N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии
Номер патента: 3603
Опубликовано: 26.06.2003
Авторы: Гузман-Перез Энджел, Хаманака Эрнест С., Вестер Рональд Т., Муларски Кристиан Дж., Раггери Роджер Б.
Формула / Реферат
1. Соединение, имеющее формулу I
его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где
(i) Z представляет собой
где R1 представляет собой (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен атомами фтора в количестве от одного до трех, указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и R2 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C4)циклоалкил, M или M(C1-C4)алкил;
причем любой из указанных ранее (C1-C4)алкильных заместителей необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
указанный (C1-C4)алкил или (C3-C4)циклоалкил необязательно моно- или дизамещены, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом; и указанный (C3-C4)циклоалкил, необязательно, имеет от одного до семи атомов фтора;
где M представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных атомов азота, серы и кислорода;
указанный M является необязательно замещенным по одному кольцу, если данная часть является моноциклической, или по одному или обоим кольцам, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота, заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил;
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)-алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; или
(ii) Z представляет собой
где R1 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкилнеобязательно замещен одним-девятью атомами фтора; указанный заместитель R1 является необязательно моно- или дизамещенным, независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и
R2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода, или R2 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил или незамещенный (C3-C7)циклоалкил; или R2 представляет собой фенил (C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, или полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода; и указанные заместители R2 являются необязательно замещенными у атома углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил;
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканошы, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; или
(iii) Z представляет собой
где R4 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; указанный заместитель R4 необязательно моно- или дизамещен, независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и R5 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода; или R5 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил; или R5 представляет собой фенил (C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, или полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанный заместитель R5 необязательно замещен заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил;
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; или
(iv) Z представляет собой
R2 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, M или M (C1-C4)алкил; причем любой из указанных выше (C1-C4)алкильных остатков необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или (C3-C4)циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, независимо гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом; и указанный (C3-C4)циклоалкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;
где M является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-восьмичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода;
указанный M необязательно замещен у одного кольца, если данная часть является моноциклической, или у одного или обоих колец, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил, где указанных, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; и
R3 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора, указанный заместитель R3 необязательно моно- или дизамещен, независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, или (C1-C4)алкилсульфонилом, или (C1-C4)алкилом.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
[1-(2-хлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-этил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин или
[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1, где R2 является 2-трифторметилфенилом и R1 является циклопропилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.1, где R2 является фенилом и R1 является циклопропилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.1, где R2 является 2,6-дихлорфенилом и R1 является циклопропилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R1 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил и
R2 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно является монозамещенным,
или его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
[5-метил-1-(хинолин-6-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин или
[5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин
или их фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по п.6, где R2 является 5-хинолинилом и R1 является циклопропилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п.6, где R2 является 8-хинолинилом и R1 является циклопропилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по п.6, где R2 является 6-хинолинилом и R1 является метилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R2 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен, и
R1 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение по п.11, где R2 представляет собой 5-изохинолил и R1 представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или дизамещенный, и
R3 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение по п.1, представляющее собой [2-метил-5-фенил-2H-пиразол-3-карбонил]гуанидин или [2-метил-5-(нафталин-1-ил)-2H-пиразол-3-карбонил]гуанидин или их фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.13, где R2 является фенилом и R3 является метилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R2 представляет собой нафталинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен, и
R3 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по п.16, где R2 является 1-нафталинилом и R3 является метилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R4 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)-циклоалкил и
R5 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанные заместители R5 необязательно монозамещены,
или его фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединение по п.1, представляющее собой [2-(изохинолин-5-ил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин, [5-метил-2-(хинолин-5-ил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин или их фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по п.18, где R5 является 5-изохинолинилом и R4 является метилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по п.18, где R5 является 5-хинолинилом и R4 является метилом или его фармацевтически приемлемые соли.
22. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
23. Способ по п.22, где ткань представляет собой ткань сердца, мозга, печени, почек, легкого, кишечника, скелетной мускулатуры, селезенки, поджелудочной железы, нерва, спинного мозга, сетчатки, сосудистой системы или кишечную ткань.
24. Способ по п.23, в котором количество соединения формулы I составляет примерно от 0,01 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки.
25. Способ по п.24, где млекопитающее является женщиной или мужчиной.
26. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань сердца.
27. Способ по п.25, уфх указанной тканью является ткань мозга.
28. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань печени.
29. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань почек.
30. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань легких.
31. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань кишечника.
32. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань скелетной мускулатуры.
33. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань селезенки.
34. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань поджелудочной железы.
35. Способ по п.25, где указанной тканью является ткань сетчатки.
36. Способ по п.25, где соединение вводят профилактически.
37. Способ по п.25, где соединение вводят перед хирургической операцией.
38. Способ по п.25, где соединение вводят перед операцией на сердце.
39. Способ по п.25, где соединение вводят во время хирургической операции.
40. Способ по п.25, где соединение вводят во время операции на сердце.
41. Способ по п.25, где соединение вводят в течение двадцати четырех часов после операции.
42. Способ по п.25, где соединение вводят в течение двадцати четырех часов после операции на сердце.
43. Способ по п.25, где повреждение ткани, происходящее в результате ишемии, является ишемическим повреждением и происходит во время пересадки органов.
44. Способ по п.25, где соединение вводят для предотвращения ишемического повреждения миокарда в пред-, до и послеоперационный период.
45. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Фармацевтическая композиция для уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, которая включает терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Соединение, которое представляет собой
5-метил-2-(5-хинолинил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту,
5-метил-2-(5-изохинолинил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту,
2-(1-нафталинил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту,
этил 5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат,
этил 5-метил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоксилат,
этил 5-метил-1-нафталинил-1H-пиразол-4-карбоксилат,
этил 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат,
этил 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат,
метил 5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат,
н-бутил 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат,
5-метил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
5-метил-1-нафталинил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-lH-пиразол-4-карбоновую кислоту или
1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
48. Способ по п.25, где соединение вводят перед операцией, во время и после хирургической операции.
49. Способ по п.25, где соединение вводят перед операцией, во время и после операции на сердце.
50. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R1 представляет собой (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно замещен атомами фтора в количестве от одного до трех и указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом, и
R2 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C4)циклоалкил, M или M(C1-C4)алкил; причем любой из указанных ранее (C1-C4)алкильных остатков необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или (C3-C4)циклоалкил необязательно моно- или дизамещены, независимо гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом;
и указанный (C3-C4)циклоалкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;
где M представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных атомов азота, серы и кислорода, при условии, что M не является фенилом;
указанный M является необязательно замещенным по одному кольцу, если данная часть является моноциклической, или по одному или обоим кольцам, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота, заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил,
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или дш-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемые соли.
51. Соединение по п.1, представляющее собой [1-(нафталин-1-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
52. Соединение по п.50, где R1 является циклопропилом и R2 является 1-нафталинилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Соединение по п.50, где R1 является (C3-C7)циклоалкилом и R2 является пяти-шестичленным моноциклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, при условии, что R2 не является фенилом, причем указанный R2 необязательно монозамещен при атоме углерода или атоме азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом,
указанное кольцо R2 является также необязательно моно- и дизамещенным независимо при углероде или азоте гидроксилом, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно замещены гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемые соли.
54. Соединение по п.53, где R1 является циклопропилом и R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или дизамещенный независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, где указанные заместители (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
55. Соединение по п.1, представляющее собой
[5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
или его фармацевтически приемлемую соль.
56. Соединение по п.1, представляющее собой
[1-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлорфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-трифторметил-4-фторфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-бромфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-фторфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-5-метоксифенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-4-метиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2,5-дихлорфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2,3-дихлорфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-5-аминосульфонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-5-метилсульфонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-хлор-5-диметиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
или его фармацевтически приемлемую соль.
57. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-4-метилсульфонилфенилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
58. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлорфенилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
59. Соединение по п.54, где R2 является 2-трифторметил-4-фторфенилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
60. Соединение по п.54, где R2 является 2-бромфенилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
61. Соединение по п.54, где R2 является 2-фторфенилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
62. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-5-метоксифенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
63. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-4-метиламиносульфонилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
64. Соединение по п.54, где R2 является 2,5-дихлорфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
65. Соединение по п.54, где R2 является 2,3-дихлорфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
66. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-5-аминокарбонилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
67. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-5-аминосульфонилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
68. Соединение по п.54, где R2 является 2-фтор-6-трифторметилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
69. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-5-метилсульфонилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
70. Соединение по п.54, где R2 является 2-хлор-5-диметиламиносульфонилфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
71. Соединение по п.54, где R2 являетёя 2-трифторметил-4-хлорфенилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
72. Соединение по п.50, где R2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или R2 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил, незамещенный (C3-C7)циклоалкил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный фенил(C1-C4)алкил необязательно моно- или дизамещен, независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, причем указанные заместители (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемые соли.
73. Соединение по п.50, где R2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; причем указанный заместитель R2 необязательно замещен при углероде или азоте заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, причем один из R6, R7 и R8 необязательно является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил,
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
74. Соединение по п.73, где R1 является (C3-C7)циклоалкилом и R2 является бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, указанное бициклическое кольцо R2 необязательно монозамещено при атоме углерода или атоме азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R2 также является необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота, гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
75. Соединение по п.74, где R1 является циклопропилом и R2 представляет собой хиназолинильное, фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное, хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо, где указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилюь, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино заместители необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним- пятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
76. Соединение по п.75, где R2 представляет собой хинолинильное, изохинолинильное, индазолильное или бензимидазолильное кольцо, причем указанное бициклическое кольцо R2 необязательно моно- или дизамещено независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкильный заместители необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
77. Соединение по п.1, представляющее собой [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или его фармацевтически приемлемую соль.
78. Соединение по п.1, представляющее собой
[1-(8-бромхинолин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(6-хлорхинолин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(индазол-7-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(бензимидазол-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(1-изохинолил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-циклопропил-1-(4-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
или его фармацевтически приемлемую соль.
79. Соединение по п.76, где R2 является 8-бромхинолин-5-илом, или его фармацевтически приемлемая соль.
80. Соединение по п.76, где R2 является 6-хлорхинолин-5-илом, или его фармацевтически приемлемые соли.
81. Соединение по п.76, где R2 является индазол-7-илом, или его фармацевтически приемлемые соли.
82. Соединение по п.76, где R2 является бензимидазол-5-илом, или его фармацевтически приемлемые соли.
83. Соединение по п.76, где R2 является 1-изохинолинилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
84. Соединение по п.76, где R2 является 4-хинолинилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
85. Соединение по п.1, где Z представляет собой
R1 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора и указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и R2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или R2 является незамещенным (C1-C4)алкилом или незамещенным (C3-C7)циклоалкилом; или R2 представляет собой фенил (C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; причем указанные заместители R2 необязательно замещены при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил, где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
86. Соединение по п.85, где R1 является (C1-C4)алкилом и R2 представляхт собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
87. Соединение по п.86, где R2 представляет собой хиназолинильное, фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное, хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо, где указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно моно- или дизамещенным независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино заместители необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
88. Соединение по п.1, представляющее собой
[1-(индазол-6-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(индазол-5-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(бензимидазол-5-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(1-метилбензимидазол-6-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(5-хинолинил)-5-н-пропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(5-хинолинил)-5-изопропил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-этил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2-метилбензимидазол-5-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(бензотриазол-5-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(3-хлориндазол-5-ил)-5-этил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(5-хинолинил-5-ил)-5-бутил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-пропил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
или его фармацевтически приемлемую соль.
89. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой индазол-6-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
90. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой индазол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
91. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой бензимидазол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
92. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой 1-метилбензимидазол-6-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
93. Соединение по п.87, где R1 является н-пропилом и R2 представляет собой 5-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
94. Соединение по п.87, где R1 является изопропилом и R2 представляет собой 5-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
95. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой 6-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
96. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой 2-метилбензимидазол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
97. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой 1,4-бензодиоксан-6-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
98. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой бензотриазол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
99. Соединение по п.87, где R1 является этилом и R2 представляет собой 3-хлориндазол-5-ил, или его фармацевтически приемлемые соли.
100. Соединение по п.87, где R1 является бутилом и R2 представляет собой 5-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
101. Соединение по п.87, где R1 является н-пропилом и R2 представляет собой 6-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
102. Соединение по п.87, где R1 является изопропилом и R2 представляет собой 6-хинолинил, или его фармацевтически приемлемые соли.
103. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R1 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора, указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокёш, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и
R2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или R2 является незамещенным (C1-C4)алкилом или незамещенным (C3-C7)циклоалкилом; или R2 представляет собой фенил(C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанные заместители R2 необязательно замещены при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим один-три гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно- N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N-или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил,
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
104. Соединение по п.103, где R1 является (C1-C4)алкилом и R2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
105. Соединение по п.104, где R2 представляет собой хиназолинильное, фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное, хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо, где указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно моно- или дизамещенным независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные заместители (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
106. Соединение по п.1, представляющее собой
[1-(индазол-7-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
[3-метил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин,
или его фармацевтически приемлемую соль.
107. Соединение по п.1, представляющее собой [3-метил-1-(изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или его фармацевтически приемлемые соли.
108. Соединение по п.105, где R1 является метилом и R2 представляет собой индазол-7-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
109. Соединение по п.105, где R1 является метилом и R2 представляет собой 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
110. Соединение по п.105, где R1 является метилом и R2 представляет собой хинолин-5-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
111. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R4 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; и указанный заместитель R4 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и R5 является пяти-шестичленным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим один-два гетероатома, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; или R5 является незамещенным (C1-C4)алкилом или (C3-C7)циклоалкилом; или R5 является фенил (C1-C4)алкилом или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих один-четыре гетероатома, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, причем указанные заместители R5 необязательно замещены при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N-или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил,
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль.
112. Соединение по п.111, где R4 является (C1-C4)алкилом и R5 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, причем указанное бициклическое кольцо R5 является необязательно монозамещенным при атоме углерода, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R5 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота, гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N-или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
113. Соединение по п.112, где R5 представляет собой хиназолинильное, фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное, хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо, где указанное бициклическое кольцо R5 является необязательно моно- или дизамещенным независимо гидрокси, галогенюь, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкильные, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино заместители являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-пятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
114. Способ профилактики ишемического повреждения миокарда, включающий постоянное пероральное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, пролекарства указанного соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
115. Соединение по п.1, где Z представляет собой
где R2 представляет собой (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, M или M( C1-C4)алкил; причем любой из указанных предыдущих (C1-C4)алкильных остатков необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил необязательно моно- или дизамещен независимо гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом; и указанный (C3-C7)циклоалкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора; где M является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-восьмичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; указанный M является необязательно замещенным по одному кольцу, если данная часть является моноциклической, или по одному или обоим кольцам, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2-C4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (C5-C7)циклоалкенил,
где указанные, представляющие собой (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (C3-C7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C3-C7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; и
R3 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C7)циклоалкил, фенил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора, указанный заместитель R3 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или (C1-C4)алкилом,
или его фармацевтически приемлемая соль.
116. Соединение по п.115, где R3 является (C1-C4)алкилом и R2 представляет собой фенил, причем указанный фенил необязательно монозамещен при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно имеющим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, и указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом; указанное кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C1)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилюь, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
117. Соединение по п.115, где R3 является (C1-C4)алкилом и R2 является бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, причем указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно имеющим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, и указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R2 является также моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
118. Соединение по п.115, где R3 является (C1-C4)алкилом, R2 представляет собой пяти-шестичленное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными независимо гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
119. Соединение по п.115, где R3 является (C1-C4)алкилом, R2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, причем указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом, указанное бициклическое кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при атомах углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,
где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилюь, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
120. Соединение, выбранное из сложных эфиров 5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 5-метил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 5-метил-1-нафталинил-1H-пиразол-4-карбоксилата, 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата или 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата, причем указанные сложные эфиры являются бензиловыми, (C1-C4)алкиловыми или (C4-C8)циклоалкиловыми, где указанный (C4-C8)циклоалкил необязательно монозамещен (C1-C4)алкилом, или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения.
121. Соединение, выбранное из
5-метил-2-(5-хинолинил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты,
5-метил-2-(5-изохинолинил)-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты,
2-(1-нафталинил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты,
5-метил-1-(6-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
5-метил-1-нафталинил -1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,
1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
или хлорангидридов указанных кислот или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений или указанных хлорангидридов кислот.
122. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением формулы I, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
123. Фармацевтическая композиция по п.122, в которой ингибитором альдегидредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
124. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение по п.50, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
125. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства; определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы; при котором количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
126. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, по п.125, в котором ингибитором альдегидредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
127. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.76, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства; определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы;
при котором количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
128. Набор, состоящий из
а) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки, и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
129. Набор по п.128, в котором ингибитором альдегидредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
130. Набор, состоящий из
a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.50, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки, и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
131. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
132. Фармацевтическая композиция по п. 131, где ингибиторам гликогенфосфорилазы является
[(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3S)-гидроксипирролидин-1-ил)-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3-((3S,4S)-дигидpoкcипиppoлидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксидиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксиметоксиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидрокси-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксииминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3-((цис)дигидроксипирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-((3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(1,1-диоксотиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-((3RS)-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-оксо-2-((1RS)-оксотиазолидин-3-ил)этил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
133. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение по п.50, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
134. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,
определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства;
определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы;
при котором количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
135. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, по п.134, в котором ингибитором гликогенфосфорилазы является
[(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3S)-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3-((3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксидиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксиметоксиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидрокси-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксииминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3((цис)дигидроксипирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(1,1-диоксотиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-((3RS)-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-оксо-2-((1RS)-оксотиазолидин-3-ил)этил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
136. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,
определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.50, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства;
определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы;
при котором количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
137. Набор, состоящий из
a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки, и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
138. Набор по п.137, в котором ингибитором гликогенфосфорилазы является
[(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3S)-гидроксипирролидин-1-ил)-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3-((3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксидиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидроксиметоксиметилкарбамоилметил)-2-фенилэтил] амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-((R)-гидрокси-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил)-2-фенилэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксииминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-3-((цис)дигидроксипирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-((3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-(1,1-диоксотиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-(4-хлорбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-((3RS)-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[2-оксо-2-((1RS)-оксотиазолидин-3-ил)этил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S)-бензил-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
139. Набор, состоящий из
a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.50, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы и фармацевтически приемлемых основы, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки; и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
140. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
141. Фармацевтическая композиция по п.140, в которой сердечно-сосудистым средством является b -блокатор, блокатор кальциевых каналов, вещество, открывающее калиевые каналы, аденозин, агонисты аденозина, ингибитор АПФ, нитрат, мочегонное средство, гликозид, тромболитик, ингибитор тромбоцитов, аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин или агонист A3 аденозиновых рецепторов.
142. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из
первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение по п.50, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством, и
фармацевтического наполнителя, носителя или разбавителя.
143. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,
определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства;
определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством;
при котором количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
144. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, по п.143, в котором сердечно-сосудистым средством является b -блокатор, блокатор кальциевых каналов, вещество, открывающее калиевые каналы, аденозин, агонисты аденозина, ингибитор АПФ, нитрат, мочегонное средство, гликозид, тромболитик, ингибитор тромбоцитов, аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин или агонист аденозиновых рецепторов A3.
145. Способ уменьшения повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,
определенного количества первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.50, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства;
определенного количества второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
146. Набор, состоящий из
a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.1, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки; и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
147. Набор по п.146, в котором сердечно-сосудистым средством является b -блокатор, блокатор кальциевых каналов, ингибитор АПФ, нитрат, мочегонное средство, гликозид, тромболитик, ингибитор тромбоцитов, аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин, празозин или агонист аденозиновых рецепторов А3.
148. Набор, состоящий из
a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением по п.50, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя в первой стандартной форме разовой дозировки;
b) второго соединения, причем указанное второе соединение является сердечно-сосудистым средством, и фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя или разбавителя во второй стандартной форме разовой дозировки; и
c) средства, в котором размещаются указанные первая и вторая стандартные формы;
причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект.
Текст
1 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам натрий-водородного обменника (антипортера) типа 1 (НВО-1), фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и использованию таких ингибиторов для лечения,например, ишемии, в частности, связанного с операцией ишемического повреждения миокарда у млекопитающих, включая людей. Ишемическое повреждение миокарда может происходить у амбулаторного пациента, а также в пред- и послеоперационный период и может приводить в результате к внезапной смерти, инфаркту миокарда или застойной сердечной недостаточности. В медицине существует проблема предотвращения или сведения к минимуму ишемического повреждения миокарда, в частности, инфаркта миокарда в период до,во время или после хирургического вмешательства. Такая терапия, как ожидается, будет сохранять жизнь пациентов и уменьшать число госпитализаций, повышать качество жизни и снижать общие затраты на лечение пациентов с высоким риском. Фармакологическая кардиозащита должна снижать число случаев и прогрессирование инфаркта и дисфункции миокарда, происходящих в условиях хирургических отделений (до и после операции). В дополнение к снижению повреждения миокарда и улучшению постишемической функции миокарда у больных с ишемической болезнью сердца, кардиозащита должна также снижать число случаев сердечных заболеваний и смертности, связанной с инфарктом и дисфункцией миокарда у пациентов группы риска (таких, как пациенты старше 65 лет, не переносящие физическую нагрузку, имеющие заболевание сердечных артерий, сахарный диабет, гипертензию), которым необходимо хирургическое вмешательство не на сердце. Механизм(ы), ответственный(е) за повреждение миокарда, наблюдаемые после ишемии и восстановления кровотока (реперфузии), понятны не полностью. В ряде публикаций раскрыто использование гуанидиновых производных, которые применимы для лечения, например, аритмий. В патенте США 5698581, выданном 16 декабря 1997 (ЕР 676395 А 2, опубликована в 1995), раскрываются некоторые замещенные Nгетероарилгуанидины как ингибиторы системы обменного транспорта (Na+/H+), применимые для лечения, например, аритмий. В заявке ЕР 803501 А 1, опубликованной 10 октября 1997, раскрываются производные гуанидина, пригодные в качестве ингибиторов обмена (Nа+/H+). В WO 94/26709 раскрыты гуанидиновые производные как ингибиторы обмена (Na+/H+) в клетках. В заявке PCT/JP 97/04605, опубликованной 25 июня 1998 г., раскрывается N-[(замещенный 2 пятичленный гетероарил)карбонил]гуанидиновые соединения, которые как установлено, применимы в качестве ингибиторов обмена Nа+/H+ и в результате эффективны при лечении различных заболеваний, таких как гипертензия, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, атеросклероз и осложнения диабета. Таким образом, в данной области существует явная потребность и продолжается непрерывный поиск в отношении лечения ишемии миокарда в пред- и послеоперационный период. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы II его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, где где R1 представляет собой (С 3-С 7)циклоалкил,фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный (С 3-С 7)циклоалкил необязательно замещен атомами фтора в количестве от одного до трех,указанный заместитель R1 необязательно моноили дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или(C1-C4)алкилсульфонилом; и R2 представляет собой (C1-C4)алкил или (С 3-С 4)циклоалкил, М или М (C1-C4)алкил; причем любой из указанных ранее (C1-C4)алкильных заместителей необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или (С 3-С 4)циклоалкил необязательно моно- или дизамещены,независимо, гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом; и указанный (С 3-С 4)циклоалкил, необязательно, имеет от одного до семи атомов фтора; где М представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных атомов азота, серы и кислорода; указанный М является необязательно замещенным по одному кольцу, если данная часть является моноциклической или по одному или 3 обоим кольцам, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота,заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6,R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)-алкилом, и, кроме того, R6,R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4) алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (С 1-С 4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)-алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4) алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)-алкиламиносульфонил, (С 2 С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил, где указанные, представляющие собой(C1-C4)алкокси, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)алканоил,(C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4) алкиламино или (C1-C4)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; или где R1 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3-С 7) циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; указанный заместитель R1 является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, (C1-C4) алкокси, (C1-C4 )алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; иR2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо,содержащее от одного до двух гетероатомов,независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода, или R2 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил или незамещенный (С 3-С 7) циклоалкил; или R2 представляет собой фенил 4 стоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных или полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода; и указанные заместители R2 являются необязательно замещенными у атома углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6,R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 иR8 необязательно представляют собой гидрокси,нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4 )алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкилкарбамоил,циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (C2C4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио,моно-Nили ди-N,N-(С 1 С 4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4) алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; или где R4 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3-С 7) циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора; указанный заместитель R4 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4) алкилсульфонилом; и R5 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до 5 двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода; или R5 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил или (С 3-С 7) циклоалкил; или R5 представляет собой фенил(C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных или полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, причем указанный заместитель R5 необязательно замещен заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6,R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом,и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1C4)алкокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонил, (C1-C4) алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)-алканоиламино,(C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил,(C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил,(С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил, где указанные, представляющие собой (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4) алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; илиR2 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, М или M(C1-C4)алкил; причем любой из указанных выше (C1-C4)алкильных остатков необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или(С 3-С 4)циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси,(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом; и указанный (С 3-С 4) циклоалкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора; где М является частично насыщенным,полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-восьмичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом,состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода; указанный М необязательно замещен у одного кольца, если данная часть является моноциклической, или у одного или обоих колец,если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6,R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота,необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и,кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил,формил, (C1-C4 )алканоил, (C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил, (C2-C4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио,моно-Nили ди-N,N-(C1C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом,(C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора; иR3 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора, указанный заместитель R3 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4) алкилсульфонилом, или (C1-C4)алкилом. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1 Нпиразол-4-карбонил]гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются также соединения, в которых а) R2 является 2-трифторметилфенилом, а 1R1 является циклопропилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа С, содержит такие соединения, имеющие формулу I, как описано выше, где Z представляет собой[5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1 Нпиразол-4-карбонил]гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями в группе С соединений являются соединения, в которых а) R2 является 5-хинолинилом, а R1 является циклопропилом;R1 является метилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Е, содержит такие соединения, имеющие формулу I, как описано выше, где Z представляет собойR2 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен; или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:R2 представляет собой нафталинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил,бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен; и(С 3-С 7)циклоалкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы G, обозначенная как группа J, содержит те соединения, в которых где R2 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил,хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил,бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен; иR1 является (C1-C4)алкилом или (С 3-С 7) циклоалкилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями в группе соединений Е являются соединения, в которых а) R2 является 5-изохинолилом, аR1 является метилом; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа G, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше,у которых Z представляет собой(С 3-С 7)циклоалкил. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[2-метил-5-(нафталин-1-ил)-2 Н-пиразол-3 карбонил]гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным соединением в группе соединений J является соединение, в которомR3 является метилом, или его фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы G, обозначенная как группа К, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой нафталинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил,бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанный заместитель R2 необязательно монозамещен; и(С 3-С 7)циклоалкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным соединением в группе соединений К является соединение, в которомR3 является метилом, и его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Q, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше,у которых Z представляет собой Особенно предпочтительными соединениями в группе соединений Q являются соединения, в которых а) R5 является 5-изохинолинилом и R4 является метилом иR4 является метилом; или их фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте данное изобретение относится к следующим соединениям: 5-метил-2-(5-хинолинил)-2 Н-1,2,3-триазол 4-карбоновой кислоте, 5-метил-2-(5-изохинолинил)-2 Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоте,2-(1-нафталинил)-5-метил-2 Н-1,2,3-триазол-4 карбоновой кислоте, этил 5-циклопропил-1-(2 трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксилату, этил 5-метил-1-(6-хинолинил)-1 Н-пиразол 4-карбоксилату, этил 5-метил-1-нафталинил-1 Нпиразол-4-карбоксилату, этил 5-циклопропил-1(хинолин-8-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату,этил 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, метил 5-этил-1-(хинолин-5 ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, н-бутил 1(изохинолин-5-ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, 5-метил-1-(6-хинолинил)-1 Н-пиразол 4-карбоновой кислоте, 5-метил-1-нафталинил 1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте, 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте, 5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте,5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте, 5-циклопропил-1-(хинолин-5 ил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте, 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоте или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа R, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше,у которых Z представляет собойR5 представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, причем указанные заместители R5 необязательно монозамещены; или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-метил-2-(хинолин-5-ил)-2 Н-1,2,3 триазол-4-карбонил]гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли.R1- представляет собой (С 3-С 7)циклоалкил,фенил или фенил(C1-С 4)алкил, причем указанный (С 3-С 7)циклоалкил необязательно замещен одним-тремя атомами фтора, и указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; иR2 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 4)циклоалкил, М или М(C1-C4)алкил, причем любой из указанных предыдущих (C1-C4)алкильных фрагментов необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1C4)алкил или (С 3-С 4)циклоалкил необязательно моно- или дизамещен, независимо, гидрокси,(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C1C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил 11 карбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом; и указанный (С 3-С 4) циклоалкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора; где М является частично насыщенным,полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-восьмичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом,состоящим из конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец,взятых независимо, необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода; указанный М необязательно замещен у одного кольца, если данная часть является моноциклической, или у одного или обоих колец,если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6,R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является, необязательно, частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота,необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и дополнительно R6, R7 и R8 необязательно представляют гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил,формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6, R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. 12 Особенно предпочтительным соединением формулы I является соединение [1-(нафталин-1 ил)-5-циклопропил-1 Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин или его фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая является предпочтительно среди соединений группы R,обозначенная как группа S, содержит те соединения, в которыхR2 является 1-нафталинилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая является предпочтительно среди соединений группы R,обозначенная как группа Т, содержит те соединения, в которыхR2 является пяти-шестичленным моноциклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота,при условии, что R2 не является фенилом; причем указанный R2 необязательно замещен у атома углерода или атома азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы, азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом,указанное кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным независимо при углероде или азоте гидроксилом, галогеном,(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (С 1-С 4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы Т,обозначенная как группа U, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой фенил, необязательно моно- или дизамещенный, независимо,гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (С 1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные заместители (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидрокси,(C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C2)алкилсульфонилом или моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора; или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1Hпиразол-4-карбонил]гуанидин или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[1-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-5-циклопропил-1 Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями в группе и являются соединения, в которыхR2 является 2-трифторметил-4 хлорфенилом; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы R, обозначенная как группа W, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо,содержащее один-два гетероатома, выбранные независимо из азота, серы и кислорода, или R2 представляет собой незамещенный (C1-C4)алкил, незамещенный (С 3-С 7)циклоалкил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный фенил (C1C4)алкил необязательно моно- или дизамещен,независимо, гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом,(C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, причем указанные заместители (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкиламино необязательно монозамещены 15 гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N- (C1C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом,(C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом, или необязательно замещены одним-пятью атомами фтора; или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые предпочтительны среди соединений группы R, обозначенная как группа X, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов,выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, причем указанный заместитель R2 необязательно замещен при углероде или азоте до трех заместителями, независимо выбранными из R6, R7 и R8, причем один из R6, R7 и R8 необязательно является частично насыщенным,полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех - семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода,серы или азота, необязательно замещенным (C1C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро,галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил,(C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил,(C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил,(С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6,R7 и R8 являются необязательно монозамещенными независимогидрокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом или необязательно замещены одним-девятью атомами фтора,или их фармацевтически приемлемые соли. 16 Группа соединений, которые, предпочтительны среди соединений группы X, обозначенная как группа Y, содержит те соединения, в которыхR2 является бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода,причем указанное R2 бициклическое кольцо необязательно монозамещено при атоме углерода или атоме азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-шестичленным кольцом, необязательно содержащим одиндва гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом,и указанное R2 бициклическое кольцо также является необязательно моно- или дизамещенным независимо у атома углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом,(C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-С 4)алкиламиносульфонилом, где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещены атомами фтора в количестве от одного до девяти,или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы Y, обозначенная как группа Z, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой хиназолинильное,фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное,хиноксалинильное, бензопиранильное, бензо 17 тиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо,где указанное R2 бициклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным независимо при атоме углерода или азота гидроксилом, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4) алкоксикарбониламино,сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные заместители (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидроксилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещены одним пятью атомами фтора; или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы Z, обозначенная как группа АА, содержит те соединения, в которыхR2 представляет собой хинолинильное,изохинолинильное, индазолильное или бензимидазолильное кольцо,причем указанное R2 бициклическое кольцо необязательно моно- или дизамещено независимо гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-С 4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси или (C1-C4) алкильный заместители необязательно монозамещены гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкилкарбамоилом,(C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещены атомами фтора в количестве от одного до пяти; или их фармацевтически приемлемые соли. 18 Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1 Нпиразол-4-карбонил]гуанидин или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительными солями непосредственно предшествующего соединения являются моно- или димезилатные соли. Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-циклопропил-1-(4-хинолинил)-1 Нпиразол-4-карбонил]гуанидин; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями в группе АА являются соединения, в которыхf) R2 является 4-хинолинилом; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа ВВ, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше, где Z представляет собойR1 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен атомами фтора в количестве от одного до девяти, указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен независимо (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; и R2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, или R2 явля 19 ется незамещенным (C1-C4) алкилом или незамещенным (С 3-С 7)циклоалкилом; или R2 представляет собой фенил(C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота,серы и кислорода, и указанные заместители R2 необязательно замещены при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех,независимо выбранными из R6, R7 и R8, причем один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил,(C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(С 2-С 4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино,карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинил,(C1-C4)алкилсульфонил,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (C5C7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6,R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (С 1-С 4) алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательном замещенными атомами фтора в количестве от одного до девяти,или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы ВВ, обозначенная как группа СС, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью 20 ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода,причем указанное бициклическое кольцоR2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти шестичленным кольцом, необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено(C1-C4)алкилом,указанное бициклическое кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо, при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-C)4 алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4) алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными атомами фтора в количестве от одного до девяти, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы СС, обозначенная как группа DD, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой хиназолинильное,фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное,хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо,где указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, гидроксилом, галогеном, (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4) алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкокси 21 карбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные заместители (C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино необязательно монозамещены гидроксилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещены атомами фтора в количестве от одного до пяти; или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1 Нпиразол-4-карбонил]гуанидин; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями в группе DD являются соединения, в которых а) R1 является этилом, иR2 представляет собой 6-хинолинил; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа ЕЕ, содержит те соединения, имеющие формулу I, представленную выше, у которых Z представляет собойR1 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен атомами фтора в количестве от одного до девяти, указанный заместитель R1 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-C4)алкилсульфонилом; иR2 представляет собой пяти-шестичленное неароматическое гетероциклическое кольцо,содержащее один-два гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или R2 является незамещенным (C1-C4)алкилом или незамещенным (С 3-С 7)циклоалкилом; или R2 представляет собой фенил (C1-C4)алкил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, указанные заместители R2 необязательно замещены при атоме углерода или азота,заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6,R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным коль 23 цом, необязательно содержащим один - три гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенным(C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6, R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро,галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-С 4)алканоил,(C1-C4)алканоилокси,(C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил,(C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил,(С 2-С 4)алкинил или (C5-C7) циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил, заместители R6,R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (С 1-C4)алкилтио,(C1-C4)алкилсульфинилом,(C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы ЕЕ, обозначенная как группа FF, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из азота, серы и кислорода,причем указанное бициклическое кольцоR2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пятишестичленным кольцом, необязательно содержащим один-два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено(C1-C4)алкилом,указанное R2 бициклическое кольцо является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо, при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (С 1-С 4)алкокси, (C1C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (С 1-С 4)алка 003603 24 ноиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,или необязательно замещенными однимдевятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы FF, обозначенная как группа GG, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой хиназолинильное,фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное,хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо, причем указанное бициклическое кольцо R2 является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси,галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино заместители являются, необязательно, монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом,(C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним-пятью атомами фтора,или их фармацевтически приемлемые соли. 25 Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:[3-метил-1-(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4 карбонил]гуанидин или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями в группе соединений GG являются соединения, в которыхR2 представляет собой хинолин-5-ил; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа НН, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше, где Z представляет собойR4 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил,причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним - девятью атомами фтора, указанный заместитель R4 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом или (C1-С 4) алкилсульфонилом; и R5 является пяти-шестичленным неароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один-два гетероатома,выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, или R5 является незамещенным (C1C4)алкилом или (С 3-С 7)циклоалкилом; или R5 является фенил (C1-C4)алкилом или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих один-четыре гетероатома, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода, причем указанные заместители R5 необязательно замещены при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех,независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенным (C1-C4)алкилом, и, кроме того, R6,R7 и R8 необязательно представляют собой гидрокси, нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-С 4) 26 алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4) алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4) алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2 С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7) циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4) алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N- (С 1-С 4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкил заместители R6,R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-С 4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним - девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы НН, обозначенная как группа II, содержит те соединения, в которыхR5 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода,причем указанное бициклическое кольцоR5 является необязательно монозамещенным при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти - шестичленным кольцом, необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено(C1-C4)алкилом,указанное бициклическое кольцо R5 является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо, при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4) алканоилом, (C1-C4) алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1 27C4)алкилсульфинилом, (С 1-С 4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-С 4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4 )алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкилкарбамоилом, (С 3-C1)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-С 4)алкилсульфонилом или моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним - девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы II, обозначенная как группа JJ, содержит те соединения, в которыхR5 представляет собой хиназолинильное,фталазинильное, хинолинильное, изохинолинильное, циннолинильное, бензодиоксанильное, хиноксалинильное, бензопиранильное, бензотиофенильное, бензодиоксолильное, бензимидазолильное, индазолильное, индолильное, бензотриазолильное, бензоксазолильное, бензизоксазолильное, бензотиазолильное, бензизотиазолильное, бензоксадиазолильное или бензотиадиазолильное кольцо,где указанное бициклическое кольцо R5 является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, гидрокси, галогеном, (C1-C4) алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4) алкилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4) алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные(C1-C4)алкокси,(C1C4)алкильные, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино заместители являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино,моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино, моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним - пятью атомами фтора; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа КК, содержит те соединения, имеющие формулу I, как описано выше, где Z представляет собой R2R2 представляет собой (C1-C4)алкил, (С 3 С 7)циклоалкил, М или М(C1-C4)алкил, причем любой из вышеуказанных (C1-C4)алкильных остатков необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора; указанный (C1-C4)алкил или (С 3-С 7)циклоалкил необязательно моно- или дизамещен, независимо, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)aлкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламиносульфонилом; и указанный (С 3-С 7)циклоалкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора; где М является частично насыщенным,полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти-восьмичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом,состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода; причем указанное М является необязательно замещенным по одному кольцу, если данная часть является моноциклической, или по одному или обоим кольцам, если данная часть является бициклической, при атоме углерода или азота заместителями в количестве до трех,независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является необязательно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным трех-семичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенного (C1-C4)алкилом, и кроме того, R6, R7 иR8 необязательно представляют собой гидрокси,нитро, галоген, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино,(C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфониламидо, амино, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (C1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламиносульфонил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные, представляющие собой (C1C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1C4)алкилтио, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкил амино или (С 3-С 7)циклоалкил заместители R6, 29R7 и R8 являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (C1-C4)алкилтио,(C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним - девятью атомами фтора; и(С 3-С 7)циклоалкил, фенил или фенил (C1-С 4) алкил, причем указанный (C1-C4)алкил необязательно замещен одним - девятью атомами фтора, указанный заместитель R3 необязательно моно- или дизамещен, независимо, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом,(C1-С 4)алкилсульфонилом или (C1-C4)алкилом,или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы КК, обозначенная как группа LL, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой фенил, причем указанный фенил необязательно монозамещен при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти - шестичленным кольцом, необязательно содержащим один- два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, и указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом; указанное кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо,при атоме углерода гидрокси, галогеном, (С 1 С 4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4) алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (С 1-С 4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4) алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (С 1-С 4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним - девятью атомами 30 фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы КК, обозначенная как группа ММ, содержит те соединения, в которых R3 является (C1-C4)алкилом;R2 является бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных пяти- и/или шестичленным частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, причем указанное бициклическое кольцо R2 является, необязательно, монозамещенным при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти - шестичленным кольцом, необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, и указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом; указанное бициклическое кольцо R2 является также моно- или дизамещенным, независимо, при атоме углерода гидрокси, галогеном,(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1C4) алкиламино, карбамоилом, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4) алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4) алкилтио, (С 1-С 4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными одним - девятью атомами фтора,или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы КК, обозначенная как группа NN, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой пяти - шестичленное моноциклическое ароматическое кольцо,содержащее один - два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота; причем указанное кольцо R2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти - шестичленным кольцом, 31 необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных независимо из атомов кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено (C1-C4)алкилом,указанное кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо,при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом,(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алканоилом, (C1-C4) алканоилокси, (C1-C4)алканоиламино, (C1-C4) алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)(C1-C4)алкокси,(C1C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными, независимо, гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (C1C4)алканоилом,(C1-C4)алканоиламино(C1-C4) алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или необязательно замещенными однимдевятью атомами фтора,или их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая предпочтительна среди соединений группы КК, обозначенная как группа OO, содержит те соединения,в которыхR2 представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных пяти- и/или шестичленных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, взятых независимо, содержащих от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода,причем указанное бициклическое кольцоR2 является необязательно монозамещенным при атоме углерода или азота полностью насыщенным или полностью ненасыщенным пяти шестичленным кольцом, необязательно содержащим один - два гетероатома, выбранных, независимо, из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно монозамещено(C1-C4)алкилом,указанное бициклическое кольцо R2 является также необязательно моно- или дизамещенным, независимо, при атоме углерода или азота гидрокси, галогеном, (C1-C4)алкокси, (C1C4)алкоксикарбонилом, (C1-C4)алкилом, (C1C4)алканоилом, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4) 32 алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-C4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N- (C1-C4)алкиламино,карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, циано, (C1-C4)алкилтио, (C1C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом,где указанные (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N- (C1-C4)алкиламино являются необязательно монозамещенными гидрокси, (C1-C4) алкоксикарбонилом, (C1-C4)алканоилом, (C1C4)алканоиламино, (С 1-С 4)алканоилокси, (C1C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом, (C1-C4) алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4) алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламиносульфонилом, или необязательно замещенными одним - девятью атомами фтора, или их фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте настоящее изобретение относится к сложным эфирам: 5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)1H-пиразол-4-карбоксилату, 5-метил-1-(6-хинолинил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, 5-метил-1 нафталинил-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату,5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)1 Н-пиразол-4-карбоксилату, 5-этил-1-(хинолин 5-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату или 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилату, причем указанные сложные эфиры являются бензиловыми, (C1-C6)алкиловыми или (С 4 С 8)циклоалкиловыми, и указанный (С 4-С 8) циклоалкил необязательно монозамещен (C1-C4) алкилом или солями указанных сложных эфиров. В еще одном аспекте данное изобретение относится к следующим соединениям: 5-метил-2-(5-хинолинил)-2 Н-1,2,3-триазол 4-карбоновой кислоте,5-метил-2-(5-изохинолинил)-2 Н-1,2,3 триазол-4-карбоновой кислоте,2-(1-нафталинил)-5-метил-2 Н-1,2,3 триазол-4-карбоновой кислоте,5-метил-1-(6-хинолинил)-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоте,5-метил-1-нафталинил-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоте,5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1 Нпиразол-4-карбоновой кислоте,5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоте,5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоте,5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Hпиразол-4-карбоновой кислоте или 33 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1 Н-пиразол 4-карбоновой кислоте,или хлорангидридам указанных кислот,или солям указанных соединений или указанных хлорангидридов. В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения млекопитающего(например, человека), имеющего заболевание или патологическое состояние, опосредуемое НВО-1, путем введения млекопитающему фармацевтически приемлемого количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу уменьшения повреждения ткани (например, по существу, предотвращения повреждения ткани, создавая защиту ткани),происходящего в результате ишемии, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине), нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного лекарства. Предпочтительно ишемизированные ткани, взятые отдельно или в виде группы, представляют собой те случаи, когда ишемизированная ткань является тканью сердца, мозга,печени, почек, легких, брюшины (кишечника),скелетных мышц, селезенки, поджелудочной железы, нервов, спинного мозга, сетчатой оболочки, сосудистой или кишечной тканью. Особенно предпочтительно, когда ишемизированной тканью является ткань сердца. Особенно предпочтительно, когда соединения вводят для профилактики ишемического повреждения миокарда до, во время и после операции. Предпочтительно, соединения данного изобретения вводят профилактически. Ишемическое повреждение может происходить во время трансплантации органов. Предпочтительно, соединения данного изобретения вводят до, во время или сразу после операции на сердце или другого хирургического вмешательства. В одном из аспектов данного изобретения соединение формулы I применяют местно. Предпочтительная дозировка составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг/сутки соединения формулы I или его пролекарства. Особенно предпочтительная дозировка составляет от примерно 0,01 до 50 мг/кг/сутки соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте данное изобретение касается способа уменьшения повреждения ткани 34 время операции (например, операции артериокоронарного шунтирования (АКШ), сосудистой хирургии, чрескожной катетерной коронарной ангиопластики (ЧKKП) или любого чрескожного введения катетера в коронарные сосуды(ЧВКК), трансплантации органов или другого хирургического вмешательства, не на сердце),включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте данное изобретение относится к способу уменьшения повреждения ткани миокарда (например, по существу, предотвращения повреждения ткани, создавая защиту ткани) у пациентов с наличием явлений ишемии сердца (острых коронарных синдромов,например, инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии) или головного мозга (например,инсульта), включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к долговременному способу уменьшения повреждения ткани миокарда (например,по существу, предотвращения повреждения ткани, создавая защиту ткани) у пациента с диагностированной ишемической болезнью сердца(например, предшествующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или пациентов с высоким риском инфаркта миокарда (возраст 65 лет и два или более факторов риска в отношении ишемической болезни сердца), включающий введение млекопитающему (например,женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте данное изобретение относится к способу профилактики ишемического повреждения, включающему длительное пероральное введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I,пролекарства указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. 35 Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения атеросклероза, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения гипертензии, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения аритмии, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения стенокардии, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения гипертрофии сердца, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Еще один аспект изобретения относится к способу лечения заболеваний почек, включающему введение млекопитающему (например,женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой аспект изобретения относится к способу лечения осложнений диабета, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения рестеноза, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли 36 указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения раковых заболеваний,включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения фиброзных заболеваний,включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения гломерулярного нефросклероза, включающему введение млекопитающему(например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения гипертрофии или гиперплазии органов, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения фиброза легких, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения церебральных ишемических заболеваний, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения миокардиального шока, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапев 37 тически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения дисфункции миокарда, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Ещ один аспект данного изобретения относится к способу лечения цереброваскулярных заболеваний, включающему введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые состоят из терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям для восстановления повреждения ткани, происходящего в результате ишемии, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Ещ одним аспектом данного изобретения являются комбинации соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного или указанного пролекарства и других соединений, которые описаны ниже. Ещ один аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний,и к использованию таких композиций для уменьшения повреждения тканей, происходящих в результате ишемии ткани у млекопитающих (например, у людей, мужчин и женщин). В вышеуказанных фармацевтических композициях и способах предпочтительные соединения формулы I включают предпочтительные группы соединений, описанных выше и обозначенных как группы с А по группу ОО. Ещ одним аспектом изобретения является способ уменьшения повреждения тканей (например, по существу, предотвращения повреждения ткани, создавая защиту ткани), происходящего в результате или которое могло бы произойти в результате ишемии, включающий вве 003603a) первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением формулы I, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства; иb) второго соединения, причем указанное второе соединение является препаратом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний,причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект. Другим аспектом изобретения является набор, состоящий изa) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемых основы, носителя или разбавителя в виде стандартной лекарственной формы разовой дозировки;b) терапевтически эффективного количества препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и фармацевтически приемлемых основы, носителя или разбавителя во второй в виде стандартной лекарственной формы разовой дозировки; и с) средства для размещения указанных первой и второй стандартных форм, причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект. В вышеуказанных комбинированных композициях, способах сочетания и наборах комбинаций предпочтительными препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний являются, например, -блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), вещества,открывающие калиевые каналы, аденозин, агонисты аденозина, ингибиторы АПФ (например,каптоприл, эналаприл), нитраты (например, изосорбид динитрат, изосорбид 5-мононитрат, глицерилтринитрат), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид),гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики (например, tPA), ингибиторы тромбообразования (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин,празозин или агонисты аденозиновых рецепторов А 3. В вышеприведенных комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах для комбинирования предпочтительные соединения формулы I включают предпочтительные группы соединений, описанные выше,обозначенные как группы с А по группу OO. Настоящее изобретение также относится к комбинированной фармацевтической композиции, включающей: терапевтически эффективное 39 количество композиции, состоящей из первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением формулы I, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства; второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы, и/или необязательно фармацевтическую основу, носитель или разбавитель. Другим аспектом данного изобретения является способ уменьшения повреждения ткани(например, по существу, предупреждения повреждения ткани, создавая защиту ткани) происходящего, или которое могло бы произойти, в результате ишемии, включающий введение млекопитающему (например, женщине или мужчине)a) первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства; иb) второго соединения, причем второе соединение является ингибитором гликогенфосфорилазы,и причем количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект. Другим аспектом данного изобретения является набор, включающий:a) терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемые основу, носитель или наполнитель, в виде первой стандартной лекарственной формы разовой дозировки;b) терапевтически эффективное количество ингибитора гликогенфосфорилазы и фармацевтически приемлемые основу, носитель или наполнитель, в виде второй стандартной лекарственной формы разовой дозировки, иc) средства для размещения указанной первой и второй стандартных форм, в которой количества первого и второго соединения дают в результате терапевтический эффект. В вышеприведенных комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные соединения формулы I включают предпочтительные группы соединений, описанные выше, обозначенные как группы с А по группу ОО. В вышеприведенных комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительными ингибиторами гликогенфосфорилазы являются[(1S)-бензил-2-(4-гидроксииминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1 Н-индол-2 карбоновой кислоты. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической комбинированной композиции, включающей терапевтически эффективное количество композиции, состоящей из первого соединения, причем указанное первое соединение является соединением формулы I, его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения или указанного пролекарства; второго соединения, причем указанное второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы, и/или необязательно фармацевтической основы, носителя или разбавителя. Другим аспектом данного изобретения является способ уменьшения повреждения ткани (например, по существу, предупреждения повреждения ткани, создавая защиту ткани)происходящего,или которое могло бы произойти, в результате ишемии, включающий введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) а) первого соединения, причем указанным первым соединением является соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства; иb) второго соединения, причем второе соединение является ингибитором альдегидредуктазы,и при этом количества первого и второго соединений дают в результате терапевтический эффект. Другим аспектом данного изобретения является набор, включающий:a) терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемые основу, носитель или наполнитель, в виде первой стандартной лекарственной формы единичной дозировки;b) терапевтически эффективное количество ингибитора альдегидредуктазы и фармацевтически приемлемые основу, носитель или на 003603 42 полнитель, в виде второй стандартной лекарственной формы единичной дозировки, иc) средства для размещения указанной первой и второй стандартных форм, в котором количества первого и второго соединения дают в результате терапевтический эффект. В вышеприведенных комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные соединения формулы I включают предпочтительные группы соединений, описанные выше, обозначенные как группы с А по группу ОО. В вышеприведенных комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах терапии предпочтительным ингибитором альдегидредуктазы является зополрестат: 3,4-дигидро-4-оксо-3-(5-трифторметил)-2 бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота. В способах лечения, при которых применяются комбинации, описанные выше, предпочтительны следующие пути введения, режимы и др. Предпочтительными ишемизированными тканями, взятыми отдельно или в виде группы,являются те, в которых ишемизированная ткань является тканью сердца, головного мозга, печени, почек, легких, брюшины, скелетных мышц,селезенки, поджелудочной железы, нервов,спинного мозга, сетчатой оболочки, сосудистой сети или кишечника. Особенно предпочтительной ишемизированной тканью является ткань сердца. Особенно предпочтительно, когда данные соединения применяются для предотвращения ишемического повреждения миокарда до и после операции. Предпочтительно соединения настоящего изобретения применяют профилактически. Ишемическое повреждение может происходить во время пересадки органов. Предпочтительно, соединения настоящего изобретения применяют перед операциями на сердце и других оперативных вмешательствах,во время или сразу после них. В одном из аспектов данного изобретения указанные соединения применяют местно. В еще одном из аспектов этого способа повреждение ткани миокарда уменьшают во время операции. В другом аспекте настоящего способа повреждение ткани миокарда уменьшают у пациентов, у которых присутствуют проявления ишемии сердца и мозга. В ещ одном аспекте данного способа повреждение ткани миокарда уменьшают путем долговременного введения комбинации препаратов пациенту с диагностированной ишемической болезнью сердца. Термин уменьшение, как предполагается, включает частичное предотвращение или профилактику, которая, хотя и является боль 43 шим, чем действие, которое было бы без приема какого-либо препарата или при приеме плацебо,все же оказывается меньше 100% по сравнению с практически полным предотвращением. Термин повреждение, происходящее в результате ишемии, как он применяется здесь,относится к патологическим состояниям, непосредственно связанным со снижением кровотока в ткани, например, из-за тромба или закупорки сосудов, которые доставляют кровь в рассматриваемую ткань, и приводящим, среди прочего, к пониженной доставке кислорода к такой ткани, нарушенной жизнедеятельности ткани,дисфункции ткани и/или некрозу. В альтернативном случае, когда кровоток или перфузия органа могут быть адекватными в количественном отношении, емкость крови или перфузионной среды по переносимому кислороду могут быть снижены, например, в среде с пониженным содержанием кислорода, так что подача кислорода в ткань снижается и результатом является нарушенная жизнедеятельность ткани,дисфункция ткани и/или некроз ткани. Термин процесс лечения, лечить или лечения, как они использованы здесь, включают предотвращающее (например, профилактическое) и паллиативное лечение. Под фармацевтически приемлемым подразумевается носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль, которые должны быть совместимыми с другими ингредиентами лекарственной формы и не являются вредными для принимающего е. Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственного вещества, которые после введения выделяют лекарственное веществоin vivo посредством некоторых химических или физиологических процессов (например, пролекарство при попадании в условия физиологического рН или под воздействием фермента превращается в желаемую форму лекарственного вещества). Примерами пяти - шестичленных ароматических колец, необязательно содержащих один два гетероатома, выбираемых независимо из кислорода, азота и серы, являются фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил,имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинид, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примерами частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти - восьмичленных колец, необязательно содержащих от одного до трех гетероатомов,выбираемых независимо из кислорода, серы и азота, являются циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил и фенил. Дополнительными примерами пятичленных колец являются фурил, тиенил, пирролил, 2-пирролинил,3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил,оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 Н-ими 003603 44 дазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3 дитиолил, 3 Н-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 3 Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил,1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3 оксатиолил. Дополнительными примерами шестичленных колец являются 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил,пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3 диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4 дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5 триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил,1,3,5-тритианил, 4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3 оксазинил, 6 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил,1,4-оксазинил,2 Н-1,2-оксазинил,4 Н-1,4 оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, оизоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил,1,2,6-оксатиазинил и 1,4,2-оксадиазинил. Дополнительными примерами семичленных колец являются азепинил, оксепинил, тиапинил и 1,2,4-диазепинил. Дополнительными примерами восьмичленных колец являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Примерами бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, взятых независимо, необязательно содержат один - четыре гетероатома, выбранных независимо из атомов азота, серы и кислорода,являются индолизинил, индолил, изоиндолил,индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил,бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1H-индазолил,индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил,птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил,пиридо(4,3-b)пиридинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил,2 Н-1,4-бензоксазинил,1 Н-2,3-бензоксазинил,4 Н-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4-бензоксазинил. Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (прямая цепь или разветвленная), у которого атом водорода удален от каждого из концевых атомов углерода. Примерами таких групп (принимая во внимание, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. Под галогеном подразумевается хлор,бром, йод или фтор. 45 Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или насыщенный углеводород с разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагается,что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный бутил, третичный бутил,пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, присоединенный через кислород. Примерами таких алкоксигрупп(предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метокси,этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси,изогексокси, гептокси и октокси. Как он использован здесь, термин моно-Nили ди-N,N-(С 1-Сx)алкил относится к (C1-Cx) алкильному остатку, взятому независимо, когда он представляет собой ди-N,N-(C1-Cx)алкил (х обозначает целые числа). Должно быть понятно, что если карбоциклический или гетероциклический заместитель может быть связан, или иначе соединен, с обозначенным субстратом через различные атомы кольца без обозначения конкретной точки связывания, то предполагаются все возможные точки, либо через атом углерода, либо, например, через трехвалентный атом азота. Например,термин пиридил обозначает 2-, 3- или 4 пиридил, термин тиенил означает 2- или 3 тиенил, и т.д. Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим такие анионы, как (но не ограничиваясь ими) хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат,метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Когда существует более чем один основной заместитель, выражение включает полизамещенные соли (например, дисоли). Выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как (но не ограничивается ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (N,N'-дибензилэтилендиамин), холина, этаноламина, диэтаноламина,этилен диамина, мегламина (N-метилглюкамин),бенетамина (N-бензилфенетиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2-гидроксиметил 1,3-пропандиол). Как они использованы здесь, выражения инертный для реакции растворитель и инертный растворитель относится к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными материалами,реагентами, промежуточными соединениями 46 или продуктами таким образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход желаемого продукта. Химик средней квалификации поймет, что некоторые соединения данного изобретения будут содержать один или более атомов, которые могут быть в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, что дает стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси входят в данное изобретение. В данное изобретение также включены гидраты указанных соединений. ДМФ обозначает N,N-диметилформамид. ДМСО обозначает диметилсульфоксид. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. Предмет изобретения также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны тем, которые описаны формулой I, но с учетом того факта, что один или более атомов заменены атомом(ами), имеющими атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов,которые могут быть введены в соединения данного изобретения, включают изотопы водорода,углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13 С, 14 С, 15N, 18 О, 17 О,31P, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеназванные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения,например, те, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3H и 14 С, применяются в исследованиях по распределению лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14 С, особенно предпочтительны по причине легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может давать некоторые терапевтические преимущества, получаемые в результате большей метаболической стабильности, например,увеличивает период полураспада in vivo или возможность более низкой дозировки и, следовательно, может быть предпочтительно в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы I данного изобретения и их пролекарства могут быть в целом получены путем осуществления методик, раскрытых в схемах и/или примерах, ниже, путем замены немеченого изотопом реагента легко доступным меченным изотопом реагентом. Другие характерные признаки и преимущества будут очевидны из описания и формулы изобретения, в которых описано настоящее изобретение. Подробное описание изобретения В целом соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью способов, 47 которые включают способы, известные химикам, в частности в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений настоящего изобретения представлены как дополнительные характерные признаки данного изобретения и иллюстрируются здесь следующими схемами реакций. Другие способы описаны в экспериментальном разделе. В кратком изложении, в общем случае, соединение формулы Z-С(O)ОН соединяется с гуанидином в присутствии подходящего связующего агента. В соответствии со схемой I соединение формулы IA, где R4 определен как указано выше, растворяют или суспендируют в водном растворе гидроксида щелочного металла (например, 1 н. растворе гидроксида натрия) вместе с нитритом натрия и эту смесь добавляют в водный раствор кислоты (например, 10%, по объему, раствор серной кислоты)до рН, равного примерно 0, при температуре, равной примерно от 0 С до примерно 5 С в течение примерно от 30 мин до примерно 1 ч. Полученную смесь фильтруют с получением оксима формулы II. Или же соединение формулы IA растворяют в смеси уксусная кислота/пропионовая кислота 1:1 и добавляют нитрит натрия в виде твердого вещества при примерно 0 С. Реакционную смесь перемешивают при примерно 0 С в течение 2 ч, затем выливают в ледяную воду и фильтрованием получают оксим формулы II. Соединение формулы II вводят в реакцию с соединением формулы III, где R5 определен как указано выше, в протонном растворителе,таком как этанол, при температуре, равной от примерно 50 С до примерно 110 С в течение от примерно 10 мин до примерно 1 ч с образованием гидразона формулы IV. Гидразон формулы IV циклизуют и подвергают гидролизу до триазола формулы V в спиртовом растворителе, таком как 2-этоксиэтанол, в щелочных условиях (например, гидро 003603 50 ксид калия) при температуре от примерно 100 С до примерно 175 С в течение от примерно 1/2 часа до примерно 2 ч с последующим подкислением для получения триазольной кислоты формулы V. Кислоту формулы V соединяют с гуанидином в присутствии соответствующего связывающего агента. Подходящим связывающим агентом является вещество, которое трансформирует карбоновую кислоту в реакционноспособную форму, которая образует амидную связь при реакции с амином. Связывающий агент может быть реактивом, который производит эту конденсацию в условиях процесса в одном реакционном сосуде,когда его смешивают вместе с карбоновой кислотой и гуанидином. Примерами связывающих агентов являются 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимид гидрохлорид/гидроксибензотриазол (ЭДК/ГБТ), дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (ГБТ), 2-этокси-1 этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ) и диэтилфосфорилцианид. Сочетание производится в инертном растворителе, предпочтительно, апротонном растворителе, при температуре от примерно -20 С до примерно 50 С в течение от 1 ч до примерно 48 ч в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Примеры растворителей включают ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ или их смеси. Связывающий агент может быть также таким веществом, которое превращает карбоновую кислоту в активированное промежуточное соединение, которое выделяется и/или образуется на первой стадии и ему дают прореагировать с гуанидином на второй стадии. Примерами таких связывающих агентов и активированных промежуточных соединений являются тионилхлорид или оксалилхлорид для образования хлорангидрида кислоты, циануровый фторангидрид для образования фторангидрида кислоты или алкилхлорформиат, такой как изобутил- или изопропенилхлорформиат или пропанфосфоновый ангидрид (ангидрид пропанфосфоновой кислоты, ПФА)(с третичным аминным основанием) для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты, или карбонилдиимидазол для образования ацилимидазола. Если связывающим агентом является оксалилхлорид,удобно использовать небольшое количество диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким как дихлорметан) для катализа образования хлорангидрида кислоты. Это активированное производное кислоты может соединяться путем смешивания с избытком гуанидина в подходящем растворителе вместе с подходящим основанием. Сочетаниями походящих растворителя/основания являются,например, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил или их смеси в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Другие со 51 ответствующие комбинации растворитель/основание включают воду или C1-C5) спирт)или их смесь вместе с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основание, такое как гидроксид натрия, калия или лития, в количестве достаточном для того,чтобы поглотить кислоту, выделенную при реакции. Использование таких связывающих агентов и соответствующий выбор растворителей и температур известны опытным специалистам и могут быть легко определены по литературным данным. Примеры этих и других условий, подходящих для реакций присоединения карбоновых кислот, описаны в Houben-Weyl, Vol. XV,part II, E.Wunsch, Ed.,G. Theime Verlag, 1974,Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Grossand J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). В соответствии со схемой II первичный амин формулы X, где R5 определен как указано выше, вводят в реакцию с -диазокетосложным эфиром формулы XI, где R4 определен как указано выше, а R является низшим алкилом, в присутствии тетрахлорида титана, аналогично методу, описанному у Eguchi S. et al.,Synthesis 1993, 793, с образованием сложного эфира триазолкарбоновой кислоты формулыXII. Сложный эфир формулы XII превращают непосредственно в ацилгуанидин XIII путем реакции с гуанидином в спиртовом растворителе при температуре от примерно 60 до примерно 110 С, предпочтительно, в кипящем с обратным холодильником метаноле в течение промежутка времени, равного 8 -20 ч. В соответствии со схемой III соединение формулы XV, где R4 и R5 определены как указано выше, подвергают взаимодействию с реагентом Лавессона (т.е. 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид) в апротонном растворителе, таком как диметоксиэтан, при температуре от примерно 20 С до примерно 120 С в течение примерно от одного до восьми часов. Полученный тиоамид обрабатывают алкилирующим агентом, таким как метил-йодид, в инертном полярном растворителе,таком как ацетон, обычно при комнатной температуре в течение от примерно восьми часов до примерно сорока восьми часов. Полученное соединение вводят в реакцию с безводным гидразином в спиртовом растворителе при температуре от примерно 0 С до примерно 25 С в течение примерно от одного до примерно восьми часов с получением соединения формулыXVI (аналогично описанному у Doyle and Kuzer,Synthesis 1974, 583). Соединение формулы XVI обрабатывают моноалкилоксалилхлоридом в апротонном растворителе при температуре от примерно 25 С до примерно 50 С в течение примерно от одного до восьми часов с получением соединения форму 003603 52 лы XVII, карбоксильного сложного эфира, где R является низшим алкилом. Сложный эфир формулы XVII непосредственно соединяется с гуанидином в апротонном растворителе при температуре примерно от 60 С до примерно 110 С,предпочтительно в кипящем с обратным холодильником метаноле, в течение промежутка времени от восьми до двадцати часов, с получением триазолкарбонилгуанидинов формулыXVIII. В соответствии со схемой IV соединение формулы XX, где R5 определен как указано выше, обрабатывают метилйодидом в инертном растворителе, обычно при комнатной температуре в течение примерно от четырех до двадцати четырех часов. Полученное соединение вводят в реакцию с безводным R4-гидразином (гдеR4 определен как указано выше)в спиртовом растворителе при температуре примерно от 0 С до примерно 25 С в течение примерно от одного до восьми часов с получением амидразонового соединения формулы XXI (аналогично описанному у Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583). Соединение формулы XXI подвергают взаимодействию с моно-алкилоксалилхлоридом в апротонном растворителе при температуре примерно от 25 С до примерно 50 С в течение примерно от одного до восьми часов с получением соединения формулы XXII, карбоксильного сложного эфира, где R является низшим алкилом. Сложный эфир формулы XXII непосредственно соединяется с гаунидином в спиртовом растворителе при температуре от примерно 60 С до примерно 110 С, предпочтительно в кипящем с обратным холодильником метаноле,в течение промежутка времени от восьми до двадцати часов с получением триазолкарбонилгуанидинов формулы XXIII. В соответствии со схемой V соединение формулы XXV, где R1 определен как указано выше, соединяют с избытком (CH3O)2C(R3)N(CH3)2(N,N-диметиламиддиметилацеталь), где R3 определен как указано выше, необязательно в присутствии кислотного катализатора, такого как птолуолсульфоновая кислота при температуре примерно от 90 С до примерно 110 С, в течение примерно одного - двух часов с получением соединения формулы XXVI, как указано выше. Соединение формулы XXVI циклизуют с соединением формулы XXVII, где R2 определен как описано выше, в инертном растворителе,таком как этанол при температуре от примерно 20 С до примерно 30 С, в течение примерно от пяти минут до примерно одного часа с последующим нагреванием до температуры примерно от 70 С до примерно 110 С в течение от примерно двух часов до примерно четырех часов с образованием пиразола формулы XXVIII. Альтернативно, в соответствии со схемойV соединение формулы XXV, где R1 определен как указано выше, соединяют со сложным триэтилортоэфиром (т.е. R3C(OEt)3, где R3 опреде 53 лен как указано выше)и уксусным ангидридом при температуре от примерно 120 С до примерно 150 С, в течение примерно от двух до примерно пяти часов с получением соединения формулы XXXI. Соединение формулы XXXI циклизуют с соединением формулы XXVII, где R2 определен как указано выше, с образованием пиразола формулы XXVIII. Пиразол формулы XXVIII гидролизуют с помощью основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как вода и/или метанол, и/или ТГФ, обычно при комнатной температуре или повышенной температуре (т.е. при нагревании с обратным холодильником) в течение примерно от одного часа до примерно пяти часов с получением кислоты формулы XXIX. Кислоту формулы XXIX соединяют с гуанидином в присутствии подходящего связывающего агента, как описано для вышеуказанного соединения кислоты формулы V и гуанидина. В одном из вариантов кислоту формулыXXIX активируют тионилхлоридом при температуре от примерно 60 С до примерно 90 С, в течение от примерно пятнадцати минут до примерно двух часов. Полученный активированный хлорангидрид кислоты соединяют с гуанидин гидрохлоридом и неорганическим основанием(например, гидроксидом натрия) в безводном тетрагидрофуране и, необязательно, метаноле и/или воде. Раствор нагревают, обычно с обратным холодильником, в течение примерно от одного часа до примерно восьми часов с получением соединения формулы XXX. Альтернативно, в соответствии со схемойV соединение формулы XXVIII, может быть непосредственно превращено в соединение формулы XXX несколькими способами. Например, соединение формулы XXVIII можно нагревать в присутствии избытка гуанидина в полярном протонном растворителе, например, метаноле или изопропаноле при соответствующей температуре, обычно при кипячении с обратным холодильником, в течение примерно от одного часа до примерно семидесяти двух часов. Это превращение может быть также проведено путем повторного удаления растворителя, например, удаления этанола или толуола примерно четыре раза из смеси соединения формулыXXVIII и избытка гуанидина при давлении примерно от одного до примерно 100 мм Нg и при температуре от примерно 25 С до примерно 95 С. Эта реакция может быть также осуществлена в отсутствии растворителя путем нагревания смеси соединения формулы XXVIII и избытка гуанидина при температуре от примерно 100 С до примерно 180 С, необязательно при давлении от примерно 1 до примерно 100 мм Нg в течение примерно от пяти минут до примерно восьми часов. 54 В соответствии со схемой VI соединение формулы XXXV, где R3 определен как указано выше, вводят во взаимодействие с соединением формулы XXXVI, где R1 и R2 определен как указано выше, в апротонном растворителе при температуре от примерно 0 С до примерно 25 С, в течение примерно от двух часов до примерно двадцати четырех часов в присутствии соответствующего аминового основания, такого как триэтиламин, с образованием соединения формулы XXXVII. Полученное соединение формулы XXXVII гидролизуют и соединяют с гуанидином, используя один из способов, приведенных на ранее описанных схемах, таких как способ, использующий карбонилдиимидазол с образованием соединения формулы XXXVIII. В соответствии со схемой VII гидразин формулы XL, где R2 определен как указано выше, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением формулы XLI с образованием сложного эфира пиразола формулы XLII,где R является низшим алкилом, по методу Bajnati A. and Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim.France 1988, 540. Полученный сложный эфир пиразола превращают в ацилгуанидин формулыXLIII с использованием методов гидролиза и сочетания, описанных выше. В соответствии со схемой VIII соединение формулы L, где R2 и R1 определены как указано выше, преобразовывают в литиевую соль формулы LI, где R является низшим алкилом, по методу, описанному в J. Het. Chem. 1989, 26,1389. Литиевую соль формулы LI соединяют с гидразином формулы LII, где R3 определен как указано выше, в инертном растворителе, таком как этанол, в присутствии минеральной кислоты при температуре от примерно 20 С до примерно 30 С, в течение примерно от пяти минут до примерно одного часа с последующим нагреванием до температуры примерно от 70 С до примерно 110 С в течение от двух часов до примерно четырех часов с образованием пиразолов как формулы LIII, так и LIV. Пиразолы формулLIII и LIV превращают в ацилгуанидины формул LV и LVI, соответственно, используя гидролиз и методы сочетания, описанные выше. Некоторые из указанных способов, пригодных для получения описанных здесь соединений, могут требовать защиты незадействованных в указанных реакциях функциональных групп (например, первичных аминов, вторичных аминов, карбоксилов в предшественниках соединений формулы I). Необходимость в такой защите будет меняться в зависимости от природы незадействованной в реакциях функциональной группы и условий способов получения. Необходимость такой защиты легко определит опытный специалист. Применение методов такой защиты и ее удаления также находятся в компетенции специалиста. В отношении общего описания защитных групп и их использованияSynthesis, John WileySons, New York, 1991. Исходные материалы и реагенты для описанных выше соединений легко приобрести, или они легко могут быть получены опытными специалистами с использованием общепринятых методов органического синтеза. Например, ароматические гидразины, используемые в данном изобретении, могут быть получены из соответствующих ароматических аминов путем диазотирования с последующим восстановлением,обычно с использованием хлорида двухвалентного олова, применяя методы, известные опытным специалистам. Например, многие из используемых здесь соединений относятся, или являются производными от соединений, обнаруживаемых в природе, в отношении которых существует большая научная заинтересованность и коммерческая потребность, и соответственно многие такие соединения можно легко приобрести, или о них есть сообщения в литературе, или их легко получить из других обычных доступных веществ методами, опубликованными в литературе. Некоторые из соединений данного изобретения имеют асимметичные атомы углерода и поэтому являются энантиомерами или диастереомерами. Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий методами,известными как таковые, например, хроматографией и/или дробной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения смеси энантиомеров в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения(например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры,энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения. А также, некоторые из соединений изобретения являются атропизомерами (например, замещенные биарилы)и рассматриваются как часть настоящего изобретения. Опытные специалисты поймут, что соединения формулы I могут существовать в нескольких таутомерных формах. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть данного изобретения. Например, все таутомерные формы карбонилгуанидиновой части соединений формулы I включены в настоящее изобретение. Также, например, все енол-кето формы соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения. Некоторые из соединений изобретения являются кислотными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Все соединения данного изобретения являются основными, и образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли, включая 56 дисоли, входят в объем данного изобретения и могут быть получены общепринятыми методами. Например, они могут быть получены просто путем контакта кислотного и основного веществ в водной, неводной или частично водной среде. Соли выделяют одним из способов: фильтрованием, осаждением с помощью не растворяющего их вещества или, в случае водных растворов,лиофилизацией, если это приемлемо. Кроме того, когда соединения этого изобретения образуют метаболиты, гидраты или сольваты, они также входят в объем этого изобретения. В сочетании с соединениями настоящего изобретения могут использоваться другие сердечно-сосудистые средства, известные специалистам, например, -блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), вещества,открывающие калиевые каналы, аденозин, агонис-ты аденозина, ингибиторы АПФ (например,каптоприл, эналаприл), нитраты (например, изосорбид динитрат, изосорбид 5-мононитрат, глицерилтринитрат), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид),гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики (например, tPA), ингибиторы тромбообразования (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия, клонидин,празозин, ингибиторы альдегидредуктазы (например, зополрестат) и агонисты аденозиновых рецепторов А 3. При режиме комбинированной терапии,как соединения данного изобретения, так и другие лекарственные терапевтические средства вводят млекопитающим (например, мужчинам или женщинам) общепринятыми способами. Для комбинированной терапии в качестве второго соединения (активного средства) может использоваться любой ингибитор альдегидредуктазы. Термин ингибитор альдегидредуктазы относится к соединениям, которые подавляют биопревращение глюкозы в сорбит, катализируемое ферментом альдегидредуктазой. Такое подавление легко определяется специалистами стандартными исследованиями (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, anIndicator of Diabetic Control"). Ряд ингибиторов альдегидредуктазы описан и приведен ниже,однако, опытным специалистам известны и другие ингибиторы альдегидредуктазы. Описания патентов США, перечисленные ниже, упомянуты здесь для сведения. К тому же вместе со ссылкой на соответствующую патентную литературу, описывающую соединение, в скобках находятся обычные химические названия по 57 Активность ингибитора альдегидредуктазы в ткани может быть определена путем определения количества ингибитора альдегидредуктазы, которое необходимо для снижения количества сорбита в ткани (т.е. путем подавления дальнейшей выработки сорбита вследствие блокирования альдегидредуктазы) или снижения уровня фруктозы (путем подавления выработки сорбита вследствие блокирования альдегидредуктазы и, в результате, выработки фруктозы). Без намерения быть связанными какой-либо конкретной теорией или механизмом, предполагают, что ингибитор альдегидредуктазы, путем подавления альдегидредуктазы, предотвращает или снижает ишемическое повреждение, как описано далее. Соответственно, примеры ингибиторов альдегидредуктазы, применимые в композициях и способах данного изобретения, включают: 1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигидро-4 оксо-1-фталазин-уксусную кислоту (поналрестат, US 4251528); 2. N-(5-трифторметил)-6-метокси-1-нафталинил]тиоксометил]-N-метилглицин (толрестат, US 4600724); 3. 5-[(z,Е)метилциннамилиден]-4-оксо 2-тиоксо-3-тиазолиденуксусную кислоту (эпалрестат, US 4464382, US 4791126, US 4831045); 4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4 дигидро-2,4-диоксо-1(2 Н)-хиназолинуксусную кислоту (зенарестат, US 4734419 и 4883800); 5. 2R,4R-6,7-дихлор-4-гидрокси-2-метилхроман-4-уксусную кислоту (US 4883410); 6. 2R,4R-6,7-дихлор-6-фтор-4-гидрокси-2 метилхроман-4-уксусную кислоту (US 4883410); 7. 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2 Н 1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту(US 5447946) и 19. 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6 фторспиро[изохинолин-4(1 Н),3'-пирролидин]1,2',3,5'(2 Н)-тетрон (ARI-509, US 5037831). Другие ингибиторы альдегидредуктазы включают соединения, имеющие формулу IB или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 представляет собой гидрокси или группу, способную удаляться in vivo с получением соединения формулы IB, где R1 является ОН; и Х и Y являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, трифторметила, фтора и хлора. Предпочтительная подгруппа в вышеприведенной группе ингибиторов альдегидредуктазы включает пронумерованные соединения 1, 2,3, 4, 5, 6, 9, 10 и 17 и следующие соединения формулы IB: 20. 3,4-дигидро-3-(5-фторбензотиазол-2 илметил)-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1=гидрокси; X=F; Y=H]; 21. 3-(5,7-дифторбензотиазол-2-илметил)3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1=гидpoкcи; X=Y=F]; 22. 3-(5-хлорбензотиазол-2-илметил)-3,4 дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту 59 В вышеприведенной подгруппе соединения 20-29 более предпочтительны, причем 29 особенно предпочтительно. Особенно предпочтительным ингибитором альдегидредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо 3-(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1 фталазинуксусная кислота. Соединения - ингибиторы альдегидредуктазы согласно настоящему изобретению можно легко приобрести, или они могут быть легко синтезированы опытными специалистами с использованием общепринятых методов органического синтеза, в частности, имея ввиду описания относящихся к делу патентных заявок. Может использоваться такое количество ингибитора альдегид-редуктазы согласно настоящему изобретению, которое эффективно для действия данного изобретения. Обычно эффективная дозировка для ингибиторов альдегидредуктазы данного изобретения находится в интервале от примерно 0,1 мг/кг/сутки до 100 мг/кг/сутки однократно, или за несколько приемов, предпочтительно от 0,1 мг/кг/сутки до 20 мг/кг/сутки однократно или за несколько приемов. В качестве второго соединения согласно настоящему изобретения может использоваться любой ингибитор гликогенфосфорилазы. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту или к любому сочетанию веществ и/или агентов, которые снижают, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Известное к настоящему времени ферментативное действие гликогенфосфорилазы состоит в разложении гликогена путем катализа обратимой реакции макромолекулы гликогена и неорганического фосфата с образованием глюкоз-1-фосфата и макромолекулы гликогена, которая на один гликозильный остаток короче, чем исходная молекула гликогена (прямое направление гликогенолиза). Такое действие легко определяется опытными специалистами путем стандартных исследований (например, как описано здесь далее). Ряд таких соединений включены в следующие опубликованные международные патентные заявки: публикации заявок РСТ WO 96/39384 иWO 96/39385. Однако опытным специалистам известны и другие ингибиторы гликогенфосфорилазы. Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают соединения, имеющие формулу IC: и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где 60 пунктирная линия представляет необязательную связь; А представляет собой -С(Н)=, -СC1-C4) алкил)= или -С(галоген)=, когда пунктирная линияявляется связью, или А является метиленом или -СНC1-C4)алкил)-, когда пунктирная линияне является связью;(C1-C4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил (C1-C4) алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил (C1-C4) алкил, пиразин-2- или -3-ил (C1-C4)алкил или 1,3,5-триазин-2-ил (C1-C4)алкил, где указанные предшествующие гетероциклы R4 являются необязательно моно- или дизамещенными, независимо, галогеном, трифторметилом, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители связаны с углеродом;R5 представляет собой Н, гидрокси, фтор,(C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (С 1-С 6)алканоил,амино (C1-C4)алкокси, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкиламино (C1-C4)алкокси, карбокси(C1-C4) алкокси, (C1-C5)алкоксикарбонил(C1-C4)алкокси, бензилоксикарбонил(C1-C4)алкокси или карбонилокси, причем указанный карбонилокси связан углерод-углеродной связью с фенилом,тиазолилом, имидазолилом, 1H-индолилом, фурилом, пирролилом, оксазолилом, пиразолилом,изоксазолилом, изотиазолилом, пиридазинилом,пиримидинилом, пиразинилом или 1,3,5-триазинилом, и где указанные предшествующие кольца R5 являются необязательно монозамещенными галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси,гидрокси, амино или трифторметилом, и указанные монозаместители связаны с углеродом;R5 и R7 могут быть взяты вместе и представлять собой оксо;
МПК / Метки
МПК: A61K 31/475, A61P 9/10, C07D 249/06
Метки: карбонил, производные, пятичленное, n-[(замещенное, ишемии, триазадиненасыщенное, гуанидиновые, ди, лечения, кольцо
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-3603-n-zameshhennoe-pyatichlennoe-di-ili-triazadinenasyshhennoe-kolco-karbonil-guanidinovye-proizvodnye-dlya-lecheniya-ishemii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">N-[(замещенное пятичленное ди- или триазадиненасыщенное кольцо) карбонил] гуанидиновые производные для лечения ишемии</a>
Сегментированное склеральное кольцо для лечения пресбиопии и других расстройств зрения
Номер патента: 1612
Опубликовано: 25.06.2001
Автор: Скачар Роналд А.
МПК: A61F 2/14
Метки: сегментированное, зрения, кольцо, склеральное, лечения, расстройств, других, пресбиопии
Формула / Реферат:
1. Сегментированное склеральное кольцо для растяжения, приспособленное для имплантации в зону склеры глаза или для прикрепления к зоне склеры, лежащей снаружи и примыкающей к цилиарному телу глаза, отличающееся тем, что указанное сегментированное склеральное кольцо для растяжения включает в себя: множество смежных дугообразных сегментов, причем каждый сегмент имеет изогнутую переднюю кромку и изогнутую заднюю кромку, а также конструктивное...
Производные пиридо[2,3-d]пиримидина и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей протеин-тирозин-киназу активностью, способ лечения заболеваний, опосредованных клеточной пролиферацией, и способ лечения рака, атеросклероза, псориаза или рестеноза
Номер патента: 897
Опубликовано: 26.06.2000
Авторы: Блэнкли Клифтон Джон, Доэрти Эннет Мэриэн, Пэнек Роберт, Клачко Сильвестер, Хэмби Джэймс Марино, Босчелли Дайянэ Хэррис
МПК: A61K 31/519, A61P 35/00, C07D 471/04...
Метки: заболеваний, фармацевтически, клеточной, активностью, атеросклероза, ингибирующей, псориаза, опосредованных, производные, обладающая, рака, рестеноза, соли, пролиферацией, способ, протеин-тирозин-киназу, фармацевтическая, приемлемые, композиция, пиридо[2,3-d]пиримидина, лечения
Формула / Реферат:
1. Производные пиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) где X означает иминогруппу, N-ацил, кислород или серу; R1 означает группы NR3R4S(O)mR3, где m является 0,1 или 2, или ОR3; R2, R3 и R4 независимо означают водород, группу (СН2)nPh, где Ph является фенилом, не замещенным или замещенным 1-3 остатками из группы, включающей галоген, гидроксил, карбоксил, алкил с 1-6 атомами углерода, не замещенный или замещенный гидроксилом,...
Производные иминоазаантрациклинона для лечения амилоидоза
Номер патента: 1887
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Фаярди Даниэла, Карузо Микеле, Бандьера Тициано, Лансен Жаклин, Суарато Антонино
МПК: A61P 25/28, C07D 471/08, A61K 31/435...
Метки: лечения, иминоазаантрациклинона, производные, амилоидоза
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы 1 где R1 выбран из водорода и низшего алкоксила, R2 выбран из водорода, C1-4-алкила, аллила, бензила, необязательно замещенного одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, галоген и гидрокси; пиридинометил, пиридинометилкарбонил; R3 выбирают из групп гидроксила, C1-4-алкокси, бензилокси, метиламино или 4-пиридинметилокси, 4-морфолинила, 4-метилпиперазинила, при...
Меченные 19фтором производные антрациклинона и антрациклина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение для лечения или диагностики амилоидоза
Номер патента: 2203
Опубликовано: 28.02.2002
Авторы: Карузо Микеле, Фанчелли Даниеле, Лансан Жаклин, Бандьера Тициано, Суарато Антонино
МПК: A61K 49/10, A61P 3/00, C07D 295/185...
Метки: меченные, производные, основе, диагностики, антрациклина, применение, композиция, амилоидоза, 19фтором, фармацевтическая, антрациклинона, лечения
Формула / Реферат:
1. Применение меченных 19фтором соединений, которые являются производными антрациклина или антрациклинона общей формулы А где R1 обозначает водород, гидрокси, галоген, C1-C8 алкокси, амино, который может быть замещен бензилом, ацилом или трифторацетилом, или OSO2(R4), где R4 обозначает алкил или арил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора; R2 обозначает водород или гидрокси; R3 обозначает...
Производные бензимидазола и их применение для лечения вирусных инфекций
Номер патента: 1770
Опубликовано: 27.08.2001
Авторы: Козалка Джордж Уолтер, Ван Драанен Нэнин Агнета, Тидвелл Джеффри Х., Чеймберлейн Стенли Доз
МПК: A61K 31/7056, C07H 19/052, A61P 31/20...
Метки: применение, вирусных, инфекций, производные, бензимидазола, лечения
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы где R1 представляет собой водород, атом галогена или азидогруппу; -NR8R9, где R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо выбран из водорода, гидроксила, С1-12алкила, например C1-6алкила (где алкильная группировка может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из групп: галогено, амино, азидо, гидрокси, циано, NO2, NHR10, SO2R10, SR10, OR10, COR10 и...
Предыдущий патент: Способ проведения лотерей и система для его реализации
Следующий патент: Композиции на основе пирроло [2,3d] пиримидинов и их применение
Случайный патент: Способ извлечения золота экстракцией растворителем