Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения

005679 Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклам общей формулы их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами передачу сигналов, к их применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, легочных заболеваний и заболеваний легочных путей, и к способу их получения. В приведенной выше общей формуле I заместители имеют следующие значения:Ra обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этом R1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную,трифторметильную, циано- или этинильную группу, аR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-,циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4 илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомN-(2 оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, где R4 обозначает атом водорода или С 1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а m обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-N-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-N[(этоксикарбонил)метил]аминоэтокси)хиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4 ил)этокси]хиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина и 4-[(3-бромфенил)амино]-6-2-[Н-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 метоксихиназолина. К предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которыхRa обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этом R1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома,метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу, а R2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-,циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4 илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомN-[-(2 оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными или этильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, где R4 обозначает атом водорода или С 1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метальными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а m обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-N-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-N[(этоксикарбонил)метил]аминоэтокси)хиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4 ил)этокси]хиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-N-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-N-[(этоксикарбонил)метил]аминоэтокси)-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,прежде всего предпочтительны соединения, в которых Ra обозначает 1-фенилэтильную группу или замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этомR1 представляет собой атом фтора, хлора или брома, метильную или этинильную группу, аR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомR3 представляет собой N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, гдеR4 обозначает С 1-4 алкильную группу или представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, аm обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. К более предпочтительным соединениям общей формулы I относятся соединения, в которых Ra обозначает 1-фенилэтильную группу или замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этомR1 представляет собой атом фтора, хлора или брома, аR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)mO-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомR3 обозначает N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу или замещенную одной или двумя метальными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, аm обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4 ил)этокси]хиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 циклопентилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-6 метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-6 циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-2-N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-6 циклопентилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. К особо предпочтительным соединениям общей формулы I относятся соединения, в которых Ra обозначает 1-фенилэтильную, 3-бромфенильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу, Rb обозначает R3(CH2)m-O-группу, гдеR3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4 ильную группу, аm обозначает число 2 или 3, и Rс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу, за исключением следующих соединений: 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина и(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. К особо предпочтительным соединениям общей формулы I относятся также соединения, в которыхR3 представляет собой замещенную одной или двумя метальными группами 2-оксоморфолин-4 ильную группу, аm обозначает число 2, за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. В качестве примера наиболее предпочтительных соединений следует назвать следующие:(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. Соединения общей формулы I можно получать, например, следующими методами. а) В этом варианте соединение общей формулыRa имеет вышеуказанные значения,один из заместителей Rb' или Rc' обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Rb' илиm имеет вышеуказанные значения иZ1 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или сульфонилоксигруппа, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или n-толуолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Н - R3,(III) в которой R3 имеет вышеуказанные значения. Это взаимодействие необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, сульфолане, бензоле, толуоле,хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, при этом такие органические основания одновременно могут служить растворителем, или в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно при температуре от -20 до 200 С, преимущественно при температуре от 0 до 150 С. б) В этом варианте предусмотрена циклизация образовавшегося при определенных условиях в реакционной смеси соединения общей формулыRa имеет вышеуказанные значения,один из заместителей Rb" или Rc" обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Rb" илиm имеет вышеуказанные значения иR3 представляет собой замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными или этильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, в которой R4 обозначает атом водорода или С 1-4 алкильную группу. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, сульфолане, бензоле, толуоле,хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно в присутствии безводной кислоты, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или серная кислота, или в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентаоксида фосфора,N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/N-гидроксисукцинимида или 1 гидроксибензотриазола, N,N'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода,при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до 160 С.-6 005679 При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять эти защитные группы по завершении реакции. В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную,ацетильную, бензоильную, метильную, этильную, трет-бутильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, а в качестве примера защитной группы для аминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную,бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу. При необходимости последующее отщепление использовавшейся защитной группы осуществляют,например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо апротонным путем, например в присутствии йодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120 С, предпочтительно при температуре от 10 до 100 С. Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности, с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно, однако, при близких к комнатной температурах от 20 до 60 С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола. трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой йодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120 С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50 С. Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры. Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. Allinger N.L. и Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", т. 6, изд-во Wiley Interscience, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять на основании различий их физико-химических свойств по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры. Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать D- и L-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты,ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный фрагмент. Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную-7 005679 кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту. Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбокси-,гидроксифосфорильную, сульфо- или 5-тетразолильную группу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул II-IV частино известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам (см. примеры I-XIV). Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическми свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (EGF-R) передачу сигналов, которая может быть вызвана, например, ингибированием связывания лигандов, димеризации рецепторов или самой тирозинкиназы. Помимо этого передача сигналов может также блокироваться компонентами, расположенными на более глубоком уровне. Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике. Ингибирование опосредуемой рецептором EGF-R передачи сигналов можно подтвердить, например, на клетках, которые экспрессируют человеческий рецептор EGF-R, и выживание и пролиферация которых зависит от стимуляции фактором EGF, соответственно фактором TGF-. С этой целью использовали зависимую от интерлейкина-3 (IL-3) клеточную линию мышиного происхождения, которую генетически модифицировали таким образом, чтобы она экспрессировала функциональный человеческий рецептор EGF-R. Поэтому пролиферацию таких обозначенных как F/L-HERc клеток можно стимулировать либо с помощью мышиного IL-3, либо с помощью фактора EGF (см. Ruden Т. и др., EMBO J. 7, сс. 2749-2756 (1988), а также Pierce J.H. и др., Science 239, сс. 628-631 (1988. Исходным материалом для клеток F/L-HERc служили клетки линии FDC-P1, получение которой описано у Dexter Т.М. и др. в J. Exp. Med. 152, сс. 1036-1047 (1980). В другом варианте можно также использовать другие зависимые от фактора роста клетки (см., например, Pierce J. Н. и др., Science 239, сс. 628-631 (1988), Shibuya Н. и др., Cell 70, сс. 57-67 (1992), а также Alexander W.S. и др., EMBO J. 10, сс. 3683-3691 (1991. Для экспрессии кДНК человеческого рецептора EGF-R (см. Ullrich А. и др., Nature 309, сс. 418-425 (1984 использовали полученные путем рекомбинации ретровирусы, описанные у von Ruden Т. и др., EMBO J. 7, сс. 27492756 (1988), с тем отличием, что для экспрессии кДНК рецептора EGF-R использовали ретровирусный векторLXSN (см. Miller A.D. и др., BioTechniques 7, сс. 980-990 (1989, а в качестве "упаковки" служили клетки линии GP+E86 (см. Markowitz D. и др., J. Virol. 62, сс. 1120-1124(1988. Опыт проводили следующим образом. Клетки F/L-HERc культивировали при 37 С в атмосфере с 5%-ным содержанием СО 2 в средеRPMI/1640 (фирма Bio Whittaker), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС, фирма Boehringer Mannheim), 2 мМ глутамином (фирма BioWhittaker), стандартными антибиотиками и 20 нг/мл человеческого фактора EGF (фирма Promega). Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений клетки в трех повторностях культивировали в среде указанного выше состава (200 мкл) в 96-луночных планшетах из расчета 1,510 клеток на лунку, при этом пролиферацию клеток стимулировали либо фактором EGF (20 нг/мл), либо мышиным IL-3. Источником IL-3 служили супернатанты культуральных сред, в которых культивировали клетки линии Х 63/0 mIL-3 (см. Karasuyama Н. и др., Eur. J. Immunol. 18, cc. 97-104 (1988. Предлагаемые в изобретении соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и в различных разведениях добавляли к культурам, при этом максимальная концентрация ДМСО составляла 1%. Культуры инкубировали в течение 48 ч при 37 С. Ингибирующую активность предлагаемых в изобретении соединений определяли измерением относительного количества клеток в единицах оптической плотности (ОП), используя для этой цели набор для нерадиоактивного анализа пролиферации клеток Cell Titer 96 AQu eous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (фирма Promega). Относительное количество клеток рассчитывали в процентах относительно контроля (клетки F/L-HERc без ингибитора) и определяли ту концентрацию действующего вещества,при которой пролиферация клеток ингибируется на 50% (IС 50). При этом получили следующие результаты:-8 005679 Из приведенных выше результатов следует, что предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют опосредуемую тирозинкиназами передачу сигналов, как это проиллюстрировано на примере рецептора человеческого EGF, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование добро- и злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез). Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например при воспалительных заболеваниях дыхательных путей,таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхиэктазия, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците 1-антитрипсина или при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей. Соединения по изобретению пригодны далее для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ,как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит,болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка, и помимо этого пригодны для лечения полипов носа и полипов желудочно-кишечного тракта различного генеза, таких, например, как ворсинчатые или аденоматозные полипы толстой кишки, а также полипов при врожденном семейном кишечном полипозе, полипов кишки при синдроме Гарднера, полипов во всем желудочно-кишечном тракте при синдроме Пейтца-Егерса, псевдополипов, юношеских полипов, кистозного колита (Colitis cystica profunda) и кистозного пневматоза кишечника. Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться, кроме того, для лечения заболеваний почек, прежде всего при кистозных изменениях, как, например, при кистозных почках, для лечения кисты почек, которая может быть идиопатического генеза или наблюдаться при различных синдромах, например при туберозном склерозе, при болезни Гиппеля-Линдау, при нефронофтизе и спонгиозной (губчатой) почке, а также иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток и т.д. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например этопозидом), с антимитотическими средствами (например винбластином), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например 5FU и т.д.), с цитокинами (например интерферонами), с антителами и т.д. Для лечения заболеваний дыхательных путей эти соединения могут применяться индивидуально либо в сочетании с другими предназначенными для лечения дыхательных путей лекарственными средствами, такими, например, как обладающие отхаркивающим, бронхолитическим и/или подавляющим воспалительный процесс действием веществами. Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта эти соединения также можно назначать индивидуально либо в сочетании с влияющими на перистальтику или секрецию либо подавляющими воспалительные процессы веществами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно. Предлагаемые в изобретении соединения индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, ректально, внутрибрюшинно, назально, путем ингаляции или чрескожно либо перорально, причем для ингаляции пригодны прежде всего аэрозольные препараты. При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило,теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела,предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже,капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Получение исходных соединений-9 005679 Пример 1. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолин К 3,50 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-гидроксихиназолина и 6,89 мл 1,2-дибромэтана в 40 мл N,N-диметилформамида добавляют 4,84 г карбоната калия. Реакционную смесь в течение 1,5 ч перемешивают в атмосфере азота при 80 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Маслянистый коричневый остаток охлаждают на ледяной бане и растирают с небольшим количеством метанола, при этом выкристаллизовывается желтоватое твердое вещество. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, после чего промывают холодным метанолом и сушат в вакуумном эксикаторе. Выход: 2,60 г (58% от теории),Rf-значение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 494, 496, 498 [М+Н]+. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0.1),масс-спектр (ESI-): m/z = 464, 466, 468 [М-Н]-;Rf-значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0.1),масс-спектр (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [М-Н]-;(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-бромэтокси)-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (ESI-): m/z = 494, 496, 498 [М-Н]-. Пример 2. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-гидроксихиназолин. 4,99 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 80 мл метанола и смешивают с 1,80 мл концентрированного водного раствора аммиака. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем получают 4,30 г коричневатого твердого вещества. Сырой продукт размешивают с трет-бутилметиловым эфиром, отделяют вакуумфильтрацией, затем промывают небольшим количеством трет-бутилметилового эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре. Выход: 3,59 г (80% от теории),Rf-значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 388, 340 [М+Н]+. Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:Rf- значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 374, 376 [М+Н]+;Rf-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 396, 398 [М+Н]+;(4) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в присутствии едкого натра в этаноле в качестве растворителя):Rf-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). Пример 3. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин 4,03 г 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 70 мл изопропанола и смешивают с 1,95 г 3-хлор-4-фторанилина. Реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся светлый осадок отделяют вакуум-фильтрацией, затем промывают небольшим количеством изопропанола и сушат на воздухе. Выход: 4,99 г (92% от теории),Rf-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 430, 432 [М+Н]+. Аналогично примеру III получают следующие соединения:Rf-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 416, 418 [М+Н]+;Rf-значение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 438, 440 [М+Н]+;(5) 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (ацетоксизащитную группу отщепляют уже в реакционных условиях):(8) гидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-метилкарбонилокси-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2 ил)метокси]хиназолина: температура плавления: 274-276 С,масс-спектр (ESI+): m/z = 432, 434 [М+Н]+. Пример 4. 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин 3,80 г 4-гидрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 90 мл тионилхлорида и нагревают до кипения в атмосфере азота. После добавления четырех капель N,Nдиметилформамида реакционную смесь еще в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Коричневый остаток размешивают с 30 мл толуола. После отгонки растворителя остается 4,30 г серо-коричневого твердого вещества, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.Rf - значение: 0,89 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1). Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:Rf - значение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1);Rf - значение: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1);Rf - значение: 0,48 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1). Пример 5. 4-гидрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин. 4,30 г 4,7-дигидрокси-6-циклопентилметоксихиназолина в 100 мл пиридина нагревают в атмосфере азота до 80 С. Далее к темно-коричневой суспензии добавляют 1,80 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при 80 С, при этом полностью образуется раствор. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают примерно на 800 мл смеси воды со льдом. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и тщательно промывают водой. Полученное светло-серое твердое вещество сушат в вакуумном эксикаторе. Выход: 3,82 г (77% от теории),Rf-значение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 301 [М-Н]-. Аналогично примеру V получают следующие соединения:Rf - значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 309 [М-Н]-;Rf - значение: 0,62 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 291 [М+Н]+;Rf-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 305 [М+Н]+. Пример 6. 4,7-дигидрокси-6-циклопентилметоксихиназолин. 5,76 г 2-амино-5-циклопентилметокси-4-гидроксибензойной кислоты и 6,52 г формамидинацетата в 140 мл этанола в течение примерно трех часов кипятят с обратным холодильником. Для переработки реакционную смесь концентрируют до объема 100 мл и смешивают с 300 мл смеси воды со льдом, при этом выпадает серый осадок. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе. Выход: 4,57 г (77% от теории),Rf - значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5),масс-спектр (ESI-): m/z = 259 [М-Н]-; Аналогично примеру 6 получают следующие соединения:Rf - значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 231 [М-Н]-;Rf - значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (EI): m/z = 246 [М] ;(3) 6-бензилокси-4,7-дигидроксихиназолин,Rf - значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 267 [М-Н]-;Rf - значение: 0,69 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 247 [М-Н]-;(6) 4,7-дигидрокси-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: Rf-значение: 0,56 (силикагель,метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 261 [М-Н]-. Пример 7. 2-Амино-5-циклопентилметокси-4-гидроксибензойная кислота 6,50 г 5-циклопентилметокси-4-гидрокси-2-нитробензойной кислоты растворяют в 130 мл метанола,смешивают с 2,00 г никеля Ренея и при комнатной температуре гидрируют при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение примерно трех часов до поглощения расчетного количества водорода. После этого катализатор отфильтровывают и промывают горячим метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме. В результате остается коричневатое твердое вещество, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции. Выход: 5,79 г (100% от теории),Rf-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 250 [М-Н]-. Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 222 [М-Н]-;Rf-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 238 [М+Н]+;Rf-значение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 258 [М-Н]-;Rf-значение: 0,70 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 238 [М-Н]-;Rf-значение: 0,59 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI): m/z = 252 [М-Н]-. Пример 8. 5-Циклопентилметокси-4-гидрокси-2-нитробензойная кислота. 15,37 г 4,5-метилендиокси-2-нитробензойной кислоты и 51,84 мл циклопентилметанола растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и охлаждают в атмосфере азота в ледяной бане. Далее порциями добавляют 3,90 г натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане,после чего кратковременно нагревают до 35-40 С и затем еще в течение трех часов перемешивают при охлаждении на ледяной бане. Далее ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Темно-бурый реакционный раствор сливают примерно в 800 мл ацетона, при этом выпадает темно-коричневый осадок. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают ацетоном, растворяют в 300-400 мл воды и значение рН устанавливают примерно на 2 добавлением 60 мл 2 н. соляной кислоты. Водный раствор несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Темно-коричневый маслянистый осадок на дне колбы растворяют в 800 мл метиленхлорида и очищают через силикагелевую насадку с использованием метиленхлорида/метанола (в соотношении 9:1). Таким путем получают коричневое масло, которое кристаллизуют путем размешивания с водой при охлаждении на ледяной бане. Образовавшийся коричневатый осадок отделяют вакуум-фильтрацией,промывают небольшим количеством воды и сушат в вакуумном эксикаторе. Выход: 9,55 г (47% от теории),Rf-значение: 0,67 (силикагель, толуол/диоксан/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 90:10:10:6),масс-спектр (ESI-): m/z = 280 [М-Н]-. Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,58 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 268 [М-Н]-;Rf-значение: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 282 [М-Н]-. Пример 9. Этиловый эфир (2-гидрокси-2-метилпропиламино)уксусной кислоты. К 50,00 г гидрохлорида этилового эфира глицина в 100 мл насыщенного раствора карбоната калия при охлаждении добавляют 100,00 г карбоната натрия. Полученную массу несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром общим количеством порядка 600 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате остается 28,60 г этилового эфира глицина. Этот продукт смешивают с 26,00 мл изобутиленоксида и 40 мл абсолютного этанола, после чего нагревают в сосуде высокого давления Рота до 90 С и выдерживают при этой температуре в течение шести часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют, получая в результате в качестве остатка жидкотекучее масло. Выход: 45,80 г (73% от теории),- 14005679 масс-спектр (ESI+): m/z = 176 [М+Н]+. Пример 10. 4-Метиламинодигидрофуран-2-он. 2,00 г 4-(N-бензил-N-метиламино)дигидрофуран-2-она в 25 мл метанола при комнатной температуре гидрируют в присутствии 250 мг палладия (10%-ного на активированном угле) при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение примерно двух часов до поглощения расчетного количества водорода. Для переработки катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. В результате в качестве остатка образуется бесцветное масло, которое без дополнительной очистки непосредственно используют в последующей реакции. Выход: 1,20 г,Rf - значение: 0,13 (силикагель, этилацетат),масс-спектр (ESI+ ): m/z =116 [М+Н]+. Пример 11. 4-(N-бензил-N-метиламино)дигидрофуран-2-он. К 15,00 г 5H-фуран-2-она в 150 мл метиленхлорида добавляют 23,20 мл N-метилбензиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 48 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь концентрируют и порциями хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/петролейного эфира (в соотношении 3:1) в качестве элюента. Целевой продукт получают в виде желтоватого масла. Выход: 19,77 г (54% от теории),Rf-значение: 0,67 (силикагель, этилацетат),масс-спектр (ESI+): m/z = 228 [M+Na]+. Пример 12. 4-[(3-хлор-4-фторфенил')амино]-7-циклобутилокси-6-гидроксихиназолин. К 5,60 г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилоксихиназолина при перемешивании по каплям добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. При этом реакционная смесь нагревается до примерно 40 С. После 20-часового перемешивания при комнатной температуре повторно добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. Поскольку, однако, и после перемешивания в течение последующих трех часов при комнатной температуре взаимодействие между реагентами практически отсутствует, реакционную смесь нагревают до 50 С. Через четыре часа, по истечении которых взаимодействие завершается полностью, избыток трифторуксусной кислоты практически полностью отгоняют на роторном испарителе. Остаток смешивают с водой и добавлением концентрированного водного раствора аммиака рН устанавливают на щелочное значение. Образовавшийся светло-коричневый осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают большим количеством воды и сушат в эксикаторе. Полученный таким путем продукт все еще содержит трифторуксусную кислоту. Выход: 5,82 г,Rf значение: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 360, 362 [М+Н]+. Аналогично примеру XII получают следующие соединения:(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (ESI-): m/z = 388, 390 [М-Н]-. Пример 13. 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилоксихиназолин. К 7,00 г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-гидроксихиназолина в 60 мл N,Nдиметилформамида добавляют 7,50 г карбоната калия и 4,50 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 80 С. Затем повторно добавляют 2,00 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты и 3,00 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение выходных дней при 60 С. Поскольку, однако, по истечении этого периода времени взаимодействие между реагентами все еще не завершилось, вновь добавляют 3,50 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты и 5,00 г карбоната калия. По истечении последующих 20 ч, в течение которых смесь выдерживали при 80 С, взаимодействие завершилось практически полностью. Для переработки реакционную смесь смешивают с 300 мл этилацетата и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток размешивают с метанолом, при этом образуется коричневатый осадок. Этот осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают метанолом и сушат в эксикаторе. Выход: 5,10 г (64% от теории),Rf-значение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z = 448, 450 [М-Н]-.Rf-значение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 464, 466 [М+Н]+. Пример 14. трет-Бутиловый эфир (S)-(2-гидроксипропиламино)уксусной кислоты. 15,00 г (S)-(+)-1-амино-2-пропанола растворяют в 100 мл N,N-диметилформамида и смешивают с 6,97 мл диизопропилэтиламина. Затем при охлаждении на ледяной бане по каплям в течение 30 мин добавляют 5,91 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы растворяют в 50 мл воды и насыщают 15 г хлорида натрия. Водный раствор несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме,получая в качестве остатка желтоватое масло. Выход: 7,36 г (97% от теории),Rf-значение: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 190 [М+Н]+. Аналогично примеру 14 получают следующие соединения:(2) трет-бутиловый эфир (1,1-диметил-2-гидроксиэтиламино)уксусной кислоты: масс-спектр (ESI+): m/z = 204 [М+Н]+,Rf-значение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1). Пример 15. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-метансульфонилоксипропилокси)-7-циклобутилоксихиназолин. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3 гидроксипропилокси)-7-циклобутилоксихиназолина с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в метиленхлориде в присутствии диизопропилэтиламина при комнатной температуре.Rf-значение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10) масс-спектр (ESI+): m/z = 524, 526 [М+Н]+. Пример 16. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-циклопропилметоксихиназолин. Указанное в заголовке соединение получают гидрированием 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолина в присутствии 10%-ного Pd/C в смеси метиленхлорида, этанола и конц. соляной кислоты (в соотношении 500:210:3,5) в аппарате Парра. Выход: 73% от теории,масс-спектр (ESI+): m/z = 360, 362 [М+Н]+. Пример 17. Циклопентиловый эфир 5-бензилокси-4-циклопентилокси-2-нитробензойной кислоты. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 5-бензилокси-4-гидрокси-2 нитробензойной кислоты с 2,2 эквивалентами бромциклопентана в присутствии карбоната калия в качестве вспомогательного основания в диметилсульфоксиде при комнатной температуре. Выход: 87% от теории,Rf-значение: 0,92 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 1:1),масс-спектр (ESI+): m/z = 426 [М+Н]+.- 16005679 Пример 18. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин. К раствору 8,00 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-гидроксихиназолина (см. WO 00/55141 А 1), 2,42 мл (5)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана и 7,95 г трифенилфосфина в 160 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 5,03 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют на роторном испарителе. Остаток на дне колбы очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/этилацетата (градиент от 2:1 до 1:2) в качестве элюента. Выход: 7,34 г (78% от теории),температура плавления: 165-168 С,масс-спектр (ESI+): m/z = 466, 468 [М+Н]+. Аналогично примеру 18 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1). Получение конечных соединений Пример 1. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолин 250 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолина и 341 мг этилового эфира (2-гидрокси-2-метилпропиламино)уксусной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила и смешивают с 50 мг йодида натрия, 275 мг карбоната калия и 0,70 мл диизопропилэтиламина. Реакционную смесь в течение примерно 90 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием петролейного эфира/этилацетата (в соотношении 50:50, а затем 0:100) в качестве элюента. Таким путем получают циклизованный продукт в виде бежевого твердого вещества. Выход: 62 мг (23% от теории),Rf-значение: 0,29 (силикагель, этилацетат),масс-спектр (ESI-): m/z = 541, 543 [М-Н]-. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин: температура плавления: 222-224 С,масс-спектр (ESI-): m/z = 487, 489 [М-Н]-. Пример 2. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этоксихиназолин. 300 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолина и 400 мг 4-метиламинодигидрофуран-2-она в 20 мл ацетонитрила смешивают с 240 мг карбоната калия и 70 мг йодида натрия и в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (в соотношении 97:3:0,05) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-бежевого твердого вещества. Выход: 70 мг (22% от теории),Rf-значение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 501, 503 [М+Н]+. Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z = 515, 517 [М+Н]+;(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-3-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]пропилокси-7-циклобутилоксихиназолин: температура плавления: 147,5-151 С,масс-спектр (ESI+): m/z = 515, 517 [М+Н]+. Пример 3. 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин. К 380 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-N-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-N-S)-2-гидроксипропил)аминоэтокси)-7-метоксихиназолина в 8 мл ацетонитрила добавляют 90 мкл метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь в течение примерно трех часов кипятят с обратным холодильником, после чего вновь добавляют один эквивалент метансульфоновой кислоты и кипячение с обратным холодильником продолжают до полного завершения реакции. Для переработки реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы размешивают с диэтиловым эфиром и отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 280 мг (85% от теории),температура плавления: 190 С,масс-спектр (ESI-): m/z = 485, 487 [М-Н]-. Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:(5) 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле),Rf-значение: 0,49 (силикагель, этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z = 435 [М-Н]-;(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[N-(карбооксиметил)-N-S)-2-гидроксипропил)амино]этокси-7-метоксихиназолин (побочный продукт при получении соединения 3(25: температура плавления: 187-190 С,масс-спектр (ESI+): m/z = 479, 481 [М+Н]+;(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: температура плавления: 182 С,масс-спектр (ESI+): m/z = 545, 547 [М+Н]+. Пример 4. 4-[(3-бромфенил)амино 1-6-(2-N-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-N-S)-2-гидроксипропил)амино)этокси)-7-метоксихиназолин. К 650 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолина и 1,10 г трет-бутилового эфира (S)-(2-гидроксипропиламино)уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила добавляют 0,25 мл диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50 С. Поскольку при этом не наблюдается никакой реакции, реакционную смесь концентрируют, смешивают с 20 мл N,Nдиметилформамида и перемешивают в течение восьми часов при 60 С. После этого температуру повышают до 80 С. По истечении последующих восьми часов взаимодействие завершается полностью. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием этилацетата в качестве элюента. Таким путем получают целевой продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 410 мг (51% от теории),Rf-значение: 0,27 (силикагель, этилацетат),масс-спектр (ESI-): m/z = 559, 561 [М-Н]-. Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:Rf-значение: 0,57 (силикагель, этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1);Rf-значение: 0,68 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 15:1). Аналогично приведенным выше примерам и иным известным из литературы методам можно также получить следующие соединения:(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин,(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран-3 илокси)хиназолин,(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-3 илокси)хиназолин,(27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-4 илокси)хиназолин,(28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран-2 илметокси)хиназолин,(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-4 илметокси)хиназолин,(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран 3-илокси)хиназолин,(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,(32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,(33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран 2-илметокси)хиназолин,(34) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин,(35) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин. Пример 5. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг Состав из расчета на 1 ядро драже: Действующее вещество 75,0 мг Фосфат кальция 93,0 мг Кукурузный крахмал 35,5 мг Поливинилпирролидон 10,0 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг Стеарат магния 1,5 мг 230,0 мг Получение: Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы. Масса ядра: 230 мг,Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью. На полученные таким путем ядра драже наносят покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с покрытием полируют пчелиным воском. Масса драже: 245 мг. Пример 6. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг Состав из расчета на 1 таблетку: Действующее вещество 100,0 мг Лактоза 80,0 мг Кукурузный крахмал 34,0 мг Поливинилпирролидон 4,0 мг Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг Получение: Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (размер ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50 С продукт повторно просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки. Масса таблетки: 220 мг. Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.- 23005679 Пример 7. Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг Состав из расчета на 1 таблетку: Действующее вещество 150,0 мг Лактоза, порошковая 89,0 мг Кукурузный крахмал 40,0 мг Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг Поливинилпирролидон 10,0 мг Стеарат магния 1,0 мг 300,0 мг Получение: Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45 С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки. Масса таблетки: 300 мг. Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью. Пример 8. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг Состав из расчета на 1 капсулу: Действующее вещество 150,0 мг Кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг Лактоза, порошковая примерно 87,0 мг Стеарат магния 3,0 мг примерно 420,0 мг Получение: Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1. Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг. Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1. Пример 9. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг Состав из расчета на 1 свечу: Действующее вещество 150,0 мг Полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг Полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг Получение: После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам. Пример 10. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг Состав из расчета на 100 мл суспензии: Действующее вещество 1,00 гNa-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г Метиловый эфир n-гидроксибензойной кислоты 0,05 г Пропиловый эфир n-гидроксибензойной кислоты 0,01 г Тростниковый сахар 10,00 г Глицерин 5,00 г Раствор сорбита, 70%-ный 20,00 г Ароматизатор 0,30 г Вода, дистиллированная до 100 мл Получение: Дистиллированную воду нагревают до 70 С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры n-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании. В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг. Пример 11. Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг Состав: Действующее вещество 10,0 мг 0,01 н. соляная кислотаs.q. Дважды дистиллированная вода до 2,0 мл- 24005679 Получение: Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НСl, раствор доводят до изотоничного добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы. Пример 12. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг Состав: Действующее вещество 50,0 мг 0,01 н. соляная кислотаs.q. Дважды дистиллированная вода до 10,0 мл Получение: Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НСl, раствор доводят до изотоничного добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампуллы. Пример 13. Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием действующего вещества 5 мг Состав из расчета на 1 капсулу: Действующее вещество 5,0 мг Лактоза для ингаляции 15.0 мг 20,0 мг Получение: Действующее вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Полученную смесь расфасовывают в капсулы (масса пустой капсулы около 50 мг) в машине для заполнения капсул. Масса капсулы: 70,0 мг. Размер капсулы: 3. Пример 14. Раствор для ингаляции, содержащий 2,5 мг действующего вещества, для ручного ингалятора Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора: Действующее вещество 2,500 мг Бензалконийхлорид 0,001 мг 1 н. соляная кислотаq.s. Этанол/вода (50:50) до 15,000 мг Получение: Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (в соотношении 50:50). Значение рН раствора устанавливают на нейтральное добавлением 1 н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и расфасовывают в сменные баллончики (патроны), предназначенные для ручного ингалятора. Масса содержимого баллончика: 4,5 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бициклические гетероциклы общей формулыRa обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этомR1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную,циано- или этинильную группу иR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-,тетрагидрофуранилметокси или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомN-(2 оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, где R4 обозначает атом водорода или С 1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а- 25005679 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-N-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-N[(этоксикарбонил)метил]аминоэтокси)хиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4 ил)этокси]хиназолина,4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина и 4-[(3-бромфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси-7 метоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ra обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этомR1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную,циано- или этинильную группу иR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb, или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-,циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4 илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомN-(2 оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, гдеR4 обозначает атом водорода или С 1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которойRa обозначает 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу,при этомR1 представляет собой атом фтора, хлора или брома, метильную или этинильную группу иR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-,циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4 илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомR3 представляет собой N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными группами группу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, гдеR4 обозначает С 1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6 циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 4. Соединения общей формулы I по п.1, в которойRa обозначает 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу,при этомR1 представляет собой атом фтора, хлора или брома иR2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-,циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4 илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этомR3 представляет собой N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу или замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6 циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 5. Соединения общей формулы I по п.1, в которойR3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4 ильную группу, а(R)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7 циклопентилоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 6. Соединения общей формулы I по п.1, в которойR3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4 ильную группу, аm обозначает число 2,за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 7. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей:(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,их таутомеры, их стереоизомеры и их соли. 8. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-7 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. 9. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7 или физиологически приемлемую соль по п.8, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения добро- или злокачественных опухолей, для профилактики и лечения заболеваний дыха- 30