Сульфонамиды для лечения заболеваний, связанных с эндотелином

1 Данная заявка является частичным продолжением заявки США, серийный 08/938,444, Blok и др., поданной 27 сентября 1997 г., озаглавленной "Препараты сульфонамидов для лечения заболеваний, вызванных эндотелином". Эта заявка является также частичным продолжением заявки США, серийный 08/847,797, Blok и др, поданной 28 апреля 1997 г. под названием "Способ получения солей щелочных металлов гидрофобных сульфонамидов". Таким образом, для международного использования, приоритетные льготы определяются вышеназванными заявками. Данная заявка также имеет отношение к заявке США, серийный 08/938,325, Wu и др.,поданной 27 сентября 1997 г., озаглавленной"Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина," также имеющей отношение к международной заявкеPCT/US 97/17402, Wu и др., поданной 27 сентября 1997 г., озаглавленной "Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина". Эта заявка также имеет отношение к заявке США, серийный 08/721,183, Chan и др., поданной 27 сентября 1996 г., озаглавленной "Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; также имеет отношение к международной заявкеPCT/US96/04759, Chan и др.,поданной 4 апреля 1996 г, озаглавленной "Тиенил-, фурил-, пирролил- и дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; также имеет отношение к заявке США, серийный 08/477,223, в данный момент патент США 5,594,021, Chan и др,поданной 6 июня 1995 г., озаглавленной "Тиенил-, фурил-, пирролил- и сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; также имеет отношение к заявке США, серийный 08/417,075, Chan и др., поданной 4 апреля 1995 г, озаглавленной" Тиенил-,фурил-, пирролил- и фенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина", в данный момент отозванной; также имеет отношение к заявке США, серийный 08/247,072, в данный момент патент США 5,571,821, Chan и др., поданной 20 мая 1994 г,озаглавленной "Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; также имеет отношение к заявке США,серийный 08/222,287, в данный момент патент США 5,591,761, Chan и др., поданной 5 апреля 1994 г, озаглавленной "Тиенил-, фурил-,пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; каждая из этих заявок имеет отношение к заявке США, серийный 08/142,552, в данный момент патент США 5,514,691, Chan и др., поданной 21 октября 1993 г, озаглавленной "N-(4 галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; к заявке США, серийный 08/142,159, в 2 данный момент патент США 5,464,853, Chan и др., поданной 21 октября 1993 г, озаглавленной "N-(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды,N-(3-изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина"; и к заявке США, серийный 08/142,631, Chan и др., поданной 21 октября 1993 г, озаглавленной " N-(5-изоксазолил)бензолсульфонамиды,N-(3-изоксазолил)бензолсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина", в данный момент отозванной. Там, где это разрешено, объект каждой из вышеупомянутых заявок введен сюда полностью посредством ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям и лекарственным препаратам на их основе, влияющим на активность эндотелиновой группы пептидов, для применения млекопитающими. В частности, созданы сульфонамиды и препараты на основе сульфонамидных соединений, особенно натриевые соли сульфонамидных соединений для назначения в качестве лекарственных препаратов при лечении заболеваний, вызванных эндотелином. Также создан способ получения солей щелочных металлов гидрофобных сульфонамидов. Уровень техники Сосудистый эндотелий выделяет множество вазоактивных веществ, включая пептид эндотелиумного происхождения, обладающий сосудосуживающей активностью, эндотелин (ЭТ)(1980) Nature 288: 373-376). Эндотелин, который первоначально был идентифицирован в супернатанте культуры клеток эндотелия свиной аорты (см. Yanagisawa и др. (1988) Nature 332: 411415), представляет собой пептид, состоящий из 21 аминокислоты, являющийся мощным сосудосуживающим агентом. Это наиболее сильный из известных сосудосуживающих агентов, и продуцируется многими типами клеток, включая клетки эндротелия, трахеи, почек и мозга. Эндотелин синтезируется в виде предшественника препроэндотелина, состоящего из 203 аминокислот, который содержит сигнальную последовательность, расщепляемую эндогенной протеиназой с образованием пептида, состоящего из тридцати восьми (человеческий) или тридцати девяти (свиной) аминокислот. In vivo этот интермедиат, называемый большим эндотелином, превращается в форму готового биологическиактивного продукта эндотелин-конвертирующим ферментом (ЭКФ), который является металлозависимой нейтральной протеиназойLttrs. 247: 337-340). Расщепление требуется для получения физиологических ответов (см. например, von Geldern и др.(1991) Peptide Res. 4: 32-35). В клетках эндотелия свиной аорты ин 3 термедиат, большой эндотелин, состоящий из тридцати девяти аминокислот, гидролизуется по связи Trp21-Val22 с образованием эндотелина-1 и С-концевого фрагмента. Аналогичное расщепление интермедиата, состоящего из тридцати восьми аминокислот, происходит в человеческих клетках. Идентифицированы три различных эндотелиновых изопептида - эндотелин-1,эндотелин-2 и эндотелин-3, обладающих сильной сосудосуживающей активностью. Семейство трех изопептидов эндотелин-1,эндотелин-2 и эндотелин-3 кодируется семейством трех генов (см. Inoue и др. (1989) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; см. также Saida и др. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Последовательности нуклеотидов из трех человеческих генов весьма консервативны в пределах области, кодирующей основные пептиды, состоящие из двадцати одной аминокислоты, а Сконцевые фрагменты пептидов вообще идентичны. Эндотелин-2 является (Тrp6,Leu7)эндотелином-1 и эндотелин-3 является (Thr2, Phe4,Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14)эндoтeлинoм-1. Таким образом, эти пептиды очень консервативны в области С-концевых фрагментов. Высвобождение эндотелинов из культуры клеток эндотелия подвержено воздействию множества химических и физических стимуляторов и повидимому, регулируется уровнем транскрипции и/или трансляции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1 увеличивается под действием химических стимуляторов, включая адреналин,тромбин и Са 2+ ионофор. Секреция и высвобождение эндотелина из эндотелия стимулируется ангиотензином II, вазопрессином, эндотоксином, циклоспорином и другими факторами (см.Brooks и др. (1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117), и ингибируется окисью азота. В том случае, если клетки эндотелия стимулируюся вазоактивными агентами, такими как ацетилхолин и брадикинин, они секретируют коротко-живущие факторы релаксации эндотелиумного происхождения(ФРЭП), включая окись азота или родственное соединение (Palmer и др. (1987) Nature 327: 524526). Сужение сосудов, индуцированное эндотелином, ослабляется также и натрийуретическим пептидом предсердия (НПП). Эндотелиновые пептиды проявляют многочисленные биологические активности как invitro, так и in vivo. Эндотелин вызывает сильное и продолжительное сужение сосудов in vivo у крыс и у изолированных препаратов мускулов гладких сосудов; он также провоцирует высвобождение эйкозаноидов и фактора релаксации эндотелиумного происхождения (ФРЕП) из перфузированного сосудистого ложа. Внутривенное ведение эндотелина-1, а также добавление его in vitro к культурам сосудистых и других гладких мускулов вызывает продолжительный сосудосуживающий эффект и контракцию соответственно (см., например, Bolger и др.M), медленно действующим, но устойчивым контрактирующим агентом. In vivo, одна доза повышает кровяное давление через приблизительно 20-30 мин. Сужение сосудов, вызванное эндотелином, не подвержено влиянию антагонистов к известным нейротранзмиттерам или гормональным факторам, но подавляется антагонистами кальциевых каналов. Однако эффект антагонистов кальциевых каналов, по всей видимости, является результатом ингибирования кальциевого притока, т.к. приток кальция, вероятно, требуется для длительной контракции в ответ на введение эндотелина. Эндотелин также влияет на высвобождение ренина, стимулирует высвобождение НПП и вызывает положительное инотропное действие на предсердие морской свинки. В легких эндотелин-1 действует как сильный бронхоконстриктор (Maggi и др. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182). Эндотелин повышает сопротивляемость сосудов почек, уменьшает почечный ток крови и скорость гломерула-фильтрата. Он является потенциальным митогеном для гломеруломезангиальных клеток и инициирует фосфоинозидный каскад в таких клетках (Simonson и др. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797). Существуют специфические связывающие места, обладающие высокой аффинностью по отношению к эндотелину (константы диссоциации в пределах 2-6 x10-10M) в тканях сосудистой системы и других тканях, включая ткани кишечника, сердца, легких, почек, селезенки, надпочечников и мозга. Связывание не ингибируется катехоламинами, вазоактивными пептидами,нейротоксинами или антагонистами кальциевых каналов. Эндотелин связывается и взаимодействует с рецепторными местами, которые отличаются от других автономных рецепторов и рецепторов кальциевых каналов, зависимых от разности потенциалов. Исследования конкурентного связывания указывают на то, что существует множество классов рецепторов с различной аффинностью по отношению к эндотелиновым изопептидам. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи Atractaspis eingadensis, который вызывает тяжелый спазм коронарных сосудов у жертв змеиного укуса,имеют структурную и функциональную гомологию эндотелину-1 и конкурентно связываются с теми же мембранными рецепторами сердца(Kloog и др. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214). Идентифицированы два различных эндотелиновых рецептора, обозначенные как ЕТA и ЕТB и выделены два ДНК-клона, кодирующие каждый рецептор (Arai и др. (1990) Nature 348: 730-732; Sakurai и др. (1990) Nature 348: 732735). Исходя из аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонируемой ДНК, представляется вероятным, что каждый 5 рецептор содержит семь доменов, связанных с мембраной, и обладает структурным сходством с мембранными белками, спаренными с Gбелком. Информационная РНК, кодирующая оба рецептора, обнаружена во многих тканях,включая ткани сердца, легких, почек и мозга. Распределение субтипов рецепторов является особенностью ткани (Martin и др. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). ЕТA рецепторы, по-видимому, селективны по отношению к эндотелину-1 и преобладают в сердечно-сосудистых тканях. ЕТB рецепторы, преобладающие в тканях, отличных от сердечнососудистых, включая ткани центральной нервной системы и почек, взаимодействуют с тремя эндотелиновыми изопептидами (Sakurai и др.(1990) Nature 348: 732-734). Кроме того, ЕТA рецепторы, существующие в гладких мышцах сосудов, связаны с сужением сосудов; с ними связывают сердечно-сосудистые, почечные заболевания и заболевания центральной нервной системы, в то время как ЕТВ рецепторы расположены в сосудистом эндотелии, связанном с расширением сосудов (Takayanagi и др. (1991)FEBS Lttrs. 282: 103-106), и с ними связывают бронхоконсткиктивные заболевания. Благодаря распределению рецепторов разных типов и различной аффинности каждого изопептида по отношению к рецептору каждого типа, активность эндотелиновых изопептидов различается в разных тканях. Например, эндотелин-1 ингибирует связывание 125I-меченого эндотелина-1 сердечно-сосудистыми тканями в от сорока до семисот раз более сильно, чем эндотелин-3. Связывание 125I-меченого эндотелина-1 тканями, отличными от сердечно-сосудистых, такими как ткани почек, надпочечников и мозжечка, в одинаковой степени ингибируется эндотелином-1 и эндотелином-3, что указывает на преобладание ЕТA рецепторов в сердечнососудистых тканях и ЕТB рецепторов в других,не сердечно-сосудистых тканях. При некоторых заболеваниях уровни эндотелина в плазме повышаются (см., например,международную заявку WO 94/27979 и патент США 5,382,569, предмет которых включен,таким образом, во всей своей полноте в виде ссылок). По данным радиоиммунологического анализа (РИА) уровень эндотелина-1 в плазме здоровых людей составляет порядка 0,26-5 пг/мл. Уровень эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, в крови повышается при шоке, инфаркте миокарда, вазоспатической ангине, почечной недостаточности и ряде заболеваний соединительных тканей. У пациентов, подвергающихся гемодиализу или пересадке почки или страдающих от кардиогенного шока, инфаркта миокарда или легочной гипертонии он зафиксирован на уровне 35 пг/мл 6 ским регулирующим фактором, вполне вероятно, что уровни эндотелина на границе эндотелий/гладкая мышца значительно выше, чем в кровеносной системе. Повышенные уровни эндотелина выявлены также у пациентов, страдающих от ишемической болезни сердца (Yasuda и др. (1990)Heart J. 67:383-386). Иммунореактивность эндотелина в кровеносной системе и тканях возрастает более чем в два раза у пациентов с запущенным атеросклерозом (Lerman и др. (1991)New Engl. J. Med. 325:997-1001). Повышенную иммунореактивность эндотелина связывают также с болезнью Бюргера (Каnnо и др. (1990) J.(Zamora и др. (1990) Lancet 336 1144-1147). Повышенные уровни эндотелина в кровеносной системе наблюдали также у пациентов, прошедших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ПТКАП) (Tahara и др.(1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237; Sanjay и др. (1991) Circulation 84(Suppl. 4):726), и у людей (Miyauchi и др. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58:279P; Stewart и др. (1991) Ann.Internal Medicine 114:464-469) с легочной гипертонией. Таким образом, существуют данные по клиническим наблюдениям людей, подтверждающие наличие корреляции между повышенным уровнем эндотелина и рядом болезненных состояний. Агонисты и антагонисты эндотелина Так как эндотелин связывают с рядом болезненных состояний, а также поскольку он вовлечен во многие физиологические эффекты,представляют интерес соединения, которые могут влиять на него самого или на потенциальные проявления активности, связанные с эндотелином, такие как взаимодействие эндотелина с рецептором или сосудосуживающую активность. Идентифицированы соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к эндотелину. Например, ферментативный продукт, вырабатываемый Streptomycesmisakiensis, обозначенный BE-18257B, идентифицирован как антагонист ЕТA рецептора. BE18257B представляет собой циклический пентапептид цикло(D-Glu-L-Ala-aлло-D-Ile-L-Leu-DTrp), который оказывает концентрационнозависимое ингибирующее действие на связывание 125I-меченого эндотелина-1 сердечнососудистыми тканями, (IC50 1,4 М в гладких мышцах аорты, 0,8 М в мембранах желудочка и 0,5 М в культуре клеток гладких мышц аорты). Однако вплоть до концентрации 100 М он не ингибирует связывание с рецепторами тканей, в которых преобладают ЕТB-рецепторы. Были синтезированы циклические пентапептиды, связанные с ВЕ-18257 В, такие как цикло(DAsp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), которые,как было показано, обладают антагонистиче 7 ской активностью по отношению к ЕТA рецепторам (см. патент США 5,114,918 на имяIshikawa и др.; см. также Европейский патент А 1 0436189, на имя BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября 1991. Исследования,в которых проводили измерение ингибирования связывания эндотелина-1 с эндотелинспецифическими рецепторами этими циклическими пептидами показывают, что эти циклические пептиды связываются преимущественно с ЕТA рецепторами. Идентифицированы и другие пептидные и непептидные ЕТA антагонисты(см., например 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659,5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195,5,082,838). Они включают другие циклические пентапептиды, ацилтрипептиды, гексапептидные аналоги, некоторые антрахиноновые производные, инданкарбоксильные кислоты, некоторые N-пириминилбензолсульфонамиды, некоторые бензолсульфонамиды и некоторые нафталинсульфонамиды (Nakajima и др. (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata и др. (1992) J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa и др. (1992) J.Med.Chem. 35:2139-2142; патент США 5,114,918, на имя(1993) Kidney Int. 44:440-444). Многочисленные сульфонамиды, являющиеся пептидными антагонистами по отношению к эндотелину, описаны также в патентах США 5,464,853,5,594,021, 5,591,761, 5,571,821, 5,514,691,5,464,853, международной заявке WO 96/31492 и международной заявке WO 97/27979. Обычно идентифицированные соединения в исследованиях in vitro проявляют активность как антагонисты в концентрациях порядка 50100 М и меньше. Показано, что ряд таких соединений обладают также активностью и в исследованиях in vivo на модельных животных. Антагонисты и агонисты эндотелина в качестве терапевтических агентов Ввиду многочисленных физиологических эффектов эндотелина и его связи с определенными заболеваниями, эндотелин, по всей видимости, играет критическую роль в этих патофизиологических состояниях (см., например, Saito и др. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita иS13-S17; Doherty (1992) J. Med.Chem. 35: 14931508: Morel и др. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Более детальное знание функции и структуры семейства эндотелиновых пептидов могло бы обеспечить более глубокое понимание сути развития и лечения таких состояний. Для использования соединений в таких целях необходимы стабильные препараты этих соединений в фармацевтически приемлемом носителе. Было признано, что соединения, обладающие активностью порядка 10-4 и ниже при концентрации IC50 или EC50 в стандартных исследованиях in vitro по оценке антагонистической или агонистической активности, могут применяться в фармакологии (см., например, американские патенты 5,352,800, 5,334,598,5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548,5,187,195, 5,082,838). Благодаря этой активности такие соединения представляются полезными для лечения гипертонии, такой как недостаточность периферического кровоснабжения, болезни сердца, такой как стенокардия, кардиомиопатии, атеросклероза, инфаркта миокарда, легочной гипертонии, вазоспазма, повторного стеноза сосудов, болезни Рейно, церебрального паралича, такого как церебральный артериальный спазм, церебральной ишемии, церебрального спазма в последней стадии после субарахноидального кровотечения, астмы, сужения просвета бронхов, почечной недостаточности, в частности постишемической почечной недостаточности, циклоспорин нейротоксикоза, такого как острая почечная недостаточность, колита, а также и других воспалительных заболеваний,эндотоксинного шока, вызванного или связанного с эндотелином, и других заболеваний, в которых эндотелин играет определенную роль. Как уже отмечалось выше, многие вещества, в частности сульфонамидные соединения, являются сильными антагонистами эндотелина и,таким образом, являются идеальными кандидатами для клинического использования. Для клинического использования необходимы стабильные препараты на основе этих соединений и препараты, подходящие для различных способов применения. Существующие способы получения таких соединений обладают определенными недостатками. Например, известно, что на определенных стадиях синтеза происходит димеризация промежуточных соединений, что, в конечном итоге,приводит к снижению выхода и чистоты. Вовторых, из-за того, что эти соединения являются гидрофобными, очистка затруднена, и обычно требует использования препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения(ВЭЖХ) или колоночной хроматографии, что непрактично. И наконец, существующие способы ограничены производством сульфонамида, 9 не содержащего гидрофобных групп. Такой сульфонамид трудно включить в препараты фармацевтических композиций на водной основе. Попытки перевести свободный сульфонамид в полезные соли щелочных металлов с использованием гидроокисей или метилатов металлов приводят к расщеплению соединения. Таким образом, наша цель состоит в том,чтобы создать препараты соединений, обладающие способностью влиять на биологическую активность одного или больше эндотелиновых пептидов. Другая цель состоит в создании препаратов соединений для использования в качестве антагонистов эндотелина. Цель состоит также в использовании препаратов соединений, которые специфически взаимодействуют или ингибируют взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТA или ЕТB рецепторами. Такие препараты должны быть полезны в качестве терапевтических агентов для лечения эндотелин-контролируемых заболеваний и расстройств. Кроме того, необходимо продолжение разработки практичного и эффективного способа получения солей желательных сульфонамидов. Сущность изобретения Соли сульфонамидных соединений Созданы производные сульфонамида для использования в заявленных здесь формах и способах, а также способы получения производных сульфонамида. Производные сульфонамида полезны в качестве антагонистов эндотелиновых рецепторов. Представляют интерес фармацевтически приемлемые производные,включая соли, эфиры, кислоты и основания,сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов. В частности, заявлены производные нейтральных сульфонамидных соединений, препараты на основе которых обладают неожиданно большей стабильностью по сравнению с препаратами, содержащими соответствующие нейтральные соединения. Предпочтительными являются соли, в частности соли щелочных металлов, и более предпочтительно соли натрия,включая соли, полученные из соединений натрия, включая, но не ограничиваясь только этим, бикарбонат натрия, в котором конечным продуктом является натриевая соль, и дигидрофосфат натрия, в котором конечным продуктом является кислая фосфорнокислая соль натрия. Наиболее предпочтительна натриевая соль каждого соединения. Соли в качестве производных включают,но не ограничены только этими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, включая, но не ограничиваясь только этими, соли натрия, калия, лития, кальция и магния; соли переходных металлов, такие как соли цинка, меди, золота и серебра, а также соли других металлов, таких как соли алюминия; соли с катионными и поликатионными противоионами, такие как, но не ограничиваясь только этими, соли аммония и 10 замещенные аммониевые соли и соли органических аминов, такие как гидроксиалкиламины и алкиламины; соли минеральных кислот, такие как, но не ограничиваясь только этими, гидрохлориды и сульфаты; соли органических кислот,такие как, но не ограничиваясь только этими,ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты,аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Также здесь рассмотрены соответствующие эфиры любой из кислот. Среди предпочтительных солей: соли ацетатов, включая трифторацетат, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, аммиака,диэтаноламина и других гидроксиалкиламинов,этилендиамина, N-метилглюкамина, прокаина,N-бензилфенетиламина,1-парахлорбензил-2 пирролидин-1'-илметилбензимидазола, диэтиламина и других алкиламинов, пиперазина,трис(гидроксиметил)аминометана, алюминия,кальция, лития, магния, калия, гидрофосфата натрия, динатрий фосфата, натрия, цинка, бария,золота, серебра и висмута. Предпочтительны соли щелочных металлов, в частности соли натрия. Сульфонамиды, из которых получают производные, в частности соли, предпочтительно соли натрия, имеют формулу I Такие сульфонамиды включают сульфонамиды, описанные в патентах США 5,464,853, 5,594,021, 5,591,761, 5,571,821,5,514,691, 5,464,853, совместной заявке США серийный 08/721,183 и совместным заявкам РСТ, публикации WO 96/31492 и WO 97/27979. В некоторых вариантах выполнения соли сульфонамида выбраны при условии, что они не являются натриевой солью 4-хлор-3-метил-52-(6-метилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетил)3-тиенилсульфонамидо)изоксазола; натриевой солью N2-(3-циaнoмeтил-2,4,6-триметилфенил)3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида; натриевой солью N2-(3 ацетилоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4 хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида или натриевой солью N2(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4 хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. В частности, сульфонамиды формулы (1) представляют собой соединения, в которых Аr1 является замещенным или незамещенным алкилом, или является пяти- или шестичленным замещенным или незамещенным ароматическим или гетероатомным кольцом, в частности 3- или 5-изоксазолилом и пиридазинилом, и также включая тиазолил, включая 2-тиазолил, пиримидинил, включая 2-пиримидинил, или замещенными бензольными группами, включая арилокси замещенные бензольные группы, или является бициклическим или трициклическим уг 11 леродным циклом или гетероциклом. Аr1 в некоторых вариантах выполнения выбран из групп, таких как где R выбран из Н, NH2, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкилкарбонила, формила,ароматической или гетероароматической групп,алкоксиалкила, алкиламино, алкилтио, арилкарбонила, арилокси, ариламино, арилтио, галогеналкила, галогенарила, карбонила, в которых арильные и алкильные фрагменты не замещены или замещены одной из предшествующих групп и имеют линейные или разветвленные цепи,содержащие от 1 до 10-12 атомов углерода,предпочтительно от 1 до примерно 5-6 атомов углерода. R предпочтительно является Н, NH2,галогенидом, СН 3, СН 3 О или другой ароматической группой. Аr2 является любой группой, с которой получившийся сульфонамид при концентрации менее примерно 100 M ингибирует связывание эндотелинового пептида с эндотелиновым рецептором на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида, за исключением того, что Аr2 не является фенилом или нафтилом, если Аr1 является N-(5-изоксазолилом) илиN-(3 изоксазолилом), кроме тех случаев, когда изоксазол является 4-галогенизоксазолом, 4 высший алкил (C8-С 15)-изоксазолом, или соединение является 4-дифенилом, незамещенным во 2 или 6 положении на фенильную группу, связанную с сульфонамидом. В частности, Аr2 является замещенной или незамещенной группой, выбранной среди групп,подчиняющихся вышеперечисленным условиям, включая, но не ограничиваясь только этим,следующие: нафтил, фенил, дифенил, хинолил,стирил, тиенил, фурил, изохинолил, пирролил,бензофурил, пиридинил, тианафтил, индолил,алкил и алкенил. Очевидно, что положения, указанные для заместителей, включая сульфонамидные группы, может меняться. Так, например, соединения в данном случае включают группы, включающие тиофен-3-сульфонамиды и тиофен-2-сульфонамиды. Сульфонамиды являются замещенными или незамещенными моноциклическими или полициклическими ароматическими или гетероароматическими сульфонамидами, такими как бензолсульфонамиды, нафталинсульфонамиды и тиофенсульфонамиды. В частности, предпочтительными сульфонамидами являются N 003993 12 изоксазолилсульфонамиды. Среди таких сульфонамидов особенно предпочтительны такие, в которых Аr2 является гетероциклом, включающим одно кольцо, множество колец или конденсированные кольца, обычно два или три кольца и один или два гетероатома в кольце или кольцах. В предпочтительных производных сульфонамида, предпочтительно натриевых солях,Аr2 является тиенилом, фурилом, пирролилом или группой, такой как бензофурил, тианафтил или индолил, которая является производным или аналогом, как описано ниже, тиенила, фурила или пирролильной группы или 4 дифенильной группы, Аr1 является предпочтительноN-(3 изоксазолилом). В данном изобретении наибольший интерес представляют соли, особенно соли натрия, включая натриевые соли соединений, в которых Аr2 является фенацетилзамещенным тиенилом, фурилом, пирролильной группой. Предпочтительными среди этих в качестве солей, особенно солей натрия, являются такие, в которых Аr2 является тиенилом, фурилом или пирролилом, в частности те, в которых Аr2 замещен фенацетилом и Аr1 является изоксазолилом. В некоторых вариантах выполнения предпочтительные соли выбраны из группы, включающей натриевую соль 4-хлор-3-метил-5-2(6-метилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетил)-3 тиенилсульфонамидо)изоксазола; натриевую соль N2-(3-циaнoмeтил-2,4,6-тpимeтилфeнил)-3(4-xлop-3-мeтил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида; натриевую соль N2-(3 ацетилоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4 хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида и натриевую соль N2-(3 гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор 3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. Среди наиболее предпочтительных солей сульфонамида - натриевая соль N-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида,также указанная здесь как натриевая соль 4 хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазола. Сульфонамиды Также заявляются сульфонамидные соединения и производные и препараты на их основе,как описано в данной заявке. Сульфонамидные соединения активны как антагонисты эндотелиновых рецепторов и обеспечивают улучшенную устойчивость по сравнению с известными из уровня техники сульфонамидами. Из всех сульфонамидных соединений предпочтительными являются соединения, имеющие следующую формулу или фармацевтически приемлемое производное такого соединения, включая соль щелочного металла, в частности соль натрия, в котором:R3 и R4 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, галогена, циано, цианоалкила, C(O)R41, алкила, алкенила, циклоалкила и арила или вместе образуют алкилен;R5, R6 и R7 каждый независимо выбраны как в (i) или (ii), при условии, что самое большее один из R5, R6 и R7 является водородом:(i ) R6 является водородом, незамещенным алкилом, гидрокси, незамещенной алкокси,C(O)R41, карбамоилокси или алкоксикарбонилокси и(ii) если хотя бы один из R3 и R4 не является водородом, тогда любые два могут образовывать алкилендиокси, а оставшийся выбран как вR41 и R43 не замещены или замещены одним или более заместителей, выбранных из Y,который является алкокси, галогенидом, псевдогалогенидом, карбоксилом, алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом или гидрокси, при условии, что соединение не является N-(4-хлор 3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом,N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6 триметил)фенилацетил-3-тиофенсульфонамидом,N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-[(2,4,6 триметилфенокси)карбонил]тиофен-3-сульфонамидом, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2[(2,4,6-триметилфенокси)карбонил]тиофен-3 сульфонамидом или 14 В других вариантах выполнения сульфонамиды выбраны при дополнительном условии,что соединение не является N-(4-хлор-3-метил 5-изоксазолил)-2-(3-метокси-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом,N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-гидрокси-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен 3-сульфонамидом,N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(3-гидрокси-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом илиN-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3-гидрокси 2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3 сульфонамидом. Таким образом, заявляемые здесь сульфонамиды являются 2-ацил-3-тиофенсульфонамидами. Также здесь рассмотрены соответствующие 3-ацил-2-тиофенсульфонамиды. Также заявлены препараты и соли вышеперечисленных соединений, как это описано в данной заявке. Препараты сульфонамидов и солей сульфонамидов Созданы препараты сульфонамидных соединений, которые обладают активностью в качестве антагонистов эндотелина для назначения млекопитающим, включая людей. В частности заявляются препараты для парентерального,включая внутримышечное, внутривенное и подкожное введение, пероральный прием, трансдермальное введение и другие приемлемые пути введения. Препараты обеспечивают средства для согласованной доставки эффективных количеств соединений. Представляют интерес препараты фармацевтически приемлемых производных, включая соли, сложные эфиры, кислоты и основания,сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов. В частности, заявляются производные нейтральных сульфонамидных соединений, препараты на основе которых обладают большей стабильностью по сравнению с препаратами, содержащими соответствующие нейтральные соединения. Предпочтительными являются соли, в частности соли щелочных металлов, и более предпочтительно соли натрия, включая соли,полученные из соединений натрия, включая, но не ограничиваясь только этим, бикарбонат натрия, в котором конечным продуктом является натриевая соль, и дигидрофосфат натрия, в котором конечным продуктом является кислая фосфорнокислая соль натрия. Наиболее предпочтительна натриевая соль каждого соединения. Препараты представляют собой композиции, удобные для применения любым желаемым способом и включают растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, диспергируемые таблетки, драже, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляции, препараты пролонгированного действия, аэрозоли для носового и респираторного способов введения, пластырь для трансдермального введения и любыми другими подходящими способами. Композиции должны 15 подходить для перорального приема, парентерального введения путем инъекций, включая подкожные, внутримышечные или внутривенные, в качестве инъектируемого водного или масляного раствора или эмульсии, трансдермального введения и других выбранных способов введения. Также заявляются лиофилизированные порошки сульфонамидных производных, способы их получения и препараты, содержащие реструктурированные формы лиофилизированных порошков. Также заявляются пузырьки, и ампулы, и шприцы, и другие подходящие емкости,содержащие порошки. Среди наиболее предпочтительных препаратов для использования заявляемыми здесь способами есть такие, которые содержат соединения, селективные по отношению к ЕТA, т.е. они взаимодействуют с ЕТA рецепторами при существенно более низких концентрациях (IC50 по крайней мере примерно в 10 раз ниже, предпочтительно в 100 раз ниже), чем с ЕТB рецепторами. В частности, предпочтительны соединения, которые взаимодействуют с ЕТA при IC50 ниже примерно 10 М, предпочтительно ниже 1 М, более предпочтительно ниже 0,1 М, а с ЕТB при IС 50 выше примерно 10 М или соединения, которые взаимодействуют с ЕТB при IC50 ниже примерно 10 М, предпочтительно ниже 1 М, более предпочтительно ниже 0,1 М, а с ЕТA при IC50 выше примерно 10 М. Предпочтительные препараты включают также соединения, которые проявляют селективность по отношению к ЕТB рецепторам или те, которые связываются с ЕТB рецепторами приIC50 менее чем примерно 1 М. ЕТB селективные соединения взаимодействуют с ЕТB рецепторами при концентрациях IC50, которые по крайней мере примерно в 10 раз ниже, чем концентрации, при которых они взаимодействуют с ЕТA рецепторами. Заявляемые здесь препараты предназначены для введения выбранным способом и содержат эффективные концентрации фармацевтически приемлемых солей вышеперечисленных соединений. Заявляются также препараты, обеспечивающие доставку количеств, эффективных для лечения гипертонии, удара, сердечнососудистых заболеваний, заболеваний сердца,включая инфаркт миокарда, легочной гипертонии, эритропоэтинзависимой гипертонии, респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний, включая астму, сужения просвета бронхов, офтальмологических заболеваний,включая глаукому и недостаточность сетчаточной перфузии, гастроэнтерических заболеваний,почечной недостаточности, эндотоксинного шока, менструальных расстройств, осложнения при родах, ранений, анафилактического шока, геморрагического шока, а также и других заболеваний, в которых эндотелин вызывает опосре 003993 16 дованные физиологические ответы, или заболеваний, которые сопровождаются сужением сосудов или такие, симптомы которых могут быть ослаблены при применении антагонистов или агонистов эндотелина. В одном варианте выполнения препараты представляют собой капсулы и таблетки, содержащие описанную здесь натриевую соль сульфонамида. Предпочтительны препараты,обеспечивающие количества, эффективные для лечения гипертонии или почечной недостаточности. Эффективные количества и концентрации эффективны для ослабления любого симптома любого расстройства. В более предпочтительных вариантах выполнения препараты представляют собой сухие формы дозировок или гели, предпочтительно капсулы или таблетки. В предпочтительном варианте выполнения препараты представляют собой капсулы, содержащие эффективное количество, обычно порядка 10-100%, предпочтительно примерно от 50 до 95%, более предпочтительно порядка 75-85%, наиболее предпочтительно порядка 80-85% по весу одной или более натрийдигидрофосфатных или натриевых,предпочтительно натриевых, солей одного или более сульфонамидных соединений формулы 1; примерно от 0 до 25%, предпочтительно 8-15% растворителя или связующего, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза; примерно от 0 до 10%, предпочтительно порядка 37%, дезинтегратора, такого как модифицированный крахмал или полимер на основе целлюлозы, в частности, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, такая как кросскамеллоза натрия (кросскамеллоза натрия NF является коммерчески доступным продуктом под названием АС-DI-SOL, корпорация FMC, Филадельфия) или крахмал гликолят натрия; и 0-5%, предпочтительно 0,1-2%, смазывающего вещества, такого как стеарат магния, тальк и стеарат кальция. Размельчитель, такой как кросскамеллоза натрия или или крахмал гликолят натрия обеспечивает быстрое рассасывание целлюлозной матрицы и немедленное высвобождение активного агента вслед за растворением полимерного покрытия. Во всех вариантах выполнения, абсолютно точное количество активного ингредиента и вспомогательных ингредиентов может быть определено эмпирически и зависит от способа введения и расстройства, подвергающегося лечению. Также в данной заявке рассматриваются сухие формы для назначения в виде таблеток. Предпочтительные препараты получают из стерильного лиофилизированного порошка, содержащего натриевую соль сульфонамида. Также заявляются лиофилизированные порошки и способы получения порошков. В одном варианте выполнения, композиции заявляются в виде лиофилизированных сухих веществ, содержащих одну или более гидрофосфатную натриевую или натриевую, пред 17 почтительно натриевую, соль одного или более сульфонамидных соединений формулы I, и также содержат один или более следующих компонентов: буфер, такой как фосфат натрия или калия или цитрат; солюбилизирующий агент, такой как(ПВП) и сахар или другой аналогичный углевод,такой как сорбитол или декстроза (обычно в пределах примерно 1-20%, предпочтительно порядка 5-15%, более предпочтительно около 5%-10%). Для введения лиофилизированный порошок смешивают (обычно так, чтобы получить препарат, содержащий одну или множество доз,порядка 100-500 мг, предпочтительно 250 мг) с подходящим носителем, таким как солевой раствор фосфатного буфера. В других предпочтительных вариантах выполнения, в которых препараты разработаны для парентерального введения, композиции включают одну или более дигидрофосфатную натриевую или натриевую, предпочтительно натриевую, соли одного или более сульфонамидных соединений формулы I; буфер, такой как фосфат натрия или калия или цитрат; и сахар, такой как сорбит или декстроза. В предпочтительных вариантах выполнения, детально описанных в этой заявке, препараты содержат одну или более натриевую соль сульфонамидных соединений формулы 1; натрий-фосфатный буфер и декстрозу. Декстроза может быть добавлена в форме стерильного раствора декстрозы, который легко доступен от поставщиков,известных специалистам в данной области техники. Способы использования Заявляются способы использования таких препаратов для влияния на взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТA и/или ЕТB рецепторами. Способы осуществляют посредством контактирования рецепторов с одной или более фармацевтически приемлемыми солями сульфонамида, входящими в состав препаратов,предпочтительно с натриевыми солями сульфонамидов, входящими в состав препаратов, перед, или одновременно, или после взаимодействия рецепторов с эндотелиновым пептидом. Заявляются способы ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелиновым рецептором. Эти способы осуществляются благодаря контакту рецептора с одним или более препаратами заявляемых здесь фармацевтически приемлемых солей соединений одновременно, прежде или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом. 18 Также заявляются способы лечения вызванных эндотелином заболеваний, включая, но не ограничиваясь только этим, гипертонию, астму, шок, глазную гипертензию, глаукому, недостаточность сетчаточной перфузии и другие состояния, которые каким-либо образом зависят от эндотелинового пептида, или для лечения расстройств, сопровождающихся сужением сосудов, или таких, симптомы которых ослабляются при введении антагонистов или агонистов эндотелина. В частности, заявляются способы лечения вызванных эндотелином заболеваний путем введения эффективных количеств препаратов фармацевтически приемлемых солей сульфонамидов, пролекарств или других подходящих производных сульфонамидов. В частности, заявляются способы лечения вызванных эндотелином заболеваний, включая гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертонию, эритропоэтинзависимую гипертонию, респираторные заболевания и воспалительные заболевания, включая астму, сужение просвета бронхов, офтальмологические заболевания, гастроэнтерические заболевания, почечную недостаточность, эндотоксинный шок, менструальные нарушения, осложнения при родах,ранения, анафилактический шок, геморрагический шок, и других заболеваний, в которые вовлечены эндотелин-зависимые физиологические ответы, путем введения эффективных количеств одного или более препаратов фармацевтически приемлемых солей соединений, заявляемых здесь, в фармацевтически приемлемых носителях. Предпочтительными способами лечения являются способы лечения гипертонии и почечной недостаточности. Более предпочтительными способами лечения являются такие способы, в которых препараты содержат, по крайней мере, одно соединение, ингибирующее взаимодействие эндотелина-1 с ЕТA рецепторами при IC50 ниже примерно 10 М, и предпочтительно ниже примерно 5 М, более предпочтительно ниже примерно 1 М, еще более предпочтительно ниже 0,1 М, и наиболее предпочтительно ниже 0,05 М. Другими предпочтительными способами являются такие, в которых препараты содержат фармацевтически приемлемые соли одного или более соединений, которые являются ЕТA селективными или фармацевтически приемлемые соли одного или более соединений,которые являются (является) ЕТB селективными. Способы, в которых соединения являются ЕТA селективными, используются для лечения расстройств, таких как гипертония, в то время как способы, в которых соединения являются ЕТB селективными, используются для лечения расстройств, таких как астма, которая требует расширения просвета бронхов. В ходе практиче 19 ского использования способов, эффективные количества препаратов, содержащие терапевтически эффективные концентрации фармацевтически приемлемых солей соединений, разработанных для перорального, внутривенного, локального и местного применения для лечения гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний,заболеваний сердца, включая инфаркт миокарда, респираторных заболеваний, включая астму,воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, гастроэнтерических заболеваний, почечной недостаточности, зависимого от иммунодепрессантов почечного сужения сосудов, эндопоэтин-зависимого сужения сосудов,эндотоксинного шока, анафилактического шока,геморрагического шока, легочной гипертонии, а также других заболеваний, в которых эндотелин опосредованно влияет на физиологические ответы, назначаются людям, имеющим симптомы одного или нескольких из этих нарушений. Количества являются эффективными для ослабления или устранения одного или более симптомов этих расстройств. Также заявляются способы идентификации и выделения субтипов эндотелиновых рецепторов. В частности, заявляются способы обнаружения, распознавания и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием заявленных соединений. В частности, заявляются способы обнаружения, распознавания и выделения эндотелиновых рецепторов с использованием заявляемых здесь соединений. В дополнение, также заявляются способы идентификации соединений, подходящие для использования при лечении отдельных заболеваний, основанные на их предпочтительной аффинности по отношению к эндотелиновым рецепторам определенного субтипа. Также заявляются готовые формы, содержащие упаковочный материал, заявляемый здесь препарат, эффективный для ослабления симптомов вызванного эндотелином заболевания, обладающую антагонистическим эффектом по отношению к эндотелину или ингибирующую связывание эндотелинового пептида с ЕТ рецептором, в которых препарат, содержащийся внутри упаковочного материала, включает соединение, обладающее IC50 ниже примерно 10 М, и этикетку, указывающую, что препарат используется для подавления эффектов эндотелина, лечения вызванного эндотелином заболевания или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором. Способы получения Также заявляется способ получения соли щелочного металла свободного гидрофобного сульфонамида. Способ включает стадии растворения свободного сульфонамида в органическом растворителе, промывание растворенного свободного сульфонамида насыщенным раствором соли щелочного металла и выделение соли щелочного металла сульфонамида из органиче 003993 20 ской фазы. Предпочтительным органическим растворителем является этилацетат или ТГФ. Предпочтительными щелочными металлами являются натрий, калий, кальций или магний,причем наиболее предпочтительным является натрий. Согласно предпочтительному варианту выполнения, в способе используется насыщенный раствор бикарбоната или карбоната натрия в качестве раствора соли щелочного металла. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным. Выделение предпочтительно включает стадии высушивания раствора соли в органическом растворителе, концентрирования соли,кристаллизации соли в одном или более органических не смешиваемых с водой растворителях и сбор соли сульфонамида с помощью фильтрования. Предпочтительными органическими не смешиваемыми с водой растворителями являются дихлорметан и эфир. Заявляемый здесь способ выделения может в дальнейшем включать стадию очистки соли сульфонамида после выделения. Вариант выполнения особенно полезен для получения натриевой соли 4-хлор-3-метил-5-2(6-метилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетил)-3 тиенилсульфонамидо)изоксазола; натриевой соли N2-(3-цианометил-2,4,6-триметилфенил)3(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида; натриевой соли N2-(3 ацетилоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4 хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2 тиофенкарбоксамида и натриевой соли N2-(3 гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор 3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. Заявляются соли щелочных металлов сульфонамидов, в особенности соли, полученные данным способом. Предпочтительной такой сульфонамидной солью является натриевая соль 4-хлор-3-метил-5-(2-(2-(6-метилбензо[d][1,3] диоксол-5-ил)ацетил)-3-тиенилсульфонамидо) изоксазола. Детальное описание предпочтительных вариантов выполнения изобретения Определения За исключением определенных особо, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют такое же значение, как в обычном понимании специалистами в той области техники, к которой принадлежит данная заявка. Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки, включены в виде ссылок. Эндотелиновые (ЕТ) пептиды включают пептиды, имеющие в основном аминокислотные последовательности эндотелина-1, эндотелина-2 или эндотелина-3, и которые действуют как сильные эндогенные сосудосуживающие пептиды. Эндотелинзависимое состояние - это состояние, вызванное аномальной эндотелиновой активностью, или одним или более соединения 21 ми, которые, ингибируя активность эндотелина,имеют терапевтическое значение. Такие заболевания включают, но не ограничиваясь только этими, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, астму, воспалительные заболевания,офтальмологические заболевания, менструальные нарушения, осложнения при родах, гастроэнтерические заболевания, почечную недостаточность, легочную гипертонию, эндотоксинный шок, анафилактический шок или геморрагический шок. Эндотелинзависимые состояния также включают состояния, которые являются результатом терапии агентами, такими как эритропоэтин и иммунодепрессанты, которые повышают уровни эндотелина. Эффективное количество соединения для лечения конкретного заболевания - это количество, достаточное для ослабления или, в определенном смысле, улучшения симптомов, связанных с заболеванием. Такое количество может быть введено в виде одной дозы или может быть введено согласно назначению, посредством которого оно является эффективным. Такое количество может вылечить болезнь, но обычно назначается для ослабления симптомов заболевания. Обычно для достижения желаемого ослабления симптомов требуется повторное введение. Антагонист эндотелина представляет собой соединение, которое усиливает или проявляет биологическую активность, связываемую с или проявляемую эндотелиновым пептидом. Антагонист эндотелина - это соединение,такое как лекарство или антитело, которое ингибирует стимулируемое эндотелином сужение сосудов, и контракцию, и другие эндотелинзависимые физиологические ответы. Антагонисты могут действовать посредством вмешательства во взаимодействие эндотелина с эндотелинспецифическим рецептором или подавляя физиологический ответ на такое взаимодействие,или биологическую активность эндотелинового изопептида, такую как сужение сосудов. Таким образом, антагонисты эндотелина подавляют стимулированное эндотелином сужение сосудов или другой ответ, или препятствует взаимодействию эндотелина с эндотелий-специфическим рецептором, таким как ЕТA рецепторы. Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов может быть определена с использованием способов, известных из уровня техники. Например, активность агонистов эндотелина может быть определена по их способности стимулировать сужение сосудов изолированных клеток грудной аорты крыс или круглых сегментов воротной вены (Borges и др. (1989)"Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165, 223-230). Активность антагонистов эндотелина может быть определена по их способности подавлять сужение сосудов, вызванное эндотелином. Типичные испытания изложены в примерах. Как отмечалось выше, предпочтительные диапазоны концентраций IC50 изложе 003993 22 ны со ссылкой на испытания, в которых тестируемое соединение инкубируется с клетками,содержащими ЕТ рецепторы, при 4 С. Существуют данные, представленные для испытаний, в которых стадия инкубации была проведена при менее предпочтительной температуре 24 С. Понятно, что для целей сравнения эти концентрации несколько выше, чем концентрации, определенные при 4 С. Биологическая активность или биоактивность эндотелина включает активность, вызванную, усиленную или зависимую от эндотелинаin vivo. Она также включает способность связываться со специфическими рецепторами и вызывать функциональный ответ, такой как сужение сосудов. Она может быть определена по испытаниям in vivo или испытаниям in vitro, таких как детально описанные в данной заявке в качестве примеров. Такая активность включает, но не ограничены только этим, сужение сосудов,расширение сосудов и бронхолитическую активность. Например, ЕТB рецепторы похоже экспрессируются в эндотелиальных клетках сосудов и могут опосредованно влиять на расширение сосудов и другие аналогичные ответы, в то время как ЕТA рецепторы, являющиеся эндотелин-1-специфическими,расположены на гладких мышцах и связаны с сужением сосудов. Любые испытания по измерению или распознаванию такой активности, известные из уровня техники, могут быть использованы для определения такой активности (см., например, Spokes и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl.5):S191-S192: Spinella и др. (1991) Proc.(1991) Neurochem. Int. 18:571-574) и примеры здесь). Биологическая доступность относится к скорости и степени абсорбции. Способы определения биологической доступности хорошо известны из уровня техники. Например, биологическая доступность любого соединения, описанного здесь, может быть определена эмпирически путем введения этого соединения животному с последующим отбором через некоторое время проб крови и измерением концентрации этого соединения в крови. Период in vivo полувыведения вещества (t1/2) определяется как время, необходимое для уменьшения концентрации вещества в крови наполовину. Оценки площади под кривой для внутривенного введения могут быть использованы для оценки площади под кривой для перорального введения, с использованием данных по биологической доступности. См., например Мilo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4-ое издание (Lea и Sediger). Эффективность относится к максимальному эффекту, который может быть вызван соединением. Эффективность может быть определена способами, известными из уровня техники. Например, она может быть определена по свойст 23 вам соединения и его действию на рецепторноэффекторную систему и находит свое отражение в плато на кривой концентрацияэффективность. Эффективность in vivo относится к эффективности, определенной на модельных животных. Например, эффективность invivo описанных здесь соединений может быть определена по ослаблению легочной гипертонии, вызванной гипоксией у крыс. В этом смысле эффективность in vivo относится к способности соединения восстанавливать повышенное давление в легочной артерии до нормального. См., например, DiCarlo и др. (1995) Am. J.IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения,которое вызывает 50% ингибирование максимального ответа, такого как связывание эндотелина с рецепторами тканей, в исследованиях по измерению такого ответа. ЕС 50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которое вызывает дозозависимый ответ при 50% от максимального проявления конкретного ответа, вызванного, спровоцированного или усиленного конкретным тестируемым соединением. ЕТA - селективный сульфонамид относится к сульфонамидам, обладающим IC50 по отношению к ЕТA рецепторам по крайней мере в 10 раз меньшей, чем по отношению к ЕТB рецепторам. ЕТB - селективный сульфонамид относится к сульфонамидам, обладающим IC50 по отношению к ЕТB рецепторам по крайней мере в 10 раз меньшей, чем по отношению к ЕТA рецепторам. Фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты или другие производные этих соединений включают любую из этих солей, эфиров и прочих производных, которые могут быть получены способами, известными из уровня техники, которые в результате дают соединения, которые могут быть введены животным или людям без значительных токсических эффектов, и которые являются либо фармацевтически активными, либо пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают,но не ограничены только этими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, включая, но не ограничиваясь только этими, соли натрия, калия, лития, кальция и магния; соли переходных металлов, такие как соли цинка, меди и алюминия; соли с поликатионными противоионами,такие как, но не ограничиваясь только этими,соли аммония и замещенные аммониевые соли,и соли органических аминов, такие как гидроксиалкиламины и алкиламины; соли минеральных кислот, такие как, но не ограничиваясь только этими, гидрохлориды и сульфаты; соли органических кислот, такие как, но не ограничиваясь только этими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, 003993 24 бутираты, валераты и фумараты. Также здесь рассмотрены соответствующие эфиры. Предпочтительные фармацевтическиприемлемые соли включают, но не ограничены только этими, соли N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, аммиака, диэтаноламина и других гидроксиалкиламинов, этилендиамина, N-метилглюкамина, прокаина, Nбензилфенетиламина,1-парахлорбензил-2 пирролидин-1'-илметилбензимидазола, диэтиламина и других алкиламинов, пиперазина,трис(гидроксиметил)аминометана, алюминия,кальция, лития, магния, калия, дигидрофосфата натрия, динатрийфосфата, натрия, цинка, бария,золота, серебра и висмута. Наиболее предпочтительны соли натрия, в частности натриевые соли каждого соединения. Ссылка на "натриевые соли" относится к солям любых соединений натрия, в которых противоион включает Na+ и может включать другие ионы, такие как НРO42; ссылка на "натриевую соль" (а не на натриевые соли) относится именно к соли, в которой Na+ является противоионом. Лечение означает любой подход, с помощью которого симптомы состояний, расстройства или болезни ослабляются или каким-то другим способом благотворно изменяются. Лечение также включает любое фармацевтическое использование описанных здесь композиций,такое как использование в качестве противозачаточных средств. Ослабление симптомов конкретного расстройства при введении конкретной фармацевтической композиции относится к любому их уменьшению, как постоянному, так и временному, прочному или мимолетному, которое может быть отнесено или связано с введением композиции. В основном чистые означает достаточно гомогенные, в которых при исследовании стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), используемых обычно, как описано в уровне техники, для определения такой чистоты, не выявляется содержания легко детектируемых примесей, или достаточно чистые, чтобы дальнейшая очистка не приводила бы к фиксируемым изменениям физических и химических свойств вещества, таких как ферментативная и биологическая активность. Способы очистки соединений для получения в основном химически чистых соединений известны из уровня техники. В основном химически чистое вещество, может, однако, представлять собой смесь стереоизомеров. В таких случаях,дальнейшая очистка может увеличивать специфическую активность соединения. Биологическая активность относится к активностям вещества in vivo или физиологическим ответам, которые являются результатом 25 введения соединения, композиции или другой смеси in vivo. Таким образом, биологическая активность включает терапевтические эффекты и фармацевтическую активность таких соединений, композиций и смесей. Повышенная стабильность препарата означает, что процент активного компонента, присутствующего в препарате, как определено исследованиями, известными из уровня техники,такими как высокоэффективная жидкостная хроматография, газовая хроматография и пр.,через определенное время после приготовления препарата существенно выше, чем процент активного компонента в другом препарате через то же время после ее приготовления. В этом случае говорят, что первый препарат обладает повышенной стабильностью по сравнению с последним. Пролекарство - это вещество, которое при введении in vivo путем метаболизма или какимлибо другим способом превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму вещества. Для того, чтобы получить пролекарство, фармацевтически активное соединение модифицируют таким образом,чтобы активное соединение регенерировалось в ходе метаболических процессов. Пролекарство может быть разработано для изменения метаболической стабильности или транспортных характеристик лекарства, для маскировки побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарства или для изменения других характеристик или свойств лекарства. Благодаря знанию фармакодинамических процессов и метаболизма лекарства in vivo специалисты могут разработать пролекарства на основе фармацевтически-активного вещества, если известно само это вещество (см., например, Nogrady (1985)Oxford University Press, Нью-Йорк, 388-392). Например, сукцинил-сульфатиазол является пролекарством 4-амино-N-(2-тиазоил)бензолсульфонамида (сульфатиазола), обладающего измененными транспортными характеристиками. Кислая изостера означает группу, которая в значительной степени ионизована при физиологическом рН. Примеры подходящих кислых изостер включают группы: сульфо, фосфоно,алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил или гетероарилсульфонилкарбамоил. Гало- или галогенид относится к атомам галогенов: F, Cl, Вr и I. Псевдогалогениды - это соединения, которые ведут себя в значительной степени похоже на галогениды. Такие соединения могут быть использованы таким же способом и обработаны таким же образом, как галогениды (X, где Х является галогеном, таким как Cl или Вr). Псевдогалогениды включают, но не ограничены 26 только этими, цианид, цианат, тиоцианат, селеноцианат и азид. Галогеналкил относится к радикалам низших алкилов, где один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь только этими, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и аналогичные. Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь линейную или разветвленную цепь, предпочтительно имеющую от 1 до 12 углеродных атомов в цепи. Предпочтительными алкильными группами являются группы низших алкилов, которые представляют собой алкилы, содержащие от 1 до примерно 6 углеродных атомов в цепи. Разветвленные означает, что одна или более групп низших алкилов, таких как метил, этил или пропил присоединены к линейной алкильной цепочке. Алкильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, такими как, но не ограничиваясь только этими: гало, карбокси, формил,сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино. Типичные алкильные группы включают метил,этил и пропил. Термин "низший" описывает алкильные,алкенильные и алкинильные группы, содержащие порядка 6 атомов углерода или меньше. Он также используется для описания арильных групп или гетероарильных групп, которые содержат 6 или менее атомов в кольце. Низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к углеродным цепям, имеющим менее примерно 6 углеродных атомов. В предпочтительных вариантах реализации соединения,описанные в данной заявке, включают алкилы; алкенильные или алкинильные фрагменты,включая фрагменты низших алкилов, низших алкенилов и низших алкинилов. Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углеродуглеродную двойную связь и которая может быть линейной или разветвленной, и иметь от примерно 2 до примерно 10 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленные означает, что одна или более групп низших алкилов или низших алкенилов присоединены к линейной алкенильной цепочке. Алкенильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более групп, таких как, но не ограничиваясь только этими: гало, карбокси, формил, сульфо,сульфино, карбамоил, амино и имино. Типичные алкенильные группы включают этенил,пропенил и бутенил. Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углеродуглеродную тройную связь, и которая может быть линейной или разветвленной, и иметь примерно от 2 до 10 атомов углерода в цепи. Разветвленные означает, что одна или более 27 групп низших алкилов, алкенилов или алкинилов присоединены к линейной алкинильной цепочке. Типичной алкинильной группой является этинил. Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную систему, содержащую от 3 до 15 или 16 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10. Арильные группы включают, но не ограничены только этим, группы, такие как фенил, замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, в которых заместитель является низшим алкилом, галогеном или низшей алкоксигруппой. Предпочтительными арильными группами являются низшие арильные группы, содержащие менее 7 атомов углерода в циклической структуре. Термины алкил, алкокси, карбонил и пр. использованы как это общепринято в области техники, относящейся к данной заявке. Например, алкил относится к насыщенным углеродным цепям, содержащим один или более атомов углерода; цепи могут быть линейными, или разветвленными, или включать циклические фрагменты, или быть циклическими. Алициклический относится к арильным группам, которые являются циклическими. Циклоалкил относится к насыщенным циклическим углеродным цепям; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к циклическим углеродным цепям, которые включают по меньшей мере одну ненасыщенную двойную или тройную связь соответственно. Циклические фрагменты углеродных цепей могут включать одно кольцо или два или более конденсированных колец. Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую углерод-углерод двойную связь и имеющую от приблизительно 3 до примерно 10 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопентенил или циклогексенил; предпочтительным является циклогексенил. Типичным многоядерным циклоалкенилом является норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть независимо замещена одним или более галогеном или алкилом."Галоалкил" относится к радикалам низших алкилов, в которых один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь только этими, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и подобные."Карбоксамид" относится к группам,имеющим формулу RpCONH2, в которых R выбран из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила или низшего арила, и р представляет собой число от 0 до 1."Алкиламинокарбонил" относится к группам -C(O)NHR, в которых R является водородом, алкилом, предпочтительно низшим алки 003993"Диалкиламинокарбонил" относится к группам -C(O)NR1R, в которых R1 и R независимо выбраны из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила или низшего арила;"Алкоксикарбонил" относится к -C(O)OR,в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом."Алкокси" и "тиоалкокси" относится к ROи RS-, в которых R представляет собой алкил,предпочтительно низший алкил или арил, предпочтительно низший арил."Циклоалкил" относится к насыщенным циклическим углеродным цепям; циклоалкенил и циклоалкинил относится к циклическим углеродным цепям, которые включают по крайней мере одну ненасыщенную связь. Циклические фрагменты углеродных цепей могут включать одно кольцо или два или более конденсированных колец."Алкилендиокси" означает -О-алкил-Oгруппу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Замещенный аналог алкилендиокси означает, что один или оба кислородных атома в алкилендиокси группе замещены на атомы или группы атомов, обладающие сходными свойствами, такие как, S, N, NH,Se. Типичным замещенным аналогом алкилендиокси является этиленбис(сульфандиил). Алкилентиоксиокси - это -S-алкил-О-, -О-алкил-Sи алкилендитиокси - это -S-алкил-S-."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую систему или систему конденсированных колец, в которых один или более атомов углерода в циклической системе замещен(ы) элементом(ами), отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительные циклические группы содержат одно или два конденсированных кольца и включают от 3 до 7 атомов в каждом кольце. По аналогии с "арильными группами", гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Типичные гетероарильные группы включают пиразинил, пиразолил, тетразолил, фурил,(2- или 3-)тиенил, (2-,3- или 4-)пиридил, имидазоил, пиримидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил, изохинолинил,оксазолил и 1,2,5-оксадиазолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают 5-6 членные азотсодержащие кольца, такие как пиримидинил."Алкоксикарбонил" означает алкил-O-СОгруппу. Типичные алкоксикарбонильные группы включают метокси- и этоксикарбонил."Карбамоил" означает -CONH2. Как и все описанные здесь группы, эти группы также могут быть незамещенными или замещенными. Замещенные карбамоильные группы включают группы, такие как -CONY2Y3, в которых Y2 и Y3 независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкил, циано(низший алкил), арилалкил, гетероаралкил, карбокси(низший алкил),карбокси(арил замещенный низший алкил),карбокси(карбоксизамещенный низший алкил),карбокси(гидроксизамещенный низший алкил),карбокси(гетероарил замещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), при условии, что только один из Y2 и Y3 может быть водородом,и если один из Y2 и Y3 представляет собой карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил),алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), то другой из Y2 и Y3 является водородом или алкилом. Предпочтительными для Y2 и Y3 являются независимо водород, алкил, циано(низший алкил), арилалкил, гетероаралкил, карбокси (низший алкил), карбокси( арилзамещенный низший алкил) и карбамоил (низший алкил). Любые соответствующие N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4 гало-5-метил-3-изоксазолил),N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)производные соединений относится к соединениям, в которых Аr2 такой же, как это специально оговорено ниже, а Аr1 представляет собой N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4 гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5 изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил) или N-(4,5 диметил-3-изоксазолил), где "гало" является любым галогеном, предпочтительно Сl или Вr. Аббревиатуры любых защитных групп,аминокислот и других соединений, за исключением оговариваемых особо, используются в соответствии с их обычным употреблением, признанными аббревиатурами или соответствуют Биохимической Номенклатуре IUPAC-IUB (см.(1972) Biochem. 11:942-944). А. Соли сульфонамидных соединений. В детально описанных здесь вариантах выполнения соли, предпочтительно натриевые соли сульфонамидных соединений для использования в заявляемых здесь препаратах и способах являются такими, в которых Аr1 является изоксазолом, а также соединениями, представленными формулой II(i) R1 и R2, каждый независимо, выбран из Н, NH2, NO2, галогенида, псевдогалогенида,алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио,алкилокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила,галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила,аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенных или незамещенных амидогрупп, замещенных или незамещенных уреидогрупп, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до 14 атомов углерода и являются линейными или разветвленными цепями, или являются циклическими, и арильные фрагменты содержат от примерно 4 до примерно 16 атомов углерода, за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом; или(ii) R1 и R2 вместе образуют -(СН 2)n, где n число от 3 до 6; или,(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3-бутадиенил, при условии, что Аr2 не является фенилом или нафтилом, когда Аr1 является N-(5 изоксазолилом) или N-(3-изоксазолилом), за исключением тех случаев, когда изоксазол является 4-галоизоксазолом, 4-высшим алкилом (C8- С 15 -изоксазолом), или соединение является 4 бифенилсульфонамидом, незамещенным во 2 или 6 положении на фенильную группу, связанную с сульфонамидом. В предпочтительных вариантах реализации, R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, содержащей алкил, низший алкенил,низший алкинил, низший галоалкил, галогенид,псевдогалогенид или Н, за исключением того,что R2 не является галогенидом. В некоторых вариантах реализации сульфонамиды выбраны при условии, что соединение не является натриевой солью 4-хлор-3 метил-5-2-(6-метилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) ацетил)-3-тиенилсульфонамидо)изоксазола; натриевой солью N2-(3-циaнoмeтил-2,4,6-тpимeтилфeнил)-3(4-xлop-3-мeтил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида; натриевой солью N2-(3-ацетилоксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида или натриевой сольюN2-(3-гидроксиметил-2,4,6-триметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолилсульфамоил)-2-тиофенкарбоксамида. В некоторых детально описанных здесь вариантах реализации Аr2 является 4-бифенилом или одноядерным гетероциклом, в частности 5 членным циклом, или является гетероциклом,содержащим два конденсированных или три кольца, содержащих в кольце один или более, в частности один, гетероатом, выбранный из S, О и NR42, где R42 содержит до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более 31 предпочтительно от 1 до 6, и выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила,циклоалкенила,циклоалкинила,C(O)R15 и S(O)nR15, в которых n - это число от 0 до 2; R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; R42 иR15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителей, независимо выбранных из Z, который является водородом,галогенидом, псевдогалогенидом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, ОН,CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, в которых n это число от 0 до 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3,OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом,аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12, независимо выбранный из- это число от 0 до 2; а R17 является водородом,алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; каждый из R42, R12, R15 и R16 могут быть в дальнейшем замещены одной из групп,описанными как Z. В предпочтительных вариантах реализации, R42 является арилом, таким как фенил или алкилфенил, водородом или низшим алкилом. Таким образом, в заявляемых здесь соединениях Аr2 включают тиенил, фурил и пирролил, бензофурил, бензопирролил, бензотиенил,бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил и индолил(бензо в которых Х является S, О или NR11, где R11 содержит до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 и выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила,аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R15 и S(O)nR15, в которых n является числом от 0 до 2; R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкени 003993 32 лом, циклоалкинилом; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из Z, который является водородом, галогенидом, псевдогалогенидом, алкилом, алкокси,алкенилом, алкинилом, арилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, ОН, CN,C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, в которых n является числом от 0 до 2; NHOH, NR12R16, NO2,N3, OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12, независимо выбранный из R11 и Z, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила,циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R17 иS(O)nR17, в которых n является числом от 0 до 2; и R17 является водородом, алкилом, алкенилом,алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; каждый изR11, R12, R15 и R16 может быть в дальнейшем замещен любой из групп, указанных для Z, и R11 предпочтительно является водородом, арилом,таким как фенил или алкилфенил, низшим алкилом; или соединения являются 4-бифенилсульфонамидами, в которых Аr1 предпочтительно является N-(5-изоксазолилом) или N-(3 изоксазолилом). В детально описанных здесь вариантах реализации Аr2 является тиенилом, фурилом,пирролилом или группой, являющейся производным или аналогом, как это описано ниже,тиенила, фурила или пирролильной группы,включая бензо[b]производные, такие как бензо в которой Х является О, S или NR11, где R11 определен выше; который может быть замещен в любом или всех положениях, или является аналогом или производным групп формулы (IV), в которых заместители образуют конденсированные ароматические, алифатические или гетероциклические ядра; и R8, R9 и R10, каждый независимо,выбраны, как в (i) или (ii) следующим образом:(i) R8, R9 и R10, каждый из которых содержит водород или до приблизительно 50 атомов углерода, обычно до примерно 30, в большинстве случаев 20 или меньше, каждый независимо выбраны из водорода, галогенида, псевдогалогенида, алкила, алкокси, алкенила, алкинила,арила, арилокси, гетероциклила, аралкила, арал 33 кокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, ОН, CN, C(O)R18, (OAc)CH=CHR18-,CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18,(CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18,(CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18,(CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18,(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18,C=N(OH)(CH2)rR18,(CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18,(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18,C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18,(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18,в которых m равно 0-2, s, n и r являются числами, каждое из которых независимо выбрано от 0 до 6, предпочтительно 0-3, HNOH, NR18R19,NO2, N3, OR18, R19NCOR18 и CONR19R18, в которых R19 выбран из водорода, алкила, алкенила,алкинила, арила, алкиларила, алкокси, арилокси,гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R20,S(O)nR20, где n - число от 0 до 2; a R18 и R20 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, алкиларила, гетероцикла, алкокси, арилокси, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила или циклоалкинила, и любая из групп, описанных для R8, R9 и R10 является незамещенной или замещенной любыми заместителями, описанными как Z, который является водородом, галогенидом, псевдогалогенидом, алкилом, алкокси, алкенилом,алкинилом, арилом, арилокси, гетероциклилом,аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, ОН, CN, C(O)R21,CO2R21, SH, S(O)nR21, в которых n - число от 0 до 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 и CONR22R21; R22 выбран из водорода, алкила,алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, алкокси, аралкокси, циклоалкила,циклоалкенила,циклоалкинила,C(O)R23, S(O)nR23, где n - число от 0 до 2; и R21 иR23 независимо выбраны из водорода, алкила,алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила,циклоалкенила или циклоалкинила при условии,что, если R8 является NR18R19, OR18,R19NCOR18 и CONR19R18CO2R18,(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18,(CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18,(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18,C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 или(CH2)rR18 и R18 является арильной группой, содержащей 5 или 6 членов, тогда арильная группа имеет по крайней мере два заместителя, и предпочтительно один заместитель во 2-м положении относительно связи с тиенилом, фурилом или пирролилом;(ii) любые два из R8, R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому каждый из них присоединен, образуют арил, ароматическое ядро,гетероароматическое ядро, карбоциклическое или гетероциклическое ядро, которое является насыщенным или ненасыщенным, содержит от 34 примерно 3 до примерно 16 членов, предпочтительно от 3 до примерно 10 членов, более предпочтительно от 5 до 7 членов, которое является замещенным одним или более заместителей,каждый заместитель независимо выбран из Z; прочие R8, R9 и R10 выбраны как в (i); и гетероатомы представляют собой NR11, О или S, при условии, что Аr2 не является 5-гало-3-низший алкилбензо[b]тиенилом, 5-гало-3-низшийалкилбензо[b]фурилом, 5-гало-3-низшийалкилбензо[b]пирролилом. В приведенных здесь вариантах реализации алкильные, алкинильные и алкенильные фрагменты каждого из перечисленных заместителей имеют линейные или разветвленные цепи,являются ациклическими или циклическими, и предпочтительно имеют от примерно 1 до примерно 10 атомов углерода; в более предпочтительных вариантах реализации они имеют 1-6 атомов углерода. Арильные, алициклические,ароматические ядра и гетероциклические группы могут иметь от 3 до 16, обычно 3-7, чаще 5-7 членов в кольце, и могут быть моно- или полиядерной системой, состоящей из конденсированных колец. Размер цикла и длина углеродной цепи выбираются таким образом, чтобы полученная молекула связывалась и сохраняла антагонистическую или агонистическую активность по отношению к эндотелину таким образом,чтобы при концентрации ниже примерно 100 М ингибировать связывание эндотелиновых пептидов с эндотелиновым рецептором на 50% по сравнению со связыванием в отсутствием сульфонамида. В представляющих интерес предпочтительных вариантах реализации R9 и R10 являются водородом, галогенидом или метилом, более предпочтительно водородом или галогенидом, иR8 выбран из СО 2R18, (CH2)rC(O)(CH2)nR18,(СН 2)r(СН=СН)s(СН 2)nR18,C=N(OH)(CH2)rR18,18CO2R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18,C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 или (CH2)rR18 и R18 является фенилом, фенильная группа замещена по крайней мере в двух положениях, и предпочтительно, по крайней мере одно из этих положений является ортоположением. В предпочтительных соединениях R18 является арилом или гетероарилом, который имеет предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце, более предпочтительно фенилом или пиримидинилом,наиболее предпочтительно фенилом. В наиболее предпочтительных соединениях R18 является фенилом, замещенным более чем в одном положении, и наиболее предпочти 35 тельно, чтобы по меньшей мере один заместитель находился в орто-положении, R9 и R10 каждый являются водородом, галогенидом или низшим алкилом, предпочтительно водородом,а R8 является C(O)NHR18, C(O)CH2R18, (CH2)R18,при условии, что если R8 является C(O)NHR18,то фенильная группа должна иметь по крайней мере два заместителя, предпочтительно один из заместителей в орто-оложении. В других предпочтительных вариантах реализации Аr2 является бензо[b]тиенилом, бензо[b]фурилом или индолил(бензо[b]пирролилом), при условии, что бензольное кольцо является замещенным, и заместители не являются 5 гало, 3-низшим алкилом. Предпочтительные заместители в бензольном кольце включают один или более, но не ограничиваясь только этими, заместителей, выбранных из алкилендиокси, в частности метилендиокси, предпочтительно 3,4-метилендиокси, этилендиокси, арил,в частности фенил, диметиламино, диэтиламино, бензил, алкокси, в частности низший алкокси, такой как метокси и этокси, галогенид и алкил, предпочтительно низший алкил. В предпочтительных соединениях R2 предпочтительно выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил,низший галоалкил или Н; a R1 является галогенидом или низшим алкилом, и более предпочтительно, R1 является бромидом или хлоридом,метилом или этилом. В наиболее активных заявляемых здесь соединениях, как было показано исследованиями связывания in vitro. R1 является бромидом или хлоридом. Для использования invivo R1 предпочтительно является хлоридом. В наиболее предпочтительных вариантах реализации рецептуры содержат натриевые соли перечисленных выше соединений, в которых R8 является фенилацетилом. Среди описанных здесь соединений предпочтительными являются соединения, ингибирующие или увеличивающие эндотелий-зависимую активность примерно на 50% при концентрации ниже примерно 10 М. Более предпочтительными являются такие, которые ингибируют или увеличивают эндотелин-зависимую активность примерно на 50% при концентрации ниже примерно 1 М,более предпочтительно ниже примерно 0,1 М,еще более предпочтительно ниже примерно 0,01 М, и наиболее предпочтительно ниже примерно 0,001M. Следует отметить, что, как описано ниже, концентрация IC50, определенная в исследованиях in vitro, является нелинейной функцией температуры инкубации. Предпочтительные значения, приведенные здесь, относятся к исследованиям, проведенным при 4 С. Если исследования проводили при 24 С, то наблюдаемые значения IC50 концентраций были несколько выше (см. табл. 1). Таким образом,предпочтительные IC50 концентрации примерно в 10 раз выше. 36 Также среди наиболее предпочтительных соединений для использования в заявляемых здесь методах есть ЕТA селективные, т.е. такие,которые взаимодействуют с ЕТA рецепторами при значительно более низких концентрациях(при IC50 по крайней мере в 10 раз ниже, предпочтительно в 100 раз ниже), чем с ЕТB рецепторами. В частности, предпочтительными являются соединения, которые взаимодействуют с ЕТA при IC50 ниже примерно 10 М, предпочтительно ниже 1 М, более предпочтительно ниже 0,1 М, а с ЕТв при IС 50 выше примерно 10 М,или соединения, которые взаимодействуют с ЕТВ при IC50 ниже примерно 10M, предпочтительно ниже 1M, более предпочтительно ниже 0,1 М, а с ЕТA при IС 50 выше примерно 10M. Предпочтительные соединения также включают соединения, селективные по отношению к ЕТВ рецепторам, или такие соединения,которые связываются с ЕТВ рецепторами приIС 50 ниже примерно 1 М. ЕТB селективные соединения взаимодействуют с ЕТB рецепторами при IC50, которые по крайней мере в 10 раз ниже, чем концентрации, при которых они взаимодействуют с ЕТA рецепторами. В этих соединениях R2 выбран из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоалкил, галогенид или Н; и R1 является галогенидом или низшим алкилом, и в предпочтительных вариантах реализации R1 является бромидом или хлоридом, предпочтительно хлоридом; R9 и R10 независимо выбраны из водорода,низшего алкила, предпочтительно метил или этил, или галогенида, и R8, который является заместителем в 5-м положении (см., например,формулы III и IV), является арилом или гетероциклом, в частности фенилом и изоксазолилом,незамещенными или замещенными Z, который является предпочтительно низшим алкилом или галогенидом. 1. Аr2 является тиофеном, пирролом, фураном, бензо[b]тиофеном, индолил(бензо[b] пирролом) или бензо[b]фураном. Среди заявляемых здесь солей сульфонамидов, соли соединений, представленных формулой V(i) R1 и R2, каждый независимо, выбраны из Н, NH2, NO2, галоида, псевдогалоида, алкила,алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоал 37 кокси, галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси, ариламино, арилтио,арилсульфинила, арилсульфонила, аминокарбонила, ариламинокарбонила, галоалкила, галоарила, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арилкарбонила, формила, замещенной или незамещенной амидогруппы, замещенной или незамещенной уреидогруппы, в которых алкильные,алкенильные и алкинильные фрагменты являются линейными или разветвленными цепями,содержащими от 1 до примерно 10 атомов углерода, и арильные фрагменты содержат от примерно 4 до примерно 14 атомов углерода, за исключением того, что R2 не является галоидом,псевдогалоидом или высшим алкилом; или(iii) R1 и R2 вместе образуют 1,3 бутадиенил; и Х является S, О или NR11, где R11 содержит до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, и выбран из водорода, алкила, алкенила,алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила,аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, С(O)R15 и S(O)nR15, в которых n - число от 0 до 2; R15 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом,алкиларилом,гетероциклилом,аралкилом,аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом,циклоалкинилом; R11 и R15 являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Z, который является водородом, галогенидом, псевдогалогенидом, алкилом, алкокси,алкенилом, алкинилом, арилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, ОН, CN,C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, в которых n число от 0 до 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16,R12COR16 и CONR12R16; R16 является водородом,алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; R12, независимо выбранный из R11 иZ, выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила,циклоалкинила, C(O)R17 и S(O)nR17, где n - число от 0 до 2; и R17 является водородом, алкилом,алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом,гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; каждый из R11, R12, R15 и R16 может быть в дальнейшем замещен любой из групп, описанных как Z, и R11 предпочтительно является водородом, арилом, таким как фенил или алкилфенил,низшим алкилом; и R8, R9 и R10, каждый из которых содержит водород или до примерно 50 атомов углерода, обычно до 30, чаще до 20 или меньше, каждый независимо выбраны, как опи 003993S(O)nR , где n число от 0 до 2; и R и R20 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, алкиларила, гетероциклила, алкокси, арилокси, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила или циклоалкинила;(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, в частности, если r=0 и/или n=0, и R18 является арилом, в частности фенилом, тогда R18 должен иметь двух или более заместителей, причем желательно, чтобы по крайней мере один из них находился в орто-положении; там где любая из групп, описанных как R8, R9 и R10, является незамещенным или замещенным любыми заместителями, описанными как Z, который является водородом, галоидом, псевдогалоидом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом,арилокси, гетероциклилом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, ОН, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, в которых n - число от 0 до 2, NHOH, NR22R21,NO2, N3, OR21, R22NCOR21 и CONR22R21; R22 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, 39 арила, алкиларила, гетероциклила, аралкила,алкокси, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, C(O)R23 и S(O)nR23, где n число от 0 до 2; и R21 и R23 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,алкиларила, гетероциклила, аралкила, аралкокси, циклоалкила, циклоалкенила или циклоалкинила; или(ii) любые два из R8, R9 и R10 образуют арил, ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным, содержит от примерно 3 до примерно 16 членов, предпочтительно от 3 до примерно 10 членов, более предпочтительно от 5 до 7 членов, которое является замещенным одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Z; иные из R8, R9 и(i); и гетероатомами являются NR11, О, или S,при условии, что Аr2 не является 5-гало-3 низший алкилбензо[b]тиенилом,5-гало-3 низший алкилбензо[b]фурилом, 5-гало-3-низший алкилбензо[b]пирролилом. Таким образом, в этих вариантах реализации Аr2 представлен формулами (IVA и IVB): которые могут быть замещены в любом положении, или является аналогом соединений формулы (IV), в котором заместители образуют конденсированные ароматические, алифатические или гетероциклические ядра; и в которых Х является NR11, О, или S, и R11 является водородом или содержит до примерно 30 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, и выбран как описано выше. В заявляемых здесь вариантах реализации,когда R8, R9 и R10 выбраны как описано выше в(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 или (CH2)rR18, и R18 является фенилом, фенильная группа должна быть замещена по крайней мере в двух положениях, причем желательно,чтобы по крайней мере одно из них было ортоположением. В предпочтительных из этих соединений,R18 является арилом или гетероарилом, пред 003993 40 почтительно имеет от 5 или 6 членов в кольце,более предпочтительно фенилом или пиримидинилом, более предпочтительно фенилом; R9 иR10 являются предпочтительно водородом, галогенидом, низшим алкилом или низшим галоалкилом. Более предпочтительными заявляемыми здесь соединениями являются соединения, в которых алкильные, алкинильные и алкенильные фрагменты являются линейными или разветвленными цепями, ациклическими или циклическими, и имеют от примерно 1 до примерно 10 атомов углерода; в некоторых более предпочтительных вариантах реализации они имеют 1-6 атомов углерода, и могут иметь менее 6 атомов углерода. Арильные, гомоциклические и гетероциклические группы могут иметь от 3 до 16, обычно 3-7, чаще 5-7 членов в кольце, и могут быть моноядерными или содержать конденсированные ядра. Размер цикла и длина углеродной цепи выбираются таким образом, чтобы результирующая молекула в тестах in vitro илиin vivo, в частности в тестах, описанных в данной заявке в качестве примеров, проявляла антагонистическую или агонистическую активность по отношению к эндотелину. В любом из описанных ранее предпочтительных вариантах реализации: R1 и R2 предпочтительно независимо выбраны из алкила,низшиго алкенила, низшего алкинила, низшего галоалкила, галогенида, псевдогалогенида и Н,за исключением того, что R2 не является галогенидом или псевдогалогенидом, и в предпочтительных вариантах реализации также не является высшим алкилом. В предпочтительных вариантах реализации: Х является S, О, NR11, в котором R11 является арилом, водородом или низшим алкилом,предпочтительно замещенным или незамещенным арилом, в частности фенилом, предпочтительно незамещенным или замещенным низшим алкилом или галогенводородом или низшим алкилом; R1 является водородом, галогенидом,псевдогалогенидом, низшим алкилом или низшим галоалкилом, наиболее предпочтительно галогенидом; R2 является водородом, низшим алкилом или низшим галоалкилом. Арильные группы являются незамещенными или замещенными группами, такими как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген, алкилендиокси, в частности, метилендиокси, амино,нитро и другими аналогичными группами. Алкильные заместители предпочтительно являются низшими алкилами, более предпочтительно содержат 1-3 атома углерода. В более предпочтительных вариантах реализации два из R9 и R10 являются водородом,галоидом или низшим алкилом и R8 являетсяC(O)NHR18 или C(O)CH2R18, в которых R18 является фенильной группой, замещенной по крайней мере в двух положениях, наиболее предпочтительно, чтобы хотя бы один замести 41 тель был в орто-положении и также имела бы 3,4- или 4,5- алкилендиокси- заместители. В более предпочтительных из этих вариантов реализации Х является S. Во всех вариантах реализации R1 является предпочтительно галогенидом, Н, СН 3 или С 2 Н 5,и R2 является Н, СН 3, C2H5, C2F5 или СF3. В еще более предпочтительных вариантах реализацииR1 предпочтительно является Br, Cl или СН 3; R2 является Н, СН 3, С 2 Н 5 или СF3. В других вариантах реализации два из R8,9R и R10 образуют кольцо таким образом, что Аr2 является бензо[b]тиенилом, бензо[b]фурилом или индолилом при условии, что существует один или более заместителей, и они не являются 5-гало и 3-низшим алкилом, а другие изR8, R9 и R10 выбраны из арила, (CH2)rR18,C(O)R18, CO2R18, NR18R19, SH, S(O)nR18, в которых n - число от 0 до 2, NHOH, NO2, N3, OR18,R19NCOR18 и CONR19R18, Аr2 может быть в дальнейшем замещен одной или несколькими группами, описанными как R8, R9 и R10, и предпочтительно выбран из алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкиларила, аминоалкила, ариламино, арил-замещенных аминогрупп и NR11. В вариантах реализации, в которых желательно получить ЕТB антагонисты, предпочтительно, чтобы R8 и R10 были Н или низшим алкилом, и R9 включал гетероциклическое или ароматическое кольцо, предпочтительно из 314, более предпочтительно 5-7 атомов в кольце. В частности, если Х является S, то R8 и R10 являются Н или низшим алкилом и R9 включает арильную группу, в частности фенил, замещенный таким как 2-низший алкил заместителем. Арильные фрагменты замещены группами, такими как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген,алкилендиокси, в частности метилендиокси,амино, нитро и другими аналогичными группами. Алкильные заместители являются предпочтительно низшими алкилами, более предпочтительно содержат 1-3 атома углерода. Если Х является NR11, то R11 является арилом, в частности незамещенным фенилом или замещенным фенилом, таким как изопропилфенил. Другими предпочтительными ЕТB - активными соединениями являются такие, в которых Аr2 имеет формулу IVB, где R9 является арилом или Z-замещенным арилом, в частности фенилом, и Z является низшим алкилом или низшей алкокси группой. Во всех вариантах реализации всех соединений R1 предпочтительно является галогенидом или низшим алкилом, наиболее предпочтительно Вr, и соединения являются, со ссылкой на формулу IV, 2- или 3-сульфонамидамидами,в частности, тиофенсульфонамидами. В некоторых заявляемых здесь вариантах реализации Аr2 является бензо[b]тиенилом, бензо[b]фурилом или индолил(бензо[b]пирролильной) группой, и заявляемые здесь соединения являются пред 003993 42 почтительно бензо[b]тиенил-, бензо[b]фурилили индолилсульфонамидами. Бензо[b]тиенил,бензо[b]фурил и индолил 2- или 3 сульфонамиды являются предпочтительными соединениями. Заявляемые здесь бензо[b]тиенил, бензо[b] фурил и индолил 2- или 3-сульфонамиды выбраны при условии, что бензольная группа имеет хотя бы один заместитель, не являющийся 5 гало или 3-низшим алкилом. Соединения, представляющие особенный интерес, включают соли, в частности натриевые соли формулы III, в которых Аr2 является фенил-, бензотиенил, бензофурил или индолил[бензопирролил]группой, или в которых Аr2 является замещенной фениламинокарбонилтиенил, замещенной фениламинокарбонилфурильной, замещенной аминокарбонилпирролильной группой, имеющей хотя бы двух заместителей, или Аr2 является фенилацетилтиенилом, фенилацетилфурилом или фенилацетилпирролилом, или является ацетоксистирилтиенильной, ацетоксистирилфурильной или ацетоксистирилпирролильной группой. Наиболее предпочтительные соединения,заявляемые здесь, являются солями соединений,которые в исследованиях, описанных в данной заявке в качестве примеров, обладают IC50 по отношению к ЕТA рецепторам менее 0,1 М,более предпочтительно менее 0,01 М, и еще более предпочтительно менее 0,001 М (см.,например, табл. 1, в которой приведены типичные экспериментальные данные), полученные при температуре 4 С, как это описано в примерах. При температуре 24 С концентрации IC50 оказываются несколько выше (в 2-10 раз; см. табл. 1, в которой для сравнения приведены некоторые значения). Среди предпочтительных соединений,представляющих интерес соли таких соединений, в которых Ar2 имеет формулу VI в которых М является (СН 2)mС(О)(СН 2)r,(CH2)mC(O)NH(CH2)r, (СН 2)m(СН=СН)(СН 2)r,(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r,(CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, СН(ОН)(СН 2)r,СН(СН 3)С(O)(СН 2)r,СН(СН 3)С(O)(СН 2)m(СН=СН)(СН 2)r, (СН 2)r,(СН 2)rО, С(O)O, в которых m, s и r - числа, каждое выбрано независимо от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3, более предпочтительно М является (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r,(СН 2)m(СН=СН)(СН 2)r,(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r,CH(OH)(CH2)r, (СН 2)r, (СН 2)rО, С(O)O.(i) R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо выбран из группы, содержащей Н, ОН,NHR38, CONR38R39, NO2, циано, галогенид,псевдогалогенид, алкил, алкенил, алкинил, арил,арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино,алкилтио, галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил,алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинил, алкенилсульфонил, алкоксикарбонил, ариламинокарбонил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, (алкиламинокарбонил) алкил, карбоксил, карбоксиалкил, карбоксиалкенил, алкилсульфониламиноалкил, цианоалкил, ацетил, ацетоксиалкил, гидроксиалкил, алкиоксиалкокси, гидроксиалкил, (ацетокси) алкокси, (гидрокси)алкокси и формил; или(ii) по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 35 и R , замещающие соседние атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиоксиокси или алкилендитиокси (т.е.-O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, где n число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2), которые являются незамещенными или замещенными путем замены одного или более атомов водорода на галогенид, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галоалкил, а другие из R31, R32, R33, R34, и R35 выбраны как в (i); иNH(CH2)r, по крайней мере два из R31, R32, R33,R34 и R35 не являются водородом. Наиболее предпочтительно, чтобы М была выбрана из Однако обычно во всех этих соединениях,в которых Ar2 имеет формулу V или VI, или в которых R8 включает арильную группу, невзирая на выбор М предпочтительным является,чтобы арильный заместитель имел более одного или хотя бы один заместитель в орто-положении. Арил предпочтительно является фенилом, предпочтительно замещенным в ортоположении, и более предпочтительно дополнительно хотя бы еще в одном положении, в частности в 4 и 6, или в смежных положениях, таких как 3,4 или 4,5 в тех случаях, когда заместители связаны друг с другом с образованием алкилендиокси (или его аналога, в котором один или два атома кислорода замещен(ы) на S). Во всех соединениях по крайней мере один из R11 и R35 не являются водородом. В более предпочтительных соединениях М является С(O)СН 2, C(O)NH, -СН=СН-, СН 2 СН 2 С(O)(СН)2, СН 2 СНС(O)СН 2 и наиболее предпочтительно имеет формулу VII в которых R40 предпочтительно является водородом, алкилом, алкокси, алкоксиалкилом, галоалкилом, и более предпочтительно низшим алкилом, низшей алкокси или низшим галоалкилом, и более предпочтительно водородом или низшим алкилом, в частности метилом или этилом, и наиболее предпочтительно водородом. М наиболее предпочтительно(i): R31, R32, R33, R34 и R35, каждый независимо, выбран из низшего алкила, низшего галоалкила, фенила, алкокси, низшего алкилсульфониламино- низшего алкила, низшего цианоалкила, ацетила, низшего алкоксикарбонила, цианогруппы, ОН, низшего ацетоксиалкила, низшего гидроксиалкила,низшей алкоксиацетоксигруппы, низшей алкоксикарбонил- группы; или(ii) R32 и R33 или R33 и R34 образуют алкилендиокси, предпочтительно метилендиокси, а другие R31, R32, R33, R34 и R35 выбраны из (i). В предпочитаемых вариантах выполнения,R31, R33, R35 не являются водородом и предпочтительно являются низшим алкилом или низшим алкокси, или R31 или R35 не являются водородом, а предпочтительно являются низшим алкилом или низшим алкокси, и R32 и R33 илиR33 и R34 образуют метилендиокси. Во всех вариантах выполнения, предпочтительные заместители могут быть определены из табл. 1, в которой приведены примеры соединений. Предпочтительными соединениями,представленными в табл. 1, являются те, которые имеют наивысшие активности, и предпочтительными заместителями являются заместители у таких соединений. 33 58 Созданы соединения с формулой I в которых Ar1 является N-(5-изоксазолилом) или N-(3 изоксазолилом), где которой Ar2 выбран из производных дифенила. Эти соединения могут быть представлены формулой результаты представляют собой среднее из 2-5 экспериментов;предварительные результаты или результаты, в которых одна или более точек определены приблизительно;исследования проведены при температуре инкубации 24 С. Как описано в примерах, инкубация при повышенной температуре снижает активность в 2-10 раз по сравнению с активностью при 4 С.данные недоступны или измерены как % ингибирования на 100 М; Понятно, что 4-бром- или 4-хлоргруппы могут быть заменены другими 4-галозаместителями или другими подходящими заместителями для R1, такими как алкил, особенно, алкил,содержащий 1-15 углеродных атомов в цепи. 2. Ar2 представляет собой замещенный 4 дифенил. где R26 и R13, каждый независимо, выбраны из Н, ОН, HONH, NH2, NO2, галоида, псевдогалоида, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, галоалкила, галоалкокси,алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилокси,ариламино, арилтио, арилсульфинила, арилсульфонила, галоалкила, галоарила, алкоксикарбонила, карбонила, алкилкарбонила, аминокарбонила, арилкарбонила, формила, замещенных или незамещенных амидогрупп и замещенных или незамещенных уреидогрупп, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов, и имеют линейные или разветвленные цепи, или являются циклическими, а арильные части содержат от примерно 4 до примерно 16 атомов углерода, предпочтительно, от 4 до 10 атомов углерода. R13 и R26 предпочтительно каждый выбран из водорода, низшего алкила, галоалкила или галоида. Ar2 может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран, как описано для R13 и R26, aR1 и R2 выбраны как описано выше. В вариантах выполнения, дифенилсульфонамиды являются замещенными 4-дифенилсульфонамидами, R13 предпочтительно находится в пара-положении и R26, при условии, что не является водородом, находится в любом положении, за исключением 2-положения. В более предпочитаемых вариантах выполнения, R1 является галоидом, или метилом или высшим (C9-C13)алкилом. R1 выбран из галоида, СН 3, C2H5, СF3, C2F5, n-С 3 Н 7, и циклоС 3 Н 7, предпочтительно галоида или СН 3, а R2 выбран из Н, СН 3, C2H5, СF3, C2F5, n-С 3 Н 7, и цикло-С 3 Н 7, более предпочтительно R1 является галоидом или СН 3, и R2 выбран из Н, СН 3, C2H5,или CF3. В более предпочитаемых вариантах выполнения R1 является Сl или Вr, или, если предпочитается большая ЕТB активность, предпочтительно является высшим алкилом (C9H19 59 С 13 Н 27); R2 выбран из Н, СН 3, C2H5, СF3, C2F5, нС 3 Н 7, цикло-С 3 Н 7, н-С 13 Н 27 и н-С 9 Н 19. В еще более предпочитаемых вариантах выполненияR1 является Br, Cl или C9H19-C13H27; R2 является Н, СН 3, С 2 Н 5 или СF3. Представленные здесь дифенильные соединения обычно являются ЕТB-активными или селективными (см., например, табл. 2); то есть представленные здесь соединения ингибируют связывание эндотелина с ЕТB рецепторами при концентрациях около 10-30 раз меньших, чем те, при которых они ингибируют связывание эндотелина с ЕТA - рецепторами. В частности,дифенилсульфонамиды являются ЕТB-селективными. В общем случае, во всех представленных вариантах выполнения, 4-изоксазолилсульфонамиды демонстрируют повышенную активность по отношению по крайней мере к одному ЕТ рецептору (в 10-20 раз большую активность), как было показано экспериментами, в которых проводилось измерение связывания с ЕТA и/или ЕТB рецепторами, по сравнению с соответствующими сульфонамидами, в которых заместитель в 4-положении отличен от галоида,и является, например, алкилом. Например, IC50 для N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамида для ЕТA - рецепторов составляет около 0,008 M, в то время как IC50 для N-(4 бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-дифенилсульфонамида составляет около 0.0016 М (см. табл. 2 ниже); и (3) IC50 для N-(3,4-диметил-5 изоксазолил)-3-дифенилсульфонамида для ЕТB рецептора составляет около 3,48 М; в то время как IC50 для N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)3-дифенилсульфонамида для ЕТB рецептора составляет около 0,76 М и IC50 для N-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)-3-дифенилсульфонамида для ЕТB рецептора составляет около 0,793 М(см. табл. 2). В табл. 2 приведены примеры сульфонамидов, которые включают, но не ограничиваясь лишь этим: N-(3-метил-5-изоксазолил)-4'-метилфенил-4-дифенилсульфонамид,N-(4-бром-3 метил-5-изоксазолил)-4'-метилфенил-4-дифенилсульфонамид, N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-4'-метилфенил-4-дифенилсульфонамид,(3-метил-5-изоксазолил)-4'-трифторфенил-4 дифенилсульфонамид, (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-4'-трифторфенил-4-дифенилсульфонамид, (3-метил-5-изоксазолил)-4'-метоксифенил-4-дифенилсульфонамид, (4-бром-3-метил-5 изоксазолил)-4'-метоксифенил-4-дифенилсульфонамид,(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3'метоксифенил-4-дифенилсульфонамид, (4-бром 3-метил-5-изоксазолил)-2'-метоксифенил-4 дифенилсульфонамид,N-(4-бром-3-метил-5 изоксазолил)-3',4'-метилендиоксифенил-4-дифенилсульфонамид и (4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-3'-метилфенил-4-дифенилсульфонамид. 60 Также приведены соответствующие 4-хлор- и 4 фтор- изоксазолилы. Приведенные в качестве примеров дифенилы исследовались, как это описано в примерах, и результаты приведены в примерах и служат для сравнения с другими соединениями, что не ограничивают рамки изобретения. Таблица 2 Предпочитаемыми соединениями являются те, в которых Ar2 является 4-дифенилом, в котором, по формуле VII по крайней мере один заместитель R13 находится в пара-положении. Предпочитаемыми заместителями являются низший алкил, низший галоидалкил и низший алкокси. Такие соединения проявляют ЕТB-активность. Получение перечисленных выше, а также других соединений, обладающих требуемыми активностями, описано далее в примерах. В. Сульфонамиды и производные сульфонамидов.