Формы солей кислот конъюгатов полимер-лекарственное средство

ФОРМЫ СОЛЕЙ КИСЛОТ КОНЪЮГАТОВ ПОЛИМЕР-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Предлагается композиция, которая содержит кислотные соли конъюгатов водорастворимый полимерактивное вещество, где активное вещество в конъюгате имеет по меньшей мере одну основную аминогруппу, которая содержит основный азот и является протонированной или непротонированной (в форме свободного основания), где протонированная аминогруппа, содержащая основный азот, представляет собой кислотно-аддитивую соль либо сильной неорганической кислоты, либо сильной органической кислоты, более конкретно такой как трифторуксусная кислота (TFA). При этом упомянутый конъюгат водорастворимый полимер-активное вещество соответствует структуре (I): где n представляет собой целое число в пределах от 20 до 500 и где по меньшей мере 25 мол.% аминогрупп активного вещества протонированы в форме соли трифторуксусной кислотой (TFA). Предлагаемая композиция пригодна, в частности, для лечения пациентов, страдающих от раковых заболеваний. Область техники Изобретение относится, в основном, к композициям смешанных кислотных солей конъюгатов водорастворимый полимер-лекарственное средство, образованных с неорганической кислотой или трифторуксусной кислотой. Предпосылки За прошедшие годы было предложено множество способов повышения устойчивости и доставки биологически активных веществ. Проблемы, связанные с составлением и доставкой фармацевтических средств, могут включать плохую растворимость в воде фармацевтического средства, токсичность, низкую биодоступность, неустойчивость и быстрый распад in-vivo и многое другое. Несмотря на то, что было разработано много подходов к улучшению доставки фармацевтических средств, ни один подход не лишен возможных недостатков. Например, обычно используемые подходы для доставки лекарственного средства, предназначение для решения или по меньшей мере облегчения одной или более из этих проблем, включают капсулирование лекарственного средства, например, в липосоме, полимерном матриксе или мономолекулярной мицелле, ковалентное присоединение к водорастворимому полимеру, например полиэтиленгликолю, использование средств для генного таргетинга, образование солей и т.п. Ковалентное присоединение водорастворимого полимера может повысить водорастворимость активного вещества, а также изменить его фармакологические свойства. Определенные иллюстративные полимерные конъюгаты описаны в патенте США 7744861 и др. При другом подходе активное вещество, имеющее кислотные или основные функциональности, может реагировать с соответствующим основанием или кислотой и поставляться в солевой форме. Больше половины всех активных молекул поставляются в форме солей (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Hilfiker, R., ed., Wiley-VCH, 2006). Проблемы с солевыми формами включают поиск оптимальной соли, а также контроль характеристик твердого состояния в ходе обработки. Биофармацевтические соли могут быть аморфными, кристаллическими и существовать как гидраты, растворители, различные полиморфы и т.д. Интересно, редко представлены солевые формы, не считая форм смешанных солей кислот, полимерных конъюгатов, используемые в составлении лекарственных средств. Другая проблема, связанная с приготовлением конъюгатов активных веществ с водорастворимыми полимерами, представляет собой возможность получения относительно чистых водорастворимых полимеров удобным и воспроизводимым способом. Например, производные поли(этиленгликоля) (PEG), активированные реакционными функциональными группами, используются для присоединения к активным веществам (таким как малые молекулы и белки), таким образом образуя конъюгат между PEG и активным веществом. Когда активное вещество конъюгировано с полимером поли(этиленгликоля), или"PEG", конъюгированное активное вещество обычно упоминается как "ПЭГилированное". При сравнении по безопасности и эффективности с активным веществом в неконъюгированной форме, конъюгированная модификация проявляет другие и часто клинически полезные свойства. Коммерческий успех ПЭГилированных активных веществ, таких как PEGASYS ПЭГилированный интерферон альфа-2 а (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ), PEG-INTRON ПЭГилированный интерферон альфа 2b (Schering Corp., Kennilworth, NJ) и NEULASTA PEG-филграстим (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA) показывает, какой потенциал ПЭГилирование имеет в отношении улучшения одного или более свойств активного вещества. При приготовлении конъюгата полимерный реагент обычно используется, чтобы предоставить относительно простой синтетический подход к синтезу конъюгата. При соединении композиции, содержащей полимерный реагент, с композицией, содержащей активное вещество, возможно - при соответствующих условиях реакции - осуществить относительно удобный синтез конъюгата. Приготовление полимерного реагента, соответствующего регулятивным требованиям к лекарственным продуктам, однако, часто является проблематичным. Общепринятые подходы к полимеризации дают относительно неочищенные композиции и/или низкий выход. Хотя такие примеси и выходы могут не быть проблематичными вне фармацевтической отрасли, безопасность и цена представляют важные задачи в контексте лекарств для применения людьми. Таким образом, общепринятые подходы к полимеризации не походят для синтеза полимерных реагентов, предназначенных для производства фармацевтических конъюгатов. Что касается многолучевых полимеров, существует недостаток доступных желательно водорастворимых полимеров, имеющих хорошо контролируемые и вполне определенные свойства с отсутствием значительных количеств нежелательных примесей. Таким образом, можно легко получить, например,высокомолекулярный многолучевой поли(этиленгликоль), но лекарственные конъюгаты, изготовленные из коммерческих полимеров, могут иметь значительные количества (т.е. 8%) конъюгатов полимерлекарственное средство, имеющих биологически активные примеси с очень низким или очень высокой молекулярной массой. Такая степень активных примесей в лекарственной композиции может превращать такие композиции в неприемлемые и таким образом делать утверждение таких лекарственных средств проблематичным, если не невозможным. Краткое описание изобретения Согласно настоящему изобретению предлагается композиция, которая содержит кислотные соли конъюгатов водорастворимый полимер-активное вещество, где активное вещество в конъюгате имеет по меньшей мере одну основную аминогруппу, содержащую основный азот, и кроме того где аминогруппа,содержащая основный азот, является протонированной или непротонированной (т.е. находится в форме свободного основания), где протонированная аминогруппа, содержащая основный азот, представляет собой кислотно-аддитивную соль либо сильной неорганической кислоты, либо сильной органической кислоты, более кокнретно такой как трифторуксусная кислота (TFA). Композиция согласно настоящему изобретению содержит смешанные соли конъюгатов водорастворимый полимер-активное вещество, где данный конъюгат водорастворимый полимер-активное вещество соответствует структуре (I) где n представляет собой целое число в пределах от 20 до 500 и где по меньшей мере 25 мол.% аминогрупп активного вещества протонированы в форме соли трифторуксусной кислотой (TFA). Предлагаемая согласно настоящему изобретению композиция предназначена, в частности, для лечения пациентов, страдающих от раковых заболеканий. Примеры сильных неорганических кислот включают галогеноводородные кислоты (например, соляную кислоту, фтористо-водородную, йодисто-водородную кислоту и бромисто-водородную), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и азотистую кислоту. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения протонированная форма содержит аддитивную соль соляной кислоты. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения активное вещество выбирают из низкомолекулярного лекарственного средства, пептида и белка. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения активное вещество представляет собой камптотецин. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения аминогруппы активного вещества в конъюгате полимер-активное вещество выбирают из группы, включающей вторичные аминогруппы и третичные аминогруппы. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения аминогруппы активного вещества представляют собой третичные аминогруппы. В еще одном варианте осуществления конъюгат полимер-активное вещество содержит основный атом азота, который, как соответствующая ему кислота конъюгата, имеет pKa в пределах приблизительно 10-11,5. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения активное вещество выбирают из малой молекулы, пептида и белка. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения активное вещество представляет собой камптотецин. Иллюстративные молекулы камптотецина выбирают из камптотецина, иринотекана и 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38). Иллюстративные положения для ковалентного присоединения к водорастворимому полимеру включают, среди прочих, 7-, 10 и 20- кольцевые положения скелета камптотецина. Смешанная соль согласно настоящему изобретению при введении млекопитающему способна вызвать замедление или ингибирование роста плотной опухоли в субъекте. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения раковую плотную опухоль выбирают из группы, включающей колоректальную, яичниковую, цервикальную, грудную или немелкоклеточную легочную. В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрена смешанная соль конъюгата активного вещества, как описано в данном документе, где активное вещество представ-2 024533 ляет собой противораковое средство. Дополнительные варианты осуществления настоящего способа, композиций и т.п. будут очевидны из дальнейшего описания, рисунков, примеров и формулы изобретения. Как можно понять из предыдущего и нижеследующего описания, каждая и любая особенность, описанная в данном документе, и каждая и любая комбинация двух или более таких особенностей включена в объем настоящего раскрытия,обеспечивая, что особенности, включенные в такую комбинацию, не являются взаимопротиворечивыми. Кроме того, любая особенность или комбинация особенностей может быть специально исключена из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения изложены в нижеследующем описании и формуле изобретения, в частности,когда рассматриваются в сочетании с сопровождающими примерами и рисунками. Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий результаты исследования стрессоустойчивости на трех разных образцах 4-лучевого PEG-Gly-ирино-20K, каждый из которых имеет разный состав в отношении относительных количеств трифторуксусной кислоты и хлористо-водородных солей, а также свободного основания. Тестированные образцы включали 99% соли HCl (1% свободного основания,треугольники), 94% общей соли (6% свободного основания, квадраты) и 52% совокупной соли (48% свободного основания, круги). Образцы хранились при 25 С и 60% относительной влажности; график иллюстрирует распад соединения с течением времени, как подробно описано в примере 3. Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий увеличение свободного иринотекана с течением времени в образцах 4-лучевого PEG-Gly-ирино-20K, хранящихся при 40 С и 75% относительной влажности, каждый из которых имеет разный состав в отношении соответственных количеств трифторуксусной кислоты и хлористоводородных солей, а также свободного основания. Тестированные образцы соответствуют продукту, содержащему 99% соли HCl (1% свободного основания, квадраты) и продукту, содержащему 86% совокупных солей (14% свободного основания, ромбы), как описано в примере 3. Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий увеличение с течением времени малых разновидностей PEG (продуктов распада PEG) в образцах 4-лучевого PEG-Gly-ирино-20K, хранящихся при 40 С и 75% относительной влажности, как описано детально в примере 3. Тестированные образцы соответствуют продукту, содержащему 99% соли HCl (1% свободного основания, квадраты) и продукту,содержащему 86% общих солей (14% свободного основания, ромбы). Фиг. 4 представляет собой объединение наложений хроматограмм, показывающее высвобождение иринотекана посредством гидролиза из моно- (DS-1), ди- (DS-2), три- (DS-3) и тетра-иринотекана (DS-4),замещающих 4-лучевой PEG-Gly-Ирино-20K, как описано детально в примере 5. Фиг. 5 представляет собой график, иллюстрирующий результаты гидролиза разных разновидностей 4-лучевого PEG-Gly-Ирино-20K, как описано выше, в водном буфере при рН 8,4 в присутствии свиной карбоксипептидазы В в сравнении с данными моделирования кинетики гидролиза, как описано в примере 5. Для модели кинетики было принято, что гидролиз всех молекул является кинетикой первого порядка. Для получения всех кривых использовалась константа скорости реакции первого порядка для исчезновения DS4 (0,36 ч-1). Фиг. 6 представляет собой график, иллюстрирующий гидролиз разных разновидностей 4-лучевогоPEG-Gly-Ирино-20K, как описано выше, в плазме крови человека в сравнении с данными моделирования кинетики гидролиза. Детали даны в примере 5. Для модели кинетики было принято, что гидролиз всех молекул является кинетикой первого порядка. Для получения всех кривых использовалась константа скорости реакции первого порядка для исчезновения DS 4 (0,26 ч-1). Фиг. 7 представляет собой хроматограмму последующей гель-фильтрационной хроматографии вещества, полученного, как описано в примере 8. Фиг. 8 представляет собой хроматограмму последующей гель-фильтационной хроматографии вещества, полученного, как описано в примере 9. Подробное описание Различные аспекты данного изобретения будут описаны более полно ниже. Эти аспекты, однако,могут быть осуществлены во многих различных формах и не должны истолковываться как ограниченные вариантами осуществления, изложенными в данном документе; скорее, эти варианты осуществления представлены для того, чтобы это раскрытие было всесторонним и полным и полностью передавало объем изобретения для специалиста в данной области. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, выше или ниже,таким образом включены в данный документ ссылкой в полном объеме. В случае противоречия между идеями в этом описании изобретения и областью техники, включенной ссылкой, значение идей в этом описании изобретения имеет преимущество. Следует отметить, что использованные в этом описании изобретения формы единственного числа включают множественное число обозначаемых объектов, если контекст явно не диктует другое. Таким образом, например, обозначение "полимер" включает одиночный полимер, а также два или более таких же или отличных полимеров, обозначение "конъюгат" относится к одиночному конъюгату, а также к двум или более таким же или отличным конъюгатам, обозначение "наполнитель" включает одиночный наполнитель, а также два или более таких же или отличных наполнителей и т.п. В описании и составлении формулы настоящего изобретения следующая терминология будет использоваться в соответствии с определениями, описанными ниже."Функциональная группа" представляет собой группу, которая может использоваться при нормальных условиях органического синтеза для образования ковалентной связи между объектом, к которому она присоединяется, и другим объектом, который обычно несет дополнительную функциональную группу. Функциональная группа обычно включает разнообразные связь(и) и/или гетероатом(ы). Предпочтительные функциональные группы описаны в данном документе. Термин "реакционный" означает функциональную группу, которая реагирует быстро или с реальной скоростью при общепринятых условиях органического синтеза. Это отличает ее от тех групп, которые не реагируют или требуют сильных катализаторов или непрактичных условий реакции, чтобы прореагировать (т.е. "нереакционных" или "инертных" групп)."Защитная группа" представляет собой часть, которая предупреждает или блокирует реакцию отдельной химический реакционной функциональной группы в молекуле при определенных условиях реакции. Защитная группа будет отличаться в зависимости от типа защищаемой химически реакционной группы, а также от применяемых условий реакции и присутствия дополнительных реакционных или защитных групп в молекуле. Функциональные группы, которые могут быть защищены, включают, например, группы карбоновой кислоты, аминогруппы, гидроксильные группы, тиольные группы, карбонильные группы и т.п. Характерные защитные группы для карбоновых кислот включают сложные эфиры (такие как сложный эфир р-метоксибензила), амиды и гидразиды; для аминогрупп - карбаматы (такие как трет-бутоксикарбонил) и амиды; для гидроксильных групп - простые эфиры и сложные эфиры; для тиольных групп - простые и сложные тиоэфиры; для карбонильных групп - ацетали и кетали; и т.п. Такие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны, например, в T.W. Greene и G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Третье издание, Wiley, New York, 1999, и в P.J. Kocienski, Protecting Groups, Третье издание, Thieme Chemistry, 2003 и в ссылках, процитированных в данном документе. Функциональная группа в "защищенной форме" означает функциональную группу, несущую защитную группу. Использованный в данном документе термин "функциональная группа" или любой его синоним охватывает их защищенные формы."PEG" или "поли(этиленгликоль)", как используется в данном документе, охватывает любой водорастворимый поли(этиленоксид). Обычно, PEG для использования в настоящем изобретении будут включать одну или две следующие структуры: "-(СН 2 СН 2 О)n-" или "-(СН 2 СН 2 О)n-1 СН 2 СН 2-", в зависимости от того, замещен или нет конечный кислород(ы), например, в ходе синтетического преобразования. Переменная (n) изменяется от 3 до приблизительно 3000, и конечная группа и архитектура PEG может отличаться. Водорастворимый полимер может нести одну или более "замыкающую группу" (в этом случае можно утверждать, что водорастворимый полимер является "замкнутым"). Относительно замыкающих групп, примерные замыкающие группы представляют собой обычно углерод- и водородсодержащие группы, обычно содержащие 1-20 атомов углерода и атом кислорода, который ковалентно связан с данной группой. В этом отношении данная группа - это обычно алкокси (например, метокси, этокси и бензилокси), а что касается углеродсодержащей группы, может необязательно быть насыщенной или ненасыщенной, а также арилом, гетероарилом, цикло, гетероцикло и замещенной формой любого из вышеупомянутых. Замыкающая группа может также включать обнаруживаемую метку. Когда полимер имеет замыкающую группу, включающую обнаруживаемую метку, количество или местонахождение полимера и/или части (например, активного вещества), к которой присоединен полимер, могут быть определены с использованием соответствующего детектора. Такие метки включают, без ограничения, флуоресценты, хемилюминисценты, части, используемые в маркировании ферментов, колориметрические (например, красители), ионы металлов, радиоактивные части и т.п."Водорастворимый" в контексте полимера данного изобретения или "водорастворимый участок полимера" представляет собой любой участок или полимер, который по меньшей мере на 35% (по весу),предпочтительно более чем на 70% (по весу), еще предпочтительнее, более чем на 95% (по весу) растворим в воде при комнатной температуре. Обычно, водорастворимый полимер или участок будет пропускать по меньшей мере около 75%, предпочтительнее по меньшей мере около 95% света, пропускаемого тем же раствором после фильтрации. Термин "активированный", использованный в соединении с отдельной функциональной группой,относится к реакционной функциональной группе, которая легко реагирует с электрофилом или нуклеофилом на другой молекуле. Это отличает ее от тех групп, которые требуют сильных оснований или высоко непрактичных условий реакции, чтобы прореагировать (т.е. от "нереакционных или "инертных" групп)."Электрофил" означает ион, или атом, или нейтральное или ионное скопление атомов, имеющие электрофильный центр, т.е. электроноакцепторный центр, или центр, способный реагировать с нуклео-4 024533"Нуклеофил" означает ион, или атом, или нейтральное или ионное скопление атомов, имеющее нуклеофильный центр, т.е. центр, ищущий электрофильный центр, или способный реагировать с электрофилом. Термины "защищенный", или "защитная группа" или "защищающая группа" означают наличие части (т.е. защитной группы), которая предупреждает или блокирует реакцию отдельной химически реакционной функциональной группы в молекуле при определенных условиях реакции. Эта защитная группа будет изменяться в зависимости от типа защищаемой химически реакционной группы, а также от используемых условий реакции и присутствия дополнительных реакционных или защитных групп в молекуле, если они есть. Защитные группы, известные в данной области, можно найти в Greene, T.W., и др.,PROTECTIVE GROUPS in Organic SYNTHESIS, 3-e изд., John WileySons, New York, NY (1999)."Молекулярная масса" в контексте водорастворимого полимера, такого как PEG, означает средневзвешенную молекулярную массу полимера, обычно определяемую эксклюзионной хроматографией,светорассеивающими технологиями или определением внутренней вязкости в органическом растворителе, таком как 1,2,4-трихлоробензол. Термины "спейсер" и "спейсерная часть" используются в данном документе для обозначения атома или скопления атомов необязательно используемых для присоединения соединяющихся частей, таких как конец серии мономеров и электрофил. Спейсерные части данного изобретения могут быть гидролитически устойчивыми или могут включать физиологически гидролизуемую или ферментативно расщепляемую связь."Гидролизуемая" связь представляет собой относительно лабильную связь, которая реагирует с водой (т.е. гидролизуется) при физиологических условиях. Склонность связи гидролизоваться в воде будет зависеть не только от общего типа связи между двумя центральными атомами, но и от заместителей,присоединенных к этим центральным атомам. Иллюстративные гидролитически неустойчивые связи включают карбоксилатный сложный эфир, фосфатный сложный эфир, ангидриды, ацетали, кетали, ацилоксиалкильный эфир, имины, сложные ортоэфиры, пептиды и олигонуклеотиды."Ферментативно расщепляемая связь" означает связь, подлежащую расщеплению одним или более ферментами."Гидролитически устойчивая" связь означает химическую связь, которая существенно устойчива в воде, т.е. не подвергается гидролизу при физиологических условиях ни в какой заметной степени в течение продолжительного периода времени. Примеры гидролитически устойчивых связей включают, без ограничения: углерод-углеродные связи (т.е. алифатические цепи), простые эфиры, амиды, уретаны и т.п. Обычно, гидролитически устойчивая связь проявляет скорость гидролиза менее 1-2% в день при физиологических условиях. Скорости гидролиза характерных химических связей можно найти в обычных учебниках химии."Многолучевой", в отношении геометрии или общей структуры полимера, относится к полимеру,имеющему 3 или более "луча", присоединенных к "ядру" молекулы или структуры. Таким образом, многолучевой полимер может иметь 3 полимерных луча, 4 полимерных луча, 5 полимерных лучей, 6 полимерных лучей, 7 полимерных лучей, 8 полимерных лучей или более, в зависимости от его конфигурации и структуры ядра. Отдельным типом многолучевого полимера является высоко разветвленный полимер,обозначаемый как дендритный полимер, или сверхразветвленный полимер, имеющий начальное ядро из по меньшей мере 3 ветвей, внутреннюю ветвистость из 2 или более ветвей, генерацию из 2 или более, и наконец, 25 поверхностных групп в одной дендримерной молекуле. В данном документе дендример рассматривается как имеющий структуру, отличную от структуры многолучевого полимера. Т.е. многолучевой полимер, упоминаемый в данном документе, однозначно исключает дендримеры. Кроме того, многолучевой полимер, представленный в данном документе, обладает поперечно несшитым ядром."Дендример" или "сверхразветвленный полимер" представляет собой глобулярный, монодисперсный по размеру полимер, в котором все связи выходят радиально из центральной фокальной точки, или ядра, с правильным паттерном ветвления и с повторяющимися элементами, которые вносят вклад в точку ветвления. Дендримеры обычно, хотя и не обязательно, образованы с использованием наномасштабного многоэтапного процесса изготовления. Каждый этап дает новую "генерацию", которая имеет сложность в два или более раз большую, чем у предыдущей генерации. Дендримеры проявляют определенные свойства дендритного строения, такие как инкапсулирование ядра, что отличает их от всех остальных типов полимеров."Точка ветвления" означает точку бифуркации, содержащую один или больше атомов, в которой полимер расщепляется, или ветвится, от линейной структуры в один или более дополнительных полимерных лучей. Многолучевой полимер может иметь одну точку ветвления или множество точек ветвления, пока эти ветви не повторяются правильно, что дало бы дендример."Практически", "в основном", "существенно" или "главным образом" означает почти полностью или вполне, всецело, например, 95% или более от некоторой данной величины."Алкил" означает углеводородную цепь от 1 до 20 атомов длиной. Такие углеводородные цепи предпочтительно, но необязательно, являются насыщенными и могут быть разветвленными или прямыми. Примерные алкильные группы включают метил, этил, изопропил, nбутил, n-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-пентил, 3-метил-3-пентил и т.п."Низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и может быть прямой цепью или разветвленной, например, метил, этил, n-бутил, i-бутил и t-бутил."Циклоалкил" означает насыщенную циклическую углеводородную цепь, включая мостики, сочленения или спирально циклические соединения, предпочтительно состоящие из от 3 до приблизительно 12 атомов углерода, предпочтительнее, от 3 до приблизительно 8."Немешающие заместители" представляют собой те группы, которые, присутствуя в молекуле,обычно не реагируют с другими функциональными группами, содержащимися в молекуле. Термин "замещенный", например "замещенный" алкил, означает часть (например, алкильную группу), замещенную одним или более немешающим заместителем, таким как (без ограничения): C3-C8 циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил и т.п.; галогено, например, фторо, хлоро, бромо и йодо; циано; алкокси, низший фенил; замещенный фенил и т.п. Что касается замещений на фенильном кольце,заместители могут быть любой ориентации (т.е. орто, мета или пара)."Алкокси" означает -O-R -группу, где R представляет собой алкил или замещенный алкил, предпочтительно C1-С 20 алкил (например, метокси, этокси, пропилокси и т.д.), предпочтительно C1-C7. Использованный в данном документе термин "алкенил" означает разветвленные и неразветвленные углеводородные группы от 1 до 15 атомов длиной, содержащие по меньшей мере одну двойную связь,такие как этенил (винил), 2-пропен-1-ил (аллил), изопропенил, 3-бутен-1-ил и т.п. Термин "алкинил", использованный в данном документе, означает разветвленные и неразветвленные углеводородные группы от 2 до 15 атомов длиной, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как этинил, 1-пропинил, 3-бутин-1-ил, 1-октин-1-ил и т.д. Термин "арил" означает ароматическую группу, имеющую до 14 атомов углерода. Арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантреценил, нафтаценил и т.п."Замещенный фенил" и "замещенный арил" означают фенильную группу и арильную группу соответственно, замещенные одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью (например, 1-2, 1-3, 1-4 или 1-5) заместителями, выбранными из галогено (F, Cl, Br, I), гидроксил, циано, нитро, алкил (например, C1-6 алкил), алкокси (например, C1-6 алкокси), бензилокси, карбокси, арил и т.д. Неорганическая кислота представляет собой кислоту, в которой нет атомов углерода. Примеры включают галогеноводородные кислоты, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п."Галогеноводородная кислота" означает галогеноводород, такой как фтороводородная кислота (HF),хлороводородная кислота (HCl), бромоводородная кислота (HBr) и йодоводородная кислота (HI)."Органическая кислота" означает любое органическое соединение (т.е. имеющее по меньшей мере один атом углерода), имеющее одну или более карбоксигруппу (-СООН). Некоторые специфические примеры включают муравьиную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, уксусную кислоту,трифторуксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, смешанные хлорфторуксусные кислоты, лимонную кислоту, щавелевую кислоту и т.п. Термин "активное вещество", используемый в данном документе, включает любое вещество, лекарственное средство, соединение и т.п., которое обеспечивает некоторое фармакологическое, часто благотворное, действие, которое может быть продемонстрировано in-vivo или in vitro. Использованные в данном документе, эти термины дополнительно включают любое физиологически и фармакологически активное вещество, которое обеспечивает местное или системное действие на пациента. Используемый в данном документе, особенно в отношении методов синтеза, описанных в данном документе, термин "активное вещество", охватывает их производные или линкер-модификации, такие, из которых при применении in vivo высвобождается исходная "биоактивная" молекула."Фармацевтически приемлемый наполнитель" и "фармацевтически приемлемый носитель" означает наполнитель, который может быть включен в композицию, содержащую активное вещество, и это не приведет ни к какому значительному вредному токсическому воздействию на пациента."Фармакологически эффективное количество", "физиологически эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения количества активного вещества, присутствующего в фармацевтическом препарате, которое необходимо для обеспечения желаемого уровня активного вещества и/или конъюгата в кровотоке, или тканимишени, или области тела. Точное количество будет зависеть от множества факторов, например, от активного вещества, компонентов и физических характеристик фармацевтического препарата, предполагаемого состава пациентов и обстоятельств пациентов, и может легко быть определено специалистом в данной области, основываясь на информации, приведенной в данном документе и доступной из соответствующей литературы."Многофункциональный" в контексте полимера означает полимер, имеющий 3 или более функциональные группы, где функциональные группы могут быть одинаковыми или разными, и обычно находятся на концах полимера. Многофункциональные полимеры обычно будут содержать приблизительно 3100 функциональных групп, или 3-50 функциональных групп, или 3-25 функциональных групп, или 3-25 функциональных групп, или 3-10 функциональных групп, т.е. содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 функцио-6 024533"Дифункциональный" и "бифункциональный" используются в данном документе взаимозаменяемо и означают объект, такой как полимер, имеющий две функциональные группы, содержащиеся обычно на концах полимера. Когда функциональные группы одинаковые, объект называют гомодифункциональным или гомобифункциональным. Когда функциональные группы различны, объект называют гетеродифункциональным или гетеробифункциональным. Основный или кислотный реагент, описанный в данном документе, включает нейтральные, заряженные реагенты и любые соответствующие им солевые формы. Термины "субъект", "индивидуум" и "пациент" используются в данном документе взаимозаменяемо и означают позвоночное, преимущественно млекопитающее. Млекопитающие включают, без ограничения, мышей, грызунов, обезьян, людей, сельскохозяйственных животных, спортивных животных и домашних питомцев. Такие субъекты обычно страдают от или склонны к состояниям, которые могут быть предупреждены или вылечены введением водорастворимого конъюгата полимер - активное вещество,как описано в данном документе. Термин "приблизительно", в частности, в отношении некоторой данной величины, означает охват колебания плюс или минус пять процентов."Лечение" определенного состояния включает: (1) предупреждение такого состояния, т.е. данное состояние не развивается или возникает с меньшей интенсивностью или в меньшей степени у субъекта,который является уязвимым или предрасположенным к этому состоянию, но еще не испытывает или не проявляет данное состояние, и (2) подавление состояния, т.е. купирование развития или реверсию состояния."Необязательно" означает, что последующее описываемое обстоятельство может присутствовать,но не является обязательным, так что описание включает случаи, где данное обстоятельство имеет место и случаи, где не имеет."Малая молекула" представляет собой органическое, неорганическое или металлоорганическое соединение, обычно имеющее молекулярную массу менее приблизительно 1000, преимущественно менее приблизительно 800 дальтон. Малые молекулы охватывают в данном документе олигопептиды и другие биомолекулы, имеющие молекулярную массу менее приблизительно 1000."Пептид" представляет собой молекулу, состоящая из приблизительно 13-50 или около того аминокислот. Олигопептид обычно содержит от приблизительно 2 до 12 аминокислот. Если ясно не сказано другое, термины "парциальная смешанная соль" и "смешанная соль" используются в данном документе взаимозаменяемо, и в случае полимерного конъюгата (и соответствующих композиций, содержащих множество таких полимерных конъюгатов) означают конъюгаты и композиции, содержащие одну или более основную амино- (или другую основную содержащую азот) группу, где(i) любая из данных основных аминогрупп в конъюгате или композиции конъюгатов является непротонированной или протонированной и (ii) что касается любой данной протонированной основной аминогруппы, протонированная основная аминогруппа будет иметь один или два различных противоиона.(Термин "парциальная смешанная соль" означает особенность, когда не все аминогруппы в соединении или композиции протонированы - поэтому композиция является "парциальной солью", тогда как "смешанная" означает множество противоионов). Смешанная соль, предусмотренная в данном документе,охватывает гидраты, сольваты, аморфные формы, кристаллические формы, полиморфы, изомеры и т.п. Аминовая (или другая основная азотная) группа, которая находится в форме "свободного основания" представляет собой группу, в которой аминовая группа, т.е. первичный, вторичный или третичный амины, имеет свободную пару электронов. Амин является нейтральным, т.е. незаряженным. Аминовая группа в "протонированной форме" существует как протонированный амин, так что аминогруппа является положительно заряженной. Как используется в данном документе, протонированная аминовая группа может также быть в форме соли присоединенной к кислоте, образующейся в реакции амина с кислотой, такой как неорганическая кислота или органическая кислота."Мольный процент" аминогрупп активного средства означает долю или процентное содержание аминогрупп в молекуле активного средства, содержащегося в полимерном конъюгате, в той или иной форме, где общий мольный процент аминогрупп в конъюгате - 100%. Использованный в данном документе термин "psi" означает фунты на квадратный дюйм. Обзор - смешанные солевые конъюгаты, способы алкоксилирования и композиции конъюгатов (и их смешанных солевых форм), приготовленные из полимерных реагентов, приготовленных из полимерных продуктов с использованием способов алкоксилирования Смешанные соли. Как указывалось ранее, в одном или более аспектах данного изобретения предусмотрен конъюгат водорастворимого полимера и активного вещества, где конъюгат находится в форме смешанной соли. Такие конъюгаты представляют собой новые формы в твердом состоянии и основываются, по крайней мере, частично, на открытии, что несмотря на обработку основанием при их образовании, конъюгаты оседают в форме смешанных солей. Кроме того, было открыто, что конъюгаты могут надежно и воспроизводимо получены в форме смешанных солей - где любой данный основный атом азота в конъюгате (и в компоненте активного вещества конъюгата) присутствует в одной из разнообразия форм. А именно, конъюгаты, предусмотренные в данном документе, имеют основные атомы азота (например, аминогруппы) активного вещества, каждый из которых будет протонирован или непротонирован, где любая данная протонированная аминогруппа представляет собой соль кислот, имеющую один или два различных аниона. Кроме того, было открыто, что смешанная солевая форма конъюгата имеет несколько неожиданных и полезных особенностей (например, большая устойчивость к расщеплению полимерного скелета, большая гидролитическая устойчивость и т.д.), если сравнивать с соответствующим свободным основанием или одиночной кислой солевой формами конъюгата. Способы алкоксилирования. Как было указано ранее, в одном или более аспектах данного изобретения предусмотрен способ, содержащий этап алкоксилирования в подходящем растворителе предварительно выделенного способного алкоксилироваться олигомера для образования алкоксилированного полимерного продукта, где предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер имеет известную и определенную средневзвешенную молекулярную массу более 300 Дальтон (например, более 500 Дальтон). Среди других преимуществ, предусмотренный в данном документе способ алкоксилирования дает полимерный продукт, превосходящий (например, по устойчивости и чистоте) полимерные продукты, приготовленные ранее известными способами. В одном или более вариантах осуществления полимер, образованный с помощью данных способов алкоксилирования, может с пользой быть применен для приготовления смешанной соли кислот, как описано в данном документе. Композиции конъюгатов (и их смешанных солевых форм), приготовленные из полимерных реагентов, приготовленных из полимерных продуктов с использованием способов алкоксилирования: Как ранее также указывалось, в одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрена смешанная соль конъюгата водорастворимый полимер-активное вещество, где конъюгат приготовлен соединением (в условиях конъюгации) несущего амин активного вещества (например, незащищенного глицин-иринотекана) с полимерным реагентом (например, 4-лучевым пентаэритритолил-поли(этиленгликоль)-карбоксиметил-сукцинимидом) в присутствии основания для образования конъюгата, где конъюгат представляет собой смешанный солевой конъюгат (например, конъюгат имеет атомы азота,каждый из которых будет протонирован или непротонирован, где любая данная протонированная аминогруппа представляет собой соль кислот, имеющую один или два различных аниона), и где, кроме того,необязательно, полимерный реагент приготовлен алкоксилированием продукта, полученного как описано в данном документе. Конъюгаты. Полимер в общих чертах Конъюгаты водорастворимый полимер - активное вещество (вне зависимости от отдельно взятой формы, например, основная форма, солевая форма, смешанная соль и т.д.) включают водорастворимый полимер. Обычно, чтобы образовать конъюгат, водорастворимый полимер - в форме полимерного реагента -присоединяется (при условиях конъюгации) к активному веществу к электрофилу или нуклеофилу, содержащемуся в активном веществе. Например, водорастворимый полимер (в форме, несущего полимерный реагент, например, активированного сложного эфира) может быть соединенс активным веществом, имеющим одну или более основные аминовые группы (или другие основные атомы азота), т.е. амином, имеющим pK от приблизительно 7,5 до приблизительно 11,5 (определяется после конъюгации). Водорастворимый полимерный компонент конъюгата - это обычно водорастворимый и непептидный полимер. Характерные полимеры включают поли(алкиленгликоль), поли(олефиновый спирт), поли(винилпирролидон),поли(гидроксиалкилметакриламид),поли(гидроксиалкилметакрилат),поли(сахарид), поли(альфа-гидроксикислота), поли(акриловая кислота), поли(виниловый спирт), полифосфазен, полиоксазолин, поли(N-акрилоилморфолин) или их сополимеры или терполимеры. Заслуживающий особого внимания водорастворимый полимер - это полиэтиленгликоль, или PEG, содержащий повторяющуюся молекулу (СН 2 СН 2 О)n-, где n колеблется от приблизительно 3 до приблизительно 2700 или даже больше или предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 1300. Обычно, средневзвешенная молекулярная масса водорастворимого полимера в неполной смешанной соли кислот колеблется от приблизительно 100 Да до приблизительно 150000 Да. Иллюстративные общие молекулярные массы для конъюгата могут колебаться от приблизительно 800 до приблизительно 80000 Да или от приблизительно 900 до приблизительно 70000 Да. Дополнительные характерные молекулярные массы колеблются от приблизительно 1000 до приблизительно 40000 Да, или от приблизительно 5000 до приблизительно 30000 Да, или от приблизительно 7500 до приблизительно 25000 Да, или даже от приблизительно 20000 до приблизительно 80000 Да для вариантов осуществления с большой молекулярной массой настоящих неполных смешанных солей. Водорастворимый полимер может быть любой геометрии или формы, включая линейную, разветвленную или раздвоенную. В примерных вариантах осуществления полимер часто является линейным или многолучевым. Водорастворимые полимеры могут быть получены как просто водорастворимый полимер. Кроме того, водорастворимые полимеры можно легко получить в активированной форме в качестве полимерного реагента (который, необязательно, может быть соединен с активным веществом без дополнительной модификации или активации). Описания водорастворимых полимеров и полимерных реагентов можно найти в Nektar Advanced PEGylation Catalog, 2005-2006, "Polyethylene glycol and Derivatives forAdvanced PEGylation", и их можно купить у NOF Corporation and JenKem Technology USA, среди прочих. Примерный разветвленный полимер, имеющий два полимерных луча в разветвленном паттерне,следующий, часто обозначаемый как PEG-2 или mPEG-2: где указывает местоположение дополнительных атомов для образования любой из функциональных групп, подходящих для реакции с электрофилом или нуклеофилом, содержащемся в активном веществе. Примерные функциональные группы включают NHS сложный эфир, альдегид и т.д. Для полимерных структур, описанных в данном документе, которые содержат переменную "n", такая переменная соответствует целому числу и представляет число мономерных субъединиц внутри повторяющейся мономерной структуры полимера. Примерной архитектурой для использования в получении конъюгатов обладают многолучевые водорастворимые полимерные реагенты, которые имеют, например, 3, 4, 5, 6 или 8 полимерных лучей, оптимально, каждый несет функциональную группу. Многолучевой полимерный реагент может иметь любое из множества ядер (например, полиольное ядро), из которого исходят полимерные лучи. Примерные полиольные ядра включают глицерин, димер глицерола (3,3'-оксидипропан-1,2-диол) триметилолпропан,сахара (такие как сорбитол или пентаэритритол, димер пентаэритритола) и олигомеры глицерина, такие как гексаглицерин или 3-(2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтокси)пропокси)пропан-1,2-диол и другие продукты конденсации глицерина. Для примера, ядра и полимерные лучи, исходящие оттуда, могут быть следующих формул: В приведенном в пример варианте осуществления водорастворимый полимер представляет собой 4 лучевой полимер, как показано выше, где n может колебаться от приблизительно 20 до приблизительно 500 или от приблизительно 40 до приблизительно 500. В многолучевых вариантах осуществления, описанных в данном документе, каждый полимерный луч обычно имеет молекулярную массу, соответствующую одной из следующих: 200, 250, 300, 400, 500,600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 7500, 8000, 9000, 10000, 12000, 15000,17500, 18000, 19000, 20000 Да или больше. В целом молекулярные массы многолучевых полимерных конфигураций, описанных в данном документе (т.е., молекулярный вес многолучевого полимера в целом) обычно соответствует одной из следующих: 800, 1000, 1200, 1600, 2000, 2400, 2800, 3200, 3600,4000, 5000, 6000, 8000, 10000, 12000, 15000, 16000, 20000, 24000, 25000, 28000, 30000, 32000, 36000,40000, 45000, 48000, 50000, 60000, 80000 или 100000 или больше. Водорастворимый полимер, например, PEG, может быть ковалентно соединен с активным веществом с помощью промежуточного линкера. Линкер может содержать любое число атомов. В общем говоря, линкер имеет атомную длину, удовлетворяющую одному или более следующим диапазонам: от приблизительно 1 атома до приблизительно 50 атомов; от приблизительно 1 атома до 25 атомов; от приблизительно 3 атомов до приблизительно 12 атомов; от приблизительно 6 атомов до приблизительно 12 атомов; и от приблизительно 8 атомов до приблизительно 12 атомов. При рассмотрении длины атомной цепи учитываются только атомы, вносящие вклад в общую длину. Например, линкер, имеющий структуру рассматривается как имеющий длину цепи из 11 атомов, так как заместители не вносят существенного вклада в длину линкера. Иллюстративные линкеры включают бифункциональные соединения, такие как аминокислоты (например, аланин, глицин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, метионин, серин, цистеин, саркозин, валин, лизин и т.п.). Аминокислоты могут быть встречающимися в природе аминокислотами или не встречающимися в природе аминокислотами. Подходящие линкеры также включают олигопепептиды. Многолучевые структуры выше нарисованы, главным образом, для того, чтобы продемонстрировать полимерное ядро, имеющее PEG цепи, присоединенные к нему, и, хотя это не нарисовано явно, в зависимости от природы активного средства и применяемого присоединяемого химического состава,конечная структура может необязательно включать дополнительную этиленовую группу, -СН 2 СН 2-, присоединенную к атомам кислорода на концах каждого полимерного луча, и/или может необязательно содержать любые атомы промежуточного линкера для облегчения ковалентного присоединения к активному веществу. В частном варианте осуществления каждый из PEG лучей, продемонстрированных выше,дополнительно включает карбоксиметиловую группу, -СН 2-С(О)О-, ковалентно присоединенную к концевому атому кислорода. Новый способ алкоксилирования для улучшенных полимерных композиций Как указывалось ранее, водорастворимые полимеры, выгодные в (например) приготовлении конъюгатов с активными средствами (а также их солевых и смешанных солевых форм) могут быть получены коммерческим путем. Однако, как далее описано в данном документе, предусмотрены способы приготовления водорастворимых полимеров, которые отличаются от ранее описанных способов приготовления водорастворимых полимеров и особенно подходят для приготовления конъюгатов с активными средствами (а также их солевых и смешанных солевых форм). В этом отношении, предусмотрен способ, включающий этап алкоксилирования в подходящем растворителе предварительно выделенного способного алкоксилироваться олигомера с образованием алкоксилированного полимерного продукта, где предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер имеет известную и определенную средневзвешенную молекулярную массу более 300 Да (например, более 500 Да). Этап алкоксилирования в новом способе алкоксилирования Этап алкоксилирования осуществляют, используя условия алкоксилирования, так что последовательное присоединение мономеров выполняют посредством повторяющихся реакций оксиранового соединения. Когда способный алкоксилироваться олигомер изначально имеет одну или более гидроксильных функциональных групп, одна или более из этих гидроксильных групп в способном алкоксилироваться олигомере будет превращена в реакционный алкоксид в реакции с сильным основанием. Затем,оксирановое соединение реагирует с функциональной способной алкоксилироваться группой (например,реакционный алкоксид), таким образом не только присоединяясь к реакционному алкоксиду, но делая это так, что также оканчивается другим реакционным алкоксидом. После этого, повторяемые реакции оксиранового соединения на реакционном алкоксидном конце ранее присоединенного и прореагировавшего оксиранового соединения эффективно продуцируют полимерную цепь. Хотя каждая из одной или более способных алкоксилироваться функциональных групп, предпочтительно является гидроксилом, другие группы, такие как амины, тиолы и гидроксильная группа карбоновой кислоты, могут служить в качестве приемлемых способных алкоксилироваться функциональных групп. Также, по причине кислотности водородов альфа-углеродных атомов в альдегидах, кетонах, нитрилах и амидах, присоединение по альфа-углеродным атомам этих групп может служить в качестве при- 10024533 емлемой способной алкоксилироваться функциональной группы. Оксирановое соединение содержит оксирановую группу и имеет следующую формулу:R4 выбирают из группы, содержащей Н и алкил (предпочтительнее низший алкил, в случае алкила). Что касается вышеприведенной формулы оксиранового соединения, особенно предпочтительно,чтобы каждый из R1, R2, R3 и R4 являлся Н, и предпочтительно, чтобы только один из R1, R2, R3 и R4 являлся алкилом (например, метилом или этилом), а остальные заместители были Н. Примерными оксирановыми соединениями являются этиленоксид, пропилеоксид и 1,2-бутиленоксид. Количество добавляемого оксиранового соединения для получения оптимальных условий алкоксилирования зависит от множества факторов, включая количество исходного способного алкоксилироваться олигомера, желаемого размера итогового алкоксилированного полимерного вещества и числа способных алкоксилироваться функциональных групп на способном алкоксилироваться олигомере. Таким образом, если желательно большее алкокслированное полимерное вещество, соответственно больше оксиранового соединения присутствует в условиях алкоксилирования. Так же, если (Оа) представляет количество оксиранового соединения, необходимое для получения данной величины "роста" полимера на одной способной алкоксилироваться функциональной группе, тогда способный алкоксилироваться олигомер, несущий две способные алкоксилироваться функциональные группы, требует 2 х(Оа), способный алкоксилироваться олигомер, несущий три способные алкоксилироваться функциональные группы, требует 3 х(Оа), способный алкоксилироваться олигомер, несущий четыре способные алкоксилироваться функциональные группы,требует 4 х(Оа) и т.д. Во всех случаях специалист в данной области может определить подходящее количество оксиранового соединения, требуемое для условий алкоксилирования, принимая во внимание желаемую молекулярную массу алкоксилированного полимерного вещества и следующую экспериментальную практику. Условия алкоксилирования включают присутствие сильного основания. Назначение сильного основания - депротонировать каждый кислотный водород (например, водород гидроксильной группы), присутствующий в способном алкоксилироваться олигомере, и образовать соединение алкоксид-иона (или ионное соединение для негидроксильных способных алкоксилироваться функциональных групп). Предпочтительные сильные основания для использования в качестве части условий алкоксилирования: щелочные металлы, такие как металлический калий, металлический натрий и смеси щелочных металлов,такие как натрий-калиевые сплавы; гидроксиды, такие как NaOH и KOH и алкоксиды (например, присутствующие после присоединения оксиранового соединения). Другие сильные основания также могут быть использованы и могут быть определены специалистом в данной области. Например, данное основание может быть использовано в данном документе в качестве сильного основания, если данное сильное основание может образовывать разновидность алкоксид-иона (или ионное соединение для негидроксильных способных алкоксилироваться функциональных групп) и также предусматривает катион, который не мешает разновидности алкоксид-иона, с тем чтобы препятствовать (или эффективно препятствовать несмотря на непрактично низкую скорость) реакции разновидности алкоксид-иона с оксирановой молекулой. Сильное основание присутствует, в общем, в малом и вычисленном количестве, которое может попадать в один или более из следующих диапазонов: от 0,001 до 10,0 вес.%, основанных на массе общей реакционной смеси; и от 0,01 до приблизительно 6,0 вес.%, основанных на массе общей реакционной смеси. Условия алкоксилирования включают температуру, подходящую для того, чтобы алкоксилирование произошло. Примерные температуры, которые могут подходить для того, чтобы произошло алкоксилирование, включают температуры, попадающие в один или более из следующих диапазонов: от 10 до 260 С; от 20 до 240 С; от 30 до 220 С; от 40 до 200 С; от 50 до 200 С; от 80 до 140 и от 100 до 120 С. Условия алкоксилирования включают давление, подходящее для того, чтобы алкоксилирование произошло. Примерные давления, которые могут подходить для того, чтобы произошло алкоксилирование, включают давления, попадающие в один или более из следующих диапазонов: от 10 psi до 1000 psi; от 15 psi до 500 psi; от 20 psi до 250 psi; от 25 psi до 100 psi. Кроме того, давление алкоксилирования может быть приблизительно равным атмосферному давлению на уровне моря (например, 14,696 фунтов на квадратный дюйм 10%). В некоторых случаях условия алкоксилирования включают добавление оксиранового соединения в жидкой форме. В некоторых случаях условия алкоксилирования включают добавление оксиранового соединения в виде пара. Условия алкоксилирования могут включать использование подходящего растворителя. Оптималь- 11024533 но, система, в которой имеют место условия алкоксилирования, не будет включать никакого компонента(включая растворитель), который может быть депротонирован (или остается главным образом протонированным при условиях рН, температуры и т.д., при которых будут иметь место условия алкоксилирования). Подходящие растворители для алкоксилирования включают органические растворители, выбранные из группы, содержащей тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), толуол, бензол, ксилолы, мезитилен, тетрахлорэтилен, анизол, диметилацетамид и их смеси. Менее идеальные растворители(но тем не менее, рассматриваемые) для использования в качестве части условий алкоксилирования - это ацетонитрил, фенилацетонитрил и этилацетат; в некоторых случаях условия алкоксилирования не будут включать в качестве растворителя ни ацетонитрил, ни фенилацетонитрил, ни этилацетат. В одном или более вариантах осуществления данного изобретения, когда условия алкоксилирования созданы в жидкой фазе, условия алкоксилирования создаются так, чтобы и способный алкоксилироваться олигомер, и желаемое алкоксилированное полимерное вещество, образованное при алкоксилировании способного алкоксилироваться олигомера, не только имели похожие растворимости (и, предпочтительно, практически одинаковую растворимость) в подходящем используемом растворителе, но и оба были практически растворимыми в подходящем растворителе. Например, в одном или более вариантах осуществления способный алкоксилироваться олигомер будет практически растворимым в растворителе,использованном в условиях алкоксилирования, и итоговое алкоксилированное полимерное вещество также будет практически растворимым в условиях алкоксилирования. В одном или более вариантах осуществления эта практически одинаковая растворимость алкоксилированного олигомера и алкоксилированного полимерного вещества в подходящем растворителе контрастирует с растворимостью молекулы-предшественника (использованной, например, в приготовлении предварительно выделенного алкоксилированного олигомера) в подходящем растворителе, где молекула-предшественник может иметь более низкую (и даже существенно более низкую) растворимость в подходящем растворителе, чем алкоксилированный олигомер и/или алкоксилированное полимерное вещество. Только в качестве примера, алкоксилированный олигомер и алкоксилированное полимерное вещество будут оба иметь пентаэритритольное ядро и оба будут практически растворимыми в толуоле, но пентаэритритол сам по себе имеет ограниченную растворимость в толуоле. Особенно предпочтительно, чтобы растворителем, применяемым в условиях алкоксилирования,был толуол. Количество толуола, используемого для реакции, более 25 вес.% и менее 75 вес.% реакционной смеси, основанных на массе реакционной смеси после полного добавления оксиранового соединения. Специалист в данной области может вычислить исходное количество растворителя, принимая во внимание желаемую молекулярную массу полимера, число положений, в которых будет происходить алкоксилирование, массу используемого способного алкоксилироваться олигомера и т.д. Предпочтительно, чтобы количество толуола было рассчитано таким образом, чтобы это количество было достаточным для условий алкоксилирования, обеспечивающих желаемое алкоксилированное полимерное вещество. Кроме того, особенно предпочтительно, чтобы в условиях алкоксилирования практически не присутствовала вода. Так, предпочтительно, чтобы условия алкоксилирования имели содержание воды менее 100 ppm(частей на миллион), предпочтительнее 50 ppm, еще предпочтительнее 20 ppm, намного предпочтительнее менее 14 ppm и еще более предпочтительно менее 8 ppm. Условия алкоксилирования имеют место в подходящей реакционной мкости, обычно, в реакционной мкости из нержавеющей стали. В одном или более вариантах осуществления допускается, что способный алкоксилироваться олигомер и/или молекула-предшественник теряют изоцианатную группу, присоединенную к углероду, несущему альфа-водород. В одном или более вариантах осуществления предварительно полученный способный алкоксилироваться олигомер и/или молекула-предшественник теряют изоцианатную группу. Способный алкоксилироваться олигомер в новом способе алкоксилирования Способный алкоксилироваться олигомер, используемый в новом способе алкоксилирования, должен иметь, по меньшей мере, одну способную алкоксилироваться функциональную группу. Способный алкоксилироваться олигомер, однако, может иметь одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или более способных алкоксилироваться функциональных групп, предпочтение отдается способным алкоксилироваться олигомером, имеющим от одной до шести способных алкоксилироваться функциональных групп. Как утверждалось ранее, каждая способная алкоксилироваться группа в способном алкоксилироваться олигомере может быть независимо выбрана из группы, состоящей из гидроксила, карбоновой кислоты, амина, тиола, альдегида, кетона и нитрила. В тех случаях, где есть более одной способной алкоксилироваться функциональной группы в способном алкоксилироваться олигомере, обычно все способные алкоксилироваться функциональные группы являются одинаковыми (например, все способные алкоксилироваться функциональные группы в способном алкоксилироваться олигомере представляют собой гидроксилы), хотя случаи разных способных алкоксилироваться функциональных групп в одном способном алкоксилироваться олигомере тоже рассматривается. Когда способной алкоксилироваться функциональной группой является гидроксил, предпочтительно, чтобы он был первичным гидроксилом. Способный алкоксилироваться олигомер может принимать любую из возможных геометрий. Например, способный алкоксилироваться олигомер может быть линейным. В одном примере линейного способного алкоксилироваться олигомера один конец линейного способного алкоксилироваться олигомера представляет собой относительно инертную функциональную группу (например, замыкающая группа), а другой конец - способную алкоксилироваться функциональную группу (например, гидроксил). Примерный способный алкоксилироваться олигомер этой структуры представляет собой метокси-PEGOH или, кратко, м-PEG, В котором один конец является относительно инертной метокси-группой, а другой конец - гидроксильной группой. Структура м-PEG дана ниже.(где только для непосредственно предшествующей структуры n -целое число от 13 до 100). Другим примером линейной геометрии, которую способный алкоксилироваться олигомер может принять, является линейный органический полимер, несущий способные алкоксилироваться функциональные группы (одинаковые или разные) на каждом конце. Примерный способный алкоксилироваться олигомер этой структуры представляет собой альфа-, омега-дигидроксилполи(этиленгликоль), или(где, только для непосредственно предшествующей структуры, n - целое число от 13 до 100), который может быть представлен в краткой форме как HO-PEG-OH, где подразумевается, что символ -PEGпредставляет следующую структурную единицу:(где, только для непосредственно предшествующей структуры, n - целое число от 13 до 100). Другая геометрия, которую может иметь способный алкоксилироваться олигомер, представляет собой "многолучевую", или разветвленную структуру. Что касается таких разветвленных структур, один или более атомов в способном алкоксилироваться олигомере служит в качестве "атома точки ветвления",через который присоединяются (непосредственно или через один или более атом) две, три, четыре или более (но обычно два, три или четыре) различные группы повторяющихся мономеров, или "лучей"."Многолучевая" структура, использованная в данном документе, имеет, как минимум, три или более разных лучей, но может иметь и четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более лучей, предпочтительными являются многолучевые структуры с количеством лучей от 4 до 8 (такие как 4-лучевая структура,5-лучевая структура, 6-лучевая структура и 8-лучевая структура). Примерные многолучевые структуры для способного алкоксилироваться олигомера даны ниже: где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n - от 1 до 50, например, от 10 до 50 (или, говоря иначе, молекулярная масса данной структуры - от 300 до 9000 Да (например, от приблизительно 500 до 5000 Да); где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n - от 2 до 50, например, от 10 до 50 (или, говоря иначе, молекулярная масса данной структуры - от 300 до 9000 Да (например, от приблизительно 500 до 5000 Да); где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n - от 2 до 35, например, от 8 до 40 (или, говоря иначе, молекулярная масса данной структуры - от 750 до 9500 Да (например, от 500 до 5000 Да); и где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n - от 2 до 35, на- 13024533 пример, от 5 до 35 (или, говоря иначе, молекулярная масса данной структуры - от 1000 до 13000 Да (например, от 500 до 5000 Да). Для каждой из четырех непосредственно предшествующих структур предпочтительно, чтобы значение n в каждом случае было, по существу, одинаковым. Так, предпочтительно, чтобы когда все значения n рассматривались для данного способного алкоксилироваться олигомера, все значения n для этого способного алкоксилироваться олигомера были в пределах трех стандартных отклонений, более предпочтительно в пределах двух стандартных отклонений, еще более предпочтительно в пределах одного стандартного отклонения. Что касается молекулярной массы способного алкоксилироваться олигомера, способный алкоксилироваться олигомер будет иметь известную и определенную средневзвешенную молекулярную массу. Для использования в данном документе средневзвешенная молекулярная масса способного алкоксилироваться олигомера может быть известна и определена, только когда способный алкоксилироваться олигомер выделен из синтетической среды, в которой он был образован. Примерные средневзвешенные молекулярные массы для способного алкоксилироваться олигомера попадают в один или более из следующих диапазонов: более 300 Да; более 500 Да; от 300 до 15000 Да; от 500 до 5000 Да; от 300 до 10000 Да; от 500 до 4000 Да; от 300 до 5000 Да; от 500 до 3000 Да; от 300 до 2000 Да; от 500 до 2000 Да; от 300 до 1000 Да; от 500 до 1000 Да; от 1000 до 10000 Да; от 1000 до 5000 Да; от 1000 до 4000 Да; от 1000 до 3000 Да; от 1000 до 2000 Да; от 1500 до 15000 Да; от 1500 до 5000 Да; от 1500 до 10000 Да; от 1500 до 4000 Да; от 1500 до 3000 Да; от 1500 до 2000 Да; от 2000 до 5000 Да; от 2000 до 4000 Да; и от 2000 до 3000 Да. Для целей настоящего изобретения способный алкоксилироваться олигомер предпочтительно является предварительно выделенным. Под предварительно выделенным подразумевается, что способный алкоксилироваться олигомер существует вне и отдельно от синтетической среды, в которой он был образован (наиболее типично, вне условий алкоксилирования, использованных для приготовления способного алкоксилироваться олигомера), и может необязательно храниться относительно долгий период времени или необязательно храниться в течение более короткого времени без существенного изменения для последующего использования. Так, способный алкоксилироваться олигомер является предварительно выделенным, если, например, он содержится в инертном окружении. В этом отношении, предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер может содержаться в емкости, в которой практически отсутствует (например, менее 0,1 вес.%) оксирановое соединение. Также, предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер не изменяет свою молекулярную массу более чем на 10% в течение 15 дней. Так, в одном или более вариантах осуществления данного изобретения понятие "предварительно выделенный" контрастирует с (например) ситуацией, где идущей и непрерываемой реакции алкоксилирования дается возможность протечь от молекулы-предшественника через структуру, которая соответствует способному алкоксилироваться олигомеру, до структуры, которая соответствует алкоксилированному полимерному веществу; понятие "предварительно выделенный" требует, чтобы способный алкоксилироваться олигомер существовал помимо условий, в которых он образовался. В соответствии с настоящим изобретением, однако, предварительно изолированный способный алкоксилироваться олигомер будет подвергнут этапу алкоксилирования как только он добавлен, в качестве отдельного этапа, к условиям алкоксилирования. Источники способного алкоксилироваться олигомера в новом способе алкоксилирования Способный алкоксилироваться олигомер может быть получен посредством синтетических методов. В этом отношении, способный алкоксилироваться олигомер приготавливают посредством (а) алкоксилирования молекулы-предшественника, имеющей молекулярную массу менее 300 Да (например, менее 500 Да) с образованием реакционной смеси, содержащей способный алкоксилироваться олигомер, или преполимер, и (b) выделения способного алкоксилироваться олигомера из реакционной смеси. Этап алкоксилирования молекулы-предшественника в значительной степени следует условиям и требованиям алкоксилирования, обсуждаемым ранее. Этап выделения способного алкоксилироваться олигомера может быть осуществлен с использованием любого известного в данной области этапа, но может включать допуск того, чтобы все оксирановые соединения были израсходованы в реакции, активно выполняя этап охлаждения с отделением конечной реакционной смеси известными в данной области методами (включая, например, отгонку всех летучих веществ, удаление твердых побочных продуктов реакции путем фильтрации или вымывания и применение хроматографических методов). Кроме того, способный алкоксилироваться олигомер может быть приобретен из коммерческих источников. Примерные коммерческие источники включают NOF Corporation (Токио Япония), которая предоставляет способные алкоксилироваться олигомеры под названием SUNBRIGHT DKH поли(этиленгликоль), SUNBRIGHT GL глицерин, три-поли(этиленгликоль) эфир, SUNBRIGHT РТЕ пентаэритритол, тетра-поли(этиленгликоль) эфир, SUNBRIGHT DG диглицерин, тетраполи(этиленгликоль) эфир и SUNBRIGHT HGEO гексаглицерин, окта-поли(этиленгликоль) эфир. Предпочтительные способные алкоксилироваться олигомеры включают способные алкоксилироваться олигомеры, имеющие структуру SUNBRIGHT РТЕ-2000 пентаэритритола, тетра-поли(этиленгликоль) эфира (который имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 2000 Да) и SUN- 14024533BRIGHT DG-2000 диглицерина, тетра-поли(этиленгликоль) эфира (который имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 2000 Да). Молекулой-предшественником может быть любая малая молекула (например, с молекулярной массой меньшей, чем средневзвешенная молекулярная масса способного алкоксилироваться олигомера),имеющая одну или более способных алкоксилироваться функциональных групп. Примерные молекулы-предшественники включают полиолы, которые являются малыми молекулами (обычно с молекулярной массой менее 300 Да, например, менее 500 Да), имеющие множество доступных гидроксильных групп. В зависимости от желаемого количества полимерных лучей в способном алкоксилироваться олигомере, или преполимере, полиол, служащий в качестве молекулыпредшественника, будет обычно содержать от 3 до приблизительно 25 гидроксильных групп, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 22 гидроксильных групп, наиболее предпочтительно - от приблизительно 4 до приблизительно 12 гидроксильных групп. Предпочтительные полиолы включают глицериновые олигомеры или полимеры, такие как гексаглицерин, пентаэритритол и их олигомеры или полимеры (например, дипентаэритритол, трипентаэритритол, тетрапентаэритритол и этоксилированные формы пентаэритритола) и полученные из сахаров спирты, такие как сорбит, арабанит и маннит. Также,многие доступные в продаже полиолы, такие как различные изомеры инозитола (т.е. 1,2,3,4,5,6 гексагидроксициклогексана), 2,2-бис(гидроксиметил)-1-бутанол, (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (TRIS), 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, [2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]аминоуксусная кислота (трицин), 2-[(3-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил] аминопропил)амино]-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, 2-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил] аминоэтансульфоновая кислота (TES), 4-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино-1-бутансульфоновая кислота и 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол гидрохлорид могут служить в качестве приемлемых молекул-предшественников. В тех случаях, когда молекулапредшественник имеет способную ионизироваться группу или группы, которые будут мешать этапу алкоксилирования, эти способные ионизироваться группы должны быть защищены или модифицированы пред осуществлением алкоксилирования. Примерные предпочтительные молекулы-предшественники включают молекулы-предшественники,выбранные из группы, содержащей глицерин, диглицерин, триглицерин, гексаглицерин, маннит, сорбит,пентаэритритол, дипентаэритритол и трипентаэритритол. В одном или более вариантах осуществления данного изобретения предпочтительным является, что ни предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер, ни алкоксилированный полимерный продукт не имеет способную алкоксилироваться функциональную группу (например, гидроксильную группу) молекулы-предшественника. Алкоксилированные полимерные вещества, созданные новым способом алкоксилирования Алкоксилированное полимерное вещество, полученной способами, описанными в данном документе, будет иметь базовую архитектуру, соответствующую структуре способного алкоксилироваться олигомера (т.е. линейный способный алкоксилироваться олигомер дает линейное алкоксилированное вещество, четырехлучевой способный алкоксилироваться олигомер дает четырехлучевое алкоксилированное полимерное вещество и т.д.). Вследствие этого алкоксилированное полимерное вещество будет принимать любую возможную геометрию, включая линейную, разветвленную и многолучевую. В отношении разветвленной структуры, разветвленное алкоксилированное полимерное вещество будет иметь три или более отдельных луча, но может иметь и четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более лучей, предпочтительными являются разветвленные структуры с количеством лучей от 4 до 8(такие как 4-лучевая разветвленная структура, 5-лучевая разветвленная структура, 6-лучевая разветвленная структура и 8-лучевая разветвленная структура). Примерные разветвленные структуры для алкоксилированного полимерного вещества даны ниже: где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n удовлетворяет одному или более из следующих диапазонов: от 10 до 1000; от 10 до 500; от 10 до 250; от 50 до 1000; от 50 до 250 и от 50 до 120 (или, иным образом, молекулярная масса данной структуры - от 2000 до 180000 Да, например от 2000 до 120000 Да); где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n удовлетворяет одному или более из следующих диапазонов: от 10 до 1000; от 10 до 500; от 10 до 250; от 50 до 1000; от 50 до 250 и от 50 до 120 (или, иным образом, молекулярная масса данной структуры - от 2000 до 180000 где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n удовлетворяет одному или более из следующих диапазонов: от 10 до 750; от 40 до 750; от 50 до 250 и от 50 до 120 (или,иным образом, молекулярная масса данной структуры - от 3000 до 200000 Да, например от 12000 до 200000 Да); и где (только для непосредственно предшествующей структуры) среднее значение n удовлетворяет одному или более из следующих диапазонов: от 10 до 600 и от 35 до 600 (или, иным образом, молекулярная масса данной структуры - от 4000 до 215000 Да, например от 12000 до 215000 Да). Для каждой из четырех непосредственно приведенных структур предпочтительно, чтобы значение n в каждом случае было практически одинаковым. Так, предпочтительно, чтобы когда все значения n рассматриваются для данного алкоксилированного полимерного вещества, все значения n для этого алкоксилированного полимерного вещества способного алкоксилироваться олигомера или преполимера были в пределах трех стандартных отклонений более предпочтительно в пределах двух стандартных отклонений, еще более предпочтительно в пределах одного стандартного отклонения. Что касается молекулярной массы алкоксилированного полимерного вещества, алкоксилированное полимерное вещество будет иметь известную и определенную среднечисловую молекулярную массу. Для использования в данном документе среднечисловая молекулярная масса может быть известна и определена только для вещества, которое выделено из синтетической среды, в которой оно образовалось. Общая молекулярная масса алкоксилированного полимерного продукта может быть молекулярной массой, соответствующей поставленной цели. Приемлемая молекулярная масса для любой данной цели может быть определена методом проб и ошибок посредством обычного экспериментирования. Примерные молекулярные массы для алкоксилированного полимерного продукта будут иметь среднечисловую молекулярную массу, попадающую в пределы одного или более следующих диапазонов: от 2000 до 215000 Да; от 5000 до 215000 Да; от 5000 до 150000 Да; от 5000 до 100000 Да; от 5000 до 80000 Да; от 6000 до 80000 Да; от 7500 до 80000 Да; от 9000 до 80000 Да; от 10000 до 80000 Да; от 12000 до 80000 Да; от 15000 до 80000 Да; от 20000 до 80000 Да; от 25000 до 80000 Да; от 30000 до 80000 Да; от 40000 до 80000 Да; от 6000 до 60000 Да; от 7500 до 60000 Да; от 9000 до 60000 Да; от 10000 до 60000 Да; от 12000 до 60000 Да; от 15000 до 60000 Да; от 20000 до 60000 Да; от 25000 до 60000 Да; от 30000 до 60000 Да; от 6000 до 40000 Да; от 9000 до 40000 Да; от 10000 до 40000 Да; от 15000 до 40000 Да; от 19000 до 40000 Да; от 15000 до 25000 Да и от 18000 до 22000 Да. Для любого данного алкоксилированного полимерного вещества может быть осуществлен необязательный этап - дополнительное преобразование алкоксилированного полимерного вещества так, чтобы оно несло специфическую реакционную группу для образования полимерного реагента. Так, используя методы, хорошо известные в данной области, можно функционализировать алкоксилированное полимерное вещество, включая реакционную группу (например, карбоновую кислоту, активный сложный эфир, амин, тиол, малеимид, альдегид, кетон и т.д.). При осуществлении необязательного этапа для дополнительного превращения алкоксилированного полимерного продукта так, чтобы он нес специфическую реакционную группу, такой необязательный этап осуществляется в подходящем растворителе. Специалист в данной области может определить, является ли любой конкретный растворитель подходящим для любого данного этапа реакции. Часто, однако,предпочтителен неполярный растворитель или полярный растворитель. Неограничивающие примеры неполярных растворителей включают бензол, ксилены и толуол. Примерные полярные растворители включают, без ограничения, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), t-бутиловый спирт, ДМСО (диметилсульфоксид), ГМФА 9 гексаметилфосфорамид), ДМФ (диметилформамид), ДМА (дметилацетамид) и НМП(N-метилпирролидинон). Дополнительные композиции алкоксилированного полимерного вещества Еще один аспект данного изобретения, предусмотренный в данном документе, представляет собой композиции, содержащие алкоксилированное полимерное вещество, которые включают не только любые композиции, содержащие алкоксилированное полимерное вещество, но также композиции, в которых алкоксилированное полимерное вещество дополнительно преобразуют в, например, полимерный реагент, а также композиции конъюгатов, образованных соединением таких полимерных реагентов с активным веществом. Среди прочего, преимуществом способа, описанного в данном документе является возможность достичь высокой чистоты композиций, содержащих алкоксилированное полимерное вещество. Композиции могут быть охарактеризованы как имеющие: существенно низкое содержание примесей с высокой молекулярной массой (например, содержащих полимер разновидностей, имеющих молекулярную массу большую, чем молекулярная масса описанного алкоксилированного полимерного вещества) и низкое содержание диоловых примесей с низкой молекулярной массой (т.е. HO-PEG-OH), каждый вид примесей (и предпочтительно, оба вида примесей) составляют в сумме менее 8 вес.%, а более предпочтительно - менее 2 вес.%. Кроме того или альтернативно, композиции могут также быть охарактеризованы как имеющие чистоту алкоксилированного полимерного вещества (а также композиций, содержащих полимерные реагенты, образованные из алкоксилированного полимерного вещества и композиций конъюгатов, образованных конъюгацией таких полимерных реагентов и активного вещества) более 92 вес.%, более 93 вес.%, более 94 вес.%, более 95 вес.%, предпочтительно более 96 вес.% и предпочтительнее - более 97 вес.%. Гель-проникающая хроматография (ГПХ) и гель-фильтрационная хроматография(ГФХ) могут быть использованы для характеристики алкоксилированного полимерного вещества. Эти хроматографические методы позволяют разделить композицию на ее компоненты в соответствии с молекулярной массой. Примерные треки ГФХ продуктов, описанных в примере 8 и примере 9, даны в качестве фиг. 7 и фиг. 8. Примерные применения алкоксилированных полимерных веществ и образованных из них композиций Алкоксилированное полимерное вещество, предусмотренное в данном документе, а также алкоксилированные полимерные продукты, которые были дополнительно модифицированы, чтобы нести специфическую реакционную группу (в дальнейшем называемые "полимерный реагент") применимы для конъюгации с, например, активными средствами. Предпочтительные группы биологически активных средств, подходящих для реакции с полимерными реагентами, описанными в данном документе, представяляют собой электрофильные и нуклеофильные группы. Примерные группы включают первичные амины, карбоновые кислоты, спирты, тиолы, гидразины и гидразиды. Такие группы, подходящие для реакции с полимерными реагентами, описанными в данном документе, известны специалистам в данной области. Так, данное изобретение предусматривает способ изготовления конъюгата, включающий этап взаимодействия при условиях конъюгации активного средства с полимерным реагентом, описанным в данном документе. Подходящие условия конъюгации представляют собой условия времени, температуры, рН, концентрации реагентов, функциональной(ых) группы (групп) реагента, доступных функциональных групп на активном средстве, растворителя и т.п., достаточные для осуществления конъюгации между полимерным реагентом и активным средством. Как известно в данной области техники, специфические условия зависят, среди прочего, от активного средства, желаемого типа конъюгации, присутствия других веществ в реакционной смеси и т.д. Достаточные условия для осуществления конъюгации в любом отдельном случае могут быть определены специалистом в данной области после чтения данного раскрытия, обращения к соответствующей литературе и/или посредством обычного экспериментирования. Например, когда полимерный реагент содержит N-гидроксисукцинимидный активный сложный эфир (например, сукцинимидилсукцинат, сукцинимидилпропионат и сукцинимидилбутаноат), а активное вещество содержит аминовую группу, конъюгация может быть осуществлена при рН от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,5 при комнатной температуре. Кроме того, когда полимерный реагент содержит винилсульфоновую реакционную группу или малеимидную группу, а фармакологически активное средство содержит сульфгидрильную группу, конъюгация может быть осуществлена при рН от приблизительно 7 до приблизительно 8,5 при комнатной температуре. Более того, когда реакционная группа, связанная с полимерным реагентом, представляет собой альдегид или кетон, а фармакологически активное средство содержит первичный амин, конъюгация может быть осуществлена посредством восстановительного аминирования, где первичный амин фармакологически активного средства реагирует с альдегидом или кетоном полимера. Имея место при рН от приблизительно 6 до приблизительно 9,5, восстановительное аминирование изначально дает конъюгат, где фармакологически активное средство и полимер связны посредством иминной связи. Последующая обработка конъюгата, содержащего иминную связь,подходящим восстановительным веществом, таким как NaCNBH3, восстанавливает имин до вторичного амина. Для дополнительной информации относительно этих и других реакций конъюгации сделана ссыпка на Hermanson "Bioconjugate Techniques," Academic Press, 1996. Примерные условия конъюгации включают осуществление реакции конъюгации при рН от приблизительно 4 до приблизительно 10 и при, например, рН приблизительно 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5,8,0, 8,5, 9,0, 9,5 или 10,0. Реакции позволяют протекать от приблизительно 5 мин до приблизительно 72 ч, предпочтительно от приблизительно 30 мин до приблизительно 48 ч и более предпочтительно от приблизительно 4 ч до приблизительно 24 ч. Температура, при которой может иметь место конъюгация, обычно, хотя не необходимо, от прибли- 17024533 зительно 0 С до приблизительно 40 С, и часто при комнатной температуре или меньшей. Реакции конъюгации часто осуществляются с использованием фосфатного буферного раствора, ацетата натрия или подобной системы. Относительно концентрации реагентов, обычно избыток полимерного реагента соединяют с активным средством. В некоторых случаях, однако, предпочтительно иметь стехиометрические количества реакционных групп на полимерном реагенте к реактивным группам активного средства. Так, например,один моль полимерного реагента, несущего четыре реакционные группы соединяют с четырьмя молями активного средства. Примерные пропорции реакционных групп полимерного реагента к активному средству включают молярные пропорции от приблизительно 1:1 (реакционная группа полимерного реагента:активное средство) 1:0,1, 1:0,5, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:8 или 1:10. Реакции конъюгации позволяют протекать до тех пор, пока больше практически не происходит конъюгация, что, в общем, может быть определено посредством контроля над протеканием реакции во времени. Протекание реакции может быть проконтролировано посредством изымания аликвотных проб из реакционной смеси в разные моменты времени и анализа реакционной смеси хроматографическими методами, SDS-PAGE или масс-спектрометрией MALDI-TOF, ЯМР, ИК или любым другим подходящим аналитическим методом. Когда в отношении количества образованного конъюгата или количества остающегося неконъюгированного полимерного реагента достигнуто плато, предполагается, что реакция завершена. Обычно, реакция конъюгации занимает от минут до нескольких часов (например, от 5 мин до 24 ч и более). Полученную в результате смесь, предпочтительно, но не обязательно, очищают, чтобы отделить избыток активного средства, сильное основание, конденсаторные средства и побочные продукты реакции и растворители. Полученные в результате конъюгаты могут затем быть дополнительно характеризованы с использованием аналитических методов, таких как хроматографические методы, спектроскопические методы, MALDI, капиллярные электрофорезы и/или гелевые электрофорезы. Конъюгаты полимер - активное средство могут быть очищены для получения/выделения различных конъюгированных разновидностей. В отношении активного средства, алкоксилированное полимерное вещество и полимерный реагент,полученные из алкоксилированного полимерного вещества, могут быть соединены при подходящих условиях конъюгации с образованием конъюгата. В этом отношении, примерные активные средства могут быть активными средствами, выбранными из группы, содержащей низкомолекулярное лекарственное средство, олигопептид, пептид и белок. Активное средство для использования в данном документе может включать, без ограничения: адриамицин, -аминомасляную кислоту (ГАМК), амиодарон, амитриптилин, азитромицин, бензфетамин, бромофенирамин, карбиноксамин, кальцитонин хлорамбуцил, хлорпрокаин, хлорохин, хлорфенирамин, хлорпромазин, циннаризин, клартромицин, кломифен, циклобензаприн, циклопентолат, циклофосфамид, дакарбазина, дауномицин, демеклоциклин, дибукаин, дицикломин, диэтилпроприон, дилтиазем, дименгидринат, димедрол, дизопирамид, доксепин, доксициклин, доксиламин, дипиридам, ЭДТА, эритромицин, флуразепам, генцианвиолет, гидроксихлорохин, имипрамин,инсулин, иринотекан, левометадил, лидокаин, локсарин, мехлорэтамин, мелфалан, метадон, метотимеперазин, метотрексат, метоклопрамид, миноциклин, нафтифин, никардипин, низатидин, орфенадрин, оксибутин, окситетрациклин, феноксибензамин, фентоламин, прокаинамид, прокаин, промазин, прометазин,пропаракаин, пропоксикаин, пропоксифен, ранитидин, тамоксифен, тербинафин, тетракаин, тетрациклин,транадол, трифлюпромазин, тримепразин, триметилбензамид, тримипрамин, трипеленамин, тролеандомицин, тирамин, урамустин, верапамил и вазопрессин. Дополнительные примерные активные средства включают активные средства, выбранные из группы, содержащей акравистин, амоксапин, астемизол, атропин, азитромицин, бензаприл, бензтропин, бепериден, бупракаин, бупренорфин, буспирон, буторфанол, кофеин, камптотецин и молекулы, принадлежащие к семейству камптотецина, цефтриаксон, хлорпромазин, ципрофлоксацин, кладарабин, клемастин,клиндамицин, клофазамин, клозапин, кокаин, кодеин, ципрогептадин, дезипрамин, дигидроэрготамин,дифенидол, дифеноксилат, дипиридамол, доцетаксел, доксапрам, эрготамин, фамцикловир, фентанил,флавоксат, флударабин, флуфеназин, флувастин, ганцикловир, гранистерон, гуанетидин, галоперидол,гоматропин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксизин, гиосциамин, имипрамин, итраконазол, тетеролак,кетоконазол, левокарбустин, леворфон, линкомицин, ломефлоксацин, лоперамид, лозартан, локсапин,мазиндол, меклизин, меперидин, мепивакаин, мезоридазин, метдилазин, уротропин, метимазол, метотримеперазин, метисергид, метронидазол, миноксидил, митомицин с, молидондон, морфин, нафзодон,налбуфин, налдиксик кислоту, налмефен, налоксон, налтрексон, нафазолин, недокромил, никотин, норфлоксацин, офлоксацин, онданстерон, оксикодон, оксиморфон, паклитаксел, пентазоцин, пентоксифиллин, перфеназин, физостигмин, пилокарпин, пимозид, прамоксин, празозин, прохлорперазин, промазин,прометазин, хинидин, хинин, алкалоиды раувольфии, рибофлавин, рифабутин, рисперидон, рокурония,скопаламин, суфентанил, такрин, теразозин, терконазол, терфенадин, тиордазин, тиотиксен, тиклодипин,тимолол, толазамид, толметин, тразодон, тирэтилперазин, тирфлюопромазин, тригексилфенидил, тимепразин, тримипрамин, тубокурарин, векурониум, видарабин, винбластин, винкристин и винорельбин. Еще дополнительные примерные активные средства включают активные средства, выбранные из группы, содержащей ацетазоламид, акравистин, ацикловир, аденозинфосфат, аллопуринал, алпразолам,- 18024533 амоксапин, амринон, апраклонидин, азатадин, азтреонам, бисакодил, блеомицин, бромфенирамин, буспирон, бутоконазол, камптотецин и молекулы семейства камптотецина, карбиноксамин, цефамандол,цефазол, цефиксим, цефметазол, цефоницид, цефоперазон, цефотаксим, цефотетан, цефподоксим, цефтриаксон, цефапирин, хлорохин, хлорфенирамин, циметидин, кладарабин, клотримазол, клоксациллин,диданозин, дипиридамол, доксазозин, доксиламин, эконазол, эноксацин, эстазолам, этионамид, фамцикловир, фамотидин, флуконазол, флударабин, фолиевую кислоту, ганцикловир, гидроксихлорохин, йодокинол, изониазид, итраконазол, кетоконазол, ламотриджин, лансопразол, лорцетадин, лозартан, мебендазол, меркаптопурин, метотрексат, метронидазол, миконазол, мидазолам, миноксидил, нафзодон, налдиксик кислоту, ниацин, никотиновая, низатидин, омеперазол, оксапрозин, оксиконазол, папаверин, пентостатин, феназопиридин, пилокарпин, пироксикам, празозин, примахин, пиразинамид, пириметамин, пириксидин, хинидин, хинин, рибаверин, рифампицин, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол,сульфасалазин, сульфасоксазол, теразозин, тиабендазол, тиамин, тиогуанин, тимолол, тразодон, триамптерен, триазолам, триметин, триметоприм, триметрексат, трипленамин, тропикамид и видарабин. Еще дополнительные примерные активные средства включают активные средства, принадлежащие к камптотециновому семейству молекул. Например, активное средство может иметь общую структуру: где R1, R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбраны из группы, содержащей: водород, галоген; ацил,алкил (например, С 1-С 6-алкил); замещенный алкил, алкокси (например, С 1-С 6 алкокси); замещенный алкокси; алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, циано, нитро; азидо; амидо, гидразин, амино, замещенную амино (например, моноалкиламино и диалкиламино); гидроксикарбонил; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; алкилкарбониламино; карбамоилокси; арилсульфонилокси; алкилсульфонилокси,-C(R7)=N-(O)i-R8 где R7 представляет собой Н, алкил, алкенил, циклоалкил или арил, i равняется 0 или 1,и R8 представляет собой Н, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероцикл; и R9C(O)O- где R9 представляет собой галоген, амино, замещенная амино, гетероцикл, замещенный гетероцикл, или R10-O-(CH2)m- гди m представляет собой целое число, равное 1-10 и R10 представляет собой алкил, фенил, замещенный фенил,циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещеннный гетероцикл; или R2 вместе с R3 илиR3 вместе с R4 образуют замещенный или незамещенный метилендиокси, этилендиокси или этиленокси;R6 представляет собой Н или OR', где R' представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, галогеноалкил или гидроксиалкил. Хотя это не показано, аналоги, имеющие гидроксильную группу, соответствующую другому, нежели 20-положение, положению (например, 10- или 11-положению и т.д.) в непосредственно предшествующей структуре, включены в возможные активные средства. Примерным активным средством является иринотекан. Еще одно примерное активное средство представляет собой 7-этил-10-гидрокси-камптотецин SN38, структура которого показана ниже. Еще дополнительный примерный класс активных средств включает активные средства, принадлежащие таксановому семейству молекул. Примерное активное средство из этого класса молекул - это доцетаксел, где Н 2' гидроксильной группы участвует в образовании предпочтительного многолучевого полимерного конъюгата: Полимерные регенты, описанные в данном документе, могут быть присоединены, ковалентно или нековалентно, к различным объектам, включая пленки, поверхности химического разделения и очище- 19024533 ния, твердые опоры, металлические поверхности, такие как золото, титан, тантал, ниобий, алюминий,сталь и их оксиды, окись кремния, макромолекулы (например, белки, полипептиды и т.д.) и малые молекулы. Кроме того, полимерные реагенты можно использовать также в биохимических сенсорах, биоэлектронных переключателях и затворах. Полимерные реагенты могут также быть применены как носители для пептидного синтеза, для получения покрытых полимером поверхностей и полимерных трансплантатов, для получения конъюгатов полимер - лиганд для аффинного разделения, для получения поперечно сшитых и поперечно несшитых гидрогелей и для получения продуктов присоединения полимер - кофактор для биореакторов. Необязательно, конъюгат может быть предоставлен в качестве фармацевтической композиции для ветеринарии и для медицинского применения. Такие фармацевтические композиции приготавливают соединением конъюгата с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями и, необязательно, любыми другими лекарственными ингредиентами. Примерные фармацевтически приемлемые наполнители, без ограничения, выбраны из группы,включающей углеводы, неорганические соли, противомикробные вещества, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, буферы, кислоты, основания и их комбинации. Углевод, такой как сахароза, производные сахарозы, такие как алдитол, альдоновая кислота, эстерифицированная сахароза и/или сахарозный полимер могут присутствовать в качестве наполнителя. Характерные углеводные наполнители включают, например: моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза,галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п., полисахариды, такие как раффиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п., а также алдитолы, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцит), пиранозилсорбит, миоинозит и т.п. Наполнитель может также включать неорганическую соль или буфер, такой как лимонная кислота,хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и их комбинации. Данная композиция может также включать противомикробное вещество для предупреждения или остановки развития микробов. Неограничивающие примеры противомикробных веществ, подходящих для одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения, включают хлорид бензалкония,хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, тимерсол и их комбинации. Также в данной композиции может присутствовать антиоксидант. Антиоксиданты используются для предупреждения окисления, таким образом предупреждая порчу конъюгата или других компонентов препарата. Подходящие антиоксиданты для использования в одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения включают, например, аскорбилпальмитат,бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, сульфоксилатформальдегид натрия, метабисульфит натрия и их комбинации. В качестве наполнителя может присутствовать поверхностно-активное вещество. Примерные поверхностно-активные вещества включают: полисорбаты, такие как "ТВИН 20" и "ТВИН 80" и плюроники, такие как F68 и F88 (оба можно приобрести у BASF, Mount Olive, Нью-Джерси); сложные эфиры сорбитана; липиды, такие как фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины (хотя желательно не в липосомальной форме), жирные кислоты и жирные сложные эфиры; стероиды, такие как холестерин и хелатирующие вещества, такие как ЭДТА, цинк и другие подобные подходящие катионы. В качестве наполнителя в данной композиции могут присутствовать кислоты или основания. Неограничивающие примеры кислот, которые могут использоваться, включают кислоты, выбранные из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту, муравьиную кислоту, трихлоруксусную кислоту, азотную кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, фумаровую кислоту и их комбинации. Примеры подходящих оснований включают, без ограничения, основания, выбранные из группы, включающей гидроксид натрия, ацетат натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия, ацетат аммония, ацетат калия, фосфат натрия, фосфат калия, цитрат натрия, формат натрия, сульфат натрия, сульфат калия, фумарат калия и их комбинации. Количество конъюгата (т.е. конъюгата, образованного между активным средством и полимерным реагентом) в композиции будет изменяться в зависимости от количества действующих веществ, но оптимальной будет терапевтически эффективная доза, когда композиция хранится в емкости с единичной дозой (например, пузырек). Кроме того, фармацевтический препарат может храниться в шприце. Терапевтически эффективная доза может быть определена экспериментально посредством повторяющегося применения увеличивающихся количеств конъюгата, чтобы определить, какое количество дает клинически желательную конечную точку. Количество любого отдельного наполнителя в композиции будет изменяться в зависимости от активности данного наполнителя и конкретных нужд данной композиции. Обычно, оптимальное количест- 20024533 во любого отдельного наполнителя определяется посредством обычного экспериментирования, т.е. получением композиций, содержащих различные количества наполнителя (в пределах от малого до большого), проверкой устойчивости и других параметров, а затем определением диапазона, в котором достигается оптимальное действие без значительных отрицательных воздействий. Обычно, однако, наполнитель будет присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 99% по весу, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 98% по весу, более предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 95% по весу наполнителя, с концентрацией менее 30% по весу наиболее предпочтительно. Эти нижеследующие фармацевтические наполнители вместе с другими наполнителями описаны вExcipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000. Фармацевтически приемлемые композиции охватывают все виды составов и, в частности, те, которые подходят для инъекций, например, порошки или лиофилаты, которые могут быть восстановлены, а также жидкости. Примеры подходящих разбавителей для восстановления твердых композиций перед инъекцией включают бактериостатическую воду для инъекций, декстрозу 5% в воде, фосфатный буферный солевой раствор, раствор Рингера, физиологический раствор, стерильную воду, деионизированную воду и их комбинации. В отношении жидких фармацевтических композиций, предвидятся растворы и суспензии. Композиции одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения, обычно, хотя не обязательно, вводятся инъекционно, и поэтому, обычно, представляют собой жидкие растворы или суспензии непосредственно перед применением. Фармацевтический препарат может также принимать другие формы, такие как сиропы, кремы, мази, таблетки, порошки и т.п. Другие способы введения также включены, такие как легочное, ректальное, через кожу, через слизистые, оральное, подоболочечное, подкожное, внутриартериальное и т.д. Данное изобретение также предусматривает способ для введения конъюгата, как предусмотрено в данном документе, пациенту, страдающему от состояния, поддающегося лечением конъюгатом. Способ включает введение пациенту, обычно, с помощью инъекции, терапевтически эффективного количества конъюгата (предпочтительно предоставленного как часть фармацевтической композиции). Как было описано ранее, конъюгаты могут быть введены парентерально с помощью внутривенной инъекции. Подходящие виды составов для парентерального применения включают, среди прочего, готовые для инъекции растворы, сухие порошки для комбинации с растворителем перед применением, суспензии, готовые для инъекции, сухие нерастворимые композиции для комбинации с наполнителем перед применением и эмульсии и жидкие концентраты для разбавления перед применением. Способ введения может использоваться для лечения любого состояния, которое может быть излечено или предупреждено введением данного конъюгата. Специалист в данной области примет во внимание, какие состояния конкретный конъюгат может эффективно вылечить. Преимущественно, конъюгат может вводиться пациенту перед, одновременно с или после применения другого активного средства. Реальная доза, которая будет вводиться, будет изменяться в зависимости от возраста, веса и общего состояния субъекта, а также от тяжести состояния, которое лечится, заключения медицинского работника и применяемого конъюгата. Терапевтически эффективные количества известны специалисту в данной области и/или описаны в соответствующих текстах и литературе. Обычно терапевтически эффективное количество будет колебаться от приблизительно 0,001 до 100 мг, предпочтительно в дозах от 0,01 в день до 75 мг в день, а более предпочтительно в дозах от 0,10 в день до 50 мг в день. Данная доза может вводиться через определенные промежутки времени до тех пор, пока, например, симптомы не уменьшаться и/или не будут устранены полностью. Единичная дозировка любого данного конъюгата (еще раз, предпочтительно предоставленного как часть фармакологического препарата) может вводиться по различным графикам дозирования, в зависимости от мнения врача, потребностей пациента и т.д. Конкретный график дозирования будет известен специалисту в данной области или может быть определен экспериментально с использованием обычных методов. Примерные графики дозирования включают, без ограничения, применение раз в день, три раза в неделю, два раза в неделю, раз в неделю, два раза в месяц, раз в месяц и любые их комбинации. Когда клиническая концевая точка достигнута, дозирование композиции прекращается. Одним преимуществом применения определенных конъюгатов, описанных в данном документе,является то, что отдельные части водорастворимого полимера могут быть расщеплены, когда между активным средством и водорастворимым полимером включена гидролитически расщепляемая связь. Такой результат полезен, когда выведение из организма является потенциально проблематичным из-за размера полимера. Оптимально, расщепление каждой части водорастворимого полимера облегчается с помощью применения физиологически расщепляемых и/или ферментативно расщепляемых связей, таких как связи, содержащие амид, карбонат и сложный эфир. Таким образом, выведение конъюгата (посредством расщепления отдельных частей водорастворимого полимера) может регулироваться выбором размера полимерной молекулы и типа функциональной группы, что будет давать желаемые свойства относитель- 21024533 но выведения. Специалист в данной области может определить подходящий размер молекулы полимера,а также расщепляемую функциональную группу. Например, специалист в данной области, используя обычное экспериментирование, может определить подходящий размер молекулы и расщепляемые функциональные группы с помощью получения различных полимерных производных с различными массами и расщепляемыми функциональными группами, а затем получения графика выведения (например, с помощью периодического взятия проб крови или мочи) введением производного полимера пациенту и периодическом взятии проб крови и/или мочи. Когда серия графиков выведения получена для каждого тестируемого конъюгата, можно определить подходящий конъюгат. Смешанные соли - соображения относительно активного вещества, "D" Как указывалось ранее, водорастворимые полимерные конъюгаты и композиции, содержащие эти конъюгаты, могут предусматриваться в виде смешанных солей. В контексте смешанного солевого конъюгата и композиции активное вещество представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство,олигопептид, пептид или белок, который, когда конъюгирован с водорастворимым полимером, содержит по меньшей мере один основный атом азота, такой как аминогруппа (например, аминогруппа или другая основная группа, содержащая азот, которая не конъюгирована с водорастворимым полимером). В смешанной соли основные атомы азота представляют собой каждый в отдельности либо протонированный,либо непротонированный, где протонированные атомы азота существуют в виде солей кислот из двух различных анионов. Активные вещества, содержащие по меньшей мере одну аминогруппу или основный атом азота,подходящие для обеспечения смешанной соли кислот, как описано в данном документе, включают без ограничения: адриамицин, у-аминомасляную кислоту (ГАМК), амиодарон, амитриптилин, азитромицин,бензфетамин, бромфенирамин, кабиноксамин, кальцитонин, хлорамбуцил, хлорпрокаин, хлорохин,хлорфенирамин, хлорпромазин, циннаризин, клартромицин, кломифен, циклобензаприн, циклопентолат,циклофосфамид, дакарбазин, дауномицин, демеклоциклин, дибукаин, дицикломин, диэтилпроприон, дилтиазем, дименгидринат, дифенгидрамин, дизопирамид, доксепин, доксициклин, доксиламин, дипиридам, ЭДТА, эритромицин, флуразепам, генцианвиолет, гидроксихлорохин, имипрамин, инсулин, иринотекан, левометадил, лидокаин, локсарин, мехлорэтамин, мелфалан, метадон, метотимеперазин, метотрексат, метоклопрамид, миноциклин, нафтифин, никардипин, низатидин, орфенадрин, оксибутин, окситетрациклин, феноксибензамин, фентоламин, прокаинамид, прокаин, промазин, прометазин, пропаракаин,пропоксикаин, пропоксифен, ранитидин, тамоксифен, тербинафин, тетракаин, тетрациклин, транадол,трифлюпромазин, тримепразин, триметилбензамид, тримипрамин, трипеленамин, тролеандомицин, тирамин, урамустин, верапамил и вазопрессин. Дополнительные активные вещества включают те, что содержат один или несколько азотсодержащих гетероциклов, такие как акривастин, амоксапин, астемизол, атропин, азитромицин, бензаприл, бензтропин, бепериден, бупракаин, бупренорфин, буспирон, буторфанол, кофеин, камптотецин и молекулы, принадлежащие к семейству камптотецинов, цефтриаксон, хлорпромазин, ципрофлоксацин,кладарабин, клемастин, клиндамицин, клофазамин, клозапин, кокаин, кодеин, ципрогептадин, дезипрамин, дигидроэрготамин, дифенидол, дифеноксилат, дипиридамол, доксапрам, эрготамин, фамцикловир,фентанил, флавоксат, флударабин, флуфеназин, флувастин, ганцикловир, гранистерон, гуанетидин, галоперидол, гоматропин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксизин, гиосциамин, имипрамин, итраконазол,кетеролак, кетоконазол, левокарбустин, леворфон, линкомицин, ломефлоксацин, лоперамид, лозартан,локсапин, мазиндол, меклизин, меперидин, мепивакаин, мезоридазин, метдилазин, метенамин, метимазол, метотримеперазин, метисергид, метронидазол, миноксидил, митомицин с, молиндон, морфин, нафзодон, налбуфина, налидиксовая кислота, налмефен, налоксон, налтрексон, нафазолин, недокромил,никотин, норфлоксацин, офлоксацин, онданстерон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пентоксифиллин, перфеназин, физостигмин, пилокарпин, пимозид, прамоксин, празозин, прохлорперазин, промазин,прометазин, хинидин, хинин, алкалоиды раувольфии, рибофлавин, рифабутин, рисперидон, рокуроний,скопаламин, суфентанил, такрин, теразозин, терконазол, терфенадин, тиордазин, тиотиксен, тиклодипин,тимолол, толазамид, толметин, тразодон, триэтилперазин, трифлюопромазин, тригесилфенидил, тримепразин, тримипрамин, тубокурарин, векуроний, видарабин, винбластин, винкристин и винорельбин. Дополнительные активные вещества включают те, что содержат азот в ароматическом кольце, такие как ацетазоламид, акравистин, аникловир, аденозинфосфат, аллопуринал, алпразолам, амоксапин,амринон, апраклонидин, азатадин, азтреонам, бисакодил, блеоминин, бромфенирамин, буспирон, бутоконазол, камптотецин и молекулы внутри семейства камптотецина, карбиноксамин, цефамандол, цефазол, цефиксим, цефметазол, цефоницид, цефоперазон, цефотаксим, цефотетан, цефподоксим, цефтриаксон, цефапирин, хлорохин, хлорфенирамин, циметидин, кладарабин, клотримазол, клоксациллин, диданозин, дипиридамол, доксазозин, доксиламин, эконазол, эноксацин, эстазолам, этионамид, фамцикловир,фамотидин, флуконазол, флударабин, фолиевая кислота, ганцикловир, гидроксихлорохин, йодохинол,изониазид, итраконазол, кетоконазол, ламотриджин, лансопразол, лорцетадин, лозартан, мебендазол,меркаптопурин, метотрексат, метронидазол, миконазол, мидазолам, миноксидил, нафзодон, налидиксовая кислота, ниацин, никотин, низатидин, омепразол, оксапрозин, оксиконазол, папаверин, пентостатин,феназопиридин, пилокарпин, пироксикам, празозин, примахин, пиразинамид, пириметамин, пироксидин,- 22024533 хинидин, хинин, рибаверин, рифампин, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфасоксазол, теразозин, тиабендазол, тиамин, тиогуанин, тимолол, тразодон, триамптерен, триазолам, триметадион, триметоприм, триметрексат, трипленамин, тропикамид и видарабин. Предпочтительное активное вещество представляет собой активное вещество, принадлежащее семейству молекул камптотецина. Например, активное вещество может иметь общую структуру:R8 представляет собой Н, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероцикл; и R9C(O)O-, где R9 представляет собой галоген, амино, замещенный амино, гетероцикл, замещенный гетероцикл, или R10-O-(CH2)m-, где m равно целому числу 1-10 и R10 представляет собой алкил, фенил, замещенный фенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещеннный гетероцикл; или R2 вместе с R3 или R3 вместе с R4 образуют замещенный или незамещенный метилендиокси, этилендиокси или этиленокси; R6 представляет собой Н или OR', где R' представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, галогеналкил или гидроксиалкил. В отношении вышеприведенной структуры, хотя это не показано, аналоги с гидроксильной группой в ином, чем 20-положении (например, 10- или 11-положении и т.д.), аналогично предпочтительны. В одном частном варианте осуществления активное вещество представляет собой иринотекан(структура показана ниже), В еще одном частном варианте осуществления активное вещество представляет собой 7-этил-10 гидрокси-камптотецин (SN-38), метаболит иринотекана, структура которого показана ниже. Смешанные соли - соображения относительно конъюгатов Иллюстративные смешанные солевые конъюгаты водорастворимого полимера и активного вещества могут иметь любую из множества структурных особенностей, как описано выше. Т.е., конъюгат может иметь линейную структуру, например, с одной или двумя молекулами активного вещества, ковалентно присоединенными к линейному водорастворимому полимеру, обычно на каждом конце линейного водорастворимого полимера. Альтернативно, конъюгат может иметь раздвоенную, разветвленную или многолучевую структуру. Один иллюстративный многолучевой полимерный конъюгат соответствует следующей обобщенной структуре: R(-Q-POLY1-X-D)q, где R представляет собой органический радикал, имеющий от приблизительно 3 до приблизительно 150 атомов углерода, Q представляет собой линкер (предпочтительно гидролитически устойчивый и он может быть -О-, -S-, -NH-C(O)-и -C(O)-NH-), POLY1 представляет собой водорастворимый непептидный полимер, X представляет собой спейсер, содержащий гидролизуемую связь, D представляет собой фрагмент активного вещества, a q варьирует от 3 до 25 (например, от 3 до 10, а именно любое из 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10). Другой иллюстративный многолучевой полимерный конъюгат соответствует следующей обобщенной структуре: R(-Q-POLY1-CH2C(O)-NH-CH2-C(O)-O-D)q, где R представляет собой органический радикал, имеющий от приблизительно 3 до приблизительно 150 атомов углерода; Q представляет собой линкер, где R, взятый вместе с Q для образования R(-Q-)q, представляет собой остаток полиола или политиола после удаления "q" гидроксильных или тиольных протонов, соответственно, для образования точки присоединения для POLY1; POLY1 представляет собой водорастворимый полимер, выбраный из группы,состоящей из поли(алкиленгликоля), поли(олефинового спирта), поли(винилпирролидона), поли(гидроксиалкил-метакриламида), поли(гидроксиалкил-метакрилата), поли(-гидроксикислоты), поли(акри- 23024533 ловой кислоты), поливинилового спирта, полифосфазена, полиоксазолина, поли(N-акрилоилморфолина) и их сополимеров или терполимеров; D представляет собой камптотецин, присоединенный в своем 10-,11- или 20-положении кольца; a q имеет значение от 3 до 50 (например, от 3 до 10, а именно любое из 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10). Одна иллюстративная многолучевая полимерная структура конъюгата соответствует следующей структуре: Вышеприведенная структура упоминается в данном документе в сокращенном виде как "4-лучевойPEG-Gly-ирино" (4-лучевой пентаэритритолил-PEG-карбоксиметилглицин иринотекан); более полное название соответствует: "пентаэритритолил-4-лучевой-(PEG-1-метилен-2-оксовиниламино-ацетат-соединенный иринотекан". Основные амино- и/или азотные группы в части активного вещества конъюгата показаны выше только в нейтральной форме, с пониманием, что конъюгат имеет особенности неполной смешанной соли (НХ), как подробно описано в данном документе. Как можно видеть из структуры выше, карбоксиметил-модифицировнный 4-лучевой пентаэритритолил-PEG реагент имеет глициновый линкер между частью полимера и активным веществом, иринотеканом. В определенных случаях, вследствие неполных превращений, менее чем 100% выходов, и других неизбежных сложностей регулярно встречающихся в ходе химических синтезов, в частности многолучевые основанные на полиэтиленгликоле вещества, иллюстративные композиции, содержащие "4-лучевойPEG-Gly-ирино" могут характеризоваться как композиции, содержащие четырехлучевые конъюгаты, где по меньшей мере 90% четырехлучевых конъюгатов в композиции:(i) имеют структуру, которая охватывается формулой,где n в каждом случае равняется целому числу со значением от 5 до 150 (например, приблизительно 113), и Term в каждом случае выбирают из группы, состоящей из -ОН, -ОСН 3,-NH-CH2-C(O)-OCH3,, -NH-CH2-C(O)-OH, и NH-CH2-C(O)-O-ирино ("GLY-ирино"), где ирино представляет собой остаток иринотекана; и (ii) для каждого Term по меньшей мере в 90% четырехлучевых конъюгатов в композиции, по меньшей мере 90% их представляют собой -NH-CH2-C(O)-O-ирино. Как правило, хотя не обязательно, количество полимерных лучей будет соответствовать количеству молекул активного вещества, ковалентно присоединенных к водорастворимому полимерному ядру. Т.е. в случае полимерного реагента, имеющего определенное количество полимерных лучей (например, соответствующее переменной "q"), каждый с реакционной функциональной группой (например, карбокси,активированный сложный эфир, такой как сложный эфир сукцинимидила, бензотриазолилкарбонат и т.д.) на своем конце, оптимизированное количество активных веществ (таких как иринотекан), которое может быть ковалентно присоединено к нему в соответствующем конъюгате, наиболее желательно составляет "q". Т.е., считается, что оптимизированный конъюгат имеет значение загрузки лекарственным средством l,00(q) (или 100%). В предпочтительном варианте осуществления многолучевой полимерный конъюгат характеризуется степенью загрузки лекарственным средством 0,90(q) (или 90%) или больше. Предпочтительные загрузки лекарственным средством удовлетворяют одной или нескольким из следующего: 0,92(q) или больше; 0,93(q) или больше; 0,94(q) или больше; 0,95(q) или больше; 0,96(q) или больше; 0,97(q) или больше; 0,98(q) или больше и 0,99(q) или больше. Наиболее предпочтительная загрузка лекарственным средством для многолучевого полимерного конъюгата представляет собой сто процентов. Композиция, содержащая смешанную соль кислот многолучевого водорастворимого полимерного конъюгата, может содержать смесь молекулярных конъюгатов с одним активным веществом,присоединенным к полимерному ядру, с двумя молекулами активного вещества, присоединенными к полимерному ядру, с тремя активными веществами, присоединенными к полимерному ядру и т.д., вплоть до и включая конъюгаты, с "q" активными веществами, присоединенными к полимерному ядру. Получающаяся в результате композиция будет иметь общее значение загрузки лекарственным средством, усредненное на разновидность конъюгата, содержащуюся в композиции. Желательно, композиция будет содержать большинство, например, более 50%, но более предпочтительно более 60%, все более предпочтительно более 70%, еще более предпочтительно более 80% и наиболее предпочтительно более 90% полимерных конъюгатов, полностью загруженных лекарственным средством (т.е. с "q" молекулами активного вещества для "q" лучей, по одной молекуле активного вещества на каждый луч). В качестве иллюстрации, в случае, в котором многолучевой полимерный конъюгат содержит четыре полимерных луча, идеальное значение количества ковалентно присоединенных молекул лекарственного средства на многолучевой полимер составляет четыре, и, с учетом описания среднего в контексте композиции таких конъюгатов, будет представлять собой значение (т.е. концентрацию) молекул лекарственного средства, загруженных на многолучевой полимер, колеблющееся от приблизительно 90% до приблизительно 100% идеального значения. Т.е., среднее количество молекул лекарственного средства,ковалентно присоединенных к данному четырехлучевому полимеру (как части четырехлучевой полимерной композиции) обычно составляет 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и 100% полностью загруженного значения. Это соответствует среднему количеству D на один многолучевой полимерный конъюгат,варьирующему от приблизительно 3,60 до 4,0. В еще одном варианте осуществления для композиции многолучевого полимерного конъюгата, например, где количество полимерных лучей варьирует от приблизительно 3 до приблизительно 8, например больше 50%, но более предпочтительно больше 60%, все более предпочтительно больше 70%, еще более предпочтительно больше 80% и наиболее предпочтительно больше 90% разновидностей, присутствующих в композиции, представляют собой или имеющие идеальное количество молекул лекарственного средства, присоединенных к полимерному ядру ("q"), или имеющие комбинацию ("q") и ("q-1") молекул лекарственного средства, присоединенных к полимерному ядру. В определенных случаях приготавливают многолучевой полимерный конъюгат, такой как описан в данном документе, где получающийся в результате конъюгат проявляет высокую степень замещения или загрузки лекарственным средством, в контексте диапазонов, предусмотренных выше. Иллюстративные конъюгаты, полученные таким образом, как правило, будут иметь значение загрузки лекарственным средством по меньшей мере 90%, и могут обычно иметь значения загрузки лекарственным средством больше 91% или больше 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%, а в некоторых случаях 100% от полностью загруженного значения. В частности, многолучевые полимерные конъюгаты, приготовленные из многолучевых полимерных исходных веществ, которые приготовлены, например, в соответствии с методикой алкоксилирования, предусмотренной в данном документе, могут проявлять более высокие значения замещения лекарственным средством вследствие, по крайней мере частично, чистоты полимерного исходного вещества. Например, 4-лучевой PEG-CM-SCM (например, с молекулярной массой больше приблизительно 10 кДа), приготовленный из 4-лучевого PEG-OH, который приготовлен в соответствии со способом алкоксилирования, предусмотренным в данном документе, может иметь в среднем более высокий уровень чистоты в отношении отдельных полимерных разновидностей, присутствующих в 4-лучевомPEG-CM-SCM реагентном веществе, чем получаемый для других коммерчески доступных 4-лучевыхPEG-OH исходных веществ (например, с меньшим количеством низкомолекулярных полимерных примесей). Уровень чистоты многолучевого PEG исходного вещества, особенно с большей молекулярной массой, может способствовать чистоте конечного конъюгатного продукта в случае, если нежелательные полимерные вещества, присутствующие в полимерном исходном веществе, "поддерживаются" в после- 25024533 дующих этапах превращения. В частности, в применяющихся методиках синтеза, имеющих этапы с высоким выходом реакций, например, карбоксиметилирования, связывания с активным веществом, таким как глицин-иринотекан со снятой защитой, использование полимерного исходного вещества с относительно высоким количеством полимерных примесей может повлиять на чистоту и значения загрузки лекарственным средством получаемых в результате молекул конъюгата, в определенных случаях на несколько процентов. Кроме того, присутствие даже малого процента низкомолекулярных полимерных разновидностей конъюгата в конечной смешанной соли конъюгата может приводить к уменьшению биодоступности, поскольку низкомолекулярные конъюгаты будут выводиться быстрее. Полимерные конъюгаты, приготовленные из исходных веществ, которые приготовлены с использованием способа алкоксилирования, описанного в данном документе, могут, таким образом, проявлять повышенную биодоступность по сравнению с полимерными конъюгатами, приготовленными из коммерчески доступных многолучевых исходных веществ, содержащих до 20% (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19 или 20%) низкомолекулярных или других полимерных примесей. В соответствии с вышеизложенным, неполная смешанная соль (и композиции, содержащие таковую) может содержать любую одну или несколько из следующих структур, в дополнение к структуре,полностью загруженной лекарственным средством (т.е. с глицин-модифицированной иринотекановой молекулой, ковалентно присоединенной к каждому из четырех полимерных лучей): Для данного конца луча полимера, показанного выше, с карбоновой кислотой, (и, следовательно, не присоединенного ковалентно к лекарственному средству, например, иринотекану), другие возможные продления конца от 4-лучевого PEG-CM (-СН 2 С(О)-) луча включают -ОН, -ОСН 3,OH, NH-СН 2-С(О)-ОСН 3,, -NH-CH2-C(O) Композиции многолучевого полимерного конъюгата, предусмотренные в данном документе, предусматривают включение любой и всех стереоизомерных форм конъюгатов, содержащихся в таких композициях. В частном варианте осуществления конъюгата стереохимия при С-20 иринотекана, если он в конъюгированной форме, например в композициях 4-лучевой PEG-Gly-ирино, остается незатронутой,т.е. С-20 сохраняет свою (S)-конфигурацию, если он в своей конъюгированной форме. Смотри, например, пример 4. Еще одная предпочтительная многолучевая структура представляет собой кабоксиметилмодифицированный 4-лучевым пентаэритритолил-PEG с глициновый линкером в каждом луче между полимерной частью и активным веществом (полимерная часть и линкер показаны выше), где активное вещество представляет собой 7-этил-10-гидроксикамптотецин. Кроме того, включенные в данном документе представляют собой варианты осуществления, в которых многолучевой полимер (i) полностью загружен, а также имеет (ii) три 7-этил-10-гидроксикамптотециновые молекулы, ковалентно присоединенные к нему, (iii) две 7-этил-10-гидроксикамптотециновые молекулы, ковалентно присоединенные к нему, и (iv) одну 7-этил-10-гидроксикамптотециновую молекулу, ковалентно присоединенную к четырехлучевому полимерному ядру. Еще одна характерная структура многолучевого конъюгата представляет собой карбоксиметилмодифицированный 4-лучевой глицериновый димер (3,3'-оксидипропан-1,2-диол) PEG с 7-этил-10 гидрокси-камптотециновыми (SN-38)молекулами, ковалентно присоединенными к полимерному ядру. Варианты осуществления, в которых многолучевое полимерное ядро полностью загружено лекарственным средством (т.е. имеет четыре 7-этил-10-гидроксикамптотециновые молекулы, ковалентно присоединенные к нему), или меньше, чем полностью загружено (т.е. имеет одну, две или три 7-этил-10-гидроксикамптотециновые молекулы, ковалентно присоединенные к нему), включаются в данный документ. Конъюгат с лекарственным средством (т.е., 7-этил-10-гидроксикамптотецином), ковалентно присоединенным к каждому полимерному лучу, показан ниже. В еще одном иллюстративном варианте осуществления конъюгат представляет собой многолучевую структуру, содержащую карбоксиметил-модифицированный 4-лучевой глицериновый димер (3,3'оксидипропан-1,2-диол)-PEG с иринотекановыми молекулами, ковалентно присоединенными к полимерному ядру. Варианты осуществления, в которых многолучевой полимерное ядро полностью загруже- 27024533 но лекарственным средством (т.е. имеет четыре иринотекановые молекулы, ковалентно присоединенные к нему) или меньше, чем полностью загружено (т.е. имеет одну, две или три иринотекановые молекулы,ковалентно присоединенные к нему), включаются в данный документ. Характеристики смешанных солей Рассматриваемые композиции могут быть, кроме прочего, неполными смешанными солями кислот. Т.е., смешанные солевые конъюгаты предусматривают в композиции таким образом, что основные атомы азота в конъюгате (также как и в суммарном составе) могут отдельно присутствовать либо в протонированной, либо в непротонированной формах, с протонированными атомами азота (обозначаемыми как кислые соли), имеющими один из двух различных противоанионов. Один анион соответствует сопряженному основанию сильной неорганической кислоты, такой как галогеноводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, азотистая кислота и т.п.; другой анион соответствует сопряженному основанию сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная. Рассматриваемые смешанные кислые солевые композиции приготавливаются стабильно и воспроизводимо. Смешанную соль кислот, как предусмотрено в данном документе, характеризуют с точки зрения ее объемных свойств или макро-свойств. Т.е., основные атомы азота (например, аминогруппы) в конъюгате существуют каждый отдельно либо в нейтральной (непротонированной), либо в протонированной форме, протонированные формы связаны с одним из двух различных возможных противоионов. Несмотря на то, что настоящие композиции характеризуют исходя из объемных свойств, в суммарном составе содержатся различные отдельные молекулярные разновидности. Если взять иллюстративный 4-лучевой полимерный конъюгат, описанный в примере 1, 4-лучевой PEG-Gly-ирино-20K, смешанный кислый солевой продукт содержит любое количество отдельных разновидностей молекул. Одна молекулярная разновидность представляет собой разновидность, в которой каждый полимерный луч содержит иринотекановую молекулу в нейтральной форме, т.е. ее аминогруппа непротонирована. Смотри структуру I ниже. Другая молекулярная разновидность представляет собой разновидность, в которой каждый полимерный луч содержит иринотекановую молекулу в протонированной форме. Смотри структуру IV ниже. Дополнительная молекулярная разновидность представляет собой разновидность, в которой три полимерных луча содержат иринотекановую молекулу в протонированной форме, а один полимерный луч содержит иринотекановую молекулу в нейтральной форме (структура III). В другой молекулярной разновидности два из четырех полимерных лучей содержат иринотекановую молекулу в нейтральной форме (т.е. ее аминогруппа непротонирована), и два из четырех полимерных лучей содержат иринотекановую молекулу в протонированной форме (структура II). Во всех молекулярных разновидностях, описанных выше, за исключением первой "полностью нейтральной" формы, возможны подвиды молекул, содержащие различные комбинации противоионов. Схема ниже иллюстрирует различные возможные комбинации; следующая за ней таблица указывает возможные комбинации протонированных солей кислот, соответствующих каждой структуре. Как показано в примере 1 и в примере 6, определенные иллюстративные полимерные пролекарственные конъюгаты получают в виде смешанных солей кислот соляной кислоты и трифторуксусной ки- 28024533 слоты. В примере 1 соляную кислоту вводят посредством применения кислой солевой формы молекулы активного вещества для образования получающегося в результате полимерного конъюгата, в то время как трифторуксусную кислоту вводят в реакционную смесь на этапе снятия защитной группы (хотя можно использовать любую сильную кислоту). Последующее ковалентное присоединение активного вещества (или модифицированного активного вещества, как показано в примере 1) к водорастворимому полимерному реагенту и обработка основанием, даже в случаях, при которых осуществляется дополнительный этап очистки, получающийся в результате конъюгат неожиданно и воспроизводимо получают в форме неполной смешанной соли кислот с неожиданными и полезными свойствами, которые будут описаны более подробно ниже. Даже после повторных очисток обнаружилось, что существует постоянная и повторяющаяся ассоциация из иллюстративной сильной неорганической кислоты, соляной кислоты, и трифторуксусной кислоты в получающемся в результате конъюгате. Смотри, например, пример 2, табл. 1 и пример 6, табл. 2. Смешанные кислые солевые конъюгаты, описанные в данном документе, предпочтительно содержат довольно хорошо определенные пропорции и диапазоны каждого компонента (т.е. свободного основания, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты). Характеристики смешанных кислых солевых продуктов могут, конечно, меняться в зависимости от изменений применявшихся условий синтеза. При изучении композиций, приготовленных в соответствии со способом, описанным в примере 1,смешанную соль кислот полимерного конъюгата постоянно выделяют как имеющую наибольшее относительное молярное количество основных атомов азота в протонированной форме по сравнению с азотами свободного основания (или непротонированными) (посчитанными относительно основных атомов азота в активном веществе). Таким образом, если все основные азоты части активного вещества в конъюгате являются непротонированными, соответствующий молярный процент составит 100. В одном варианте осуществления композицию неполной смешанной соли характеризуют как имеющую наибольшее относительное молярное количество TFA соли (по сравнению с хлористоводородной солью и свободным основанием). В еще одном частном варианте осуществления композицию неполной смешанной соли характеризуют как обычно содержащую меньшее относительное молярное количество галогеноводородной соли (по сравнению с TFA солью) и еще меньше непротонированных (свободное основание) азотов. В одном варианте осуществления композиция неполной смешанной соли содержит приблизительно 30-75 мол.% TFA соли, приблизительно 15-45 мол.% соли галогеноводородной кислоты и 2-55 мол.% свободного основания. Эти относительные количества могут, конечно, меняться с изменениями в условиях процесса получения смешанной соли кислот. Например, в еще одном варианте осуществления мольный процент соли трифторуксусной кислоты варьирует от приблизительно 45 до 70, мольный процент соли соляной кислоты варьирует от приблизительно 20 до 38, а мольный процент свободного основания варьирует от приблизительно 10 до 35. В целом, для более ранних партий получаемых конъюгатов, группы основного азота (например, аминогруппы) активного вещества в конъюгате присутствуют в максимальной молярной концентрации в виде соли трифторуксусной кислоты, во второй максимальной молярной концентрации в виде соли соляной кислоты, в третьей или наименее максимальной молярной концентрации в виде свободного основания. В определенных вариантах осуществления мольные проценты хлористоводородной соли и свободного основания в конъюгате приблизительно одинаковы. Учитывая средние относительные молярные количества соли трифторуксусной кислоты, хлористоводородной соли и свободного основания в конъюгате для протестированных партий, в среднем продукт содержал приблизительно 50 мольных процентов соли трифторуксусной кислоты, приблизительно 30 мол.% соли соляной кислой и приблизительно 20 мол.% свободного основания. Обратившись теперь к примеру 6, можно увидеть, что были приготовлены смешанные кислые солевые конъюгаты, в которых относительные молярные количества каждого из TFA соли, хлористоводородной соли и непротонированного вещества среди четырех различных партий демонстрируют высокий уровень постоянства. Подобно результатам в примере 1, смешанную соль кислот полимерного конъюгата постоянно выделяют как имеющую наибольшее относительное молярное количество основных атомов азота в протонированной форме по сравнению с азотами свободного основания (или непротонированными) (посчитано относительно основных атомов азота в активном веществе). В партиях, просуммированных в табл. 2, композиции неполной смешанной соли с наибольшим относительнвм молярным количеством HCl соли по сравнению с TFA солью и свободным основанием. В еще одном частном варианте осуществления композицию неполной смешанной соли можно охарактеризовать как обычно содержащую меньшее относительное количество TFA соли по сравнению с HCl солью и еще меньше непротонированных (свободное основание) азотов. В одном варианте осуществления композиция неполной смешанной соли будет содержать по меньшей мере приблизительно 20 мольных процентов TFA или по меньшей мере приблизительно 25 мол.% TFA. Иллюстративные диапазоны TFA соли в композиции смешанной соли могут варьировать от приблизительно 20-45 мол.% или от приблизительно 24 до 38 мол.%, или даже от приблизительно 35 до 65 мол.%. Относительно хлористоводородной соли композиция может в определенных вариантах осуществления иметь от приблизительно 30 до 65 мол.% гидрохлорида, или от приблизительно 32 до 60 мол.% гидрохлорида, или предпочтительно от приблизительно 35 до 57 мол.% гидрохлорида.