4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб)

005761 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР,ХЭПБ), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности(HDL, ЛПВП)-холестерин, и снижения уровней некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (LDL, ЛПНП)-холестерин и триглицериды, и, следовательно, лечения болезней,вызванных низкими уровнями ЛПВП-холестерина и/или высокими уровнями ЛПНП-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у некоторых млекопитающих(т.е. у тех, которые имеют в плазме ХЭПБ), включая человека. Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарной артерии (CAD) являются основной причиной смертности в индустриальном мире. Несмотря на попытки смягчить вторичные факторы риска (курение,ожирение, недостаток физической нагрузки) и лечение дислипидемии путем изменения диеты и с помощью лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (CHD, ИБС) остается наиболее распространенной причиной смертности в США, где сердечно-сосудистые заболевания дают 44% всех смертных случаев, из которых 53% составляют смертные случаи, вызванные ишемической болезнью сердца вследствие атеросклероза. Известно, что риск развития этого состояния сильно зависит от уровней некоторых липидов в плазме. Повышенное содержание LDL-C (ЛПНП-Х) можно считать наиболее известной формой дислипидемии, но это не означает, что оно является единственным существенным фактором липидного характера,способствующим развитию ИБС. Низкий уровень HDL-C (ЛПВП-Х) также является известным фактором риска развития ИБС (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease",Circulation, (1989), 79: 8-15). Высокие уровни ЛПНП-холестерина и триглицеридов коррелированы с риском развития сердечнососудистых заболеваний положительно, а высокие уровни ЛПВП-холестерина - отрицательно. Таким образом, дислипидемия является не единственным показателем риска для ИБС, а может состоять из одного или нескольких нарушений содержания липидов. Из многих факторов, регулирующих уровни в плазме указанных зависимых основных причин заболевания, активность белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР, ХЭПБ), влияет на все три. Роль этого плазменного гликопротеина с массой 70000 дальтон, найденного у ряда видов животных, включая человека, состоит в переносе эфира холестерина (сложного эфира холестерина) и триглицерида между частицами липопротеинов, включающих липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (VLDL, ЛПОНП) и хиломикроны. Конечным результатом активности ХЭПБ является снижение уровня ЛПНП-холестерина и повышение уровня ЛПВП-холестерина. Этот эффект на липопротеиновый профиль, по-видимому, является проатерогенным, в частности у субъектов, липидный профиль которых представляет повышенный риск в отношении ИБС. Полностью удовлетворительных методов терапии повышения уровня ЛПВП не существует. Ниацин может существенно повысить содержание ЛПВП, но плохая переносимость его снижает возможность соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы ГМГ(гидроксиметилглутарил)КоА-редуктазы повышают уровень ЛПВП-Х лишь незначительно (10-12%). Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом средстве, способном существенно повышать содержание ЛПВП плазмы и тем самым обеспечивать обратное развитие или замедление прогрессирования атеросклероза. Таким образом, хотя и существуют разнообразные методы терапии против атеросклероза, все еще продолжает существовать потребность и продолжается поиск в этой области с целью создания альтернативных методов терапии. В ЕР 0818448 (970624) описано получение некоторых 5,6,7,8-замещенных тетрагидрохинолинов и аналогов в качестве ингибиторов белков, переносящих эфиры холестерина. В патенте США 5231102 описан класс 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, обладающих кислотной группой (или группой, преобразующейся в нее in vivo) во 2-положении, которые являются специфическими антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и потому могут использоваться для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений. В патенте США 5288725 описаны антагонисты пирролохинолинбрадикинина. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I Формула I или его фармацевтически приемлемой соли,где R1 представляет собой Y, W-X или W-Y; где W представляет собой карбонил или сульфонил;X представляет собой -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y или -N-(Y)2; где Y в каждом случае независимо представляет собой Z или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-десятичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Z; где Z представляет собой (С 3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или (C1-C6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно монозамещенным (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моноN-(C1-C6)алкиламино или трифторметилом, где Z необязательно присоединен через (C1-C4)алкил;R3 представляет собой водород или Q, где Q представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырехчленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода, и указанный углерод необязательно монозамещен оксо, серой или азотом, указанная сера необязательно дизамещена оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной V; где V представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец; где указанный V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном,(C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, циано, нитро, оксо, карбоксамоилом,карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;Q1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы могут быть необязательно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанные углеродные атомы необязательно независимо моно-, ди- или тризамещены галогеном,указанные углеродные атомы необязательно монозамещены гидрокси, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанный атом серы необязательно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота необязательно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь необязательно монозамещенна V1; где V1 представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дихлортиазолил, оксазолил, дихлороксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, циано, нитро, оксо, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N- (C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;-2 005761 где V2 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил, которые необязательно моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, (C1-C2)алкилом, (C1-C2) алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора; где R3 или R4 не включают оксикарбонил, связанный непосредственно с азотом у С 4; где либо R3 должен содержать V, либо R4 должен содержать V1;R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, связь, нитро или галоген, где указанная связь замещена Т, или частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную(C1-C10) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углерод может быть необязательно заменен одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы, где указанные углеродные атомы являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен гидрокси, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6) алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламино, где указанный заместитель (С 1-С 6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R5 и R6 или R6 и R7 и/или R7 и R8 могут быть также взяты вместе и могут образовывать по крайней мере одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо; при условии, что R1 не может быть (C1-C6) алкилом. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа А, содержит те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С 2 представляет собой бета-заместитель; азот у С 4 представляет собой бета-азот;W представляет собой карбонил или сульфонил;Y в каждом случае независимо представляет собой (C1-C4 )алкил, указанный (C1-C4)алкил необязательно имеет гидрокси или от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C4)алкил необязательно монозамещен Z; где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно монозамещенным (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилоксикарбонилом, моно-N-(C1-C4)алкиламино или трифторметилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C6 )алкил и кольцо V необязательно моно-, диили тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит один-пять атомов фтора; где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;-3 005761 где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; или их фармацевтически приемлемые соли. Группа предпочтительных соединений из соединений группы А, которая обозначена как группа В,включает те соединения, в которыхX представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C4 )алкил, где указанный заместитель (C1C4)алкил необязательно содержит гидрокси или от одного до девяти атомов фтора;Q представляет собой (C1-C4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил,где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонил или карбамоил необязательно монозамещен водородом или (C1-C2)алкилом; иR6 и R7, каждый, независимо представляют водород, (C1-C3)алкокси или (C1-C6)алкил, где указанный (C1-C3)алкокси необязательно имеет от одного до семи атомов фтора, указанный (C1-C6)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа предпочтительных соединений из соединений группы В, которая обозначена как группа С,включает те соединения, в которыхQ представляет собой метил и V представляет собой фенил или пиридинил; где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди-или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный (C1-C2)алкил необязательно имеет от одного до пяти атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; трет-бутиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или этиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или-4 005761 изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями в группе С являются соединения, в которыхR7 представляет Н; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа D, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С 2 представляет собой бета-заместитель; азот у С 4 представляет собой бета-азот;W представляет собой карбонил или сульфонил;Y представляет собой (C1-C6) алкил, где указанный (C1-C6 )алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C6)алкил необязательно монозамещен Z, где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4 )алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо; или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно моно-6 005761 замещен (C1-C6 )алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N-(C1-C6)алкиламино или трифторметилом, где Z необязательно присоединен через (C1-C4)алкил;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил, и V представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил,тиенил, пиридил, пиримидинил или пиперазинил; где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, циано, нитро или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонильный фрагмент необязательно замещен V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанный карбамоильный фрагмент является необязательно моно- или дизамещенным V1 или (C1-C2)алкилом, и указанный (C1-C2)алкил в обоих случаях необязательно содердит от одного до пяти атомов фтора; где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7, каждый, независимо представляют водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил,где указанный заместитель (C1-C6) алкокси или (C1-C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно является монозамещенным Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Е, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С 2 представляет собой бета-заместитель; азот у С 4 представляет собой бета-азот;R1 представляет собой W-Z,W представляет собой карбонил или сульфонил,Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель(C1-C4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4)неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил и V представляет собой фенил,пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора; где V1 представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1C6)алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино,-7 005761 где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа F, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С 2 представляет собой бета-заместитель; азот у С 4 представляет собой бета-азот;R1 представляет собой Y; где Y представляет собой (C1-C8)алкил, где указанный (C1-C8)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C8)алкил необязательно монозамещен Z; где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил и V представляет собой фенил,пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора; где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-С 2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-С 6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа G, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С 2 представляет собой бета-заместитель; азот у С 4 представляет собой бета-азот;R1 представляет собой Z,где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4 )алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4)алкил, и V представляет собой фенил,пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галоге-8 005761 ном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2) алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора; где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Н, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которыхX представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C5)алкил, где указанный заместитель (C1C5)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;R4 представляет собой (C1-C4)алкилен V1; где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7 независимо представляют каждый водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил,указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещен Т; где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди-или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа предпочтительных соединений из соединений группы Н, обозначенная как группа I, включает те соединения, в которыхX представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C3)алкил, где указанный заместитель (C1C3)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;R4 представляет собой метилен V1; где V1 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил; где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;R6 и R7 независимо представляют каждый водород, галоген, (C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкил, указанный заместитель (C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора; где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: этиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро 2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предлагаются также соединения: этиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир[2R,4S] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты; этиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или его пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, болезни периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии,ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых диабетических осложнений, ожирения или эндотоксемии у млекопитающих, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, которые содержат необходимое для лечения атеросклероза количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении болезни периферических сосудов, которые содержат необходимое для лечения болезни периферических сосудов количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.- 10005761 Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении дислипидемии, которые содержат необходимое для лечения дислипидемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипербеталипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипербеталипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипоальфалипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипоальфалипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гиперхолестеринемии, которая содержит необходимое для лечения гиперхолестеринемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипертриглицеридемии, которая содержит необходимое для лечения гипертриглицеридемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит необходимое для лечения сердечно-сосудистых заболеваний количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается набор, содержащий: а. первое соединение, являющееся соединением по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или его пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель в первой лекарственной форме,b. второе соединение, представляющее собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АХАТ или вещество, усиливающее выделение желчи, и фармацевтически приемлемый носитель во второй лекарственной форме, иc. средство для хранения указанных первой и второй лекарственных форм,где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект. Предпочтительным вторым соединением является ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В. Особенно предпочтительным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы является ловастатин, симвастатин,правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин. При использовании в данном описании термин млекопитающие касается всех млекопитающих,которые содержат ХЭПБ в плазме, например кроликов и приматов, таких, как обезьяны и люди. Некоторые другие млекопитающие, например собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади, не содержат в плазме ХЭПБ и потому не входят в число млекопитающих, о которых идет речь в данном описании. Термин "лечить" или "лечение" при использовании в данном описании включает превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение."Фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель, наполнители и/или соль должны быть совместимыми с другими компонентами и не вредными для реципиента. Термин "пролекарство" относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают лекарство in vivo в результате какого-либо химического или физиологического процесса (например, пролекарство, будучи доведено до физиологического рН или подвергнуто воздействию ферментов, превращается в требуемое лекарство). В следующих абзацах описаны примеры кольца(ец) для общих типов колец, описанных в данном описании. Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятивосьмичленных колец, содержащих один-четыре гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другие примеры пятичленных колец включают 2 Н-пирролил, 3 Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3 диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3 Н-1,2 оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3 Н-1,2,3 диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3 оксатиолил.- 11005761 Другие примеры шестичленных колец включают 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5 тритианил, 4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2 Н 1,2-оксазинил, 4 Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил. Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти или шестичленных колец (взятых независимо) ,необязательно имеющих один-четыре гетероатома, выбранные независимо из азота, серы и кислорода,включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, 1H-изоиндолил, индолинил, циклопета(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил,1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил,хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил,птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил, 2 Н-1,4-бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4 Н-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4-бензоксазинил. Под алкиленом подразумевают насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный) , у которого отщеплен атом водорода от каждого из концевых атомов углерода. Примерами таких групп(предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен,бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. Под галогеном подразумевают хлор, бром, иод или фтор. Под алкилом подразумевают насыщенный углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил,неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Под алкокси подразумевают неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, присоединенный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси,трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. При использовании в данном описании термин моно-N- или ДИ-N,N-(C1-Cx)алкил относится к (C1Cx) алкильному фрагменту, взятому независимо, когда он представляет собой ди-N,N-(C1-Cx) алкил (х представляет целые числа). Ссылки (например, в п.1) на "указанный углерод" в выражении "указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод является необязательно монозамещенным гидрокси, указанный углерод является необязательно монозамещенным оксо" относятся к каждому из атомов углерода в углеродной цепи, включая соединительный углерод. Ссылки на "азот дизамещенным оксо" в данном описании (например, в п.1) относятся к концевому азоту, образующему функциональную нитрогруппу. Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связан или иным образом соединен с указанной основой через различные атомы в кольце без указания конкретного места присоединения, то подразумеваются все возможные места, независимо от того происходит ли присоединение через углеродный атом или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и так далее. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксическим анионным солям, содержащим анионы, таким, как (но не ограничиваемым ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат,фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4 толуолсульфонат. Выражение также относится к нетоксическим катионным солям, таким как (но не ограничиваемым ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина(N,N'-ди-бензилэтилендиамин), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Nметилглюкамин), бенетамина (N-бензилфенетиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2 гидрокси-метил-1,3-пропандиол). При использовании в данном описании выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или смеси растворителей, который(ая) не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами так, чтобы вредно влиять на выход целевого продукта. Термин "цис" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (либо оба "сверху", либо оба "снизу"). Аналогичным образом, термин "транс" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (заместители находятся на противоположных сторонах кольца).- 12005761 Альфа и бета относятся к ориентации заместителя относительно плоскости кольца (т.е. страницы). Бета находится выше плоскости кольца (т.е. страницы) и альфа находится ниже плоскости кольца (т.е. страницы). Химик обычной классификации поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению будут содержать один или несколько атомов, которые могут находиться в определенной сте-реохимической или геометрической конфигурации, дающей стереоизомеры и геометрические изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Включены также гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению. Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой радиоизотопами форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу (массовое число), отличную от атомной массы (массового числа), обычно найденной в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3 Н, 14 С, 32 Р, 35S, 18F и 36 Сl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и их пролекарств, которые содержат указанные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Тритированный, т.е. 3 Н, радиоизотоп и радиоизотоп углерод-14, т.е. 14 С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Меченые радиоизотопами соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены способами,известными специалистам в данной области техники. Такие меченые соединения могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми далее в схемах и/или примерах и получениях, путем замены немеченого реагента легкодоступным меченым реагентом.DTT (ДТТ) означает дитиотреит, DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид. EDTA (ЭДТА) означает этилендиаминтетрауксусная кислота. Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения настоящей заявки. Подробное описание изобретения Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными известным в области химии способами, особенно в свете данного здесь описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению даны в качестве дополнительных признаков изобретения и проиллюстрированы следующими схемами реакций. Другие способы могут быть описаны в экспериментальной части. Схема I Сначала нужно отметить, что при получении соединений формулы I некоторые из способов получения, подходящих для получения описанных здесь соединений, может быть необходимым защитить отдельные функциональные группы (например, первичный амин, вторичный амин, карбоксил, в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите зависит от характера отдельных функциональных групп и условий осуществления способа получения. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в области химии. Применение методов защиты и снятия защиты также зависит от специалиста. Относительно общего описания защитных групп и их применения смотри T.W. Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Jhon WileySons, New York, 1991. Например, в схемах I и II некоторые соединения формулы I содержат первичные амины или функциональные группы карбоновых кислот, которые, если их оставить незащищенными, могут препятствовать реакциям в других положениях. Поэтому такие функциональные группы могут быть защищены подходящей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты аминов и функциональных групп карбоновых кислот включают защитные группы, обычно используемые в синтезе пептидов (такие, как N-трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и сложные низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными при описанных условиях реакций и могут быть обычным образом удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединении формулы I. Согласно схеме I соединения формулы III, в которых R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 2 представляет подходящую защитную группу, могут быть получены из соответствующего ароматического амина формулы II, где R5, R6, R7 и R8 -такие, как описанные выше. Тетрагидрохинолин формулы III получают путем обработки подходящего ароматического амина формулы II требуемым карбоксальдегидом в инертном растворителе, таком как углеводород (например,гексаны, пентаны или циклогексан), ароматический углеводород (например, бензол, толуол или ксилол),- 20005761 галогенуглеводород (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода или дихлорэтан), простой эфир (например, диетиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран,диоксан, диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир и т. д.), нитрил (например, ацетонитрил или пропионитрил), нитроалкан (например, нитрометан или нитробензол), предпочтительно в дихлорметане с дегидратирующим агентом (например, сульфатом натрия или сульфатом магния) при температуре от примерно 0 до 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученный раствор обрабатывают подходящим образом замещенным (например, бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, метоксикарбонилом, формилом, ацетилом, диаллилом или дибензилом, предпочтительно карбоксибензилоксигруппой) N-виниловым соединением и кислотой Льюиса (например, трифторидом бора, эфиратом трифторида бора, хлоридом цинка, тетрахлоридом титана, трихлоридом железа, трихлоридом алюминия, диалкилалюминийхлоридом или трифлатом иттербия (III), предпочтительно эфиратом трифторида бора) или протонной кислотой, такой как галогеноводородная кислота (например, фтороводородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная или иодисто-водородная), алкилсульфоновая кислота (например, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или трифторметан-сульфоновая) или карбоновая кислота (например, муравьиная, уксусная, трифторуксусная или бензойная), при температуре от примерно -78 до примерно 50 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). В соответствии с другим вариантом амин формулы II и подходящий карбоксальдегид могут быть конденсированы путем обработки раствора амина и алкиламинового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) тетрахлоридом титана в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40 С (предпочтительно при 0 С) с последующей обработкой карбоксальдегидом при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40 С (предпочтительно при 0 С). Реакцию продолжают в течение примерно 0,1-10 ч (предпочтительно 1 ч) при температуре от примерно 0 до примерно 40 С (предпочтительно при комнатной температуре) с получением имина, который подвергают взаимодействию с указанным выше N-виниловым соединением. Соединения формулы IV, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, могут быть получены из соответствующего амина формулы III с использованием различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники. Так, соединения формулы IV, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 -такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют соответственно дифференцированные защитные группы для аминовых фрагментов, получают из соответствующего тетрагидрохинолина формулы III, используя стандартные методы преобразования аминов в функциональные группы, описанные выше для R1, см. Richard Larock, Comprehensive OrganicWileySons, New York, 1985. Например, соединение формулы III обрабатывают подходящим карбонилхлоридом, сульфонилхлоридом (или сульфинилхлоридом), изоцианатом или тиоизоцианатом в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии основания (предпочтительно пиридина) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 100 С (предпочтительно от 0 С и до достижения комнатной температуры) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Карбамат и карбамиды формулы IV (где R1 представляет W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y или NY2) могут быть получены из аминов формулы III через соответствующие карбамоилхлориды путем обработки амина формулы III раствором фосгена в углеводородном растворителе (предпочтительно толуоле) при температуре от примерно 0 до примерно 200 С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 2 ч). Соответствующие карбамиды могут быть получены путем обработки раствора карбамоилхлоридов(полученных так, как описано выше) подходящим амином в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно -78 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов(полученных так, как описано выше) подходящим спиртом и подходящим основанием (предпочтительно гидридом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно диоксане) при температуре от примерно 78 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). По другому варианту соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов при температуре от примерно 0 до примерно 200 С в подходящем спирте в течение 1-240 ч (предпочтительно 24 ч). Соединение формулы IV, где R1 представляет Y, может быть получено с использованием способов,известных специалистам в данной области техники, для введения заместителей Y, таких как алкил или связанный с алкилом заместитель. Способы включают, например, образование амида из амина формулыIII и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления после конденсирования амина формулыIII с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме того, амин формулы III может быть подвергнут взаимодействию с подходящим алкил- или арилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники. Так, амин формулы III и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно уксусную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С(предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия, цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100 С(предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч). Амин формулы V, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, может быть получен из соответствующего соединения формулы IV путем удаления защитной группы (Р 2) методами, известными специалистам в данной области техники, включающими гидрогенолиз, обработку кислотой (например, трифторуксусной, бромисто-водородной), основанием (например,гидроксидом натрия) или взаимодействие с нуклеофилом (например, метилтиолатом натрия, цианидом натрия и т.д.), а для триалкилсилилэтоксикарбонильной группы используют фторид (например, тетрабутиламмонийфторид). Для удаления бензилоксикарбонильной группы осуществляют гидрогенолиз путем обработки соединения формулы IV источником гидрида (например, газообразным водородом при давлении 1-10 атмосфер, циклогексаном или формиатом аммония) в присутствии подходящего катализатора(например, 5-20%-ного палладия на углероде, гидроксида палладия, предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле или этилацетате, предпочтительно этаноле) при температуре от примерно -78 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединения формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, описанную выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы V путем осуществления различных маршрутов реакций, известных специалистам. Соединения формулы VI, где R3 - такой, как описанный выше, могут быть получены с использованием известных специалистам способов введения заместителей R3, включающих, например, способы,описанные для введения заместителя R1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV. Способы включают, например, образование амида из амина формулы V и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления подходящего имина, образованного путем конденсирования амина формулы V с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме того, амин формулы V может быть подвергнут взаимодействию с подходящим алкилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники. Так, амин формулы V и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно хлористо-водородную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия или цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч). Соединение формулы VII, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы IV способами, известными специалистам в данной области техники, например, способами, описанными для введения заместителя R3 при преобразовании соединения формулы V в соединение формулы VI. При этом соответствующее соединение формулы VI может быть получено из соединения формулы VII путем подходящего снятия защиты, такого как способы, описанные выше для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V. Когда R3 представляет Н и R4 - такой, как описанный выше, R4 может быть представлен радикалом 3R в формулах VI и VII в схеме I, в результате чего получится схема синтеза таких соединений. Согласно схеме II дигидрохинолоны формулы XI, где R2, R5, R6, R7, R8 и Y - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующих хинолинов формулы X путем обработки металлоорганическим соединением и хлорформиатом с последующим гидролизом. Так, смесь хинолина формулы X и избытка (предпочтительно 1,5 эквивалента) магнийорганического соединения (реактива Гриньяра) в полярном апротонном растворителе (например, диетиловом эфире или дихлорметане, предпочтительно тетрагидрофуране) обрабатывают избытком (предпочтительно 1,5 эквивалента) Y- или Р 1-хлорформиатом при температуре от примерно -100 до примерно 70 С (предпочтительно -78 С) с последующим подогревом до температуры от примерно 0 до примерно 70 С (предпоч- 22005761 тительно до температуры окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученную смесь смешивают с избытком (предпочтительно 2 эквивалента) водного раствора кислоты (предпочтительно 1 молярной хлористо-водородной кислоты) и интенсивно перемешивают в течение 0,1-24 ч(предпочтительно 1 ч или пока не будет определено, что гидролиз промежуточного соединения закончился). Разумеется, что соединения формулы XI без дополнительного преобразования представляют собой соединения формулы XVI, где R1 представляет -C(O)OY или Р 1 представляет -С(О)ОР 1. Соединения формулы XV, где R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XI (причем соединение формулы XI содержит Р 1) путем подходящего снятия защиты (включая самопроизвольное декарбоксилирование), как описано для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V. Соединения формулы XVI, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XV, как описано для преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV. В некоторых случаях,когда реагент воздействовал также на кислород карбонила в положении 4, может быть целесообразным удалять заместитель путем обработки кислотой (например, водной НСl) или основанием (например, водным раствором гидроксида натрия). И опять, для указанных соединений формулы XVI, где R1 или Р 1 - такие же, как для соединения формулы XI, такое преобразование, как описанное выше не требуется. Амины формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XVI путем последовательности реакций гидроаминирования. Дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 1,1 эквивалента) R3-амина и избыток (предпочтительно 7 эквивалентов) аминового основания(предпочтительно триэтиламина) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) обрабатывают 0,5-1,0 эквивалентом (предпочтительно 0,55 эквивалента) тетрахлорида титана в виде раствора в подходящем полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 С до примерно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Полученный имин формулы XII восстанавливают путем обработки восстановителем (предпочтительно борогидридом натрия) в подходящем полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 80 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом транс-изомера. В соответствии с другим вариантом восстановление можно осуществлять путем обработки имина формулы XII непосредственно избытком (предпочтительно 5 эквивалентами) борогидрида цинка в виде раствора в эфире (предпочтительно 0,2 молярного) при температуре от примерно 0 до примерно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч(предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом цис-изомера. В соответствии с другим вариантом амин формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, может быть получен из соответствующих дигидрохинолонов формулы XVI путем образования оксима, восстановления и замещения амина. В этом случае дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 3 эквивалента) гидроксиламин-гидрохлорида и избыток (предпочтительно 2,5 эквивалента) основания (предпочтительно ацетата натрия) подвергают взаимодействию друг с другом при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле). Полученный оксим формулы XIII обрабатывают избытком (предпочтительно 6 эквивалентов) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) и избытком (предпочтительно 4 эквивалента) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1:1 по массе) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 1 ч). В результате получают амин формулы V в виде диастереомерной смеси (обычно с преимуществом цис-изомера). Вторичный амин формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 представляет защитную группу, может быть получен из подходящего амина формулы V так, как описано в схеме I относительно преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI. Согласно схеме III описанные выше соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений формулы VI известными специалистам способами, включающими, например, способы, описанные в отношении введения заместителя R1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV. В соответствии с другим вариантом, согласно схеме III, когда это уместно, если функциональная группа при R1 несовместима с реакцией образования соединения формулы I, то соединение формулы VI,защищенное группой Р 1, может быть преобразовано в соединение формулы I осуществлением последовательных стадий защиты и снятия защиты и введением требуемых заместителей. Так, амин формулы VI обрабатывают подходящим реагентом (например, предшественником защитной группы, активированным- 23005761 карбонатом (например, хлорформиатом, дикарбонатом или карбонилимидазолом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии избытка аминового основания (предпочтительно пиридина) при температуре от примерно -20 до примерно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением соединения формулы XX. Соединения формулы XX, где присутствует Р 2, могут быть также получены так, как показано в схеме I для соединений формулы VII (имеющих Р 1). Амины формулы XXI, где R2, R3, R5, R6, R7, R8 и R4 - такие, как описанные выше, и Р 2 представляет защитную группу, могут быть получены из соединения формулы XX путем избирательного удаления защитной группы Р 1. Когда Р 1 представляет, например, трет-бутоксикарбонил, соединение формулы XXI обычно получают путем обработки кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединения формулы I или соединения формулы XXII (где R1 -такой, как описанный выше) могут быть получены из соответствующего амина формулы XXI (где соответственно присутствует R4 или Р 2) путем осуществления различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники, например тех, что показаны в схеме I в отношении преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV. Амины формулы XXIII могут быть получены из соединений формулы XXII путем подходящего снятия защиты. Когда Р 2 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы XXIII получают путем обработки избытком источника гидрида (например, циклогексана, газообразного водорода или предпочтительно формиата аммония) в присутствии 0,01-2 эквивалентов (предпочтительно 0,1 эквивалента) подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединение формулы I, где R4 - такой, как описанный выше, может быть получено способами, описанными относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы I в приведенной выше схеме III. В соответствии со схемой IV соединения формулы V, где R1, R2, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и R6 представляет фрагмент с простой эфирной связью, могут быть получены из хинолонов формулы XXX, имеющих фрагмент ОР 3, где Р 3 представляет защитную группу, на месте R6, следующими способами. Кроме того, аналогичные способы можно использовать для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 или R8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соединения формулы XXX, имеющего фрагмент ОР 3 на месте R5, R7 или R8. В этом случае хинолин формулы XXX смешивают с гидроксиламингидрохлоридом и неорганическим основанием (предпочтительно ацетатом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением оксима формулы XXXI. Оксим формулы XXXI обрабатывают избытком (предпочтительно шестью эквивалентами) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) и избытком (предпочтительно четырьмя эквивалентами) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1:1 по массе) в полярном растворителе(предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением соответствующего амина формулы XXXII. При необходимости защитная группа Р 3 может быть удалена стандартными методами, если такое удаление не происходит в результате преобразования оксима. По другому варианту соединение формулы XXX может быть освобождено от защиты (удаление Р 3) известными специалистам способами с образованием оксима формулы XXXI, где Р 3 представляет Н, который затем может быть восстановлен до амина формулы XXXII. Соединение формулы V, где R6 представляет оксисвязанный фрагмент, может быть получено путем обработки спирта формулы XXXII при, например, условиях Мицунобу (Mitsunobu). Так, фенол формулыXXXII обрабатывают фосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и азодикарбоксилатом (предпочтительно бис-(N-метилпиперазинил)азодикарбоксамидом) и требуемым спиртом в полярном растворителе (предпочтительно бензоле). Разумеется, полученное соединение формулы V может быть преобразовано в соответствии со схемами I и II в предшественники формулы VI или формулы VIII соединений формулы I по настоящему изобретению. В соответствии с другим вариантом соединение формулы XX, где R6 представляет фрагмент с простой эфирной связью и где R1, R2, R3 и R4 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, может быть получено из спиртов формулы XXXII, таких, как описанные ниже. Кроме того, аналогичным образом такой способ может быть использован для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 или R8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соедине- 24005761 ния формулы XXXII и, следовательно, в конечном счете соединения формулы XXX, т.е. соединения формулы XXX, имеющего фрагмент Р 3O - на месте R5, R7 или R8. Вторичный амин формулы XXXIII, где R3 - такой, как описанный выше, может быть получен из соответствующего соединения формулы XXXII способами в схеме I, описанным выше в отношении преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI. Соединения формулы XXXIV, где R4 - такой, как описанный выше, могут быть получены из аминов формулы XXXIII способами, аналогичными тем, что описаны в схеме III относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы XX или соединения формулы I. Фенол формулы XXXV может быть избирательно освобожден от защиты, например, когда присутствуют некоторые карбонилсвязанные группы R4, путем обработки карбоната формулы XXXIV карбонатом калия в полярном растворителе (предпочтительно метаноле) при температуре от примерно 0 С до примерно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Соответствующие простые эфиры XX могут быть получены из фенола формулы XXXV с использованием, например, описанных выше условий Мицунобу для преобразования соединений формулы XXXII в соединения формулы V. Разумеется, специалисту будет понятно, что фенол может быть преобразован в самые разные функциональные группы стандартными способами, например такими, как описанные у Марча (March) или Ларока (Larock), или путем преобразования в соответствующий трифлат для применения в различных реакциях, включающих катализ переходными металлами. Хотя следующее далее описание схемы V касается модификаций положения R6 (положения R6 в приведенной выше формуле I), специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям R5, R7 и R8. Согласно схеме V спирт формулы LI, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р 1 2 и Р представляют защитные группы, и X1 представляет связывающую группу, в которой углерод (например, метилен) непосредственно связан с карбонильным фрагментом, может быть получен из соответствующего сложного эфира (в котором R12 представляет подходящий алкильный фрагмент) путем восстановления. В этом случае эфир формулы L обрабатывают комплексом борогидрид-метанол или борандиметилсульфид в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 3 ч). Соединения формулы LII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы и где положение R6 содержит галогеналкильную функциональную группу,могут быть получены из соответствующего спирта формулы LI путем обработки триалкилфосфином(предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно 0 С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,5 ч) с последующим подогревом до комнатной температуры в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 3 ч). Соединения формулы LIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 -такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, положение R6 содержит фрагменты простого эфира и простого тиоэфира(т.е. Y1 представляет S или О) и R13 представляет связанный углеродом заместитель, могут быть получены путем обработки алкилгалогенида формулы LII в полярном растворителе (предпочтительно N,Nдиметилформамиде) требуемым алкоксидом или тиоалкоксидом при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 6 ч). В соответствии с другим вариантом простые эфиры и тиоэфиры формулы LIII могут быть получены путем обработки соответствующих спиртов и тиолов формулы LIV (т.е. Y1 представляет S или О), где X1 представляет заместитель, связанный непосредственно через углерод с метиленовым фрагментом, основанием (предпочтительно гидридом натрия) и требуемым алкилирующим агентом в полярном растворителе (предпочтительно N,N-диметилформамиде) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С(предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-50 ч (предпочтительно 18 ч). Соединения формулы LV, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, положение R6 содержит алкилгалогениды (например, фториды) и X1 представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с метиленовым фрагментом, могут быть получены путем обработки соответствующего спирта формулы LI галогенирующим агентом. Например,спирт обрабатывают фторирующим агентом (предпочтительно трифторидом диэтиламиносеры) в полярном растворителе (предпочтительно 1,2-дихлорэтане) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С(предпочтительно 80 С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,75 ч). Амиды формулы LVII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы и R6 содержит амидную функциональную группу (т.е. X представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с карбонильным фрагментом и R10 и R11 представляют заместители, выбранные для получения требуемого заместителя R6, определенного выше), могут быть- 25005761 получены из соответствующей карбоновой кислоты формулы LVI, которая в свою очередь может быть получена из соответствующего эфира карбоновой кислоты, имеющего формулу L. В этом случае эфир формулы L обрабатывают водным раствором гидроксида (предпочтительно лития, натрия или калия) в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране и/или метаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч). Амид формулы LVII может быть получен из соответствующей кислоты формулы LVI стандартными способами. Предпочтительным является преобразование карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты путем растворения кислоты в тионилхлориде и выдерживания раствора при температуре от примерно 0 до примерно 80 С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) перед выпариванием избытка тионилхлорида. За этой стадией следует обработка полученного остатка хлорангидрида кислоты в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) подходящим амином, выбранным для получения амидной функциональной группы, и аминовым основанием (предпочтительно триэтиламином) при температуре от примерно -78 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч). Хотя следующее далее описание схемы VI касается модификаций положения R8, специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям R5, R6 и R7. Согласно схеме VI соединение формулы LXI, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы LX путем нитрования. Соединение формулы LX обрабатывают нитросилтрифлатом в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от примерно -78 до примерно 0 С в течение примерно 0,5-3 ч с последующим подогревом до температуры окружающей среды. Амин формулы LXII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, может быть получен из соответствующего соединения формулы LXI путем восстановления. Соединение формулы LXI гидрируют путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла (например, палладия на углероде) в полярном растворителе, таком как этанол, при температуре от примерно 0 до примерно 100 С в течение примерно 124 ч при повышенном давлении (например, 1-3 атмосферы). Соединение формулы LXIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы и R8 представляет связанную через амин функциональную группу, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII. Амин формулы LXII подвергают последующим процедурам, аналогичным тем, что описаны в схеме I для преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV. Соединение формулы LXIV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII. Амин формулы LXII обрабатывают трет-бутилнитратом и безводным галогенидом меди(II) в полярном растворителе при температуре от примерно 30 до примерно 100 С в течение примерно 1-24 ч. Разумеется, специалисту будет понятно, что галогенид может быть преобразован в самые разные функциональные группы с использованием стандартных способов, например таких, как способы, описанные у Ларока или Марча. Согласно схеме VII гетероциклы формулы LXXI, где R1, R2, R3, R4, R5 и R8 - такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, и R20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, могут быть получены из соединения формулы LXX,где Р 3 представляет защитную группу, путем избирательного снятия защиты. Когда Р 3 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы LXX подходящим образом расщепляют с получением соединения формулы LXXI путем обработки источником водорода(предпочтительно газообразным водородом при давлении 3 атмосферы) в присутствии подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединения формулы LXXII, где R1, R2, R3, R4, R5 и R8 - такие, как описанные выше, Р 1 и Р 2 представляют защитные группы, R20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, и "Заместитель" выбран так, чтобы получить целевые соединения, описанные выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы LXXI путем осуществления различных известных специалистам маршрутов реакций с амином, например тех, что описаны в схеме I в отношении преобразования соединений формулы III в соединения формулы IV. Соединения формулы LXX могут быть получены способами, описанными в схемах I, II и III. Например, в схеме II хинолины формулы X получают способами, известными специалистам в данной области техники, из ариламинов формулы II, где R5 и R6, R6 и R7 или R7 и R8 содержат кольцо, описанное выше. Эти бициклические ариламины также синтезируют самыми разнообразными способами, известными специалистам в данной области техники. Такие бициклические ариламины используют в ряде преобразований, как показано в схемах I и III, с получением целевых соединений.- 26005761 Соединения формулы LXX могут быть также получены из соединений формулы I, где R5 и R6, R6 иR или R7 и R8 содержат функциональную группу, поддающуюся циклизации (например, схема VIII),благодаря чему может быть образовано требуемое кольцо известными специалистам способами циклизации таких заместителей. Например, соединение формулы LXXXII в схеме VIII подвергают взаимодействию с P3NH2 с получением изоиндолина, защищенного группой Р 3. Согласно схеме VIII сложные диэфиры формулы LXXX восстанавливают с получением двухатомных спиртов формулы LXXXI способами, аналогичными тем, что описаны в схеме V относительно преобразования соединений формулы L в соединения формулы LI. Активация этих спиртов для электрофильной атаки может быть обеспечена рядом стандартных методов, таких, как преобразование в галогенид или сульфонат (предпочтительно преобразование в бис-бромид формулы LXXXII путем обработки двумя эквивалентами дибромтрифенилфосфорана). Тиацикл формулы LXXXIII может быть получен путем обработки бис-бромида сульфидом (предпочтительно сульфидом натрия) в водно-органической несмешивающейся системе растворителей (предпочтительно смесь воды и толуола), содержащей подходящий межфазный катализатор (предпочтительно триэтилгексиламмонийбромид) при температуре от примерно 0 С до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-100 ч (предпочтительно 12 ч). Кислородсодержащие гетероциклы формулы LXXXIV могут быть получены стандартными способами этерификации, включающими реакцию нуклеофильного замещения с подходящим бис-электрофилом, из соответствующего соединения формулы LXXXII. Например, оксацикл может быть получен путем обработки бис-бромида в водном несмешивающимся растворителе (предпочтительно бензоле) водным раствором гидроксида (предпочтительно 30%-ного гидроксида натрия), содержащим подходящий межфазный катализатор(предпочтительно бензилтри-н-бутиламмонийхлорид) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С(предпочтительно 80 С) в течение 1-100 ч (предпочтительно 4 ч). Лактоны формул LXXXV и LXXXVI, где R1, R2, R3, R4, R5 и R8 - такие, как описанные выше, и Р 1 и 2 Р представляют защитные группы, могут быть получены с использованием стандартных способов лактонизации, включающих окислительную циклизацию соответствующего двухатомного спирта формулыLXXXI. В этом случае подходящий двухатомный спирт обрабатывают окислителем (предпочтительно пиридинийхлорхроматом) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-100 ч (предпочтительно 24 ч) с получением смеси лактонов формулы LXXXV и формулы LXXXVI,которые могут быть разделены стандартными методами. Пролекарства соединений формулы I могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Примеры способов описаны ниже. Пролекарства по настоящему изобретению, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I замещена сложным эфиром, могут быть получены путем смешивания карбоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как карбонат калия, в инертном растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре от примерно 0-100 С в течение примерно 1-24 ч. В соответствии с другим вариантом кислоту смешивают с подходящим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота,при температуре примерно 20-100 С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение примерно 1-24 ч. Другой способ состоит в осуществлении взаимодействия кислоты со стехиометрическим количеством спирта в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, с одновременным удалением выделившейся воды физическими (например, ловушка Дина-Старка) или химическими (например, молекулярные сита) средствами. Пролекарства по настоящему изобретению, в которых спиртовая функциональная группа была получена в виде простой эфирной группы, могут быть получены путем смешивания спирта с подходящим алкилбромидом или -иодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре примерно 0-100 С в течение примерно 1-24 ч. Простые алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены путем осуществления взаимодействия спирта с бис-(алканоиламин)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, способом, описанным в патенте США 4997984. Альтернативно эти соединения могут быть получены способами, описанными Гоффманом и др. (Hoffman et al.) вJ. Org. Chem. 1994, 59, 3530. Гликозиды получают путем осуществления взаимодействия спирта и карбогидрата в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты. Воду, образовавшуюся в ходе реакции, обычно удаляют так, как описано выше. Альтернативным способом является осуществление взаимодействия спирта с подходящим защищенным гликозилгалогенидом в присутствии основания с последующим снятием защиты.N-(1-гидроксиалкил)амиды и N-(1-гидрокси-1-(алкоксикарбонил)метил)амиды могут быть получены путем осуществления взаимодействия исходного амида с подходящим альдегидом при нейтральных 7- 27005761 или основных условиях (например, этоксид натрия в этаноле) при температуре 25-70 С. Nалкоксиметильные или N-1-(алкокси)алкильные производные могут быть получены путем осуществления взаимодействия N-незамещенного соединения с необходимым алкилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в сочетании с другими фармацевтическими средствами (например, средствами снижения уровня ЛПНП-холестерина, средствами снижения уровня триглицеридов) для лечения заболеваний и/или состояний, указанных в данном описании. Например, их можно применять в комбинации с ингибиторами синтеза холестерина, ингибиторами абсорбции холестерина, ингибиторами секреции МТР/Аро В и другими средствами снижения уровня холестерина, такими как фибраты, ниацин, ионообменные смолы, антиоксиданты, ингибиторы АХАТ и вещества, усиливающие экскрецию желчи. При лечении методом комбинированной терапии млекопитающим(например, людям, мужчинам или женщинам) вводят обычными способами и соединения по настоящему изобретению, и другие лекарственные средства. В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Термин "ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы" относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение гидроксиметил-глутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, катализируемое ферментом ГМГ-КоА-редуктаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (например, Meth. Enzymol. 1981; 71:455509 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В патенте США 4231938 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые соединения, выделенные после культивирования микроорганизма, относящегося к роду Aspergillus, такие как ловастатин. В патенте США 4444784 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты синтетические производные указанных выше соединений, такие, как симвастатин. В патенте США 4739073 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. В патенте США 4346227 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты ML-236B производные, такие как правастатин. В ЕР-491226 А (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые пиридилдигидроксигептеновые кислоты, такие как ривастатин. Кроме того, в патенте США 5273995(описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые 6-[2(замещенный-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин. В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомальный триглицеридпереносящий белок и/или аполипопротеин В). Термин "ингибитор секреции МТР/Аро В" относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, холестерилэфира и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (например, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы секреции МТР/Аро В. Двумя примерами публикаций являются WO 96/40640 и WO 98/23593. Особенно полезными являются, например, следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В: 4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1 Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; метиловый эфир (2-6-[(4'-трифторметилдифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин 2-илэтил)карбаминовой кислоты; 4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1 Н-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты[2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; и 4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 ил]амид. В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор ГМГ-КоА-синтазы. Термин "ингибитор ГМГ-КоА-синтазы" относится к соединениям,которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглутарилкофермента А из ацетилкофермента А и ацетоацетилкофермента А, катализируемый ферментом ГМГ-КоА-синтаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Meth. Enzymol. 1975, 35:155160; Meth. Enzymol. 1985, 110:19-26 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы ГМГ-КоАсинтазы. В патенте США 5120729 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные бета-лактама. В патенте США 5064856 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные спиролактона, получен- 28005761 ные путем культивирования микроорганизма (MF5253). В патенте США 4847271 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые соединения оксетана, такие как производные 11-(3-гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты. В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любое соединение, которое снижает экспрессию генов ГМГ-КоА-редуктазы. Эти вещества могут быть ингибиторами транскрипции ГМГ-КоА-редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторами трансляции, которые препятствуют трансляции мРНК кодирования для ГМГ-КоА-редуктазы в белок. Такие соединения либо могут влиять на транскрипцию и трансляцию непосредственно, либо могут быть биотрансформированы в соединения, обладающие упомянутыми выше активностями по одному или нескольким ферментам в каскаде биосинтеза холестерина, либо могут приводить к накоплению изопренового метаболита, который обладает упомянутыми выше активностями. Такая регуляция легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Meth. Enzymol. 1985,110:9-19). Некоторые соединения описаны и упомянуты ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы экспрессии генов ГМГ-КоА-редуктазы. В патенте США 5041432 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные 15-замещенного ланостерола. Другие окисленные стеролы, которые подавляют синтез ГМГ-КоА-редуктазы раскрыты byE.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32:357-416). В качестве второго соединения по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор сквален-синтетазы. Термин "ингибитор сквален-синтетазы" относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом сквален-синтетаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Meth. Enzymol. 1969, 15:393-454; Meth. Enzymol. 1985, 110:359-373 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы сквален-синтетазы. В патенте США 5026554 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты продукты ферментации микроорганизма MF5465 (АТСС 74011), включающие зарагозовую кислоту. Уже была составлена сводка о других запатентованных ингибиторах скваленсинтетазы (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). В качестве второго соединения в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор скваленэпоксидазы. Термин "ингибитор скваленэпоксидазы" относится к соединениям,которые ингибируют биопревращение сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемое ферментом скваленэпоксидаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Biochim. Biophis. Acta 1984; 794:466-471). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы скваленэпоксидазы. В патентах США 5011859 и 5064864 (описания к которым включены в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые фтораналоги свалена. В публикации ЕР 395768 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые замещенные производные алкиламина. В РСТ публикации WO 9312069 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные аминоспирта. В патенте США 5051534 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные циклопропилоксисквалена. В качестве второго компонента в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор скваленциклазы. Термин "ингибитор скваленциклазы" относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение сквален-2,3-эпоксида в ланостерол, катализируемое ферментом скваленциклаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (FEBS Lett. 1989; 244:347-350). Кроме того, соединения, описанные и упомянутые ниже, являются ингибиторами скваленциклазы, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы скваленциклазы. В РСТ публикации WO 9410150 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные 1,2,3,5,6,7,8,8-октагидро-5,5,8(бета)-триметил-6 изохинолинамина, такие как N-трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8-октагидро-2-аллил-5,5,8(бета)-триметил 6(бета)-изохинолинамин. В публикации патента Франции 2697250 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные бета,бета-диметил-4 пиперидинэтанола, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)-бета,бета-диметил-4-пиперидинэтанол. В качестве второго компонента в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой общий ингибитор скваленэпоксидазы и скваленциклазы. Термин "общий ингибитор скваленэпоксидазы и скваленциклазы" относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение сквалена в ланостерол через промежуточное соединение сквален-2,3-эпоксид. При некоторых анализах невозможно найти различие между ингибиторами скваленэпоксидазы и ингибиторами скваленциклазы, но эти анализы известны специалистам в данной области. Поэтому специалисты легко определяют ингибирование общими ингибиторами скваленэпоксидазы и скваленциклазы, пользуясь указанными выше стандартными анализами для ингибиторов скваленэпоксидазы или скваленциклазы. Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы сквален- 29005761 эпоксидазы и скваленциклазы. В патентах США 5084461 и 5278171 (описания к которым включены в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные азадекалина. В публикации ЕР 468434 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные простых пиперидилэфира и тиоэфира, такие как 2-(1-пиперидил)пентилизопентилсульфоксид и 2-(1 пиперидил)этилэтилсульфид. В РСТ публикации WO 9401404 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые ацилпиперидины, такие как 1-1-оксопентил-5-фенилтио)4-(2-гидрокси-1-метил)этил)пиперидин. В патенте США 5102 915 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные циклопропилоксисквалена. Исходные материалы и реагенты для получения вышеописанных соединений формулы I также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники традиционными методами органического синтеза. Например, многие из используемых в настоящем изобретении соединений относятся к соединениям (или являются их производными), которые представляют большой научный интерес и в которых существует коммерческая потребность, и поэтому многие такие соединения коммерчески доступны или известны из литературы или могут быть легко получены из других общедоступных веществ методами, известными из литературы. Некоторые из соединений формулы I по настоящему изобретению или промежуточные соединения,получаемые при их синтезе, имеют асимметрические углеродные атомы и потому являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий известными, как таковыми, методами, например путем хроматографии и/или дробной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены методами хиральной ВЭЖХ или путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь осуществлением взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточных продуктов их синтеза, которые содержат кислотный или основный фрагмент, может быть разделена на соответствующие чистые энантиомеры путем образования диастереомерной соли с оптически чистым(ой) хиральным(ой) основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламином или винной кислотой) и разделения диастереомеров дробной кристаллизацией с последующей нейтрализацией для разложения соли, в результате чего получают соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включающие диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению являются атропизомерами (например,замещенные диарилы) и считаются частью настоящего изобретения. Более конкретно, соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме путем разделения конечного соединения или промежуточного продукта его синтеза (предпочтительно конечного соединения) с использованием хроматографии (предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]) на асимметрической смоле (предпочтительно Chiralcel AD или OD [производство Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) с подвижной фазой, состоящей из углеводорода (предпочтительно гептана или гексана), содержащего 0-50% изопропанола (предпочтительно 2-20%) и 0-5% алкиламина (предпочтительно 0,1% диэтиламина). Концентрирование продукта, содержащего фракции, дает целевые вещества. Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются кислыми и образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными и образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в объеме настоящего изобретения и могут быть получены традиционными методами, такими как смешивание кислой и основной составляющих, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной,неводной или частично водной среде, в зависимости от того, что подходит. Соли извлекают путем фильтрования, путем осаждения нерастворителем с последующим фильтрованием, путем выпаривания растворителя или, в случае водных растворов, путем лиофилизации, в зависимости от того, что подходит. Соединения могут быть получены в кристаллической форме путем растворения в подходящем растворителе или растворителях, таких, как этанол, гексаны или водно-этаноловые смеси. Кроме того, когда соединения формулы I по настоящему изобретению образуют гидраты или сольваты, они также находятся в объеме настоящего изобретения. Соединения формулы I по настоящему изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств предназначены для терапевтического применения в качестве средств, ингибирующих активность белков, переносящих эфиры холестерина, у млекопитающих, в частности людей. Таким образом,соединения по настоящему изобретению повышают уровень ЛПВП-холестерина в плазме, ассоциированных с ним компонентов и функций, выполняемых ими у млекопитающих, в частности людей. Благодаря их активности эти средства также снижают уровень в плазме триглицеридов, ЛПОНП-холестерина,ЛПНП-холестерина и ассоциированных с ними компонентов у млекопитающих, в частности людей. Следовательно, эти соединения полезны для лечения и коррекции различных типов дислипидемии, связанных, как обнаружено, с развитием и распространенностью атеросклероза и сердечно-сосудистых заболе- 30