Производные дифениловых эфиров, используемых в терапии

005519 Данное изобретение относится к новым производным дифениловых эфиров, которые ингибируют обратное поглощение моноаминов. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают активностью как селективные ингибиторы обратного поглощения серотонина (SSRI) и поэтому могут быть использованы в различных областях терапии. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении или профилактике многих нарушений, включая расстройства, в которые вовлекается регуляция функции переносчика моноаминов, такие как депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс, злоупотребления веществами и половая дисфункция, в том числе ускоренная эякуляция, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Согласно своему первому аспекту, изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, C1 С 6 алкил, (СН 2)m(С 3-С 6 циклоалкил), где m=0, 1, 2 или 3, или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо; каждый R3 представляет собой, независимо, СF3, ОСF3, C1-4 алкилтио или С 1-С 4 алкокси;R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой А-Х, где А=NR SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 или SO2R10; R6, R7, R8 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или C1-6 алкил, необязательно замещенный,независимо, одним или несколькими R12; R9 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный,независимо, одним или несколькими R12; R11 представляет собой водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный, независимо, одним или несколькими R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 или SO2NR6R7; R12 представляет собой F (предпочтительно до 3), ОН, СO2 Н, С 3-6 циклоалкил, NH2, CONH2, C1-6 алкокси,C1-6 алкоксикарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими R13; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими R13; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных изN, S и О, необязательно замещенное, независимо, одним или несколькими R13; где R13 представляет собой гидрокси, С 1-4 алкокси, F, C1-6 алкил, галогеналкил, галогеналкокси, -NH2,-NH(C1-6 алкил) или -N(C1-6 алкил)2; и где когда R1 и R2 представляют собой метил, R4 и R5 представляют собой водород и n равно 1, R3 не является группой -SMe в пара-положении к простой эфирной связи, связывающей кольца А и В. Если нет иных указаний, любая алкильная группа может быть линейной или разветвленной и содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 и, в частности, 1-3 атома углерода. Если нет иных указаний, любая гетероциклильная группа содержит 5-7 атомов в цикле, из которых до 4 могут являться гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода и серы, и может являться насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примерами гетероциклильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Кроме того, термин "гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил,дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин "гетероциклический" следует интерпретировать таким же образом. Предпочтительно R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или C1-6 алкил, более предпочтительно - водород или метил. Предпочтительно каждый R3 представляет собой, независимо, -СF3, -ОСF3, метилтио, этилтио или метокси.-1 005519 Предпочтительно по меньшей мере один R3 находится в пара-положении к простой эфирной связи,связывающей кольца А и В. Предпочтительно по меньшей мере один R3 представляет собой метилтио. Предпочтительно R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собойN, S и О (предпочтительно оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил). Более предпочтительно R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН 2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, CONR6R7, SO2NR6R7 илиNR8SO2R9; где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или C1-3 алкил, необязательно замещенный гидрокси, -CONH2 или C1-3 алкокси (предпочтительно, метокси); R8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; иR9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил,имидазолил или пиразолил. Еще более предпочтительно, когда R4 и R5 не являются оба водородами. Еще более предпочтительно, когда R4 представляет собой водород. Предпочтительно R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или C1-3 алкил, необязательно замещенный гидрокси, -CONH2 или C1-3 алкокси (предпочтительно,метокси). Более предпочтительно, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил, более предпочтительно - водород. Когда присутствует R12, он предпочтительно представляет собой оксадиазолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил, более предпочтительно -триазолил, имидазолил или пиразолил. В случае, когда R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, предпочтительными кольцами являются пирролидиновое или пиперидиновое кольца,каждое из которых может быть замещено ОН или CONH2, или морфолиновыое кольцо, которое может быть замещено CONH2. Предпочтительно R11 представляет собой водород или C1-6 алкил. Предпочтительно R8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил, более предпочтительно водород. Предпочтительно R9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил,более предпочтительно метил или этил (предпочтительно метил). Предпочтительно R10 представляет собой метил или этил. Предпочтительно, р равно 1 или 0, более предпочтительно 0. Предпочтительно R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил; по меньшей мере один R3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СF3, ОСF3, метилтио, этилтио или метокси иR4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН 2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 илиSO2R10 и где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или C1-3 алкил, необязательно замещенный гидрокси, -CONH2 или C1-3 алкокси (предпочтительно, метокси); или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, который может быть замещен ОН или CONH2; R8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил (предпочтительно, водород); R9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; и R10 представляет собой метил или этил; или оксадиазолильную, триазолильную, имидазолильную, оксазолильную, пиразолильную, пиридинильную или пиримидинильную группу. Более предпочтительно R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или метил; по меньшей мере один R3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СF3, ОСF3, метилтио, этилтио или метокси; и по меньшей мере один R3 представляет собой метилтио или этилтио; иR4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(СН 2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси, CONR6R7, SO2NR6R7 или NR8SO2R9; где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или-2 005519 Еще более предпочтительно когда R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными,представляют собой водород или метил; по меньшей мере один R3 находится в пара-положении к простой эфирной связи и представляет собой СF3, ОСF3, метилтио или метокси и по меньшей мере один R3 представляет собой метилтио;R4 представляет собой водород иR5 представляет собой -(СН 2)р-Х, где р равно 0 или 1; Х представляет собой водород, гидрокси,CONR6R7, SO2NR6R7 или NR8SO2R9; где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными,представляют собой водород или C1-3 алкил, необязательно замещенный гидрокси, -СОNН 2 или C1-3 алкокси (предпочтительно, метокси); R8 представляет собой водород, гидроксиэтил или метил; R9 представляет собой метил, этил, изопропил, трифторметил или метоксиэтил; или триазолил, имидазолил или пиразолил. Еще более предпочтительно, когда R4 и R5 оба не являются водородами. Во избежание неясностей, если нет иных указаний, термин "замещенный" обозначает замещение одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы можно выбирать из ряда различных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными. Во избежание неясностей, термин "независимо" означает, что когда выбирают более одного заместителя из ряда возможных заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-N-метил-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-N-[(2R)-2-гидроксипропил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-N-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензонитрил; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид; 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(трифторметокси)фенокси]бензамид; 3-[(метиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензамид;N-5-(3-амино-1 Н-пиразол-1-ил)-2-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензил-N-метиламин. Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они являются селективными ингибиторами обратного поглощения серотонина (SRI) (и, таким образом, вероятно, обладают пониженным побочным действием), они начинают действовать быстро (что делает их пригодными для введения незадолго перед требуемым действием), они обладают желательной силой воздействия и ассоциированными свойствами. Соединения, селективно ингибирующие обратное поглощение серотонина, но не норадреналина или допамина, являются предпочтительными. Авторы изобретения обнаружили, что соединения формулы I, обладающие указанными свойствами,содержат относительно полярную группу в R4/R5. Поэтому, согласно другому своему аспекту, изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и n имеют значения, указанные при обсуждении первого аспекта, а R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой-(СН 2)р-А', где р равно 0, 1 или 2 и А' представляет собой полярную группу. В данном случае полярные группы можно определить как группы, имеющие отрицательное значение(см. С. Hansch and A. Leo,"Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", Wiley, New York, 1979). В данной системе, например, Н имеет величину 0,00, -ОСН 3 имеет величину-0,02, и -SO2NH2 имеет величину-1,82 [см. табл. VI-I, "Well-Characterized Aromatic Substituents", р.49, там же]. Более предпочтительные полярные группы имеют более отрицательное значение , таким образом, предпочтительные группы имеют отрицательную величинусвыше -0,1, более предпочтительна отрицательная величина , превышающая -0,5, и наиболее предпочтительна отрицательная величина , превышающая -1,0. Даже когда р отличается от нуля в приведенном выше определении, определение А' основывается на указанной ссылке, как если бы р было равно нулю.-3 005519 Фармацевтически или ветеринарно приемлемыми солями соединений по изобретению, содержащими основной центр, являются, например, нетоксичные аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная,серная и фосфорная кислота, с карбоновыми кислотами или сульфонорганическими кислотами. Примерами являются соли с НСl, HBr, HI, сульфаты или бисульфаты, нитраты, фосфаты или гидрофосфаты,ацетаты, бензоаты, сукцинаты, сахараты, фумараты, малеаты, лактаты, цитраты, тартраты, глюконаты,камсилаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты. Соединения по изобретению также могут образовывать с основаниями фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли металлов, в частности нетоксичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов. Примерами являются натриевые, калиевые соли, соли алюминия, кальциевые, магниевые, цинковые соли и соли диэтаноламина. Для общего представления о подходящих фармацевтических солях см. Berge etP.L. Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc., New York 1996, Volume 13,page 453-497. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают их гидраты. В объем изобретения также входят полиморфы соединений и их различных солей. Предпочтительными солями являются тартраты, в частности L-тартрат и D-тартрат (и также рацемический D/L-тартрат); фосфаты; гидрохлориды; цитраты и сульфаты. Также предпочтительной солью является натриевая соль (см. пример 28). В дальнейшем соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или полиморфы,указанные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических процессах) относятся к "соединениям по изобретению". Соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров и, таким образом,существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения можно или разделить с использованием препаративной ВЭЖХ и колонки с хиральной стационарной фазой, или расщепить и получить отдельные энантомеры с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Кроме того, можно расщепить хиральные промежуточные соединения и использовать для получения хиральных соединений по изобретению. Соединения по изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Например, пункт, относящийся к 2 гидроксипиридинилу, будет также охватывать его таутомерную форму -пиридонил. Изобретение также включает соединения, меченные радиоактивными изотопами. Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые производные соединений по изобретению, содержащие защитные группы, которые можно получить перед заключительной стадией удаления защитных групп, как таковые могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях могут быть введены перорально или парентерально и затем претерпевать метаболизм в организме с образованием соединений по изобретению, которые фармакологически активны. Такие производные можно, поэтому, описывать как "пролекарства". Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению. Все содержащие защитные группы производные и пролекарства соединений по изобретению входят в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений настоящего изобретения приводятся в работах Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp. 499-538, в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316, и в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (включенных в данное описание в качестве ссылок). Специалистам в данной области техники также будет понятно, что некоторые группы, известные специалистам как "прогруппы" например, как описывается в работе H.Bundgaard в "Design of Prodrugs"(включенной в данное описание в качестве ссылки), можно включить в соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению. Предпочтительными пролекарствами для соединений по изобретению являются сложные эфиры,эфиры угольной кислоты, полуэфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды,амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетаты и кетали. Соединения по изобретению можно получить многими известными способами. В реакционных схемах, приведенных далее, если нет иных указаний, R1-R13, n, m и р имеют значения, указанные при описании первого аспекта. Указанные способы также составляют аспекты изобретения. В описании общие формулы обозначаются римскими цифрами I, II, III, IV и т.д. Подмножество таких формул определяются как Ia, Ib, Ic и т.д., IVa, IVb, IVc и т.д. Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II) с помощью ряда методов (см. схему 1), при этом L представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген (F, Cl, Вr или I) или сульфонатную эфирную группу, такую как трифторметансульфонатная или метансульфонатная, предпочтительно L представляет собой F или Cl. Ниже приводятся примеры возможного получения.i) Когда R4/R5 представляют собой галоген, соединения получают путем взаимодействия (II) с подходящим галогенирующим агентом в инертном растворителе, не оказывающим нежелательного влияния на взаимодействие. Подходящими галогенирующими агентами являются трифторметансульфоновая кислота и N-йодсукцинимид, и к подходящим инертным растворителям относится дихлорметан, что иллюстрируется в данном описании в примере 16.ii) Когда R4/R5 представляют собой -NO2, соединения получают путем взаимодействия (II) с подходящим нитрирующим реагентом, таким как нитрат щелочного металла, при комнатной или более низкой температуре в инертном растворителе, не оказывающим нежелательного влияния на взаимодействие. Подходящие нитрирующие реагенты включают трифторметансульфоновую кислоту с нитратом калия, и к подходящим инертным растворителям относится трифторуксусная кислота, что иллюстрируется в данном описании в примере 21.iii) Трансформацию до соединений формулы (I), где R4/R5 представляет собой -SO2NR6R7, осуществляют путем взаимодействия промежуточного сульфонилхлорида с требуемым амином формулыHNR6R7 в подходящем растворителе. К подходящим растворителям относится этанол, и реакции, как правило, осуществляют при комнатной или более низкой температуре. Например, соединения формулы(Iа), где R5 представляет собой -SO2NR6R7, можно получить через промежуточные сульфонилхлориды(XII) из соединений формулы (II) путем взаимодействия (II) с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием с HNR6R7. Условия реакции, как правило, включают низкую температуру. Реакция может происходить или между чистыми веществами, т.е. в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя, не оказывающего нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим инертным растворителям относится дихлорметан, а типичная температура реакции составляет 0 С,что иллюстрируется в примере 28 в данном описании. Промежуточный сульфонилхлорид (XII) можно выделить, очистить и затем ввести во взаимодействие с HNR6R7, с другой стороны, его можно получитьin situ без выделения и затем ввести во взаимодействие с HNR6R7. Схема 1 а Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I) из соединений общей формулы (II). В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к способу получения соединений формулы (Iа) путем взаимодействия соединений общей формулы (II) в подходящем растворителе с хлорсульфоновой кислотой с образованием соединений формулы (XII) с последующим взаимодействием с HNR6R7 с образованием соединений формулы(Iа). Предпочтительные соединения формулы (XII) получают in situ и вводят во взаимодействие сHNR6R7 без выделения. Соединения общей формулы (II), в свою очередь, можно получить из соединений общей формулы(III) путем взаимодействия с амином общей формулы HNR1R2 или с его подходящей солевой формой вместе с восстановителем гидридом в подходящем растворителе. Когда или R1, или R2 представляет собой водород, подходящими растворителями являются протонные растворители, такие как этанол, и борогидрид натрия является подходящим восстановителем. Когда ни R1, ни R2 не представляет собой водород, подходящей системой растворителей являются тетрагидрофуран/дихлорметан и подходящим восстановителем является три(ацетокси)борогидрид натрия. При таких взаимодействиях предпочтительно применение солевой формы HNR1R2, такой как гидрохлорид, и можно добавлять, необязательно, вспомогательное вещество основание, способствующее растворению соли HNR1R2, такое как триэтиламин. Соединения общей формулы (III), в свою очередь, можно получить сочетанием соединений общей формулы (IV) с альдегидами общей формулы (V). Такую реакцию сочетания можно осуществить мето-5 005519 дами, известными в технике, через взаимодействие с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при соответствующих условиях реакции, таких как повышенная температура, и в инертной атмосфере. С другой стороны, соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы Соединения общей формулы (VII) можно получить из (VI) и (IV) аналогично получению (III) (см. схему 1). С другой стороны, соединения общей формулы (I) с определенным заместителем R4/R5 можно превратить в другие соединения формулы (I) с использованием известных методов. Примерами являются перечисленные далее методы.i) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в циано взаимодействием с цианидом в присутствии катализатора на основе Pd(0) или (II) в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим катализаторам на основе Pd относится тетракис(трифенилфосфин) палладий, к подходящим цианидам относится Zn(CN)2 и к подходящим высококипящим растворителям, которые не оказывают нежелательного влияния на взаимодействие, относится диметилформамид, как показано в данном описании в примере 81.ii) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в-CH2CN через промежуточный сложный цианоэфир. Промежуточные цианоэфиры получают взаимодействием с -цианоацетатом в присутствии соли меди(I) и основания в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим -цианоацетатам относится этилцианоацетат, подходящей солью меди(I) является бромид меди(I), к подходящим основаниям относится карбонат калия и к подходящим высококипящим растворителям относится диметилсульфоксид. Затем промежуточные цианоэфиры можно гидролизовать и декарбоксилировать в одну стадию путем обработки подходящим гидроксидом в высококипящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим гидроксидам относится гидроксид натрия и к подходящим высококипящим растворителям относится водный диоксан, как показано в данном описании в примере 89.iii) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в соответствующий сульфид -SR путем обработки алкилтиолатом и катализатором на основе Pd(0) или (II) при повышенных температурах в инертном высококипящем растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим алкилтиолатам относится метантиолат натрия, к подходящим катализаторам на основе Pd относится тетракис(трифенилфосфин) палладий и к подходящим инертным высококипящим растворителям относится диметилсульфоксид, как показано в данном описании в примере 141.iv) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить в соответствующий эфир -CO2R путем обработки монооксидом углерода при высоком давлении с катализатором на основе Pd(0) или (II) в спиртовом растворителе (ROH, где R представляет собой С 1-С 4 алкил),в присутствии основания при повышенных температурах. Например, взаимодействие можно осуществить при давлениях в области примерно 100 ф/д 2, в то время как к подходящим катализаторам на основеPd относится тетракис(трифенилфосфин) палладий, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим спиртовым растворителям относится метанол, как показано в данном описании в примере 151.v) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как йод, его можно превратить в соответствующий амид -CONR6R7, где R6 и R7 имеют указанные ранее значения, путем обработки монооксидом углерода, соответствующим амином формулы HNR6R7 и катализатором на основе Pd(0) в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам относится тетракис(трифенилфосфин) палладий и к подходящим растворителям относится диметилформамид. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температуре и давлении, как показано в данном описании в примере 100.vi) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, его можно превратить вNegishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., 1984, 1511-1512] и Pd-катализатором в подходящем растворителе при повышенных температурах. К подходящим катализаторам относится бис(ацетонитрил)дихлор-6 005519 палладий(II) и к подходящим растворителям относится м-ксилол, как показано в данном описании в примере 88.vii) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в гетероциклическую группу путем обработки порошком меди и нужным гетероциклическим соединением вместе с основанием. Подходящие гетероциклические группы указаны ранее и включают 1,2,3-триазолы, к подходящим основаниям относится карбонат калия, и реакцию осуществляют предпочтительно при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 181.viii) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в ,ненасыщенный сульфонамид путем обработки винилсульфонамидом, катализатором на основе Pd(0) или(II) и подходящим основанием при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам на основе Pd относится ацетат палладия(II) в присутствии три(о-толил)фосфина, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 67.ix) Когда R4/R5 представляет собой галоген, такой как бром, его можно превратить в ,ненасыщенный амид путем обработки акриламидом, катализатором на основе Pd(0) или (II) и подходящим основанием при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим катализаторам на основе Pd относится ацетат палладия(II) в присутствии три(о-толил)фосфина, к подходящим основаниям относится триэтиламин, и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 68. х) Когда R4/R5 представляет собой ,-ненасыщенный сульфонамид, его можно превратить в-CH2CH2SO2NH2 путем обработки подходящим восстановителем при соответствующей температуре в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим восстановителям при повышенной температуре относится тозилгидразид и к подходящим инертным растворителям относится толуол, как показано в данном описании в примере 71.xi) Когда R4/R5 представляет собой нитро, его можно восстановить до соответствующей -NН 2 группы путем обработки восстановителем в протонном растворителе при комнатной или более высокой температуре. К подходящим восстановителям при повышенной температуре относится порошок железа/хлорид кальция, к подходящим протонным растворителям относится водный этанол, и типичная температура реакции составляет от примерно 70 до примерно 100 С, предпочтительно примерно 90 С, как показано в данном описании в примере 107.xii) Когда R4/R5 представляет собой -NH2, его можно превратить в соответствующую группу-NHSO2R9 путем взаимодействия с сульфонилирующим реагентом в присутствии основания при комнатной или более низкой температуре в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим сульфонилирующим реагентам относится метансульфоновый ангидрид, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 114.xiii) Когда R4/R5 представляет собой -NH2, его можно превратить в триазол путем обработки N'[(диметиламино)метилиден]-N,N-диметилгидразоноформамидом и подходящей кислотой при повышенных температурах в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим кислотам относится п-толуолсульфоновая кислота и к подходящим растворителям относится толуол, как показано в данном описании в примере 189.xiv) Когда R4/R5 представляет собой группу -NHSO2R9, его можно превратить в соответствующую группу -NR8SO2R9 путем обработки соответствующим алкилирующим агентом и основанием в подходящем инертном растворителе. Примеры подходящего алкилирующего агента включают 2-бромэтанол, к подходящим основаниям относится карбонат калия и к подходящим инертным растворителям относится ацетонитрил, как показано в данном описании в примере 122.xv) Когда R4/R5 представляет собой сульфонамид, его можно превратить в ацилсульфонамид путем обработки ацилирующим агентом и основанием в растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим ацилирующим агентам относится уксусный ангидрид, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится дихлорметан, как показано в данном описании в примере 66.xvi) Когда R4/R5 представляет собой -CN, его можно превратить в соответствующий альдегид путем восстановления восстановителем гидридом в инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. Примеры подходящих восстановителей включают алюмогидрид лития, и к подходящим инертным растворителям относится тетрагидрофуран. Такие взаимодействия, предпочтительно, осуществляют при низкой температуре и в инертной атмосфере, как показано в данном описании в примере 157.xvii) Когда R4/R5 представляет собой нитрил -CN, его можно превратить в соответствующую группу -C(O)NH2 путем гидролиза в щелочной, окислительной или кислой среде. Щелочной гидролиз прово-7 005519 дят предпочтительно с помощью гидроксида, такого как гидроксид калия, в протонном растворителе,таком как трет-бутанол, при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 91. Окислительный гидролиз проводят предпочтительно с помощью пероксида водорода в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, при комнатной или более низкой температуре, как показано в данном описании в примере 90. Кислотный гидролиз проводят предпочтительно с помощью сильной кислоты, такой как полифосфорная кислота, при повышенных температурах, как показано в данном описании в примере 92.xviii) Когда R4/R5 представляет собой -CN, его можно восстановить до соответствующего амина-CH2NH2 путем обработки восстановителем гидридом, таким как алюмогидрид лития, как показано в данном описании в примере 110.xix) Когда R4/R5 представляет собой -СНО, его можно восстановить до соответствующей спиртовой группы -CH2OH путем обработки восстановителем в подходящем растворителе. Примеры подходящих восстановителей включают борогидрид натрия, и к подходящим растворителям относится этанол, как показано в данном описании в примере 157. хх) Когда R4/R5 представляет собой -SR9, его можно превратить в соответствующий сульфоксид-S(O)R9 путем низкотемпературной обработки окислителем, таким как оксон (RTM) или пероксид водорода, в протонном растворителе, как показано в данном описании в примерах 145 или 149.xxi) Когда R4/R5 представляет собой -SR10, его можно превратить в соответствующую сульфоногруппу -SO2R10 путем низкотемпературной обработки окислителем, таким как оксон (RTM) или пероксид водорода, в протонном растворителе, как показано в данном описании в примерах 146 или 150.xxii) Когда R4/R5 представляет собой сложноэфирную группу, такую группу можно восстановить до соответствующей спиртовой группы -СН 2 ОН путем обработки восстановителем гидридом, таким как алюмогидрид лития, как показано в данном описании в примере 154.xxiii) Когда R4/R5 представляет собой сложноэфирную группу, такую группу можно превратить в соответствующую кислотную группу -СО 2 Н путем обработки подходящим гидроксидом в присутствии воды и подходящего сорастворителя. К подходящим гидроксидам относится гидроксид лития и к подходящим сорастворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 158.xxiv) Когда R4/R5 представляет собой группу карбоновой кислоты, такую группу можно превратить в соответствующую амидную группу -CONR6R7 путем обработки агентом сочетания, основанием и амином HNR6R7 в подходящем инертном растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на взаимодействие. К подходящим агентам сочетания относится гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида в присутствии 1-гидроксибензотриазола, к подходящим основаниям относится триэтиламин и к подходящим растворителям относится дихлорметан, как показано в данном описании в примере 159. С другой стороны, соединения общей формулы (I), содержащие определенную группу NR1R2, можно превратить в соединения общей формулы (I), содержащие другую группу NR1R2. Примеры таких превращений приводятся далее.i) Соединения формулы (I), где R1 или R2 представляет собой водород, можно превратить в другие соединения формулы (I), где ни R1, ни R2 не является водородом, путем взаимодействия соединения формулы (I) с альдегидом и восстановителем гидридом. К подходящим альдегидам относится формальдегид, к подходящим восстановителям относится три(ацетокси)борогидрид натрия, и реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не влияет на реакцию, таком как дихлорметан, при комнатной или более низкой температуре, как показано в данном описании в примере 183.ii) Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, можно превратить в другие соединения формулы (I), где R1 представляет собой метил, путем взаимодействия соединения формулы (I) с формилирующим реагентом в подходящем растворителе с последующим восстановлением промежуточного N-формилсодержащего соединения восстановителем гидридом в инертном растворителе предпочтительно при повышенной температуре. К подходящим формилирующим реагентам относится пентафторфенилформиат (полученный из муравьиной кислоты, пентафторфенола и дициклогексилкарбодиимида) и к подходящим для формилирования растворителям относится дихлорметан. К подходящим восстановителям относится боран-тетрагидрофурановый комплекс и к подходящим для восстановления растворителям относится тетрагидрофуран, как показано в данном описании в примере 128. С другой стороны, соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (VIII) (см. схему 3), когда L имеет значения, указанные в случае схемы 1, и Т представляет собой группу, которую можно превратить в CH2NR1R2. Примерами подходящих Т-заместителей являются карбокси, алкоксикарбонил, -CN и -С(O)NR1R2. Методологии превращения соединений формулы (VIII) в (I) описываются далее.i) Когда Т представляет собой карбокси или алкоксикарбонил, проводят взаимодействие с амином общей формулы NHR1R2 с образованием амида с последующим восстановлением амида для получения соединения формулы (I). Такие соединения формулы (I) в дальнейшем можно ввести во взаимодействие с подходящим альдегидом и восстановителем гидридом или формилирующим реагентом и затем с восстановителем гидридом и получить соединение формулы (I).ii) Когда Т представляет собой -CN, проводят восстановление до соответствущей аминогруппы формулы -CH2NH2. Для того, чтобы получить другие соединения общей формулы (I), где или один из R1 и R2 или оба они не являются водородом, амин можно затем ввести во взаимодействие с подходящим альдегидом и восстановителем гидридом или формилирующим реагентом и затем с восстановителем гидридом и получить соединение формулы (I).iii) Когда Т представляет собой -C(O)NR1R2, проводят восстановление и получают амин, и затем,необязательно, соответствующим образом проводят конверсию группы R1 и/или R2 путем обработки альдегидом с соответствующим восстановителем или путем обработки формилирующим реагентом и затем восстановителем гидридом. Соединения общей формулы (VIII), в свою очередь, можно получить сочетанием соединений общей формулы (IX) и соединений общей формулы (IV). Реагенты и условия таких реакций сочетания такие же,как описанные ранее для сочетания соединений общих формул (IV) и (V) по схеме 1. Соединения общей формулы (IX) можно, в свою очередь, получить из соединений общей формулы Соединения формулы (IX) можно получить путем ароматического электрофильного замещения соединений формулы (X), и получить соединения формулы IX непосредственно. С другой стороны, соединения формулы (IX) можно получить в две или более стадий; ароматическое электрофильное замещение соединений формулы (X) дает промежуточные соединения, которые затем подвергают дальнейшему воздействию и получают соединения формулы (IX). Промежуточные соединения можно выделить или получить in situ без выделения. Предпочтительный путь показан на схеме 5. Схема 5 Соединения формулы (X) вводят во взаимодействие с сульфонилхлоридом и получают соединения формулы (XI), последующим взаимодействием которых с NHR6R7 получают соединения формулы (IXa). Предпочтительный путь к соединениям формулы (Iа) показан на схеме 6. Предпочтительным условием реакции для конечной стадии, включающей восстановление соединений формулы (VIIIa) до соединений формулы (Iа), является обработка боран-тетрагидрофурановым комплексом (см. схему 6). Согласно другим аспектам изобретение относится к соединениям формул (II), (III), (VII), (VIII),(VIIIa) и (XII), как указано выше. В соединениях общей формулы (II), где R1 и R2 представляют собой метил и n равно 1, R3 не является группой -SМе в пара-положении к простой эфирной связи, соединяющей кольца А и В. Соединения формул (IV), (V), (VI) или (IX) являются или известными и доступными из коммерческих источников, или их можно получить из коммерчески доступных материалов с использованием известных методов. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в процессе синтеза соединения формулы I может потребоваться защита чувствительных функциональных групп и удаление защитных групп. Это можно осуществить обычными методами, например так, как описывается в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Jonh Wiley and Sons Inc., 1999. Пример 121 является примером стратегии использования защитных групп при синтезе соединения по настоящему изобретению. Специалисту будет ясно, что диариловые эфиры можно получить с использованием ряда методологий синтеза. Для общего представления о таких методологиях см. работу J.S. Sawyer, Tetrahedron,56(2000), 5045-5065, включенную в данное описание в качестве ссылки. Соединения по изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в организме млекопитающих, включая человека. Конкретнее, они полезны при лечении или предупреждении расстройства, в котором участвует регуляция функции переносчика моноаминов. К болезненным состояниям, которые можно назвать, относятся гипертензия, депрессия (например, депрессия у больных раком, депрессия у больных болезнью Паркинсона, депрессия после инфаркта миокарда, субсиндромальная симптоматичная депрессия, депрессия у бесплодных женщин, подростковая депрессия, общая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, депрессия у детей, вызванная злоупотреблениями, посттравматическая депрессия и синдром ворчливости у стариков), генерализованная тревога, фобии (например, агорафобия, социальная фобия и простые фобии), синдром посттравматического стресса, замкнутость, ускоренная эякуляция, пищевые расстройства (например, нервнопсихическая анорексия и нервно-психическая булимия), ожирение, зависимости от химических веществ(например, аддикции к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензоадипинам), гемикрания, мигрень, боль, болезнь Альцгеймера, обсессивно-компульсивное расстройство, паника, расстройства памяти (например, деменция, амнестические расстройства и ухудшение познавательной способности, связанное с возрастом (ARCD, болезни Паркинсона (например, деменция при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный нейролептиками, и поздняя дискинезия), эндокринные расстройства- 10005519 К расстройствам, представляющим особый интерес, относятся депрессия, гиперактивность с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс, расстройства изза злоупотребления веществами и половая дисфункция (в частности, ускоренная эякуляция). Ускоренную эякуляцию можно определить как устойчивую и повторяющуюся эякуляцию до, во время или через короткий промежуток времени после проникновения полового члена в полового партнера. Ее также можно определить как эякуляцию, происходящую перед отдельными желаниями [см. "The Merck Manual". 16th edition, p.1576, published by Merck Research Laboratories, 1992]. Таким образом, согласно другим аспектам изобретение относится кi) соединению формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам для применения в качестве фармацевтического средства;ii) применению соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов при изготовлении лечебного средства для лечения или предупреждения расстройства, в котором участвует регуляция функции переносчика моноаминов, например депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой дифункции, включая ускоренную эякуляцию;iii) применению соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов при изготовлении лечебного средства для лечения или предупреждения ускоренной эякуляции, а также к способу лечения или предупреждения ускоренной эякуляции, включающему введение указанного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении;iv) способу лечения или предупреждения депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой диcфункции, включая ускоренную эякуляцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов;v) способу повышения эякуляторной латентности, включающему введение мужчине, которому требуется повышенная эякуляторная латентность, эффективного количества соединения формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов; иvi) соединению формулы (I), которое определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или полиморфам, для лечения или предупреждения расстройства, в котором участвует регуляция функции переноса моноаминов, например депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, расстройств из-за злоупотребления веществами или половой дифункции, включая ускоренную эякуляцию. Следует иметь в виду, что в данном описании все ссылки на лечение относятся к целительному,паллиативному и профилактическому лечению. Соединения по изобретению можно вводить одни или как часть комбинированной терапии. Если вводят комбинацию активных средств, тогда их можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. В частности, для лечения ускоренной эякуляции соединения по изобретению можно комбинировать со следующими средствами: альфа-блокираторами (например, фентоламином, доксазазимом, тансулозином, теразазином, празазином и веществами примера 19 WO9830560); апоморфином (указания по применению апоморфина в качестве фармацевтического препарата можно найти в US-A-5945117); агонистами допамина D2 (например, премиприксалом, соединение Pharmacia Upjohn,PNU95666); агонистами меланокортиновых рецепторов (например, меланотаном II); агонистами рецепторов PGE1 (например, альпростадилом); ингибиторами переноса моноаминов, в частности ингибиторами повторного поглощения норадреналина (NRI) (например, ребоксетином), другими ингибиторами повторного поглощения серотонина(SRI) (например, пароксетином) или ингибиторами повторного поглощения допамина (DRI); антагонистами 5-НТ 3 (например, ондансетроном и гранисетроном) и ингибиторами PDE, таких как PDE2, (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденином) и указанными в примере 100 ЕР 0771799 (включенном в данное описание в качестве ссылки), в частности ингибитором PDE5 (например, силденафилом, 1-[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1f]астразин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил-4-этилпиперазином, т.е. варденафилом/Вауеr ВА 38-9456) и В случае применения людьми соединения по изобретению можно вводить отдельно, но при лечении людей, как правило, их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранными с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, буккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), "икринок" (ovules), эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для применений с немедленным, отсроченным, измененным, длительным, двойным и регулируемым высвобождением или с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно вводить посредством внутриполостной инъекции. Соединения по изобретению также можно вводить в виде быстро рассасывающихся или быстро растворяющихся лекарственных форм. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), вещества, способствующие рассыпанию, такие как натрийкрахмалгликолят, кроскармелозанатрий и некоторые комплексные силикаты, и связующие при грануляции вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС),гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, можно включать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. Твердые комозиции подобного типа также можно использовать в качестве заполняющих материалов в желатиновых капсулах. Предпочтительными эксципиентами в таком случае являются лактоза,крахмал, целлюлоза, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно сочетать с различными подслащивателями или корригентами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими средствами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин и их сочетания. Лекарственные формы с измененным и пульсирующим высвобождением могут содержать такие эксципиенты, которые подробно описываются для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с другими эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения,причем их наносят как покрытие и/или включают в некое устройство. К модификаторам скорости высвобождения относятся, но не ограничиваются исключительно перечисленным, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановая смола, карбомер, сополимер метакрилата аммония, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, парафин, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,сополимеры метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с измененным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или сочетание таких эксципиентов. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать как в самой лекарственной форме, т.е. в матрице, так и/или на лекарственной форме, т.е. на поверхности или в покрытии. Композиции рассасывющихся или растворящихся лекарственных форм (FDDF) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кроскармелозанатрий, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный ароматизатор, полиэтиленгликоль, мелкодисперсный диоксид кремния, диоксид кремния, натрийкрахмалгликолят, стеарилфумарат натрия, сорбит,ксилит. Термины "рассасывающийся" и "растворяющийся", используемые здесь для описания FDDF,связаны с растворимостью используемого лекарственного вещества, т.е. когда лекарственное вещество нерастворимо, можно получить быстро рассасывающуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно получить быстро растворяющуюся лекарственную форму. Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, интраперитонеально, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить методами инфузии. В случае такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточно солей или глюкозы для того,чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные растворы, при необходимости, должны быть- 12005519 соответствующим образом забуферированы (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных композиций в стерильных условиях легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В случае парентерального введения больным людям уровень суточной дозы соединений по изобретению или их солей или сольватов, как правило, будет составлять от 10 до 500 мг (в однократных или разделенных дозах). Так, например, таблетки или капсулы с соединениями изобретения или их солями или сольватами могут содержать от 2,5 до 250 мг активного соединения для введения один, два или более раз, как требуется. В любом случае лечащий врач будет определять фактическую дозировку, которая наиболее подходит для какого-либо отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами среднего случая. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда рассматриваются более высокие или более низкие дозировки, и таковые входят в объем изобретения. Специалисту будет ясно, что при лечении некоторых состояний (включая РЕ) соединения по изобретению можно принимать как однократную дозу на основании "так требуется" (т.е. такой прием необходим или желателен). Пример композиции таблетки Вообще, в состав таблеток, как правило, входят от примерно 0,01 до 500 мг соединения по настоящему изобретению (или его соли), в то время как вся масса таблетки будет колебаться от 50 до 1000 мг. Ниже приводится пример композиции для таблетки 10 мг. Ингредиент%, маc./маc. Свободная кислота, свободное основание или соль соединения 10,000 Лактоза 64,125 Крахмал 21,375 Кроскармелозанатрий 3,000 Стеарат магния 1,500 Указанное количество, как правило, устанавливается согласно активности лекарственного средства. Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, и они обычно подаются в форме порошка из ингалятора или аэрозоля из емкости под давлением, насоса, разбрызгивателя или небулайзера с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227E [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определить с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Емкость под давлением, насос, распылитель или небулайзер могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием в качестве растворителя смеси этанола и пропеллента, которые также могут содержать смазывающее вещество, например триолеат сорбитана. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать смесь порошка соединения по изобретению и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Аэрозольные или сухие порошковые композиции предпочтительно упаковываются таким образом,что каждая отмеренная доза или "пшик" содержит от 1 до 50 мг соединения по изобретению, получаемого пациентом. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, будет колебаться от 1 до 50 мг, которые можно ввести в однократной дозе или, чаще, в разделенных дозах в течение суток. Соединения по изобретению также можно включить в композиции для доставки с помощью распылителя для превращения жидкой формы препарата в аэрозоль. Композиции для таких распылителей могут содержать в качестве таких ингредиентов, как солюбилизаторы, эмульгаторы или суспендирующие вещества, воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторированные углеводороды, простые эфиры полиэтиленгликоля, триолеат сорбитана, олеиновую кислоту. С другой стороны, соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория или пессария,или их можно применять местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Соединения по изобретению также можно вводить дермально или трансдермально, например, применяя пластырь. Их также можно вводить в глаза, легкие или ректальным путем. В случае офтальмического применения соединения можно ввести в композиции в виде суспензий с частицами микронного размера в изотоническом, с установленным рН стерильном физиологическом растворе, или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с установленным рН стерильном физиологическом растворе, необязательно в сочетании с консервантом, таким как хлорид бензалкония. С другой стороны, их можно ввести в состав мази, такой как петролатум. Для местного нанесения на кожу соединения по изобретению можно получить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, как смесь с одним или несколькими следующими веществами: минеральным маслом, жидким петролатумом, пропиленгликолем, соединением на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующим воском и- 13005519 водой. С другой стороны, их можно получить в виде подходящего лосьона или крема, суспендированными или растворенными, например, как смесь с одним или несколькими следующими веществами: минеральным маслом, моностеаратом сорбитана, полиэтиленгликолем, вазелиновым маслом, полисорбатом 60, цетиловыми эфирами, воском, цетариловым спиртом, 2-октилдодеканолом, бензиловым спиртом и водой. Соединения по изобретению также можно использовать в сочетании с циклодекстрином. Известно,что циклодекстрины образуют комплексы включения и невключения с молекулами лекарственных веществ. Образование комплекса лекарственного средства с циклодекстрином может изменить растворимость, скорость растворения, биологическую доступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственных средств с циклодекстрином, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и способов введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Наиболее часто используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описываются в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A98/55148. В случае перорального или парентерального введения больным людям уровни ежесуточных доз соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей будут составлять от 0,01 до 30 мг/кг (в однократных или разделенных дозах) и предпочтительно будут колебаться от 0,01 до 5 мг/кг. Так, таблетки будут содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения один, два или более раз, как требуется. В любом случае лечащий врач будет определять фактическую дозировку, которая наиболее подходит для какого-либо отдельного пациента и которая будет изменяться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются, конечно, только примерами среднего случая, и могут иметь место случаи, когда рассматриваются более высокие или более низкие дозы и таковые входят в объем изобретения. Предпочтительно пероральное введение. Предпочтительно введение происходит незадолго до того,как потребуется действие. В случае применения в ветеринарии соединение изобретения или его ветеринарно приемлемую соль, ветеринарно приемлемый сольват или пролекарство вводят в виде подходящей приемлемой композиции согласно обычной ветеринарной практике, и ветеринарный хирург будет определять схему приема лекарственного средства и способа введения, которые наиболее подходят для конкретного животного. Таким образом, согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции,содержащей соединение формулы (I), которое определено при рассмотрении первого аспекта, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель. Изобретение поясняется приведенными далее примерами, не являющимися ограничительными, где используются следующие аббревиатуры:DMAP - 4-(диметиламино)пиридин; ДМФА - N,N-диметилформамид; уш - уширенный; целит - фильтрующее средство от Aldrich Chemical Company;- химический сдвиг;m/z - пик масс-спектра; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; мин - минуты; МС - масс-спектр; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; оксон - пероксимоносульфат калия от Aldrich Chemical Company; к - квартет; с - синглет; т - триплет;WSCDI - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;- горячий. Где указывается, соединения характеризуются как их гидрохлориды. Типичная процедура образования гидрохлоридов приводится в препаративном примере 21. Процедуру можно осуществлять с другими растворителями, например диэтиловым эфиром или DCM. Порошковые дифрактограммы (PXRD) получают с использованием рентгеновского дифрактометраD5000, Siemens, снабженного тета-тета гониометром, автоматизированными щелями для расходимости лучей, вторичным монохроматором и сцинтиляционным счетчиком. Образец вращается во время облучения рентгеновским излучением от медного источника К-альфа 1 (длина волны=1,5046 ангстрем), прошедшего через графитовый монохроматор (=0,15405 нм) с рентгеновской трубкой, работающей при 40 кВ/40 мА. Иллюстрируются главные пики (в градусах 2) PXRD для различных твердых форм. Температуры плавления орпеделяют с использованием DSC7, Perkin Elmer, при скорости нагревания 20 С/мин. Примеры 1-15. Соединения примеров 1-15 получают согласно процедуре, описанной здесь в препаративном примере 21, из указанного альдегида и соответствующего амина. Используют гидрохлорид азетидина вместо Me2NH.HCl. В качестве компонента-амина используют EtNH2 (в виде 2 М раствора в ТГФ), ТГФ является одним растворителем для реакции, и Et3N исключают из реакционной смеси. с Используют MeNH2.HCl вместо Me2NH.HCl. АсОН (1 экв. относительно Et3N) является дополнительным компонентом реакционной смеси. К раствору амина из препаративного примера 23 (4,0 г, 12,9 ммоль) в DCM (30 мл) при перемешивании при 0 С добавляют трифторметансульфоновую кислоту (5,7 мл, 64,5 ммоль) и затем порциями в течение 15 мин добавляют N-йодсукцинимид (2,89 г, 12,9 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем при 10 С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают, добавляя водный раствор гидроксида натрия (2 М), и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают раствором тиосульфата натрия, сушат (MgSO4) и упаривают до красного масла, которое очищают флэш-хроматографией [SiO2; DCM/MeOH/880 NН 3 (95:5:0,5)] и получают нужный йодид в виде красного масла (4,16 г, 74%). H (СDСl3, 400 МГц) 2,24 (6 Н, с), 3,40 (2 Н, с), 6,64 (1 Н, д), 6,92(2 Н, м), 7,16 (2 Н, м), 7,53 (1 Н, дд), 7,83 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 438 (МН+) . Примеры 17-18. Перечисленные далее йодиды получают взаимодействием, аналогичным описанному в препаративном примере 16. Названное в заголовке соединение получают из альдегида из препаративного примера 19 согласно процедуре, используемой в препаративном примере 21. Дополнительным компонентом реакционной смеси является уксусная кислота (1 экв. относительно третиламина). H (СDСl3, 400 МГц) 2,33 (6 Н, с),2,50 (3 Н, с), 3,60 (2 Н, с), 6,79 (1 Н, д), 6,98 (2 Н, д), 7,29 (2 Н, д), 8,03 (1 Н, дд), 8,39 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 319 (МН+). Пример 20. N-Метил-N-5-нитро-2-[4-(трифторметил)фенокси]бензиламин. Альдегид из препаративного примера 20 (5,0 г, 16,07 ммоль) растворяют в растворе монометиламина в этаноле (прибл. 8 М) (20 мл, 160 ммоль), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и получают оранжевый раствор. В течение 10 мин добавляют порциями борогидрид натрия (3,0 г, 80 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин, после чего раствор становится темнокрасным. Реакцию гасят, осторожно выливая реакционную смесь в соляную кислоту (2 М, 100 мл). Смесь делают щелочной, выливая полученный раствор в большой избыток крабоната калия, и получают смесь с рН прибл. 10, которую экстрагируют этилацетатом (370 мл). Объединенные органические фракции сушат (MgSO4) и упаривают до оранжевого масла, которое фильтруют через короткую колонку с диоксидом кремния, элюируя смесью DСМ/метанол/880 аммиак (93:7:1). После упаривания остаток дополнительно очищают флэш-хроматографией [SiO2; пентан/этилацетат (2:1) для элюирования нещелочных веществ и затем DСМ/метанол/880 аммиак (93:7:1)] и получают нужный амин в виде желтого масла (3,08 г, 59%). H (СDСl3, 400 МГц) 2,49 (3 Н, с), 3,89 (2 Н, с), 6,89 (1 Н, д), 7,12 (2 Н, д), 7,67 (2 Н, д),8,10 (1 Н, дд), 8,40 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 327 (МН+). Пример 21. N,N-Диметил-N-5-нитро-2-[4-(трифторметил)фенокси]бензиламин. К раствору амина из препаративного примера 22 (504 мг, 1,71 ммоль) в ТФК (4,5 мл) при 0 С в атмосфере азота добавляют трифторметансульфоновую кислоту (500 мкл), а затем нитрат калия (173 мг,1,71 ммоль). Смесь перемешивают при 0 С в течение 75 мин, затем выливают на лед и подщелачивают гранулами гидроксида натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают рассолом, сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией[SiO2; ОСМ/метанол/880 аммиак (99:1:0,5)] и получают нужное нитросоединение (400 мг, 69%) в виде Повторяют реакцию примера 21 в тех же условиях с использованием амина из препаративного примера 23 и получают названное в заголовке нитросоединение. H (СDСl3, 400 МГц) 2,33 (6 Н, с), 3,58 Бромальдегид из препаративного примера 9 (39,0 г, 120 ммоль) растворяют в монометиламине (7,37 мл, 33% в этаноле) и раствор перемешивают в течение 10 мин перед добавлением борогидрида натрия(6,8 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, прежде чем осторожно добавлять ее к 3 М НСl. По завершении добавления смесь оставляют на 10 мин перед тем,как довести рН до 14 раствором гидроксида натрия (3 М). Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают избытком раствора хлороводорода (1 М, в диэтиловом эфире). Соль собирают фильтрацией и промывают DCM. Промытое твердое вещество обрабатывают этилацетатом и раствором гидроксида натрия (3 М), органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат и упаривают до бесцветного масла (24,6 г, 61%). H (СDСl3, 300 МГц) 2,43 (3 Н, с), 2,47 (3 Н, с), 3,76 (2 Н, с), 6,72(1 Н, д), 6,87 (2 Н, д), 7,24 (2 Н, д), 7,30 (1 Н, дд), 7,54 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 338, 340 (МН+). Пример 24-27. Получают ряд вторичных аминов из нужного альдегида с использованием процедуры, описанной в примере 23. К раствору соединения из препаративного примера 21 (19,8 г, 72,4 ммоль) в DCM (290 мл), охлажденному до 0 С, осторожно добавляют хлорсульфоновую кислоту (48,1 мл, 724 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем выливают ее в воду со льдом (1000 мл) и экстрагируют DCM (300 мл). Полученный неочищенный раствор сульфонилхлорида обрабатывают насыщенным раствором аммиака в этаноле (1160 мл) и перед концентрированием в вакууме перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию повторяют еще дважды в идентичных условиях и объединяют вещество всех трех опытов. Очистка объединенных остатков флэш-хроматографией [SiO2; (МеОН/NН 3 880) (9:1) (05%) вDCM] дает чистый образец нужного сульфонамида (3,96 г, 5%), а также несколько загрязненный сульфонамид (19,73 г, 26%). Для чистого основания H (CDCl3, 300 МГц) 2,24 (6 Н, с), 2,48 (3 Н, с), 3,56 (2 Н,с), 5,25 (2 Н, уш.), 6,81 (1 Н, д), 6,92 (2 Н, д), 7,27 (2 Н, д), 7,70 (1 Н, дд), 8,04 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 353(МН+). Каждый образец превращают в гидрохлорид путем перемешивания суспензии в диэтиловом эфире с избытком эфирного раствора хлороводорода в течение 30 мин, выпавший осадок собирают и сушат и затем перекристаллизовывают из этанола и этилацетата (1:1) (т.пл. 193-194 С) и получают 2,69 г и 15,63 г гидрохлорида нужного сульфонамида из каждой партии, соответственно. H (d6-ДМСО, 400 МГц) 2,48 (3 Н, с), 2,78 (6 Н, с), 4,43 (2 Н, с), 6,86 (1 Н, д), 7,19 (2 Н, д), 7,31-7,38 (4 Н, м), 7,82 (1 Н, дд), 8,11 (1 Н,дд), 10,44 (1 Н, уш. с); MS m/z (TS+) 353 (МН+). С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить через другой амин из примера 42, который можно также получить восстановлением бораном амида из препаративного примера 31 с использованием способа, описанного в примере 61. С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить следующим образом. К раствору хлорсульфоновой кислоты (428 г) в дихлорметане (230 мл) постепенно добавляют раствор гидрохлорида продукта, названного в заголовке препаративного примера 21 (113 г), в дихлорметане(1130 мл), поддерживая температуру на уровне от 0 до 5 С. После выдержки при 0-5 С в течение 1 ч реакционную смесь постепенно выливают в 5% раствор трифторуксусной кислоты в воде (1200 мл), поддерживая температуру 0-10 С. Две фазы разделяют, дихлорметановый слой упаривают в вакууме и получают масло. Добавляют ацетонитрил (1360 мл) и к полученному раствору постепенно добавляют РОСl3(140 г). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником, и суспензия становится раствором. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом(1200 мл), поддерживая температуру на уровне ниже 20 С. Смесь экстрагируют дихлорметаном (1 х 1400 мл и 1 х 400 мл) и объединенные экстракты перемешивают при комнатной температуре, добавляя водный раствор аммиака (250 мл). Через 1 ч слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном (400 мл). Объединенные дихлорметановые слои концентрируют в вакууме. Добавляют воду(539 мл), к полученной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (108 мл; 46-48%, маc./маc.) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще в течение 1 ч при 0 С. Твердое вещество отфильтровывают, снова суспендируют в воде (500 мл) и доводят рН до 6-6,5,добавляя конц. соляную кислоту/воду (1:1). Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при 10 С или ниже. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (107 мл) и влажное твердое вещество снова суспендируют в смеси 9:1 воды и ацетона (289 мл : 32 мл) в течение 1 ч при температуре ниже 10 С. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 50 С в течение ночи. Раствор полученного выше твердого вещества в ацетоне (565 мл) перемешивают с углем(Norit SX plus, 50%, маc./маc.), фильтруют и еще раз обрабатывают углем (Norit SX plus, 50%, маc./маc.). Все снова фильтруют и раствор концентрируют, заменяя растворитель водой (1130 мл). Суспензию гранулируют, фильтруют, сушат в вакууме в течение ночи и получают продукт реакции в виде белого твердого вещества (78,6 г, 61%), т.пл. 119 С. С другой стороны, названное в заголовке соединение можно получить следующим образом. К охлажденному (от -5 до 0 С) раствору в дихлорметане (2,9 л) продукта, названного в заголовке препаративного примера 21 (290 г, 1,06 моль), очень медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту(706 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение ночи. Смесь постепенно добавляют к 3 М НСl (2,9 л), поддерживая температуру на уровне от -5 до 0 С. Добавляют дихлорметан (2,9 л) и слои разделяют. К дихлорметановому слою при 0 С добавляют водный раствор аммиака (580 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (2 л) и слои разделяют. Водный слой промывают дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяют, концентрируют в вакууме и получают коричневое масло,которое отверждается при стоянии. Остаток очищают флэш-хроматографией [SiO2; DCM: 0-6%(MeOH:NH3, 9:1)] и получают бледно-желтое твердое вещество, которое очищают далее, перемешивая в смеси 9:1 воды и ацетона (1,3). Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу в течение ночи при 55 С и получают продукт реакции в виде белого твердого вещества (57 г,15%), т.пл. 129 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее. Промежуточный сульфонилхлорид 3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонилхлорид В приведенных выше в примере 28 способах синтеза промежуточный сульфонилхлорид не выделяют, а получают in situ. Такой способ является предпочтительным способом получения в примере 28. Однако в ходе повторного эксперимента часть промежуточного сульфонилхлорида выделяют. 1 Н-ЯМР Hi) L-Тартрат. К горячему (40 С) раствору названного в заголовке продукта (6,0 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (54 мл) добавляют раствор L-винной кислоты (2,81 г, 18,7 ммоль) в воде (6 мл). Затем суспензию греют при 60 С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1-2 ч смесь охлаждают до 0 С. Еще через 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают ацетоном (2 х 10 мл), сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (8,4 г, 98%), т.пл. 179 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.ii) D-Тартрат. К горячему (40 С) раствору названного в заголовке соединения (6,0 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (54 мл) добавляют раствор D-винной кислоты (2,81 г, 18,7 ммоль) в воде (6 мл). Затем суспензию греют при 60 С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1-2 ч смесь охлаждают до 0 С. Еще через 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают ацетоном (2 х 10 мл), сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (8,4 г, 98%), т.пл. 182 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.iii) Гидрохлорид. а) Форма с более низкой температурой плавления. К раствору названного в заголовке соединения (1,0 г, 2,84 ммоль) в метилэтилкетоне (10 мл) добавляют раствор соляной кислоты в изопропаноле (7,02 М, 0,41 мл, 2,86 ммоль). После перемешивания при- 21005519 комнатной температуре в течение 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль, т.пл. 176 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.b) Форма с более высокой температурой плавления. К раствору названного в заголовке соединения (1,0 г, 2,84 ммоль) в метилэтилкетоне (10 мл) добавляют раствор соляной кислоты в изопропаноле (7,02 М, 0,41 мл, 2,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают, сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль, т.пл. 192 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.iv) Цитрат. К раствору названного в заголовке соединения (0,50 г, 1,42 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют лимонную кислоту (0,30 г, 1,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи, и получают нужную соль, т.пл. 110 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.v) Сульфат. К раствору названного в заголовке соединения (0,50 г, 1,42 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,04 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь перемешивают при 0 С еще в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, твердое вещество промывают и сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого твердого вещества (0,31 г, 48%), т.пл. 233 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее.v) Фосфат. К суспензии названного в заголовке соединения (21,7 г, 61,6 ммоль) в воде (149 мл) добавляют по каплям фосфорную кислоту (4,63 мл, 67,7 ммоль). Затем суспензию греют на паровой бане до образования прозрачного раствора. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 0 С и перемешивают еще в течение 3 ч. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой (2 х 50 мл) и сушат в вакуумном шкафу при 55 С в течение ночи и получают нужную соль в виде белого кристаллического твердого вещества (23,1 г, 83%),т.пл. 196 С. Основные пики (в градусах 2) дифрактограммы PXRD приводятся далее. Примеры 29-60. Перечисленные далее сульфонамиды получают способом, аналогичным описанному в примере 28, заменяя аммиак в соответствующих случаях на соответствующий амин. К амиду из препаративного примера 32 (450 мг, 1,18 ммоль) добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (1 М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят, добавляя метанол (10 мл), и смесь упаривают до белой пены. Остаток обрабатывают соляной кислотой (6 М, 10 мл) и смесь еще раз кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализуют до рН прибл. 7, добавляя избыток раствора гидроксида натрия (2 М) и затем насыщенный раствор хлорида аммония. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл) и DCM (2 х 50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и упаривают до бесцветного масла. Это масло снова растворяют в этилацетате (20 мл) и обрабатывают 1 М раствором хлороводорода в диэтиловом эфире (2 мл, 2 ммоль), и получают гидрохлорид, который собирают фильтрацией и сушат (346 мг,73%). H (СD3OD, 400 МГц) 2,34 (3 Н, с), 2,78 (3 Н, с), 3,86 (3 Н, с), 4,39 (2 Н, с) 6,83 (1 Н, д), 6,90 (1 Н, м),6,98 (2 Н, м), 7,84 (1 Н, дд), 8,01 (1 Н, д); MS m/z (ES+) 369 (МН+). Примеры 62-63. Перечисленные далее сульфонамиды получают способом, аналогичным способу в примере 61, исходя из соответствующего амида. С использованием указанного способа также можно получить сульфонамид примера 42, исходя из амида препаративного примера 31. Примеры 64-65. Перечисленные далее (третичный амин) сульфонамиды получают восстановительным метилированием с использованием способа, описанного в примере 178, и соответствующего вторичного амина в качестве исходного вещества. Таким способом также можно получить продукт примера 28 из вторичного амина примера 42. Пример 66. N-Ацетил-3-[(диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]бензолсульфонамид. К раствору сульфонамида из примера 28 (500 мг, 1,3 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют триэтиламин(399 мкл, 2,86 ммоль), а затем ацетилхлорид (102 мкл, 1,43 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией [SiO2; DCM, 100%, повышение полярности до 15% (NH4OH:MeOH, 1:7) в DCM], и получают кристаллическое твердое вещество (438 мг, 86%). H (d6-ДМСО, 400 МГц) 1,83 (3 Н, с), 2,31 (6 Н, с),2,46 (3 Н, с), 3,68 (2 Н, с), 6,83 (1 Н, д), 7,03 (2 Н, д), 7,32 (2 Н, д), 7,71 (1 Н, д), 7,99 (1 Н, с); MS m/z (ES+) 395 Бромид из примера 9 (2,0 г, 5,68 ммоль), винилсульфонамид (1,22 г, 11,35 ммоль), ацетат палладия(64 мг, 0,28 ммоль, 5 мол.%), три(о-толил)фосфин (173 мг, 0,57 ммоль, 10 мол.%) и триэтиламин (1,98 мл,14,19 ммоль) смешивают в ацетонитриле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают на силикагеле и затем хроматографируют [SiO2; (EtOAc/MeOH/NH3 880; 100:5,0:0,5)/пентан; 3:11:0] и получают нужное названное в заголовке соединение в виде желтого порошка (1,26 г, 59%). Свободное основание:H (CDCl3, 300 МГц) 2,28 (6 Н, с), 2,49 (3 Н, с), 3,52 (2 Н, с), 6,80-6,95 (4 Н, м), 7,25-7,31 (3 Н, м), 7,48 (1 Н,д), 7,68 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 379 (МН+). Примеры 68-70. Повторяют реакцию, описанную в примере 67, используя в качестве компонентов соответствующие алкен и арилбромид, и получают алкены, перечисленные далее. В этих примерах в качестве алкена для сочетания используют акриламид. Винилсульфонамид из примера 67 (1,26 г, 3,33 ммоль) вместе с тозилгидразином (6,20 г, 33,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в толуоле в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и остаток обрабатывают EtOAc (50 мл) и насыщ. растворомNаНСО 3 (50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл) и затем сушат (МgSO4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией [SiO2; (EtOAc/MeOH/NH3 880; 100:5,0:0,5)/пентан; 3:11:0] и получают нужный продукт реакции в виде кремового порошка (1,055 г,83%). Свободное основание: H (CD3OD, 400 МГц) 2,27 (6 Н, с), 2,47 (3 Н, с), 3,09-3,13 (2 Н, м), 3,30-3,36 Названный в заголовке сульфонамид получают способом, аналогичным способу в примере 71, из винилсульфонамида примера 70. Свободное основание: H (СDСl3, 300 МГц) 2,25 (6 Н, с), 2,48 (3 Н, с),3,08 (2 Н, м), 3,33 (2 Н, м), 3,44 (2 Н, м), 4,57 (2 Н, уш. с), 6,73 (1 Н, с), 6,86 (2 Н, д), 6,98 (1 Н, дд), 7,25 (2 Н,д), 7,41 (1 Н, д); MS m/z (TS+) 381 (MH+). Пример 73. 3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенол. Простой метиловый эфир из примера 14 (500 мг, 1,65 ммоль) смешивают с раствором бромоводорода в уксусной кислоте (30%, 3 мл) и бромисто-водородной кислотой (48%, 200 мкл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и DCM (30 мл). Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют DCM (4 х 30 мл). Объединенные органические фракции промывают рссолом, сушат(MgSO4) и упаривают до темного масла. Очистка повторной флэш-хроматографией - сначала с [диоксид кремния; DCM/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5)] и затем [SiO2; DCM/метанол/аммиак 880 (97:3:0,3)] - дает частично очищенное вещество. Полученное вещество растворяют в соляной кислоте (2 М) и промывают диэтиловым эфиром (3 х 5 мл). Водный слой подщелачивают насыщ. раствором NaHCO3(водн.) (10 мл) и повторно экстрагируют DCM (4 х 10 мл). Органические фракции объединяют и упаривают до остатка,который затем очищают флэш-хроматографией [SiO2; DCM/метанол/аммиак 880 (95:5:0,5)]. В результате получают нужный фенол в виде белого твердого вещества (141 мг, 30%); H (CDCl3, 400 МГц) 2,25 (6 Н,с), 2,42 (3 Н, с), 3,40 (2 Н, с), 6,71 (1 Н, м), 6,79 (3 Н, д), 6,89 (1 Н, с), 7,25 (2 Н, д); MS m/z (TS+) 290 (МН+). Пример 74. 3-[(Метиламинo)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенол. Названное в заголовке соединение получают из простого метилового эфира примера 25 способом,описанным в примере 73. H (CDCl3, 400 МГц) 2,35 (3 Н, с), 2,43 (3 Н, с), 3,59 (2 Н, с), 6,70 (1 Н, с), 6,80 (2 Н,м), 6,83 (2 Н, д), 7,25 (2 Н, д); MS m/z (TS+) 276 (МН+). Пример 75. 3-3-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]фенилпропанамид. ТГФ (20 мл) насыщают NН 3 и охлаждают до -60 С. Добавляют гидразид из препаративного примера 68 (756 мг, 1,47 ммоль), а затем по каплям раствор тетраацетата свинца (1,30 г, 2,94 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при -60 С в атмосфере азота в течение 3 ч и затем оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры. Растворитель удаляют выпариванием и получают оранжевый остаток, который разбавляют водным раствором гидроксида натрия (2 М, 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл) и рассолом (30 мл),сушат (MgSO4) и упаривают до оранжевого масла. Очистка методом ВЭЖХ [феномонекс Luna C18,- 30