Ингибиторы вируса гепатита с

ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США 61/485224,поданной 12 мая 2011. Настоящее изобретение, в целом, относится к противовирусным соединениям и, более конкретно, к соединениям, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С(HCV), к композициям, содержащим указанные соединения, и способам ингибирования функции белкаHCV является одним из основных человеческих патогенов, инфицирующих, по оценкам, 170 млн человек по всему миру, что приблизительно в пять раз превышает число инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1. У значительной части этих инфицированных HCV индивидуумов развиваются серьезные прогрессирующие заболевания печени, включая цирроз печени и гепатоклеточную карциному. В настоящее время стандартное лечение гепатита С, при котором применяется комбинация пегилированного интерферона и рибавирина, имеет неоптимальную частоту успеха в достижении устойчивого вирусологического ответа и вызывает многочисленные побочные эффекты. Таким образом, существует очевидная и давно ощущаемая необходимость разработки эффективных методов лечения для решения этой насущной медицинской потребности.HCV представляет собой вирус, содержащий плюс-цепь РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и значительного сходства 5'-нетранслируемой области,HCV был классифицирован как самостоятельный род в семействе флавивирусов (Flaviviridae). Все члены семейства Flaviviridae имеют заключенные в оболочку вирионы, которые содержит геном, представленный плюс-цепью РНК, кодирующий все известные вирусспецифические белки посредством трансляции одной непрерывной открытой рамки считывания. Обнаруживается значительная гетерогенность на уровне нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности во всем геноме вируса гепатита С из-за высокой частоты появления ошибок кодированной РНК-зависимой РНК-полимеразы, которой не хватает способности правильного считывания. Были охарактеризованы по меньшей мере шесть основных генотипов, и более 50 подтипов были описаны как распространенные по всему миру. Клиническая значимость генетической гетерогенностиHCV проявилась в склонности к мутациям, которые возникают при монотерапевтическом лечении, так что является желательным применение дополнительных вариантов лечения. Возможное модуляторное влияние генотипов на патогенез и лечение остается трудным для понимания. Одноцепочечная РНК генома вируса гепатита С включает около 9500 нуклеотидов по длине и имеет одну открытую рамку считывания (ORF), кодирующую один большой полипротеин, состоящий из около 3000 аминокислотных остатков. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется на многих сайтах посредством клеточных и вирусных протеаз с образованием структурных и неструктурных (NS) белков. В случае с гепатитом С синтез зрелых неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B,NS5A и NS5B) осуществляется двумя вирусными протеазами. Полагают, что первая протеаза представляет собой металлопротеазу и расщепляет по соединению NS2-NS3, вторая является сериновой протеазой, содержащейся в N-концевом домене NS3 (также называемом здесь NS3 протеаза), которая опосредует все последующие расщепления в направлении NS3, как в цис- на сайте расщепления NS3-NS4A, так и в транс- на оставшихся сайтах NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Белок NS4A, по-видимому, выполняет много функций, либо действуя как кофактор для протеазы NS3, либо способствуя локализации в мембране NS3 и других компонентов репликации вируса. Образование комплекса NS3-NS4A необходимо для нормальной активности протеазы, приводя к увеличению протеолитической эффективности расщепления. Белок NS3 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК геликазную активности. БелокNS5B (также называемый здесь полимераза HCV) является РНК-зависимой РНК-полимеразой, которая вовлекается в репликацию HCV с другими белками HCV, включая NS5A, в репликазном комплексе. Соединения, полезные для лечения HCV-инфицированных пациентов, являются целевыми, когда они селективно ингибируют вирусную репликацию. В частности, целевыми являются соединения, которые эффективны для ингибирования функции белка NS5A. Белок HCV NS5A описан, например, в следующих источниках: S.L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001); K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 3071130718 (2003); T.L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005); R.A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009); N.Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006); L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005); С. Rice, et al., WO 2006093867. В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, выбранное из или их фармацевтически приемлемой соли. Во втором аспекте настоящего изобретения представлено соединение, выбранное из или их фармацевтически приемлемой соли. В третьем аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое представляет собой диметил (4,4'-бифенилдиилбис(1H-имидазол-4,2-диил 2S,5S)-5-метил-2,1-пирролидиндиил)(1-(4-оксаспиро[2.5]окт-7-ил)-2-оксо-2,1-этандиилбискарбамат или его фармацевтически приемлемую соль. В четвертом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения инфекции HCV, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта изобретения эта композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV. Согласно второму варианту осуществления четвертого аспекта изобретения по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту осуществления четвертого аспекта изобретения интерферон выбран из интерферона альфа 2 В, пегилированного интерферона альфа,пегилированного интерферона лямбда, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластоидного интерферона тау. Четвертый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение,обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа хелперных Т-клеток типа 1, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК,имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представлена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение,имеющее противовирусную активность, в которой по меньшей мере одно из дополнительных соедине-4 024201 ний эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из металлопротеазы HCV, сериновой протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH (инозинмонофосфатдегидрогеназы) для лечения HCV инфекции. В пятом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции HCV у пациента,включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте осуществления пятого аспекта изобретения способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте осуществления пятого аспекта изобретения по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления пятого аспекта изобретения интерферон выбран из интерферона альфа 2 В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластного интерферона тау. В четвертом варианте осуществления пятого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое увеличивает развитие ответа Т хелперных клеток типа 1, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте осуществления пятого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции HCV у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из металлопротеазы HCV, сериновой протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для леченияHCV инфекции. Другие аспекты настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Кроме того, другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения могут быть найдены в представленном здесь описании. Описание настоящего изобретения здесь следует интерпретировать в соответствии с законами и принципами образования химической связи. В некоторых случаях может быть необходимым удаление атома водорода в целях размещения заместителя в какой-либо заданной позиции. Следует понимать, что соединения, охватываемые настоящим описанием, являются соответственно стабильными для использования в качестве фармацевтического средства. Все патенты, заявки на патенты и литературные публикации, цитированные в описании изобретения, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. В случае несоответствия,настоящее описание, включая определения, имеет преимущественную силу. Используемые в настоящем описании следующие термины имеют значения, обозначающие: если не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклические группы согласно настоящему изобретению могут иметь заместителей, описанных в каждом из соответствующих определений. Например, арильная часть арилалкильной группы может иметь заместителей, описанных в определении термина "арил". Термин "алкенил" в контексте данного описания относится к группе, включающей от двух до шести атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Термин "алкенилокси" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Термин "алкенилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкенилоксигруппе,присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу. Термин "алкокси" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Термин "алкоксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами. Термин "алкоксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу. Термин "алкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу. Термин "алкил" в контексте данного описания относится к группе, образованной из насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода. Термин "алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "алкилкарбонилокси" в контексте данного описания относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Термин "алкилсульфанил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома серы. Термин "алкилсульфонил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы. Термин "арил" в контексте данного описания относится к фенильной группе или бициклической сконденсированной кольцевой системе, где одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические сконденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, сконденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы согласно настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством какого-либо замещаемого атома углерода в группе. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, второй арильной группы, арилалкокси, арилалкила, арилкарбонила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила,гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкила, оксо и -P(O)OR2, где каждый R независимо выбран из водорода и алкила; и где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными, и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила также необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин "арилалкокси" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу. Термин "арилалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к арилалкоксигруппе,присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "арилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила является также необязательно замещенной одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси и -NRcRd, где указанный гетероциклил является также необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси, -NRxRy и оксо. Термин "арилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилалкильной группе,присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "арилкарбонил" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "арилокси" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Термин "арилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к арилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "арилсульфонил" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы. Термин "бициклоалкил" в контексте данного описания относится к насыщенной, конденсированной, соединенной мостиковой связью или спироциклической бициклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от пяти до двенадцати углеродных атомов и не имеющей гетероатомов. Эти бициклоалкильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гало и галоалкила. Термин "карбонил" в контексте данного описания относится к -С(О)-. Термин "карбокси" в контексте данного описания относится к -СО 2 Н. Термин "циано" в контексте данного описания относится к -CN. Термин "циклоалкил" в контексте данного описания относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и не имеющей гетероато-6 024201 мов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил,циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -NRxRy, где указанные арил и гетероциклил также необязательно замещены одним,двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси,галоалкила, гидрокси и нитро. Термин "(циклоалкил)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Термин "циклоалкилокси" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Термин "циклоалкилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к циклоалкилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "циклоалкилсульфонил" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе,присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы. Термин "циклоалкил-замещенный-гетероциклил" в контексте данного описания относится к насыщенной, моноциклической гетероциклильной группе, замещенной одной или двумя циклоалкильными группами. Термин "этенилциклоалкил" в контексте данного описания относится к где m имеет значения 1, 2 или 3. Термин "формил" в контексте данного описания относится к -СНО. Термин "конденсированный бициклогетероциклил" в контексте данного описания относится к четырех-, пяти-, шести- или семичленному насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему один,два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, сконденсированному с трехпятичленным насыщенным карбоциклическим кольцом. Указанные гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством какого-либо атома углерода или атома азота в этой группе. Бициклогетероциклильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, спироциклила, гало и галоалкила. Термин "гало" в контексте данного описания относится к Cl, Br, F или I. Термин "галоалкокси" в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Термин "галоалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "галоалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена. Термин "гетероциклил" в контексте данного описания относится к четырех-, пяти-, шести- или семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Четырехчленное кольцо не имеет двойных связей, пятичленное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и шести- и семичленное кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин "гетероциклил" также включает бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо сконденсировано с другой моноциклической гетероциклильной группой или с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также соединенные мостиковой связью бициклические группы, такие как 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил и 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил. Эти гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома углерода или атома азота в этой группе. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,тиазолил, тиенил, и тиоморфолинил. Гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, второй гетероциклильной группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy,(NRxRy)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными,и где арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, вторая гетероциклильная группа и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила также необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин "гетероциклилалкокси" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы. Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRcRd, где арил дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy. Термин "гетероциклилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилэтенил" в контексте данного описания относится к где А представляет собой пяти-семичленный моноциклический гетероцикл, не содержащий дополи обозначают точку присоединения к -NRcRd группе и к нительных двойных связей, и где основной молекулярной группировке. Термин "гетероциклилокси" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе,присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода. Термин "гетероциклилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "гидрокси" в контексте данного описания относится к -ОН. Термин "гидроксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидроксильными группами. Термин "гидроксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "нитро" в контексте данного описания относится к -NO2. Термин "-NRcRd" в контексте данного описания относится к двум группам Rc и Rd, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Rc и Rd независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила,алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилокси, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила,гидроксиалкилкарбонила, (NReRf)алкила, (NReRf)алкилкарбонила, (NReRf)карбонила, (NReRf)сульфонила,-C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила дополнительно необязательно замещены одной -NReRf группой; и где арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин "(NRcRd)алкенил" в контексте данного описания относится к где Rc и Rd являются такими, как здесь описано, и каждый Rq независимо представляет собой водород или C1-3 алкил. Термин "(NRcRd)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRcRd группами. Алкильная часть (NRcRd)алкила также необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (NReRf)карбонила; где гетероциклил также необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила,циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро. Термин "-NReRf" в контексте данного описания относится к двум группам, Re и Rf, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Re и Rf независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила,(NRxRy)алкила и (NRxRy)карбонила. Термин "(NReRf)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NReRf группами. Термин "(NReRf)алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к (NReRf)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)карбонил" в контексте данного описания относится к -NReRf группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)сульфонил" в контексте данного описания относится к -NReRf группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы. Термин "-NRxRy" в контексте данного описания относится к двум группам Rx и Ry, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота. Rx и Ry независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арила, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (NRx'Ry')карбонила, где Rx' и Ry' независимо выбраны из водорода и алкила. Термин "(NRxRy)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRxRy группами. Термин "(NRxRy)карбонил" в контексте данного описания относится к -NRxRy группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "(NRx'Ry')карбонил" в контексте данного описания относится к -NRx'Ry' группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Термин "оксо" в контексте данного описания относится к =O. Термин "оксоциклоалкил" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, замещенной оксогруппой. Термин "спироциклогетероциклил" в контексте данного описания относится к четырех-, пяти-, шести- или семичленному замещенному или незамещенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, присоединенных к одному или двум трехпятичленным насыщенным кольцам, необязательно содержащим один атом кислорода, посредством одного или двух отдельных атомов углерода соответственно. Гетероциклильные группы согласно настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством какого-либо атома углерода или атома азота в группе. Спироциклогетероциклильные группы согласно настоящему изобретению необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гало и галоалкила. Термин "спироциклил" в контексте данного описания относится к трех-, четырех- или пятичленному насыщенному кольцу, присоединенному к основному молекулярному фрагменту посредством одного атома углерода. Термин "сульфонил" в контексте данного описания относится к -SO2-. Термин "тиоалкил" в контексте данного описания представляет алкильную группу, присоединенную к основному молекулярному фрагменту посредством атома серы. В соединениях согласно настоящему изобретению имеются асимметричные центры. Эти центры обозначены символами "R" или "S" в зависимости от взаимного расположения заместителей вокруг хирального атома углерода. Следует понимать, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать NS5A. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных материалов, которые имеют хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, таким как преобразование в смесь диастереомеров, сопровождаемое их разделением с применением техник повторной кристаллизации, хроматографии или прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения в отдельных вариантах стереохимии являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены и разделены способами, известными в данной области. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в виде различных устойчивых конформационных форм, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия может позволить разделение различных конформеров вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси. Соединения согласно настоящему изобретению существуют также в виде таутомеров; поэтому настоящее изобретение также включает все таутомерные формы. Термин "соединения согласно настоящему изобретению" и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где контекст позволяет это сделать. Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Меченные изотопами соединения согласно изобретению обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области,или с помощью способов, аналогичных описанным в настоящем документе с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, который используется в противном случае. Такие соединения могут иметь множество потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении биологической активности. В случае стабильных изотопов такие соединения могут иметь потенциал для благоприятного изменения биологических, фармакологических или фармакокинетических свойств. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного описания представляет собой соли или цвиттер-ионные формы соединений согласно настоящему изобретению, которые являются водо- или масло-растворимыми или диспергируемыми, которые, согласно результатам тщательной медицинской оценки, пригодны для использования в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримого с разумным соотношением польза/риск, и являются эффективными для их применения по назначению. Соли могут быть получены во время окончательного выделения и очищения соединений или отдельно путем взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой. Типичные примеры солей присоединения кислоты включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат,бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат,малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат,оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для формирования фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Соли присоединения основания могут быть получены во время окончательного выделения и очищения соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным,вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также нетоксичные катионы амина, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин,дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, полезные для образования солей присоединения основания,включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин. Когда возможно, что для использования в терапии могут быть введены терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемых солей в виде исходного химического продукта, то можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых солей, и одно или более, фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Термин "терапевтически эффективное количество" в контексте данного описания относится к общему количеству каждого активного компонента, которого достаточно, чтобы проявить значимую пользу для пациента, например, постоянное снижение вирусной нагрузки. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому в чистом виде, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которые оказывают терапевтическое действие,- 10024201 независимо от того, вводятся они в комбинации, поочередно или одновременно. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещество(а) должны быть приемлемыми, в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Термин "фармацевтически приемлемый" в контексте данного описания относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются пригодными для использования в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерны с разумным соотношением польза / риск и являются эффективными при их применении по назначению. Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозирования от около 0,01 до около 250 миллиграмм на килограмм ("мг/кг") массы тела в сутки, предпочтительно, от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки соединений согласно настоящему изобретению являются типичными при монотерапии для предупреждения и лечения HCV опосредованного заболевания. Как правило, фармацевтические композиции согласно изобретению вводятся от около 1 до около 5 раз в сутки или в качестве альтернативы как непрерывная инфузия. Такое введение может быть использовано для терапии хронического или острого состояния. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести патологического состояния, времени введения, способа введения, скорости выведения принимаемого соединения, продолжительности лечения и возраста, пола, массы тела и состояния пациента. Предпочтительными единичными дозировками композиций являются такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы так, как изложено выше, или подходящую часть дозы в качестве активного ингредиента. Как правило, лечение начинается с маленьких доз, существенно меньших,чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими порциями до тех пор, пока при данных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. В общем, соединение, наиболее желательно, вводится при уровне концентрации, который, как правило, оказывает эффективное противовирусное воздействие, не вызывая при этом никаких вредных или разрушительных побочных эффектов. Когда композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, в этом случае как соединение, так и дополнительное средство обычно присутствуют при уровнях дозирования от около 10 до 150% и более предпочтительно от около 10 до 80% от дозы, обычно вводимой при режиме монотерапии. Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим способом, например, перорально (в том числе буккально или сублингвально), ректально, назально, топически(в том числе буккально, сублингвально или трансдермально), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутрисуставно, надчревно, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожно посредством инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть изготовлены любым способом, известным в области фармацевтики, например, путем введения в композицию активного ингредиента с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (веществами). Пероральное введение или введение путем инъекции являются предпочтительными. Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем истирания соединения для получения частиц соответствующего тонкого размера и смешивания его с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующие и окрашивающие вещества. Капсулы изготавливаются путем изготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею сформированных желатиновых оболочек. Перед операцией заправки капсул к порошковой смеси могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Также,чтобы улучшить доступность лекарственного средства при проглатывании капсулы, к смеси может быть добавлен дезинтегрирующий или растворяющий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, при желании или необходимости подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие вещества также могут быть введены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное. Таблетки изготавливаются, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования с добавлением скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковая смесь готовится путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения,таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, клейкое вещество на основе камеди, или с растворами целлюлозных или полимерных материалов и пропускания через сито. В качестве альтернативы гранулирования, порошкообразная смесь может быть пропущена через таблеточную машину и образовывать не полностью сформированные заготовки, измельчаемые в гранулы. Гранулы могут быть смазаны, чтобы предотвратить прилипание к формирующим таблетки штампам, путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, минуя стадии гранулирования или получения заготовок. Прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и полирующий состав покрытия из воска могут быть обеспечены. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, чтобысделать различия между лекарственными формами. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в форме единицы дозирования, так чтобы данная величина содержала определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе, ароматизированном соответствующим образом, в то время как эликсиры готовятся с использованием нетоксичных наполнителей. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки,такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители и тому подобное. В случае необходимости, единица дозирования композиций для перорального введения может находиться в форме микрокапсул. Композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы продлить или замедлить высвобождение, например, посредством покрытия или заделывания сыпучего материала в полимеры, воск и тому подобное. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител как индивидуальных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, как наводимым на цель носителям лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный группами палитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с биологически разлагаемыми полимерами, пригодными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимерами молочной кислоты, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-(орто)-сложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, которые предназначены оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионтофореза, как, в общем, описано в Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318. Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяются в виде наружной мази или крема. Когда композиция приготовлена в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть введен в крем с основой для крема масло-в-воде или вода-в-масле. Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, главным образом, в водном растворителе. Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают таблетки для рассасывания, пастилки и жидкости для полоскания рта. Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены как свечи или как клизмы. Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают курсовой порошок, имеющий размер частиц, например,в диапазоне от 20 до 500 микрон. Этот порошок вводится посредством вдыхания через нос, то есть посредством быстрого вдоха через носовой проход из контейнера с порошком, который удерживается вплотную к носу. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость для введения в виде назального спрея или назальных капель для носа, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают частицы в виде мелкой пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных типов дозирующих, нагнетающих аэрозоли ингаляторов, небулайзеров или инсуффляторов. Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых составов. Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и вещества, которые переводят композицию в состояние, изотоническое с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции могут включать другие агенты, обычные в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы. Термин "пациент" включает в себя как человека, так и других млекопитающих. Термин "лечение" относится к: (i) предупреждению заболевания, расстройства или патологического состояния, встречающегося у пациента, который может быть предрасположен к болезни, расстройству и/или патологическому состоянию, но которому еще не поставлен такой диагноз; (ii) ингибированию заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть остановке его развития, и (iii) облегчению болезни, расстройства или патологического состояния, то есть приведению к регрессии заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться с циклоспорином, например с циклоспорином А. Циклоспорин А, как было показано, проявляет противовирусную активность в отношении HCV в клинических испытаниях (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567). В табл. 1 ниже приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться с другими соединениями, проявляющими активность в отношении HCV, в комбинированной терапии либо совместно, либо отдельно, либо путем объединения соединений в композицию. Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут играть важную роль в обеспечении исследовательских инструментов при выполнении анализов вирусной репликации, подтверждения правильности животных тест-систем и структурных биологических исследований для дальнейшего расширения знаний о механизмах заболевания вирусным гепатитом. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению полезны в установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования. Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться для обработки или предупреждения вирусного загрязнения материалов. Вследствие этого они могут снижать риск вирусного инфицирования лабораторных или медицинских работников и пациентов, которые вступают в контакт с такими материалами, например, с кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой и аппаратами и материалами для сбора или переливания крови. Настоящее изобретение предназначено охватить соединения согласно настоящему изобретению,когда они получаются посредством синтетических способов или метаболических процессов, включая те,которые происходят в организме человека или животного (in vivo), или в процессах, происходящих invitro. Сокращения, применяемые в настоящей заявке, включая, в частности, иллюстративные примеры,которые следуют ниже, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые из использованных сокращений представляют собой следующие: са. для около; ACN или MECN для ацетонитрила; TFA для трифторуксусной кислоты; min или mins для минут; EtOAc, или EtOAc, или ЕА для этилацетата; DCM для дихлорметана; Hex для гексанов; THF для тетрагидрофурана; DMSO для диметилсульфоксида; Et3N или TEA для триэтиламина; TBS-Cl для трет-бутил диметилсилил хлорида; Et2O для простого диэтилового эфира; МеОН для метанола; EtOH для этанола; rt или RT для комнатной температуры или времени удерживания (согласно контексту); Rt для времени удерживания; Ts для паратолилсульфонила; Ph дляDMF для N,N-диметилформамида; pTsOH для паратолилсульфоновой кислоты; АсОН для уксусной кислоты; HATU для О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата; ВОС для трет-бутоксикарбонила; DME для 1,2-диметоксиэтана; DMAP для N,N-диметиламинопиридина; НОВТ для 1-гидроксибензотриазола и EDC для 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Далее настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения объема изобретения. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем Формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя определенные варианты осуществления, будут иллюстрировать какое-нибудь одно осуществление настоящего изобретения. При этом следует понимать, что примеры даны в целях иллюстрации некоторых вариантов осуществления и представлены для обеспечения того, что, как считается, является в наибольшей степени полезным и легким для понимания описания процедур и концептуальных аспектов. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или изготовлены способами, хорошо обоснованными в литературе и известными специалистам в данной области. Условие 1 Раствор трет-бутилдиазоацетата (1.832 мл, 13.22 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 добавляли к смеси 2,5 дигидрофурана (9.76 мл, 132 ммоль), димера ацетата родия(II) (0.058 г, 0.132 ммоль) в 40 мл CH2Cl2 по каплям посредством шприцевого насоса в течение 5 ч. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, 0-15% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп-1 стадия а (трансизомер) (720 мг) и Кэп-1 стадия а (цис-изомер) (360 мг) в виде прозрачного масла. Кэп-1 стадия а (трансизомер): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 3.88 (2 Н, d, J=8.55 Гц), 3.70 (2 Н, d, J=8.55 Гц), 2.03-2.07 (2 Н,m), 1.47 (1 Н, t, J=3.20 Гц), 1.41 (9 Н, s); Кэп-1 стадия а (цис-изомер): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 4.06 К раствору (Кэп-1 стадия а (транс-изомер (700 мг, 3.80 ммоль) в 15 мл диэтилового эфира при-10 С добавляли по каплям LiAlH4 (7.60 мл, 7.0 ммоль) (1M в THF) в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали при -10 С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до -5 С. 10 мл водного раствора сегнетовой соли (смешанный виннокислый калий-натрий) добавляли по каплям, чтобы остановить реакцию. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-1 стадия b (380 мг) в виде светло-желтого масла. Этот продукт использовали на следующей стадии без очищения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 3.85 (2 Н, d, J=8.28 Гц),3.68 (2 Н, d, J=8.53 Гц), 3.45-3.55 (2 Н, m), 1.50-1.56 (2H, m), 1.02-1.11 (1 Н, m). К раствору DMSO (4.82 мл, 67.9 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) медленно по каплям добавляли оксалилхлорид (3.14 мл, 35.8 ммоль) при температуре -78 С. Полученную смесь перемешивали при -78 С в течение 15 мин. Добавляли раствор Кэп-1 стадия b (3.10 г, 27.2 ммоль) в 35 мл CH2Cl2 и смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли Et3N (18.93 мл, 136 ммоль). Через 30 мин охлаждающую баню удаляли и реакцию останавливали холодным 20% водным раствором K2HPO4 (10 мл) и водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем разбавляли Et2O. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали Et2O (2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством флэшхроматографии (силикагель, 100% CH2Cl2), чтобы получить Кэп-1 стадия с (2.71 г) в виде светло-желтого масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 9.41 (1 Н, d, J=4.27 Гц), 3.96 (2 Н, d, J=8.85 Гц), 3.80 (2 Н, d, J=8.55 Гц), 2.27-2.33 (2 Н, m), 1.93 (1 Н, m). К смеси Кэп-1, стадия с (2.7 г, 24.08 ммоль) в 50 мл воды при 0 С добавляли бисульфит натрия(2.506 г, 24.08 ммоль) и KCN (1.631 г, 25.04 ммоль), а затем раствор (R)-2-амино-2-фенилэтанола (3.30 г,24.08 ммоль) в 18 мл МеОН. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 100 мл EtOAc. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырую диастереомерную смесь очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка: Waters Sunfire 30150 мм, ацетонитрил/вода/NH4OAc), чтобы получить два диастереомера Кэп-1 стадия d. Абсолютную стереохимию каждого изомера не определяли. Диастереомер 1 (более поздняя фракция) (570 мг): ЖХ (Условие 1): RT = 0.97 мин; ЖХ-МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C15H19N2O2 259.14; найдено 259.2. К раствору Кэп-1, стадия d (диастереомер 1) (570 мг, 2.207 ммоль) в 20 мл CH2Cl2 и 20 мл МеОН при 0 С добавляли тетраацетат свинца (1174 мг, 2.65 ммоль). Полученную смесь оранжевого цвета перемешивали при 0 С в течение 10 мин. Затем в эту смесь добавляли воду (20 мл) и смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite). Фильтрат концентрировали и разбавляли 25 мл 6 н. водного раствораHCl. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали и промывали CH2Cl2. Водный слой концентрировали с получением Кэп-1 стадия е (сольHCl). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительного очищения. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD)ppm 3.87-3.91 (2 Н, m), 3.73 (2 Н, dd, J=8.70, 2.90 Гц), 3.55 (1 Н, d, J=10.07 Гц), 2.02-2.07 К смеси вышеуказанного сырого Кэп-1, стадия е в 1 н. водном растворе (10 мл) NaOH добавляли бикарбонат натрия (371 мг, 4.42 ммоль). Затем добавляли по каплям метилхлорформиат (0.342 мл, 4.42 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали 1 н. водным раствором HCl, затем экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-1 (100 мг, 21.1% в две стадии) в виде светло-желтого масла. ЖХ (Условие 1): RT = 0.54 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ Раствор циклопент-3-енола (5 г, 59.4 ммоль) и Et3N (9.94 мл, 71.3 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли бензоилхлорид (8.28 мл,71.3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывали водой. Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc/гексаны 0-10%), чтобы получить Кэп-2 стадия а (9.25 г) в виде прозрачного масла. ЖХ (Условие 1): RT = 1.77 мин; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 8.01-8.07 (2 Н, m),7.55 (1 Н, t, J=7.40 Гц), 7.43 (2 Н, t, J=7.65 Гц), 5.79 (2 Н, s), 5.64 (1 Н, tt, J=6.93, 2.60 Гц), 2.87 (2 Н, dd,J=16.56, 6.78 Гц), 2.52-2.63 (2 Н, m). В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляли чистый фторид натрия (5.02 мг, 0.120 ммоль) и Кэп-2 стадия а (2.25 г, 11.95 ммоль). Колбу нагревали до 100 С и медленно с помощью шприцевого насоса добавляли чистый триметилсилил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (5.89 мл, 29.9 ммоль) в течение 5 ч. Смесь перемешивали при 100 С в течение ночи. Смесь затем разбавлялиCH2Cl2, промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель,0-5% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп-2 стадия b (изомер 1) (750 мг) и Кэп-2 стадия b (изомер 2)(480 мг) в виде прозрачных масел. Относительное стереохимическое распределение устанавливали на основании NOE-экспериментов. Кэп-2 стадия b (изомер 1): ЖХ (Условие 1): RT = 1.83 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C13H13F2O2 239.09; найдено 239.2; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 7.99-8.04 (2 Н, m), 7.56 (1 Н, t, J=7.32 Гц), 7.43 (2 Н, t, J=7.63 Гц), 5.25-5.33 (1 Н, m), 2.50 (2 Н, dd, J=14.04,6.71 Гц), 2.14-2.22 (2 Н, m), 2.08-2.14 (2 Н, m); Кэп-2 стадия b (изомер 2): ЖХ (Условие 1): RT = 1.79 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C13H13F2O2 239.09; найдено 239.2; 1H ЯМР (400 МГц,CDCl3)ppm 7.98-8.08 (2 Н, m), 7.53-7.59 (1 Н, m), 7.41-7.48 (2 Н, m), 5.53-5.62 (1 Н, m), 2.59-2.70 (2 Н, m),2.01-2.11 (4 Н, m). К раствору Кэп-2 стадия b (изомер 2) (480 мг, 2.015 ммоль) в 4 мл МеОН добавляли KOH (4 мл,2.015 ммоль) (10% водный раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем экстрагировали CH2Cl2 (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-2 стадия с (220 мг) в виде твердого вещества светложелтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 4.41-4.54 (1 Н, m), 2.38-2.50 (2 Н, m), 1.89-1.99 (2 Н, m),1.81 (2 Н, dd, J=14.50, 5.04 Гц). Толилсульфонил-Cl (625 мг, 3.28 ммоль) добавляли к раствору Кэп-2 стадия с (220 мг, 1.640 ммоль) и пиридина (0.531 мл, 6.56 ммоль) в 7 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли CH2Cl2, промывали водой и 1 н водным раствором HCl. Органический слой высушивали (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-15% EtOAc/гексан), чтобы получить Кэп-2 стадия d (325 мг) в виде прозрачного масла. ЖХ(Условие 1): RT = 1.72 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+ C13H14F2NaO3S 311.05; найдено 311.2; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 7.76 (2 Н, d, J=8.24 Гц), 7.34 (2 Н, d, J=8.24 Гц), 4.99-5.08 (1 Н,m), 2.45 (3 Н, s), 2.31-2.41 (2 Н, m), 1.84-1.94 (4 Н, m). В микроволновую трубку добавляли этиловый эфир N-(дифенилметилен)глицина (241 мг, 0.902 ммоль) и Кэп-2 стадия d (260 мг, 0.902 ммоль) в 2 мл толуола. Трубку плотно закрывали и добавляли по каплям LiHMDS (1.082 мл, 1.082 ммоль) (1 н. в THF) в атмосфере N2. Полученный темно-коричневый раствор нагревали при температуре 100 С в микроволновой печи в течение 5 ч. Реакцию затем останавливали водой и смесь экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои промывали водой,высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии(силикагель, 0-5% EtOAc/гексаны), чтобы получить рацемическую смесь Кэп-2 стадия е (240 мг) в виде светло-желтого масла. Смесь переносили на следующую стадию без разделения. ЖХ (Условие 2): RT = 1.91 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+ C23H24F2NO2 384.18, найдено 384.35. 1H ЯМР К раствору Кэп-2 стадия е (240 мг, 0.626 ммоль) в 4 мл THF добавляли HCl (1 мл, 2.0 ммоль) (2 н водный). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем промывали EtOAc, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, затем экстрагировали EtOAc(3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-2 стадия f (120 мг) в виде прозрачного масла. ЖХ (Условие 2): RT = 0.85 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C10H16F2NO2 220.11; найдено 220.26; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 4.14-4.25 (2 Н,m), 3.26 (1 Н, d, J=6.71 Гц), 2.22-2.35 (1 Н, m), 1.90-2.11 (5 Н, m), 1.79-1.90 (1 Н, m), 1.22-1.34 (3H, m). К раствору Кэп-2 стадия f (120 мг, 0.547 ммоль) в 2 мл CH2Cl2 добавляли метилхлорформиат (0.085 мл, 1.095 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением Кэп-2 стадия g (150 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ (Условие 1): RT = 1.45 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C12H18F2NO4 278.12; найдено 278.2; 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 5.23 (1 Н, d, J=8.24 Гц), 4.29 (1 Н, t, J=7.48 Гц), 4.15-4.23 (2 Н, m), 3.68 (3 Н, s), 2.37 (1 Н,br. s.), 2.02-2.10 (1 Н, m), 1.85-2.00 (4 Н, m), 1.75-1.84 (1 Н, m), 1.27 (3H, t, J=7.02 Гц). К смеси Кэп-2 стадия g (150 мг, 0.541 ммоль) в 2 мл THF и 1 мл воды добавляли LiOH (0.811 мл,1.623 ммоль) (2 н водный раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовали 1 н водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-2 (133 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ (Условие 2): RT = 1.07 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для 2. ЖХ (Условие 2): RT = 1.08 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C10H14F2NO4 250.09,найдено 249.86. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 5.15 (1 Н, d, J=8.24 Гц), 4.32 (1 Н, t, J=7.48 Гц), 3.69 (3 Н,s), 2.83-2.99 (1 Н, m), 1.96-2.26 (4 Н, m), 1.70 (1H, t, J=11.75 Гц), 1.59 (1 Н, t, J=12.05 Гц). Смесь этил 2-амино-2-1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)ацетата (приготовлен из коммерчески доступного (1R,3r,5S)-бицикло [3.1.0]гексан-3-ола с использованием таких же процедур, какие описаны для получения Кэп-2; 350 мг, 1.910 ммоль), DIPEA (0.667 мл, 3.82 ммоль), метилхлорформиата (0.296 мл,3.82 ммоль) в 5 мл CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-4 стадия а (461 мг) в виде желтого масла. ЖХ (Условие 1): RT = 1.43 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C12H20NO4 242.14; найдено 242.2; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 5.04 К смеси сложного этилового эфира Кэп-4 стадия а (461 мг, 1.911 ммоль) в 5 мл THF и 2 мл воды добавляли LiOH (2.87 мл, 5.73 ммоль) (2 н водный раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали 1 н водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп-4 (350 мг) в виде прозрачного масла. ЖХ (Условие 1): RT = 1.04 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [2M+Na]+ C20H30N2NaO8 449.19; найдено 449.3; 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)ppm 5.07 Смесь метил 3,3-диметоксипропаноата (10 г, 68 ммоль) и LiOH (8.08 г, 337 ммоль) в МеОН (40 мл),THF (40 мл) и воде (40 мл) нагревали при 80 С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1 н водным раствором HCl (рН 3). Смесь затем экстрагировали CH2Cl2 (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп 5, стадия а (6.3 г) в виде прозрачного масла. Этот продукт использовали в следующей реакции без дополни- 23024201 К раствору Кэп 5, стадия а (4.55 г, 33.9 ммоль) в THF (40 мл) добавляли суспензию N,N'-карбонилдиимидазола (6.60 г, 40.7 ммоль) в THF (40 мл) по каплям. Раствор становился желтым и наблюдалось выделение газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В то же самое время в другой колбе перемешивали при комнатной температуре малонат монокалия монометила (7.95 г,50.9 ммоль) и хлорида магния (3.55 г, 37.3 ммоль) в THF (80 мл) в течение 2 ч. Имидазольный раствор затем переносили в раствор Mg(OOCCH2COOMe)2 с помощью шприца, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем подкисляли с помощью 2 М NaHSO4 (60 мл) и экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп 5,стадия b (4.9 г) в виде масла, окрашенного в светло-пурпурный цвет. Полученное масло использовали в следующей стадии без дополнительного очищения. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)4.75 (t, J=5.5 Гц, 1H),3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 2 Н), 3.35 (s, 6 Н), 2.84 (d, J=5.5 Гц, 2 Н). К раствору Кэп 5, стадия b (4.9 г, 26 ммоль) в МеОН (70 мл) медленно добавляли боргидрид натрия(1.07 г, 28.3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и реакцию затем останавливали 1 н. HCl (15 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп 5, стадия с (4.4 г) в виде светложелтого масла. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительного очищения. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)4.60 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H),2.52-2.48 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl3)172.21, 102.73, 64.61, 53.22, 52.95, 51.30,41.00, 38.65. К раствору Кэп 5, стадия с (4.4 г, 22.89 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли имидазол (3.12 г, 45.8 ммоль) и TBS-Cl (5.52 г, 36.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-15% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп 5, стадия d К раствору Кэп 5, стадия d (5.0 г, 16 ммоль) в простом эфире (50 мл) на льдо-водяной бане добавляли раствор тетраизопропилтитаната (0.971 мл, 3.26 ммоль) в простом эфире (10 мл). Затем по каплям с помощью шприцевого насоса добавляли этилмагнийбромид (48.9 мл, 48.9 ммоль) (1M в THF) в течение 1 ч. Смесь затем перемешивали на льдо-водяной бане в течение 2 ч. Смесь разбавляли простым эфиром, и реакцию медленно останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl. Полученный белый осадок отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали Et2O (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп 5, стадия е (4.02 г) в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)4.47 (t, J=5.6 Гц, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),2.05-1.88 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.400.34 (m, 1H), 0.14 (s, 3H), 0.11 (s, 3H); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl3)102.09, 69.97, 54.44, 52.97, 52.84,43.27, 40.00, 25.92, 17.96, 14.04, 12.06, -4.32, -4.61. Раствор Кэп 5, стадия е (4.02 г, 13.2 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (3.01 г, 15.8 ммоль) в МеОН (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл) и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали, пропуская его через слой силикагеля с 70% EtOAc/гексаны, чтобы получить Кэп 5, стадия f (1.7 г; смесь диастереомеров) в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)4.79 (t, J=3.7 Гц, 1 Н), 4.59 (dd, J=5.3, 2.9 Гц, 1 Н),4.30-4.22 (m, 1 Н), 4.03 (br. s., 1 Н), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1 Н), 2.00 (dtd, J=13.1, 4.0, 1.5 Гц,1 Н), 1.86 (dd, J=13.1, 3.7 Гц, 1H), 1.81-1.61 (m, 7H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 1H),0.65-0.56 (m, 2 Н), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 1H); 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl3)100.86, 100.27, 65.75,64.35, 56.24, 55.92, 53.80, 52.35, 40.86, 39.92, 39.28, 38.05, 12.10, 12.06, 9.91, 9.37. К раствору Кэп 5, стадия f (1.7 г, 11 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли бис(триметилсилил)трифторацетамид (2.14 мл, 8.06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до -10 С, добавляли по каплям триэтилсилан (6.87 мл, 43.0 ммоль) и затем сложноэфирный комплекс трифторида бора (3.40 мл, 26.9 ммоль). Смесь затем оставляли медленно нагреваться до 0 С и перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Затем реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали, пропуская его через слой силикагеля с 70% EtOAc/гексаны, чтобы получить Кэп 5, стадия g (1.5 г) в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)6.43 (br. s., 1H), 3.96 (tt,J=9.5, 4.7 Гц, 1H), 3.86 (dt, J=11.5, 4.0 Гц, 1H), 3.51 (td, J=11.1, 2.7 Гц, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.66-1.50 (m,2H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 1H), 0.34 (m, 1H); 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3)67.41, 64.37, 57.99,41.28, 35.22, 11.74, 11.32. К раствору оксалилхлорида (1.090 мл, 12.45 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при -78 С добавляли по каплям раствор DMSO (1.767 мл, 24.90 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли по каплям Кэп 5, стадия g (1.33 г, 10.4 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл). Смесь перемешивали при-78 С в течение 20 мин. Затем добавляли Et3N (7.52 мл, 54.0 ммоль), и смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию затем останавливали водой и смесь экстрагировалиCH2Cl2 (3). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO4 и концентрировали, чтобы получить Кэп 5, стадия h (1.3 г) в виде прозрачного масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очищения. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)3.95 (t, J=6.0 Гц, 2 Н), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 0.84 К раствору метил 2-бензилокси)карбонил)амино)-2-(диметоксифосфорил)ацетата (3.41 г, 10.3 ммоль) в THF (20 мл) при -20 С добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (2.85 мл, 22.7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20 С в течение 1 ч. Затем добавляли Кэп 5, стадия h (1.3 г, 10.30 ммоль) вTHF (10 мл). Полученную смесь коричневого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. Реакционную смесь затем концентрировали и сырой продукт очищали посредством флэшхроматографии (силикагель, 0-25% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп 5, стадия i (850 мг) (смесь изомеров) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ (Условие 2): RT = 1.88 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C18H22NO5 332.15; найдено 332.14; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)7.45-7.29 (m, 5H),- 25024201 Раствор Кэп 5, стадия i (смесь изомеров) (730 мг, 2.20 ммоль) в МеОН (5 мл) барботировали N2 в 500 мл колбе для гидрирования под давлением в течение 30 мин. К смеси добавляли (-)-1,2-бис 2S, 5S)2,5-диметилфосфолано)этан(циклооктадиен)родий(I) тетрафторборат (24.5 мг, 0.044 ммоль), и колбу затем помещали на шейкер Парра. Смесь гидрировали при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 дней. Смесь концентрировали, и сырой продукт разделяли посредством хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD, 21250 мм, 10 мкм, элюирование смесью 85% 0,1% диэтиламин/гептан-15% EtOH при 15 мл/мин), чтобы получить Кэп 5.1, стадия j (220 мг) (первая фракция элюирования) и Кэп 5.2, стадия j (290 мг) (вторая фракция элюирования) в виде прозрачного масла. Абсолютную стереохимию изомеров не определяли. Кэп 5.1, стадия j: ЖХ (Условие 2): RT = 1.89 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+(m, 1H), 0.56-0.47 (m, 1H), 0.37-0.27 (m, 1H); Кэп 5.2, стадия j: ЖХ (Условие 2): RT = 1.90 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+(m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.33-0.24 (m, 1H). Примечание: данные для абсолютного стереохимического распределения см. ниже. К раствору Кэп 5.1, стадия j (210 мг, 0.630 ммоль) в МеОН (10 мл) в колбе для гидрирования добавляли диметилдикарбонат (0.135 мл, 1.26 ммоль) и 10% Pd/C (33.5 мг, 0.031 ммоль). Колбу помещали на шейкер Пара и смесь гидрировали при давлении 50 фунтов на кв. дюйм в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали через диатомитовую землю (Celite) и фильтрат концентрировали с получением Кэп 5.1, стадияk (165 мг) в виде прозрачного масла. ЖХ (Условие 2): RT = 1.56 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C12H20NO5 258.13; найдено 258.16; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)5.39 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.30 К смеси Кэп 5.1, стадия k (165 мг, 0.641 ммоль) в THF (2 мл) и воды (1 мл) добавляли 2 М LiOH (1 мл, 2.0 ммоль) (водный). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем промывали простым эфиром (1 мл). Водную фазу подкисляли 1 н водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром (6). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп 5.1 (150 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ (Условие 2):RT= 1.10 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C11H18NO5 244.12; найдено 244.09; 1H ЯМР Примечание: Кэп 5.1 связывали с (S)-1-(нафталин-2-ил)этанамином через соединение с HATU, и полученный амид кристаллизовали. С помощью рентгеноструктурного анализа этого аналога устанавливали относительную и абсолютную стереохимию Кэп 5.1, которая была такой, как показано. Кэп 5.2 изготавливали из Кэп 5.2, стадия j в соответствии с процедурой, описанной для Кэп 5.1. ЖХ(Условие 2): RT = 1.12 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C11H18NO5 244.12; найдено 244.09; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)5.27 (d, J=8.9 Гц, 1 Н), 4.38 (dd, J=8.2, 4.9 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (t, J=11.0 Гц, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.54 Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (15 г, 96 ммоль) в EtOAc (150 мл) добавляли к раствору метил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(диметооксифосфорил)ацетата (21.21 г, 64.0 ммоль) в 1,1,3,3-тетраметилгуанидине (10.45 мл, 83 ммоль) и EtOAc (150 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем разбавляли EtOAc (25 мл). Органический слой промывали 1 нHCl (75 мл), Н 2 О (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографической системы Biotage (от 5 до 25%EtOAc/гексаны; 300 г колонка). Объединенные фракции, содержащие продукт, затем концентрировали под вакуумом, и остаток перекристаллизовывали из гексанов/EtOAc, чтобы получить белые кристаллы,которые соответствовали метил 2-[(бензилокси)карбонил]амино)-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)ацетату (6.2 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d)ppm 7.30-7.44 (5 Н, m), 6.02 (1 Н, br. s.), 5.15 (2 Н, s), 3.97Rt= 2.89 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+ C19H23NNaO6: 745.21; найдено: 745.47. Сложный эфир Кэп-176, стадия b, получали из алкена Кэп-176, стадия а, в соответствии со способом, описанным Burk, M.J.; Gross, M.F. и Martinez J.P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376 и приведенным там ссылкам): 500-мл колбу высокого давления заполняли алкеном Кэп-176, стадия а (3.5 г, 9.68 ммоль), в дегазированном МеОН (200 мл) под защитой N2. В раствор затем загружали (-)-1,2-бис 2S,5S)-2,5-диметилфосфолано)этан (циклооктадиен)родий (I) тетрафторборат (0.108 г, 0.194 ммоль), полученную смесь продували N2 (3) и загружали Н 2 (3). Раствор энергично встряхивали при давлении H2 70 фунтов/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток переносили в EtOAc. Коричневатый раствор затем фильтровали через слой силикагеля и элюировали EtOAc. Растворитель концентрировали под вакуумом, получая при этом прозрачное масло, соответствующее сложному эфиру Кэп-176, стадия b (3.4 г). 1 Н ЯМР (500 МГц,CDCl3-d)ppm 7.28-7.43 (5 Н, m), 5.32 (1 Н, d, J=9.16 Гц), 5.06-5.16 (2 Н, m), 4.37 (1 Н, dd, J=9.00, 5.04 Гц),3.92 (4 Н, t, J=3.05 Гц), 3.75 (3 Н, s), 1.64-1.92 (4 Н, m), 1.37-1.60 (5 Н, m). ЖХ (Условие OL1): Rt = 1.95 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C19H26NO6: 364.18; найдено: 364.27. Кэп-6, стадия b (6.68 г, 18.38 ммоль) растворяли в МеОН (150 мл), добавляли Pd/C (0.39 г, 0.368 ммоль), и суспензию помещали под давление 1 атм. H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и фильтровали через слой диатомитовой земли (Celite), и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Масло янтарного цвета, соответствующее Кэп-6, стадия с (3.8 г,16.57 ммоль, выход 90%), извлекали и использовали без дальнейшего очищения. 1 Н ЯМР 400 МГц,CDCl3-d)3.92 (br. s., 4H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (d, J=4.0 Гц, 1H), 1.87-1.44 (m, 9H). 13 С ЯМР (101 МГц,CDCl3-d)176.1, 108.7, 64.5 (2 С), 59.1, 52.0, 41.1, 34.7, 34.6, 27.2, 25.4. Метилхлорформиат (2.57 мл, 33.1 ммоль) добавляли к раствору Кэп 6, стадия с (3.8 г, 16.57 ммоль) и DIEA (23.16 мл, 133 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматогрофической системы Biotage (30% EtOAc/гексаны; 160 г колонка). Получали масло янтарного цвета, соответствующее Кэп-6, стадия d (3 г, 10.44 ммоль, 63.0% выход). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3-d)5.24 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.34 (dd, J=8.9, 4.9 Гц, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),1.89-1.73 (m, 3H), 1.67 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.62-1.33 (m, 5H). 13 С ЯМР (126 МГц, CDCl3-d) 172.4, 156.7,108.1, 64.2, 64.2, 57.7, 52.3, 52.2, 39.6, 34.2 (2 С), 26.5, 25.0. Кэп-6, стадия d (1.5 г, 4.0 ммоль) растворяли в THF (50 мл), сопровождая последовательным добавлением воды (30 мл), ледяной АсОН (8.02 мл, 140 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (1.985 мл, 24.02 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакцию останавливали медленным добавлением твердого карбоната натрия при энергичном перемешивании до тех пор, пока больше не наблюдалось выделение газа. Сырой продукт экстрагировали 10%-ной смесью этилацетатдихлорметан, и органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографической системы Biotage (от 0 до 30% EtOAc/гексаны,40 г колонка) и получали прозрачное масло, соответствующее Кэп-6, стадия е (0.72 г, 2.96 ммоль, 73.9% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3-d)5.36 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.46 (dd, J=8.4, 5.0 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 Раствор Кэп-6, стадия е (0.68 г, 2.80 ммоль) в THF (7.5 мл) и МеОН (7.50 мл) охлаждали до 0 С. Добавляли по каплям 2 н водный раствор NaOH (1.9 мл, 3.80 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли смесь 1:1 гексаны:Et2O (20 мл), и органический слой удаляли. Затем водный слой подкисляли до рН 1, используя 10% водный раствор KHSO4, и смесь экстрагировали EtOAc (2). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Белую пену, соответствующую Кэп-6 (0,55 г), извлекали и использовали без дополнительного очищения. 1 Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)12.70 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.01 (dd, J=8.2,6.7 Гц, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.57 (qd, J=12.7, 4.1 Гц,1H), 1.47 (qd, J=12.7, 4.4 Гц, 1H). 13 С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6)210.2, 173.0, 156.8, 57.6, 51.5, 39.7 (2 С),36.9, 28.6, 27.5. К смеси (S)-2-амино-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусной кислоты (полученной из коммерческого источника; 0.5151 г, 2.463 ммоль) и карбоната натрия (0.131 г, 1.231 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия 1 М (2.4 мл, 2.400 ммоль) при 0 С добавляли метилкарбонохлоридат (0.2 мл,2.59 ммоль) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее охлаждали на льдо-водяной бане, добавляли диэтиловый эфир (25 мл) и перемешивали. Слои затем разделяли. Водный слой промывали диэтиловым эфиром (225 мл). Водный слой охлаждали на льдо-водяной бане и подкисляли 12 н водным раствором HCl до рН в интервале 1-2. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (350 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-7(480.7 мг) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительного очищения. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)12.86 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 4.16 (d, J=8.0 Гц, 1H),3.57 (s, 3H), 2.00 (d, J = 8.3 Гц, 3H), 1.93 (d, J = 9.3, 3H). Смесь 4-левулиновой кислоты (6 г, 46.1 ммоль), дифенилдиселенида (14.39 г, 46.1 ммоль) и персульфата аммония (15.92 мл, 138 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали CH2Cl2 (375 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-15% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп 8,стадия а (7.1 г) в виде желтого масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)4.53 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 6 Н),2.89 (t, J=6.6 Гц, 2 Н), 2.60 (t, J=6.6 Гц, 2 Н). К раствору Кэп 8, стадия а (7.1 г, 37.3 ммоль) в МеОН (100 мл) медленно добавляли боргидрид натрия (1.554 г, 41.1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли 1 н водный раствор HCl до кислой реакции и затем экстрагировали CH2Cl2 (350 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением Кэп 8, стадия b (7.1 г) в виде оранжевого масла, которое было загрязнено в соотношении 1:1.7 соответствующим циклизованным побочным продуктом 5-(диметоксиметил)дигидрофуран-2(3H)-он. Смесь использовали без дополнительного очищения. К раствору Кэп 8, стадия b (7.1 г, 36.9 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли имидазол (5.03 г, 73.9 ммоль) и TBS-Cl (8.91 г, 59.1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии(силикагель, 0-5%, затем 10% EtOAc/гексаны), чтобы получить Кэп 8, стадия с в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3)4.07 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H),2.48-2.35 (m, 2H), 1.92 (dddd, J=13.8, 9.3, 6.9, 4.1 Гц, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 0.88 (s, 9 Н), 0.07 (s, 3H), 0.05