладают антагонистическим действием в отношении NPY. Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения формулы (I-d)(где А представляет углеводород с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и -Ra, и необязательно прерван атомом кислорода или азота;Ar1 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем,выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила,гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Q-Ar2;Ar2 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем,выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила;Q представляет простую связь или карбонил;Ra представляет низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы,включающей амино, низший алкиламино, динизший алкиламино и гидрокси, и цикло-низший алкил,арил и гетероарил, где последние три группы необязательно замещены фтором;R0 представляет водород или низший алкилен, присоединенный к произвольному, способному к связыванию положению А; Т, U, V и W представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и по меньшей мере два из Т, U, V и W представляют собой указанную метиновую группу) или его соли или сложные эфиры проявляют антагонистическое действие в отношении NPY и полезны в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с NPY, таким образом,было создано данное изобретение. Соединения данного изобретения (I-d) полезны в качестве средств для лечения различных видов нарушений, связанных с NPY, а именно, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, нефропатия, заболевания сердца, спазмы сосудов, артериосклероз и т.п., заболеваний центральной нервной системы, таких как булимия, депрессия, чувство тревоги, припадок, эпилепсия, деменция, боль, алкоголизм, злоупотребление лекарственными средствами, расстройства, вызванные нарушением циркадного ритма, шизофрения и т.п., метаболических нарушений, таких как ожирение, различные типы диабета,гормональные нарушения, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия и т.п., половых и репродуктивных дисфункций, желудочно-кишечных заболеваний, таких как нарушение перистальтики желудочнокишечного тракта, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний или глаукомы и т.п. Соединения данного изобретения (I) особенно полезны в качестве средств для лечения булимии,ожирения, различных типов диабета и т.п. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), или их солям, или сложным эфирам, к способам их получения и применению. Ниже приводятся значения терминов, используемых в данном описании, и представлено более подробное описание данного изобретения. Галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Низший алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п. Галоген-низший алкил относится к указанному низшему алкилу, замещенному одинаковыми или различными, одним, двумя или более, предпочтительно одним-тремя указанными галогенами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются фторметил, дифторметил,трифторметил, 2-фторэтил, 1,2-дифторэтил, хлорметил, 2-хлорэтил, 1,2-дихлорэтил, бромметил, йодметил и т.п. Гидрокси-низший алкил относится к указанному низшему алкилу, замещенному одной, двумя или более, предпочтительно одной или двумя гидроксигруппами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил,1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.п. Цикло-низший алкил относится к циклоалкильной группе с 3-6 атомами углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Низший алкенил относится к алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и его примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил,3-бутенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 1-этил-1-этенил, 2-метил-2 пропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-2-бутенил, 4-пентенил и т.п. Низший алкокси относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, изогексилокси и т.п. Галоген-низший алкокси относится к указанному низшему алкокси, замещенному одинаковыми или различными одним, двумя или более, предпочтительно одним-тремя указанными галогенами, в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 1,2-дифторэтокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 1,2-дихлорэтокси,бромметокси, йодметокси и т.п. Низший алкилтио относится к алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, изогексилтио и т.п. Низший алканоил относится к алканоильной группе, содержащей указанный низший алкил, т.е. к алканоильной группе, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и его примерами являются ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и т.п. Низший алкоксикарбонил относится к алкоксикарбонильной группе, содержащей указанный низший алкокси, т.е. к алкоксикарбонильной группе, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, и его приме-3 006964 рами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и т.п. Арил относится к фенилу, нафтилу и т.п. Гетероарил относится к 5- или 6-членной моноциклической гетероароматической группе, которая содержит один, два или более, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или конденсированной циклической гетероароматической группе, где указанная моноциклическая гетероароматическая группа конденсирована с указанной арильной группой или конденсирована с такой же или отличной от указанной моноциклической гетероароматической группой, и его примерами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, пиридо[3,2b]пиридил и т.п. Углеводород с прямой цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно прерванной атомом кислорода или азота относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть прерваны или не прерваны одним,двумя или более, предпочтительно одним атомом кислорода или азота, в произвольном положении, которое может быть прервано, и его примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, 1-азатриметилен, 1-азатетраметилен, 2-азатетраметилен, 2-оксатетраметилен, 2-оксапентаметилен, 3-оксапентаметилен и т.п. Низший алкиламино относится к аминогруппе, монозамещенной указанным низшим алкилом, и его примерами являются метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, вторбутиламино, трет-бутиламино и т.п. Динизший алкиламино относится к аминогруппе, дизамещенной одинаковыми или отличными друг от друга указанными низшими алкильными группами, и его примерами являются диметиламино,диэтиламино, этилметиламино, дипропиламино, метилпропиламино, диизопропиламино и т.п. Низший алкилен относится к алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и его примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен,пентаметилен, гексаметилен и т.п. Аралкил относится к указанному низшему алкилу, замещенному одной, двумя или более, предпочтительно одной или двумя арильными группами в произвольном положении (положениях) замещения, и его примерами являются бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 1-фенилэтил и т.п. Соли соединений формулы (I) относятся к обычным фармацевтически приемлемым солям, и их примерами являются основно-аддитивная основная соль указанной карбоксильной группы, если соединение имеет карбоксильную группу, или кислотно-аддитивная соль аминогруппы или указанного основного гетероциклила, если соединение имеет основную гетероциклильную группу и т.п. Указанные основно-аддитивные соли включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия); соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния); аммониевые соли; соли органических аминов (например, триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, прокаин, N,N'-дибензилэтилендиамин) и т.п. Указанные кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, перхлорной кислоты), соли органических кислот (например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, трифторуксусной кислоты), соли сульфоновых кислот (например, метансульфоновой кислоты, изетионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты) и т.п. Сложные эфиры соединений формулы (I) относятся, например, к обычным фармацевтически приемлемым сложным эфирам указанной карбоксильной группы, если у соединения есть карбоксильная группа, и их примерами являются сложные эфиры низшего алкила (например, метила, этила, пропила,изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопентила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила), сложные эфиры аралкила (например, бензила, фенетила), сложные эфиры низшего алкенила (например, аллила, 2-бутенила), сложные эфиры низший алкокси-низшего алкила (например,метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила), сложные эфиры низший алканоилокси-низшего алкила(например, ацетоксиметила, пивалоилоксиметила, 1-пивалоилоксиэтила), сложные эфиры низший алкоксикарбонил-низшего алкила (например, метоксикарбонилметила, изопропоксикарбонилметила), сложные эфиры карбокси-низшего алкила (например, карбоксиметила), сложные эфиры низший алкоксикарбонилокси-низшего алкила (например, 1-(этоксикарбонилокси)этила, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этила), сложные эфиры карбамоилокси-низшего алкила (например, карбамоилоксиметила), сложные эфиры фталидила, сложные эфиры (5-замещенного-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила (например, (5-метил 2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метила) и т.п.-4 006964 Средство для лечения относится к лекарственному средству, которое применяют для лечения и/или профилактики различных заболеваний. Для более конкретного раскрытия указанных выше соединений формулы (I) различные символы,используемые в формуле (I), далее объясняются более подробно при представлении предпочтительных вариантов воплощения изобретения. А относится к углеводороду с прямой цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, необязательно замещенному заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила,гетероарила и Ra, и необязательно прерванному атомом кислорода или азота. Углеводород с прямой цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и-Ra, и необязательно прерванный атомом кислорода или азота относится к указанному незамещенному углеводороду с прямой цепью, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, которые необязательно прерваны атомом кислорода или азота; или указанному углеводороду с прямой цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, имеющему заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), и необязательно прерванному атомом кислорода или азота, где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один член, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из оксо, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилена, арила, гетероарила и -Ra. Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т.п. Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси, пропокси и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкоксикарбонила в качестве указанного заместителя включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкилена в качестве указанного заместителя включают метилен, этилен, триметилен и т.п. Предпочтительные примеры арила в качестве указанного заместителя включают фенил, нафтил и т.п. Предпочтительные примеры гетероарила в качестве указанного заместителя включают пиридил,хинолил, индолил и т.п. Группа, представленная формулой: -Ra, в качестве указанного заместителя означает низший алкил,необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей амино, низший алкиламино, динизший алкиламино и гидрокси, и цикло-низший алкил, арил и гетероарил, при этом последние три группы необязательно замещены фтором. Низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино и гидрокси, и цикло-низшего алкила, арила и гетероарила, где последние три группы необязательно замещены фтором относится к незамещенному указанному низшему алкилу или указанному низшему алкилу, имеющему заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один член, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино и гидрокси, и цикло-низшего алкила, арила и гетероарила, при этом последние три группы необязательно замещены фтором. Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т.п. Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п. Предпочтительные примеры цикло-низшего алкила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают циклопентил, циклогексил и т.п. Предпочтительные примеры арила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают фенил, 4-фторфенил, нафтил и т.п. Предпочтительные примеры гетероарила, необязательно замещенного фтором, в качестве указанного заместителя включают пиридил, хинолил, индолил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкила низшего алкила, который необязательно замещен, в качестве Ra включают метил, этил, пропил и т.п. Предпочтительные примеры Ra включают гидроксиметил, циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-индолилметил и т.п.-5 006964 Предпочтительные примеры заместителя А включают оксо, гидрокси, низший алкоксикарбонил,низший алкилен, арил, -Ra и т.п. Более конкретно, А включает, например, группу формулы (А-1) и (А-2)Ar1 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем,выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила,-6 006964 гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Q-Ar2. Арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Q-Ar2 относится к незамещенному указанному арилу или указанному гетероарилу, или указанному арилу или указанному гетероарилу, при этом последние две группы имеют заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один или два члена, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо,низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, ди-низшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Q-Ar2. Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил,этил, пропил, изопропил, и т.п. Предпочтительные примеры галоген-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают дифторметил, трифторметил и т.п. Предпочтительные примеры гидрокси-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиметилэтил и т.п. Предпочтительные примеры цикло-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают циклопропил, циклобутил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкенила в качестве указанного заместителя включают винил,1-пропенил, 2-метил-1-пропенил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т.п. Предпочтительные примеры галоген-низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино, пропиламино и т.п. Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкилтио в качестве указанного заместителя включают метилтио, этилтио и т.п. Предпочтительные примеры низшего алканоила в качестве указанного заместителя включают ацетил, пропионил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкоксикарбонила в качестве указанного заместителя включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п. В группе, представленной формулой: -Q-Ar2, в качестве указанного заместителя Ar2 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы,состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила; Q представляет простую связь или карбонил. Арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила относится к незамещенному указанному арилу или указанному гетероарилу, или указанному арилу или указанному гетероарилу, при этом последние две группы имеют заместитель (заместители) в произвольном, способном к замещению положении (положениях), где указанный заместитель может представлять собой один, два или более членов, предпочтительно один или два члена,которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано,низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галогеннизшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алканоила и арила. Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил,этил, пропил, изопропил и т.п. Предпочтительные примеры галоген-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают дифторметил, трифторметил и т.п. Предпочтительные примеры гидрокси-низшего алкила в качестве указанного заместителя включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил и т.п.-7 006964 Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т.п. Предпочтительные примеры галоген-низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают метиламино, этиламино и т.п. Предпочтительные примеры динизшего алкиламино в качестве указанного заместителя включают диметиламино, диэтиламино и т.п. Предпочтительные примеры низшего алканоила в качестве указанного заместителя включают ацетил, пропионил и т.п. Предпочтительные примеры арила в качестве указанного заместителя включают фенил и т.п. Предпочтительные примеры заместителя Ar2 включают галоген, циано, низший алкил, галогеннизший алкил, гидрокси-низший алкил, гидрокси, галоген-низший алкокси и т.п. Предпочтительные примеры арила в качестве Ar2 включают фенил и т.п., и предпочтительные примеры гетероарила в качестве Ar2 включают имидазолил, пиридил, бензофуранил, хинолил и т.п. Таким образом, предпочтительные примеры группы, представленной формулой -Q-Ar2, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил,2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-метилфенил, 3 метилфенил, 4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-фторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3 трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-фтор 5-метоксифенил, 3-фторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 3-(2-гидроксиэтил)фенил, 3-гидроксиметилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-имидазолил, 1 этил-2-имидазолил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-этил 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил,2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 8-хинолил, бензоил, 2-пиридилкарбонил и т.п.,из которых более предпочтительными примерами являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 3,5 дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-дифторметоксифенил,3-(2-гидроксиэтил)фенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 1-этил-2-имидазолил, 2-пиридил, 7 бензо[b]фуранил, 2-хинолил, 3-хинолил, бензоил, 2-пиридилкарбонил и т.п. Предпочтительные примеры заместителя Ar1 включают галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, динизший алкиламино, низший алканоил, -Q-Ar2 и т.п., более предпочтительно галоген, галоген-низший алкил, низший алкокси, динизший алкиламино и т.п. Предпочтительные примеры арила в качестве Ar1 предпочтительно включают фенил и т.п., и предпочтительные примеры гетероарила в качестве Ar1 предпочтительно включают имидазолил, пиразолил,тиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,4 триазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, пиридо[3,2-b]пиридил и т.п., более предпочтительно пиридил и т.п.R0 относится к водороду или низшему алкилену, присоединенному к произвольному, способному к связыванию положению А. Предпочтительные примеры низшего алкилена в качестве R0 включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.п. Таким образом, группа, представленная формулой -А-Ar1-R0, включает, например, 1-фенил-3 пирролидинил, 1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(4-фторфенил)-3 пирролидинил, 1-(2-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(3-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(4-пиридил)-3-пирролидинил, 1-(3,5-дифторфенил)-3-пирролидинил, 1-(3-трифторметилфенил)-3-пирролидинил, 1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил, 5-оксо-1-фенил-3-пирролидинил, 1-фенил-4-пиперидил, 1-(2-фторфенил)-4 пиперидил, 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(4-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3,5-дифторфенил)-4 пиперидил, 1-(2-пиридил)-4-пиперидил, 1-(3-пиридил)-4-пиперидил, 1-(4-пиридил)-4-пиперидил, 3 гидроксиметил-1-фенил-4-пиперидил, 3-метоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил, 3-этоксикарбонил-1 фенил-4-пиперидил, 3-изопропоксикарбонил-1-фенил-4-пиперидил, 1-фенил-3-пиперидил, 1-(2-фторфенил)-3-пиперидил, 1-(3-фторфенил)-3-пиперидил, 1-(4-фторфенил)-3-пиперидил, 1-(3,5-дифторфенил)3-пиперидил, 1-(2-пиридил)-3-пиперидил, 1-(3-пиридил)-3-пиперидил, 1-(4-пиридил)-3-пиперидил, 3 фенилциклопентил, 3-фенилциклогексил, 4-фенилциклогексил, 4-(2-фторфенил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)циклогексил, 4-(4-фторфенил)циклогексил, 4-(2-пиридил)циклогексил, 4-(3-пиридил)циклогексил,4-(4-пиридил)циклогексил, 4-(4-фтор-3-пиридил)циклогексил, 4-(3-хинолил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)-4-гидроксициклогексил, 6-фенил-3-тетрагидропиранил, 6-(3-фторфенил)-3-тетрагидропиранил, 2 фенилциклопропил, 2-(2-пиридил)циклопропил, 2-(3-пиридил)циклопропил, 2-(4-пиридил)циклопропил,2-инданил, 2-тетрагидронафтил, 6-метокси-2-тетрагидронафтил, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4 фенилбутил, 4-бромфенетил, 3-метоксифенетил, 2-пропилоксифенетил, 4-диметиламинофенетил, 3,5 дифторфенетил, 3,4-диметоксифенетил, 4-(диметиламино)-2-метоксифенетил, 2-(3-хинолил)этил, 2 гидрокси-2-(3-хинолил)этил, 2-гидрокси-2-фенилэтил, бензоилметил, 2-гидрокси-2-(4-диметиламинофенил)этил, 2-гидрокси-2-(3,5-дифторфенил)этил, 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтил, 1-(метоксикарбонил)-8 006964 2-фенилэтил, 1-(аминометил)-2-фенилэтил, 1-(изобутиламинометил)-2-фенилэтил, 1-бензил-2-(бензиламино)этил, 1-бензил-2-анилиноэтил, 1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил, 1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил, 1-бензил-2-(N-бензил-N-метиламино)этил, 1-бензил-2-(бензилокси)этил, 1-(циклогексилметил)-2-(бензилокси)этил, 1-бензилоксикарбонил-2-циклогексилэтил, 1-(бензилоксикарбонил)-2-(3 индолил)этил, 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1-(бензилкарбамоил)-2-циклогексилэтил, 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил, 1-(4-пиридилметилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)этил, 1-(N-метилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1-(N-метилбензилкарбамоил)-2-(3-пиридил)этил и т.п., среди которых более предпочтительными примерами являются 1-фенил-3-пирролидинил, 1-(2-фторфенил)-3-пирролидинил,1-(3-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-(4-фторфенил)-3-пирролидинил, 1-фенил-4-пиперидил, 1-(2-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3-фторфенил)-4-пиперидил, 1-(3,5-дифторфенил)-4-пиперидил, 4-фенилциклогексил, 4-(2-фторфенил)циклогексил, 4-(3-фторфенил)циклогексил, 4-диметиламинофенетил, 1-бензил-2(бензиламино)этил, 1-бензил-2-(2-пиридилметиламино)этил, 1-бензил-2-(3-пиридилметиламино)этил, 1 бензил-2-(бензилокси)этил, 1-(бензилкарбамоил)-2-фенилэтил, 1-(бензилкарбамоил)-2-(4-пиридил)этил и т.п. Т, U, V и W представляют, независимо, метин или атом азота, при этом указанный метин необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, и по меньшей мере два из Т, U, V и W представляют указанную группу метина. Метин, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена,низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси относится к незамещенному метину или метину, имеющему заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси. Предпочтительные примеры галогена в качестве указанного заместителя включают фтор, хлор и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве указанного заместителя включают метил,этил и т.п. Предпочтительные примеры низшего алкокси в качестве указанного заместителя включают метокси, этокси и т.п. Предпочтительные примеры указанного заместителя включают атом галогена и т.п. Предпочтительные воплощения Т, U, V и W включают случай, когда Т, U, V и W представляют, независимо, метин, необязательно имеющий указанный заместитель, предпочтительно галоген; или случай,когда один из Т, U, V и W представляет атом азота и т.п.R3 и R4 представляют, независимо, водород, гидрокси, низший алкил, аралкил или арил. Предпочтительные примеры низшего алкила в качестве R1, R2, R3, R4 или R5 включают, каждый независимо, метил, этил, пропил и т.п. Предпочтительные примеры аралкила в качестве R1, R2, R3, R4 или R5 включают, каждый независимо, бензил и т.п. Предпочтительные примеры арила в качестве R1, R2, R3, R4 или R5 включают, каждый независимо,фенил и т.п. Предпочтительные примеры R1 и R2 включают низший алкил и т.п. Предпочтительные воплощения R3 и R4 представляют собой случай, когда оба R3 и R4 являются водородом и т.п. Предпочтительные примеры R5 включают водород, низший алкил и т.п., более предпочтительно водород и т.п. Предпочтительное воплощение X, Y и n включает, например, случай, когда X представляет-N(SO2R1)- или -N(COR2)-, предпочтительно -N(SO2R1)-, n равно 0 и Y представляет -C(R3)(R4)-; или случай, когда X представляет -СО- и Y представляет -О- или -N(R5)-, более предпочтительно -O-, и среди этих вариантов случай, когда X представляет -СО- и Y представляет -О- или -NH-; и более предпочтительным является случай, когда X представляет -СО- и Y представляет -O-.Z представляет метин или атом азота, предпочтительно метин. Более конкретно, предпочтительные примеры группы формулы (VII) включают группу, представленную следующими формулами (VIII): Предпочтительными соединениями формулы (I-d) являются, например, соединения, в которых все Т, U, V и W являются незамещенными метинами, или соединения, в которых один из Т, U, V и W представляет атом азота. Предпочтительными соединениями формулы (I-d) являются, например, соединения, в которых арил в качестве Ar1 представляет фенил, или соединения, в которых Ar1 представляет гетероарил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, низшего алкила, галоген-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, цикло-низшего алкила, низшего алкенила,низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, низшего алкилтио, карбоксила, низшего алканоила, низшего алкоксикарбонила и -Q-Ar2. Соединения данного изобретения могут включать стереоизомеры, такие как оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры, или таутомеры, в зависимости от типа заместителей. Соединения данного изобретения включают все стереоизомеры, таутомеры и их смеси. Например, соединения формулы (I-d) включают также стереоизомеры, такие как транс-форма соединения формулы (I-1d) из которых транс-форма соединения является предпочтительной. В объем изобретения также включены полиморфы, гидраты и сольваты соединений данного изобретения. Данное изобретение также включает в свой объем пролекарства соединений данного изобретения. Главным образом, такие пролекарства являются функциональными производными соединений данного изобретения, которые легко могут быть превращены в требуемое соединение in vivo. Таким образом, в способах лечения различных заболеваний, в соответствии с данным изобретением, термин введение будет включать не только введение соединения, определенного в данном описании, но также и введение соединения, которое превращается in vivo в определенное соединение, когда его вводят пациенту. Традиционные процедуры для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны,например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier (1985), введенном в данное описание посредством ссылки в полном его объеме. Метаболиты этих соединений включают активные соединения, которые получают при введении соединений данного изобретения в биологическую среду, и они включены в объем данного изобретения.- 10006964 Конкретными соединениями формулы (I) являются, например, следующие соединения. В таблицах Me относится к метильной группе и Et относится к этильной группе. Таблица 1