Азаиндолы

1 Настоящее изобретение относится к замещенным азаиндолам, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к их фармацевтическому применению при лечении болезненных состояний,модулируемых путем ингибирования протеинкиназ. Протеинкиназы принимают участие в передающих сигнал событиях, которые контролируют активацию, рост и дифференциацию клеток в ответ на внеклеточные медиаторы и изменения окружающей среды. В общем случае данные киназы попадают в несколько групп; киназы, которые предпочтительно фосфорилируют сериновый и/или треониновый остатки, и киназы, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки [S.K. Hanks and T. Hunter,FASEB. J., 1995, 9, р. 576-596]. Серин/ треонинкиназы включают, например, С изоформы протеинкиназы [А.С. Newton, J. Biol. Chem.,1995, 270, р. 28495-28498] и группу циклинзависимых киназ, таких как cdc2 [J. Pines, Trendsin Biochemical Sciences, 1995, 18, p. 195-197]. Тирозинкиназы включают рецепторы соединяющего мембраны фактора роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста [S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992,4, р. 123-132], и цитозольные нерецепторные киназы, такие как p56tck, p59fYn, ZAP-70 и csk киназы [С. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994,12, p. 555-592]. Неуместно высокая активность протеинкиназы наблюдается при многих заболеваниях,возникающих в результате аномального функционирования клеток. Это может возникать или напрямую, или опосредованно, например, за счет нарушения соответствующих контролирующих механизмов для киназы, связанных,например, с мутацией, сверхэкспрессией или неуместной активацией фермента; или за счет сверх- или недопроизводства цитокинов или факторов роста, также принимающих участие в трансдукции сигналов выше или ниже киназы. Во всех этих случаях селективное ингибирование действия киназы, как можно ожидать, будет давать положительный эффект.Syk представляет 72-kDa цитоплазматическую протеинтирозинкиназу, которая экспрессирует в целом ряде кроветворных клеток и является существенным элементом в нескольких каскадах, которые соединяют рецепторы антигена с клеточными ответными реакциями. Следовательно, Syk играет центральную роль в передаче сигнала высокоаффинного рецептораIgE, FcR1, в тучных клетках и в рецепторном антигене, передающих сигнал в Т и В лимфоцитах. Пути сигнальной трансдукции, присутствующие в тучных клетках, Т и В клетках, имеют общие признаки. Связывающий лиганд домен рецептора не имеет собственной тирозинкиназной активности. Однако он взаимодействует с трансдуцирующими субъединицами, которые 2 содержат активационные мотивы на основе иммунорецепторного тирозина (ITAM) [M. Reth,Nature, 1989, 338, pp. 383-384]. Эти мотивы присутствуют как в -, так и в -субъединицах(TCR) и в субъединицах IgG и IgG рецептора В-клеток (BCR) [N.S. van Oers and A.Weiss,Seminars in Immunology, 1995, 7, pp. 227-236]. При связывании антигена и мультимеризации,ITAM остатки фосфорилируются протеинтирозинкиназой семейства Src. Syk принадлежит к уникальному классу тирозинкиназ, которые имеют два тандема Src гомологических 2 (SH2) домена и С-концевой каталитический домен. Эти SH2 домены связываются с высоким сродством с ITAM, и эта SH2-oпocpeдyeмaя ассоциация Syk с активированным рецептором стимулирует активность Syk киназы и локализуетSyk у мембраны плазмы. У мышей с дефицитом киназы Syk дегранулирование тучных клеток ингибируется, подтверждая тот факт, что эта киназа является важной мишенью для разработки агентов, стабилизирующих тучные клетки [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, pp. 2595-2605]. Аналогичные исследования показали решающее значение Syk при передаче сигнала BCR и TCR [A.M. Cheng,Nature, 1995, 378, pp. 303-306, 1995; и D.H. Chuet al., Immunological Reviews, 1998, 165, pp. 167180]. Syk, как оказывается, также вовлечена в выживание эозинофилов в ответ на IL-5 и GMCSF [S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, pp. 1407-1414]. Несмотря на ключевую роль Syk в передаче сигнала тучной клетки, BCR и Тклетки, мало что известно о механизме, по которому Syk передает эффектор ниже рассматриваемого участка. Два адапторных белка, BLNK(линкер-белок В клетки, SLP-65) и SLP-76, как показано, являются субстратами Syk в Вклетках и тучных клетках, соответственно, и как было принято без доказательства связывают Syk с находящимися далее эффекторами [М. Ishiai etCD40, который имеет важное значение при пролиферации В-клеток [М. Faris et al., J. Exp. Med.,1994, 179, pp. 1923-1931].Syk также вовлечена в активацию тромбоцитов, стимулированных через имеющий низкое сродство рецептор IgG (Fc гамма-RIIA) или стимулированных коллагеном [F. Yanaga et al.,Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2), pp. 471-478]. Киназа фокальной адгезии (Focal adhesionkinase, FAK) представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, вовлеченную в опосредуемые интегрином пути сигнальной трансдукции.FAK солокализуется с интегрином в сайтах фокального контакта, и активация FAK и фосфорилирование ее тирозина, как показано для мно 3 гих клеток, зависит от связывания интегринов с ее внеклеточными лигандами. Результаты нескольких исследований подтверждают гипотезу,что ингибиторы FAK могли бы быть полезными при лечении рака. Например, клетки с дефицитом FAK плохо мигрируют в ответ на хемотаксические сигналы, и сверхэкспрессия Сконцевого домена FAK блокирует распространение клеток, а также хемотаксическую миграцию [Sieg et al., J. Cell Science, 1999, 112, 26772691; Richardson A., Parsons Т., Cell, 1997, 97,221-231]; кроме того, клетки опухоли, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидамиFAK, теряют свою способность к прикреплению и подвергаются апоптозу [Xu et al., Cell GrowthDiffer, 1996, 4, 413-418). Сообщается, что FAK сверхэкспессирует при раке простаты, груди,щитовидной железы, толстой кишки и легких. Уровень экспрессии FAK напрямую коррелирует с опухолями, демонстрирующими наиболее агрессивный фенотип. Ангиогенез или развитие новых кровеносных сосудов путем разрастания из ранее существующей системы сосудов имеет центральное значение для эмбрионального развития и развития органов. Аномально повышенная неоваскуляризация наблюдается при ревматоидном артрите, диабетической ретинопатии и при развитии опухоли [Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 2731]. Развитие кровеносных сосудов представляет собой сложный многостадийный процесс,который включает активацию, миграцию, пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток. Обширные исследования в области развития кровеносных сосудов опухоли за последние два десятилетия выявили ряд терапевтических мишеней, включая киназы, протеазы и интегрины, что привело к открытию многих новых агентов против развития кровеносных сосудов,в том числе ингибиторов KDR, некоторые из которых в настоящее время проходят клинические испытания [Jekunen et al., Cancer TreatmentRev., 1997, 23, 263-286). Ингибиторы развития кровеносных сосудов могут быть использованы при первоочередных, дополнительных и даже профилактических мерах в случаях появления или возобновления роста злокачественных опухолей. Несколько белков, вовлеченных в сегрегацию хромосом и веретенное сообщество, идентифицировано в дрожжах и дрозофиле. Разрушение данных белков приводит к хромосомной миссегрегации и монополярным или разрушенным веретенам. Среди указанных киназ есть киназы IpI1 и aurora из S.cerevisiae и дрозофилов, соответственно, которые необходимы для разделения центросом и сегрегации хромосом. Один гомолог дрожжевой IpI1 человека недавно был клонирован и описан в различных лабораториях. Данная киназа, названная Aurora2,STK15 или ВТАK, принадлежит к семейству серин/тирозинкиназ. Bischoff с соавторами по 005212 4 казали, что Aurora2 является онкогенной и амплифицирует при раке прямой кишки человека[EMBO J., 1998, 3052-3065). Также приведены примеры раков, включающих эпителиальные опухоли, например рак груди. В настоящее время найдена новая группа замещенных азаиндолов, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности способностью ингибировать протеинкиназы, более конкретно, способностью селективно ингибировать Syk киназу. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I) где R1 представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из ацила, алкилендиоксигруппы, алкенила, алкенилоксигруппы, алкинила, арила, цианогруппы,атома галогена, гидроксигруппы, гетероарила,гетероциклоалкила, нитрогруппы, R4, -С(=O)NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-С(=O)-R7,-N(R6)-С(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 и -Z2R4;R2 представляет атом водорода, ацил, цианогруппу, атом галогена, низший алкенил или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из цианогруппы, гетероарила, гетероциклоалкила, -Z1R8, -C(=O)NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-С(=O)-R7,-N(R6)-С(=O)-NY3Y4, -N(R6)-С(=O)-OR7, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и одного или нескольких атомов галогена; R3 представляет атом водорода, арил, цианогруппу, атом галогена,гетероарил, С 1-4 алкил, -C(=O)-OR5 или -С(=O)NY3Y4; R4 представляет алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из арила, циклоалкила, цианогруппы, атома галогена, гетероарила, гетероциклоалкила, -СНО(или его 5-, 6- или 7-членного циклического ацетального производного), -С(=O)-NY1Y2,-C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-С(=О)-R7, -N(R6)С(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4,-OR7 и одной или нескольких групп, выбранных из гидрокси- и карбоксигрупп; R5 представляет атом водорода, алкил, алкенил, арил, арилалкил,гетероарил или гетероарилалкил; R6 представляет атом водорода или С 1-4 алкил; R7 представляет алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил,гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;R8 представляет атом водорода или C1-4 алкил;Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют атом водорода, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из арила, атома галогена, гетероарила, гидроксигруппы, -С(=O)-NY3Y4, C(=O)-OR5, -NY3Y4,-N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-С(=O)-NY3Y4, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 и -OR7; или группа-NY1Y2 может образовывать циклический амин;Y3 и Y4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил; или группа -NY3Y4 может образовывать циклический амин; Z1 представляет О или S; Z2 представляет О или S(O)n; n равно нулю или является целым числом 1 или 2; где гетероарил, как группа или часть группы, означает: (i) необязательно замещенный ароматический моноциклический или полициклический органический 5-10-членный кольцевой остаток, в котором один или несколько членов кольца являются элементом(ами), отличными от атомов углерода, или (ii) необязательно замещенный частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры; и гетероциклоалкил означает (i) циклоалкильную 3-7 членную кольцевую группу, которая содержит один или несколько гетероатомов или содержащих гетероатом групп, выбранных из О, S иNY7, и которая может быть необязательно замещена оксогруппой; или (ii) частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором арильное (или гетероарильное) кольцо, каждое необязательно замещено, и гетероциклоалкильная группа конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры; при условии, что когда R1 представляет фенил или замещенный арил, R2 представляет C1-4 алкил, замещенный -С(=O)NY3Y4, -N(R6)-С(=O)-R7, -N(R6)-С(=O)-NY3Y4 или NY3Y4 или R2 представляет С 1-4 алкенил, аR3 представляет атом водорода, атом галогена или С 1-4 алкил, то Х 1 имеет значение, отличное от СН; и его соответствующие N-оксиды, и его пролекарства, и кислотные биоизостеры; а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений, и их N-оксиды, и пролекарства, и их кислотные биоизостеры; вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами; причем такие кислотные биоизостеры представляют соединения формулы (I), в которой карбоксильная группа заменена функциональной группой, выбранной из 6 группы, состоящей из -C(=O)-NHOH, -С(=O)СН 2OН, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, сульфо,фосфоно, алкилсульфонилкарбамоила, тетразолила, арилсульфонилкарбамоила, гетероарилсульфонилкарбамоила, N-метоксикарбамоила,3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-диона, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинила,3-гидроксиизоксазолила и 3-гидрокси-1-метилпиразолила. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I),определенной выше, но исключая соединения 2 фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 2-(4-бромфенил)-3-метил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин, метиловый эфир 4-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b] пиридин-2-ил)бензойной кислоты, 2-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 2-(4-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 5-метил-2 фенил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин,4-метил-2 фенил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин, 2-пиридин-3 ил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин, 4-(3-метил-1 Нпирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бензойная кислота,2-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пирроло[2,3-b] пиридин, 2-(4-метилфенил)-3-метил-1 Н-пирроло[пирроло[2,3-b]пиридинил],2-(2-фенил-1 Нпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)ацетамид, 3-аллил 2-фенил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин, (2-фенил 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил, 2 фенил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксальдегид,3-морфолин-4-илметил-2-фенил-1 Нпирроло[2,3-b]пиридин,N-[2-(2-фенил-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этил]ацетамид, 6 фенил-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин, 6-(4-метоксифенил)-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин, 6-(4-хлорфенил)-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин,6-(2-хлорфенил)-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин, 3-метил-6 фенил-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин,2-метил-6 фенил-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин и 7-метил-6 фенил-5 Н-пирроло[2,3-b]пиразин. В настоящем описании определение соединения изобретения и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы(I), определенной выше, и которые включают пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где контекст это допускает. Аналогично, ссылка на промежуточные соединения, заявлены ли они сами по себе или нет, означает, что охвачены их 7 соли и сольваты, где контекст это допускает. Для целей полной ясности в тех случаях, когда контекст это допускает, иногда в тексте приводятся конкретные примеры, но такие примеры являются только иллюстративными, и не предназначены для того, чтобы исключать другие варианты, если они допустимы. Как использовалось выше и по всему описанию изобретения, следующие определения,если не оговорено особо, следует понимать как имеющие приведенные ниже значения. Определение больной включает как человека, так и других млекопитающих. Кислотная биоизостера означает группу,которая имеет химические и физические аналогии, дающие в широком смысле аналогичные карбоксигруппе биологические свойства (см.Compounds in Drug Design"; Graham, Theochem,1995, 343, pp. 105-109 "Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"). Примерами подходящих кислотных биоизостер являются: -C(=O)-NHOH,-С(=O)-СН 2OН, -С(=O)-CH2SH, -C(=O)NHCN,сульфо-, фосфоно-, алкилсульфонилкарбамоил,тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил,3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гетероциклические фенолы, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3 гидрокси-1-метилпиразолил. Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в описании. Ациламино означает ацил-NН-группу,где ацил имеет определенные в описании значения. Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит двойную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной, содержащей приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода (например, от 2 до 4 атомов углерода) в цепи. Используемое здесь и по всему описанию определение разветвленный означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой цепи; в данном случае к прямой алкенильной цепи. Низший алкенил означает содержание приблизительно 2-4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, нбутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н 005212 8 пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил. Алкенилокси означает алкенил-Oгруппу, где алкенил имеет определенные выше значения. Примером алкенилоксигрупп является аллилоксигруппа. Алкокси означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа имеет описанные здесь значения. Примерами алкоксигрупп являются дифторметокси-, метокси-, трифторметокси-,этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутоксии гептоксигруппы. Алкоксикарбонил означает алкил-O-СОгруппу, в которой алкильная группа имеет определенные в описании значения. Примерами алкоксикарбонильных групп являются метоксии этоксикарбонил. Алкил, если не оговорено особо, означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую приблизительно от 1 до 15 атомов углерода в цепи, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Низший алкил в качестве группы или части низшей алкокси-, низшей алкилтио-, низшей алкильсульфинильной или низшей алкилсульфонильной группы, если не оговорено особо, означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и которая содержит от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Примером алкильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена,является трифторметильная группа. Алкилен означает алифатический бивалентный радикал, полученный из прямой или разветвленной алкильной группы, где алкильная группа имеет определенные здесь значения. Примерами алкиленовых радикалов являются метилен, этилен и триметилен. Алкилендиокси означает -О-алкилен-Oгруппу, в которой алкилен имеет определенные выше значения. Примерами алкилендиоксигрупп являются метилендиокси- и этилендиоксигруппы. Алкилсульфинил означает алкил-SOгруппу, в которой алкильная группа имеет определенные выше значения. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет С 1-4 алкил. Алкилсульфонил означает алкил-SO2 группу, в которой алкильная группа имеет определенные выше значения. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет С 1-4 алкил. 9 Алкилсульфонилкарбамоил означает алкил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой алкильная группа имеет определенные выше значения. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет С 1-4 алкил. Алкилтио- означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа имеет определенные выше значения. Примерами алкилтиогрупп являются метилтио-, этилтио-, изопропилтио- и гептилтиогруппы. Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, и данная группа может быть прямой или разветвленной, содержащей приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода (например,от 2 до 4 атомов углерода) в цепи. Примерами алкинильных групп являются этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, 3 метилбут-2-инил и н-пентинил. Ароил означает арил-СО-группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Примерами ароильных групп являются бензоильная и 1- и 2-нафтоильная группы. Ароиламино представляет собой ароилNH-группу, где ароил имеет определенные выше значения. Арил в качестве группы или части группы означает (i) необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический карбоциклический остаток приблизительно из 6-14 атомов углерода, такой как фенил или нафтил; или (ii) необязательно замещенный частично насыщенный полициклический ароматический карбоциклический остаток,в котором арильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры,такой как тетрагидронафтильное, инденильное или инданильное кольцо. За исключением случаев, когда дано другое определение, арильные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями арильной группы,которые могут быть одинаковыми или различными, где заместитель арильной группы включает, например, ацил, ациламиногруппу,алкоксигруппу, алкоксикарбонил, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинил, алкилсульфонил,алкилтиогруппу, ароил, ароиламиногруппу,арил, арилалкилоксигруппу, арилалкилоксикарбонил, арилалкилтиогруппу, арилоксигруппу,арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиогруппу, карбоксигруппу (или кислотную биоизостеру), цианогруппу, атом галогена, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкилоксигруппу,гетероароиламиногруппу,гетероарилоксигруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу, трифторметил, -NY3Y4, -CONY3Y4, 005212-SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)алкил, -NY3SO2 алкил или алкил, необязательно замещенный арилом,гетероарилом, гидроксигруппой или -NY3Y4. Арилалкил означает арилалкильную группу, в которой арильный и алкильный остатки принимают определенные выше значения. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С 1-4 алкильный остаток. Примерами арилалкильных групп являются бензил, 2-фенетил и нафталинметил. Арилалкилокси означает арилалкил-Oгруппу, в которой арилалкильные группы имеют определенные выше значения. Примерами арилалкилоксигрупп являются бензилокси- и 1 или 2-нафталинметоксигруппы. Арилалкилоксикарбонил означает арилалкил-O-СО-группу, в которой арилалкильные группы имеют определенные выше значения. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Арилалкилтио- означает арилалкил-Sгруппу, в которой арилалкильная группа имеет определенные выше значения. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтиогруппа. Арилокси- означает арил-O-группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Примерами арилоксигрупп являются фенокси- и нафтоксигруппы, каждая из которых необязательно замещена. Арилоксикарбонил означает арил-OС(=O)-группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Примерами арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Арилсульфинил означает арил-SOгруппу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Арилсульфонил означает арил-SO2 группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Арилсульфонилкарбамоил означает арил-SО 2-NН-С(=O)-группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Арилтио- означает арил-3-группу, в которой арильная группа имеет определенные выше значения. Примерами арилтиогрупп являются фенилтио- и нафтилтиогруппы. Азагетероарил означает ароматический карбоциклический остаток приблизительно от 5- до 10-членного кольца, в котором один из членов кольца представляет собой атом азота, а другие элементы кольца выбраны из атома углерода, кислорода, серы и азота. Примерами азагетероарильных групп являются бензимидазолил, имидазолил, индазолинил, индолил, изохинолинил, пиридил, пиримидинил, пирролил,хинолинил, хиназолинил и тетрагидроиндолизинил. Циклический амин означает 3-8 членную моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему, где один из атомов углерода кольца заменен атомом азота, и которая (i) 11 может также содержать дополнительную содержащую гетероатом группу, выбранную из О,S, SO2 или NY7 (где Y7 представляет атом водорода, алкил, арил, арилалкил, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 или -SO2R7); и (ii) может быть конденсирована с еще одним арильным (например, фенильным), гетероарильным (например, пиридильным), гетероциклоалкильным или циклоалкильным кольцами с образованием бициклической или трициклической системы. Примерами циклических аминов являются пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, индол, пириндолин, тетрагидрохинолин и подобные группы. Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и приблизительно от 3 до 10 атомов углерода. Примерами моноциклических циклоалкенильных колец являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкил означает насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, необязательно замещенную оксогруппой. Примерами моноциклических циклоалкильных колец являются С 3-8 циклоалкильные кольца,такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкилалкил означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильный и алкильный остатки имеют определенные выше значения. Примерами моноциклических циклоалкилалкильных групп являются циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Галоген или атом галогена означают фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются атомы фтора и хлора. Гетероароил означает гетероарил-С(=O)группу, в которой гетероарильная группа имеет определенные выше значения. Примером гетероарильных групп является пиридилкарбонил. Гетероароиламино- означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероарильный остаток имеет определенные выше значения. Гетероарил в качестве группы или части группы означает (i) необязательно замещенный ароматический моноциклический или полициклический органический приблизительно 5-10 членный кольцевой остаток, в котором один или несколько членов кольца являются элементом(ами), отличными от атома углерода, например, атомами азота, кислорода или серы (примерами таких групп являются бензимидазолильная, бензтиазолильная, фурильная, имидазолильная, индолильная, индолизинильная, изоксазолильная, изохинолинильная, изотиазолильная, оксадиазолильная, пиразинильная, пиридазинильная, пиразолильная, пиридильная,пиримидинильная, пирролильная, хиназолинильная, хинолинильная, 1,3,4-тиадиазолильная, 005212 12 тиазолильная, тиенильная и триазолильная группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы,которые определены выше, за исключением случаев, оговоренных особо); (ii) необязательно замещенный частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры (примерами таких групп являются пиринданильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями арильных групп, определенных выше, за исключением особо оговоренных случаев). Необязательными заместителями являются один или несколько заместителей арильной группы,которые определены выше, за исключением случаев, оговоренных особо. Гетероарилалкил означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный и алкильный остатки имеют определенные выше значения. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат С 1-4 алкильный остаток. Примером гетероарилалкильных групп является пиридилметил. Гетероарилалкилокси означает гетероарилалкил-O-группу, в которой гетероарилалкильная группа имеет определенные выше значения. Примером гетероарилалкилоксигрупп является необязательно замещенная пиридилметоксигруппа. Гетероарилокси означает гетероарил-Oгруппу, в которой гетероарильная группа имеет определенные выше значения. Примером гетероарилоксигрупп является необязательно замещенная пиридилоксигруппа. Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)-группу, в которой гетероарильная группа имеет определенные выше значения. Гетероциклоалкил означает (i) циклоалкильную приблизительно 3-7-членную кольцевую группу, которая содержит один или несколько гетероатомов или содержащих гетероатом групп, выбранных из О, S и NR7, и которая может быть необязательно замещена оксогруппой; (ii) частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором арильное (или гетероарильное) кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним или несколькими заместителями арильной группы, и гетероциклоалкильная группа конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры. (Примерами таких групп являются хроманильная, дигидробензофуранильная, индолинильная и пириндолинильная группы). Гетероциклоалкилалкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильный и алкильный остатки имеют определенные выше значения. 13 Определение пролекарство означает соединение, которое способно превращаться invivo за счет метаболизма (например, путем гидролиза) в соединение формулы (I), включая егоN-оксиды. Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, может превращаться путем гидролиза invivo в исходную молекулу. С другой стороны,сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, может превращаться путем гидролиза in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, являются, например, ацетаты, цитраты,лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бисгидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящие сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих карбоксильную группу, представляют собой, например, сложные эфиры, описанные F.J.Leinweber, Drug Metab.Des., 1987, 18, pp. 379. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих как карбоксильную группу, так и гидроксильную группу в пределах остатка -L1-Y-, являются лактоны, образованные за счет потери молекулы воды между указанными карбоксильной и гидроксильной группами. Примерами таких лактонов являются капролактоны и бутиролактоны. Особенно полезный класс сложных эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных остатков, выбранных из остатков, описанных Bundgaard с соавторами (J. Med. Chem.,1989, 32, pp. 2503-2507) и включающих замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или между ними может находиться атом кислорода или необязательно замещенный атом азота, например алкилированный атом азота, более предпочтительно (морфолинометил)бензоаты,например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3 или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Когда соединение настоящего изобретения содержит карбоксильную группу или достаточно кислую биоизостеру, могут быть образованы основно-аддитивные соли, которые являются более удобной формой для применения; на практике использование солевой формы полностью равнозначно использованию свободной кислотной формы. Основания, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, включают предпочтительно основания, которые при смешении со свободной 14 кислотой дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых не токсичны для больного в фармацевтических дозах солей, так что положительные ингибирующие эффекты, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемые соли, в том числе соли, полученные из солей щелочных и щелочно-земельных металлов в рамках изобретения, включают соли, полученные из следующих оснований: гидрид натрия,гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития,гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак,этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Nбензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин,трис(гидроксиметил)аминометан,гидроксид тетраметиламмония и т.д. Некоторые соединения настоящего изобретения являются основными, и такие соединения полезны в форме свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Кислотно-аддитивные соли являются наиболее удобной формой для применения; и на практике использование солевой формы полностью равнозначно использованию формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотноаддитивных солей, предпочтительно включают кислоты, которые при смешении со свободным основанием дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей,так что положительные ингибирующие эффекты, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, которые приписывают анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, все кислотноаддитивные соли являются полезными источниками свободного основания, даже если конкретная соль, сама по себе, является желательной только как промежуточный продукт, например,когда соль получают только в целях очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного соединения при получении фармацевтически приемлемой соли по методике ионного обмена. Фармацевтически приемлемые соли в пределах объема изобретения включают соли, полученные из минеральных кислот и органических кислот, и к ним относятся гидрогалогениды, например гидрохлориды и гидробромиды, сульфаты, фосфаты, нитраты,сульфаматы, ацетаты, цитраты, лактаты, тартараты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты,этансульфонаты,бензолсульфонаты,п 15 толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Являясь, сами по себе, полезными в качестве активных соединений, соли соединений настоящего изобретения могут быть использованы в целях очистки соединений, например, за счет использования разной растворимости солей и исходных соединений, побочных продуктов и/или исходных материалов по методикам, хорошо известным квалифицированным в данной области специалистам. Исходя из приведенной выше формулы (I),следующие группы являются заслуживающими внимания и предпочтительными группами.R1 в особенности может представлять необязательно замещенный гетероарил, в особенности необязательно замещенный азагетероарил. Примерами необязательно замещенных азагетероарилов являются индолил, фуранил,пиридил, пирролил, пиразолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, индазолил, индолизинил, тетрагидроиндолизинил и индазолинил. Необязательными заместителями являются одна или несколько групп, выбранных из алкилендиоксигруппы, алкенила, алкенилоксигруппы,арила, карбоксигруппы (или кислотной биоизостеры), цианогруппы, атома галогена, гидроксигруппы, гетероарила, гетероциклоалкила, R4,-C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2 и -OR4. R1 более предпочтительно представляет необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индолизинил или необязательно замещенный пирролил, и более предпочтительно представляет необязательно замещенный индол-3-ил, индолизин-1-ил или необязательно замещенный пиррол-3-ил.R1 также предпочтительно может представлять необязательно замещенный арил, в особенности необязательно замещенный фенил. Необязательными заместителями являются одна или несколько групп, выбранных из алкилендиоксигруппы, атома галогена, R4, -NY1Y2 и -OR4.R1 еще более предпочтительно представляет 4 замещенный фенил, более предпочтительно 4 трет-бутилфенил.R2 предпочтительно может представлять атом водорода.R2 предпочтительно может представлять атом галогена.R2 предпочтительно также может представлять C1-4 алкил, необязательно замещенный карбоксигруппой, цианогруппой, атомом галогена, гидроксигруппой, тетразолилом илиR2 предпочтительно также может представлять C1-4 алкенил.R3 предпочтительно может представлять атом водорода.R3 также предпочтительно может представлять необязательно замещенный арил, в особенности необязательно замещенный фенил.R3 предпочтительно также может представлять C1-4 алкил (например, метил).X1 предпочтительно может представлять СН.X1 также предпочтительно может представлять C-C1-4 алкоксигруппу, в особенности С-ОСН 3. Х 1 также предпочтительно может представлять С-арил, в особенности С-фенил.X1 также предпочтительно может представлять С-галоген, в особенности С-Сl.X1 также предпочтительно может представлять C-CN. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заслуживающих внимание и предпочтительных групп, перечисленных выше. Особенно предпочтительную группу соединений изобретения составляют соединения формулы (Iа) в которой заместители R2, R3 и Х 1 принимают определенные выше значения; R9 представляет атом водорода, R4, алкенил или гетероциклоалкил; R10 представляет алкенилокси-, карбоксигруппу (или кислотную биоизостеру), цианогруппу, атом галогена, гидроксигруппу, гетероарил, R4, -C(=O)-R4, -С(=O)-NY1Y2, -OR4,-N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 или -NY1Y2; и р равно нулю или представляет целое число 1 или 2; и их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iа) и их пролекарства. Соединения формулы (Iа), в которых R2 представляет атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых X1 представляет СН, С-C1-4 алкоксигруппу (например, С-ОСН 3), С-арил (например, С-фенил), Сгалоген (например, С-Сl), C-CN или N являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R9 представляет(vi) циклоалкилалкил, замещенный гидроксигруппой [например, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых заместитель R9 представляет атом водорода или -СН 3, являются особенно предпочтительными. Соединения формулы (Ia), в которых R10 представляет(iii) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкилалкил, замещенные одной или несколькими гидроксигруппами(iv) -OR4, где R4 представляет алкил, замещенный одной или несколькими алкоксигруппами [например, ОСН(СН 3)СН 2 ОСН 3];(v) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкил, замененный одной или несколькими карбоксигруппами [например, -ОСН 2 СO2 Н,-ОСН(СН 3)СO2 Н или[например, -С(=O)-СН 3]; являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R10 представляет -ОСН 3, особенно предпочтительны. Когда р равно 1, R10 предпочтительно присоединен в положении 5 индолильного кольца. Когда р равно 2, группы R10 предпочтительно присоединены в положениях 5 и 6 индолильного кольца. Предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Iа), в которых R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода; Х 1 представляет СН,C-C1-4 алкоксигруппу [в особенности С-ОСН 3],С-арил [в особенности С-фенил], С-галоген [в особенности С-Сl] или C-CN;(i) гидроксигруппу,(ii) -OR4, где R4 представляет алкил [например, -ОСН 3],(iii) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкилалкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами [например,-ОСН 2 СН 2 ОН,-ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН,-ОСН 2 СН(ОН)СН 2OН, -OCH2CH(ОН)СН 3,-ОСН(СН 3)СН 2 ОН или(iv) -OR4, где R4 представляет алкил, замещенный одной или несколькими алкоксигруппами [например, -ОСН(СН 3)СН 2 ОСН 3],(v) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкил, замещенный одной или несколькими карбоксигруппами [например, -OCH2CO2H,-OCH(СН 3)СО 2 Н илиN-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например,гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Другую предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Iа), где R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода; X1 представляет N; R9 представляет (i) атом водорода, (ii) C1-4 алкил [например,-СН 3], (iii) С 1-4 алкил, замещенный гидроксигруппой [например, -СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 ОН или(i) гидроксигруппу,(ii) -OR4, где R4 представляет алкил [например, -ОСН 3],(iii) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкилалкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами [например,-OCH2CH2OH,-OCH2CH2CH2OH,-ОСН 2 СН(ОН)СН 2OН,-ОСН 2 СН(ОН)СН 3,-ОСН(СН 3)СН 2OН или(iv) -OR4, где R4 представляет алкил, замещенный одной или несколькими алкоксигруппами [например, -ОСН(СН 3)СН 2 ОСН 3],(v) -OR4, где R4 представляет алкил или циклоалкил, замещенный одной или несколькими карбоксильными группами [например,-ОСН 2 СO2 Н, -ОСН(СН 3)СO2 Н илиN-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например,гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Другую предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Ib) где R2, R3, R9, R10, X1 и р имеют определенные выше значения, а также их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Ib) и их пролекарства. Соединения формулы (Ib), в которых R2 представляет атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых X1 представляет СН, C-C1-4 алкоксигруппу (например, С-ОСН 3), С-арил (например, С-фенил), С 005212 22 галоген (например, С-С 1), C-CN или N, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R9 представляет атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R9 представляет C1-4 алкил [например, -СН 3], также являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых р равно нулю, являются предпочтительными. Предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Ib), в которых R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода; X1 представляет СН, СС 1-4 алкоксигруппу (например, С-ОСН 3), С-арил(в особенности, С-фенил), С-галоген (в особенности, С-Сl) или C-CN; R9 представляет атом водорода или С 1-4 алкил (например, -СН 3); р равно нулю; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Еще одну предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Ib), в которых R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода или С 1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода; X1 представляет N;R9 представляет атом водорода или С 1-4 алкил(например, -СН 3); р равно нулю; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты(например, гидраты) таких соединений и их Nоксиды и пролекарства. Другую конкретную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Iс) где R2, R3, R9, R10, Х 1 и р имеют определенные выше значения, а также их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iс) и их пролекарства. Соединения формулы (Iс), в которых R2 представляет атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iс), в которых R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода, являются предпочтительными.R10 предпочтительно присоединен в положении 4 пиррольного кольца. Предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Iс), в которых R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода, необязательно замененный арил (например, фенил) или низший алкил (например, метил), в особенности атом водорода; X1 представляет СН, С-низшую алкоксигруппу (в особенности,С-ОСН 3), С-арил (в особенности, С-фенил), Сгалоген (в особенности, С-Сl) или C-CN; R9 представляет С 1-4 алкил (например, -СН 3); р равно 1; R10 представляет арил (например, фенил) иR10 присоединен в положении 4 пиррольного кольца; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Другую предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Iс), в которых R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода; X1 представляет N; R9 представляет С 1-4 алкил (например, -СН 3); р равно 1; R10 представляет арил (например, фенил) и R10 присоединен в положении 4 пиррольного кольца; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Другую конкретную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Id) где R2, R3, R10, X1 и р имеют определенные выше значения, а также их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Id) и их пролекарства. Соединения формулы (Id), в которых R2 представляет атом водорода, С 1-4 алкил (напри 005212(например, -СН 2 СН 2 СH2 ОН), являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или С 1-4 алкил (например, метил), в особенности атом водорода, являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых X1 представляет СН, С-С 1-4 алкоксигруппу (например, С-ОСН 3), С-арил (например, С-фенил), Сгалоген (например, С-Сl), C-CN или N, являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых р равно 1, являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых R10 представляет алкил (например, трет-бутил), являются предпочтительными.R10 предпочтительно присоединен в положении 4. Предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Id), в которых R2 представляет атом водорода, C1-4 алкил (например, метил), C1-4 алкил, замещенный группой -CONY3Y4 (например, -СН 2 СH2 СОNН 2 или -CH2CH2CONHCH3),C1-4 алкил, замещенный карбоксигруппой (например, -CH2CH2CO2H), C1-4 алкил, замещенный тетразолилом (например, или C1-4 алкил, замещенный гидроксильной группой (например, -СН 2 СН 2 СН 2OН); R3 представляет атом водорода, необязательно замещенный арил (например, фенил) или C1-4 алкил(например, С-ОСН 3), С-арил (например, Сфенил), С-галоген (например, С-Сl) или C-CN; р равно 1; R10 представляет алкил (например,трет-бутил) и R10 присоединен в положении 4; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Другую предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (Id), в которых R2 представляет атом водорода, низший алкил (например,метил),C1-4 алкил,замещенный группой(например,-СН 2 СН 2 СO2 Н), C1-4 алкил, замещенный тетразолилом (например, или C1-4 алкил, замещенный гидроксильной группой (например, -СН 2 СН 2 СН 2OН); R3 представляет атом водорода; X1 представляет N; р равно 1; R10 представляет алкил (например,трет-бутил) и R10 присоединен в положении 4; а также соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Iа) выбраны из соединений, образованных путем присоединения атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (А 1-А 28), представленных в табл. 1, к атому углерода (С) в пятичленном кольце одного из фрагментов (B1-В 19), представленных в табл. 2, и присоединения атома углерода (С) фенильного кольца в одном из фрагментов (В 1-В 19), представленных в табл. 2,к атому кислорода (O) одного из фрагментов(С 1-С 19), представленных в табл. 3. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Ia) выбраны из соединений, образованных путем присоединения атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (A1-A28), представленных в табл. 1, к атому углерода (С) в пятичленном кольце одного из фрагментов (B1-B19), представленных в табл. 2, и присоединения атома углерода (С) фенильного кольца в одном из фрагментов (В 1-В 19), представленных в табл. 2,к атому углерода (С) одного из фрагментов(С 20-С 44), представленных в табл. 3. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Iа) выбраны из соединений, образованных путем присоединения атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (A1-A28), представленных в табл. 1, к атому углерода (С) в пятичленном кольце одного из фрагментов (B1-B19), представленных в табл. 2, и присоединения атома углерода (С) фенильного кольца в одном из фрагментов (В 1-В 19), представленных в табл. 2,к атому азота (N) фрагмента (С 45) или атомом водорода (Н) фрагмента (С 46), представленных в табл. 3. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Ib) выбраны из соединений, образованных путем присоединения атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (A1-A28), представленных в табл. 1, к атому углерода (С) в пятичленном кольце одного из индолизиновых фрагментов(В 20 или В 21), представленных в табл. 2, и присоединения атома углерода (С) в шестичленном кольце одного из индолизиновых фрагмен 005212(C1-C19), (ii) атому углерода (С) одного из фрагментов (С 20-С 42), (iii) атому азота (N) фрагмента (С 45) или (iv) атому водорода (Н) фрагмента (С 46), представленных в табл. 3. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Ib) также выбраны из соединений, образованных присоединением атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (А 1-А 28), представленных в табл. 1,к атому углерода (С) в индолизиновых фрагментах (В 22), представленных в табл. 2. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Iс) выбраны из соединений, образованных присоединением атома углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (А 1-А 28), представленных в табл. 1, к атому углерода (С) в одном из пиррольных фрагментов (В 23-В 32), представленных в табл. 2. Заслуживающие внимания соединения настоящего изобретения формулы (Id) выбраны из соединений, образованных присоединением атом углерода (С) одного из азаиндольных фрагментов (А 29-А 41), представленных в табл. 1,к атому углерода (С) в одном из фрагментов Особенно предпочтительные примеры фрагментов А, B и С приведены ниже