Cd127-связывающие белки

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) В изобретении предложены антигенсвязывающие белки, которые связываются с человеческим рецептором IL-7 (CD127). Антигенсвязывающие белки представляют собой типичные антитела и полезны в лечении заболеваний или расстройств у людей, в особенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Керби Айан (GB), Тейлор Александр Х. (US), Уэбб Томас Мэттью (GB), Сюэ Юй (US) Поликарпов А.В. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение относится к антигенсвязывающим белкам, в частности иммуноглобулинам,которые специфически связываются с -цепью человеческого рецептора IL-7 (CD127). Изобретение также относится к способам лечения заболеваний или расстройств с использованием указанных белков,фармацевтическим композициям, содержащим указанные белки, и способам их изготовления. Другие аспекты настоящего изобретения будут понятны из нижеприведенного описания. Предшествующий уровень техники Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание, поражающее центральную нервную систему. Полагают, что при РС инфильтрирующие воспалительные иммунокомпетентные клетки вовлечены в деструкцию олигодендроцитов, представляющих собой клетки, обеспечивающие образование и поддержание жирового слоя, известного как миелиновая оболочка. РС приводит к истончению или полной потере миелина. При потере миелина нейроны больше не могут эффективно проводить электрические сигналы, что ведет к многочисленным неврологическим дисфункциям. У индивидов, страдающих от РС, происходит образование аутореактивных Т-клеток, участвующих в формировании воспалительных очагов вдоль миелиновой оболочки нервных волокон. Спинно-мозговая жидкость пациентов, страдающих от активного РС, содержит активированные Тклетки, инфильтрирующие ткань головного мозга и приводящие к характерным воспалительным очагам с разрушением миелина. Несмотря на то что симптомы рассеянного склероза и течение заболевания отличаются у разных людей, существуют три формы заболевания: рецидивирующе-ремиттирующий РС,вторичный прогрессирующий РС и первичный прогрессирующий РС. На ранних стадиях РС воспалительные атаки происходят в течение коротких интервалов острого повышения активности заболевания. За этими эпизодами следуют периоды восстановления и ремиссии. В периоде ремиссии происходит рассасывание местного отека в очагах в нервной системе, иммунокомпетентные клетки становятся менее активными или неактивными, и происходит ремиелинизация аксонов клетками, образующими миелин. Проведение сигналов по нервам улучшается, и нетрудоспособность,вызванная воспалением, становится менее тяжелой или полностью исчезает. Эту фазу заболевания называют рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС). Тем не менее, полного заживления всех очагов не происходит. Некоторые сохраняются в форме "хронических" очагов, обычно имеющих демиелинизированную центральную область без иммунокомпетентных клеток. С течением времени происходит гибель большей части клеток в центре таких очагов, хотя воспаление часто продолжается на их краях. Возможна хорошая адаптация головного мозга к потере некоторых нейронов, и постоянной нетрудоспособности может не быть на протяжении многих лет. Тем не менее, более 50% пациентов с РС в конечном счете переходят в стадию прогрессивного ухудшения, называемую вторичным прогрессирующим РС (ВПРС). На этой стадии базисные лекарственные средства больше не оказывают эффекта на течение заболевания,и нетрудоспособность пациентов постоянно ухудшается. Разрушение нейронов, начиная с ранних стадий при естественном течении РС, позволяет предположить, что прогрессирующая нетрудоспособность при ВПРС может быть результатом накопленной потери нейронов, которая в конечном счете превышает компенсаторные возможности головного мозга. Первичный прогрессирующий РС представляет собой тип рассеянного склероза без рецидивов, но при котором в течение периода продолжительностью несколько лет происходит постепенная потеря физических и когнитивных функций. Цель лечения пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом состоит в снижении частоты и тяжести рецидивов (и, посредством этого, предотвращении обострений), а также в предотвращении или задержке начала прогрессирующей фазы заболевания. Для достижения этой цели, особенно раньше, использовали иммуномодулирующие или иммуносупрессивные лекарственные средства,но они никогда не имели широкого признания ввиду ограниченной эффективности и значительной токсичности. Например, были успешно проведены крупные рандомизированные контролируемые исследования с интерфероном бета-1 а, интерфероном бета-1b и ацетатом глатирамера. Как измененные аутоиммунные Т-клеточные ответы, так и дисфункция регуляторной сети иммунной системы играют важную роль при аутоиммунных патологических состояниях человека, таких как РС и ревматоидный артрит (Kuchroo et al., (2002) Annu. Rev. Immunol. 20:101-123; Sospedra and Martin (2005)Annu. Rev. Immunol. 23: 683-747; Toh and Miossec (2007) Curr. Opin. Rheumatol. 19:284-288). Несмотря на то что этиология и патогенез РС остаются неизвестными, его обычно рассматривают как аутоиммунное патологическое состояние, при котором, как полагают, аутореактивные Т-клетки, обладающие патогенным потенциалом, такие как TH1- и TH17-клетки, играют важную роль. Существуют доказательства активации этих эффекторных Т-клеток in vivo при развитии заболевания, и ими обусловлено воспаление в центральной нервной системе (ЦНС). Также существуют доказательства того, что эти Т-клетки опосредуют разрушение клеток, экспрессирующих миелин, в очагах при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) и РС в активной фазе заболевания. С другой стороны, у пациентов с РС присутствует недостаточность регуляторных Т-клеток (Treg-клеток), в норме сдерживающих патогенные ТН 1- и TH17-клетки, что также способствует отклонению иммунной системы к провоспалительному состоянию. Три независимые группы недавно сообщили результаты обширного сканирования генома на пред-1 023700 мет однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в общей сложности у 17947 доноров с или без РС. После сканирования 334923 SNP они обнаружили высокозначимую связь (в целом, р = 2,910-7) несинонимичного кодирующего SNP в альфа-цепи человеческого рецептора IL-7 (IL-7Ra) и восприимчивости к РС. Данный SNP соответствует замене Т на С в экзоне 6 CD 127 (также известного как IL-7Ra). Эта замена увеличивает вероятность пропуска экзона 6 при сплайсинге РНК, что приводит к образованию растворимой формы CD127. Кроме того, экспрессия РНК CD127 и IL-7 в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) пациентов с РС существенно выше, чем в СМЖ пациентов с другими неврологическими расстройствами. Известно, что IL-7 и рецептор IL-7 (IL-7R) играют важную роль в развитии и гомеостазе Т-клеток и В-клеток, главным образом в тимусе. Действительно, клетки стромы тимуса, фетальный тимус и костный мозг являются местами образования IL-7. Рецептор IL-7 состоит из двух субъединиц, CD127 и общей цепи (гамма-цепи или c), общей для рецепторов интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-9 (IL-9), интерлейкина-15 (IL-15) и интерлейкина-21 (IL-21).CD127 также известен как альфа-рецептор IL-7 (IL-7Ra) и р 90 IL-7R. Человеческий CD127 (регистрационный номер Swiss-Prot P16871) имеет в общей сложности 459 аминокислот (20 в сигнальной последовательности). Он содержит внеклеточную область из 219 аминокислот, трансмембранную область из 25 аминокислот и внутриклеточную область из 195 аминокислот. Нумерация остатков в CD 127, как она использована здесь (например, для описания эпитопов антител), основана на полноразмерном белке,включая остатки сигнальной последовательности. CD127 может существовать в четырех изоформах,изоформа Н 20 (регистрационный номер Swissprot P16871-1) имеет следующую аминокислотную последовательность (включая сигнальную последовательность).CD127 также обнаружен в рецепторе лимфопоэтина стромы тимуса (TSLP). Рецептор TSLP представляет собой гетеродимер CD 127 и фактора 2, подобного рецепторам цитокинов (CRLF2, cytokine receptor-like factor 2). Связывание IL-7 с IL-7R активирует множество сигнальных метаболических путей, включая активацию Янус-киназ (JAK-киназ) 1 и 3, что приводит к фосфорилированию и активации трансдуктора сигналов и активатора транскрипции 5 (STAT-5). Этот метаболический путь является ключевым для выживания развивающихся в тимусе предшественников Т-клеток, поскольку активация STAT-5 необходима для индукции антиапоптотического белка Bcl-2 и предотвращения проникновения проапоптотического белка Bax в митохондрии. Другим опосредованным IL-7R метаболическим путем является активация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы), приводящая к фосфорилированию проапоптотического белка Bad и его накоплению в цитоплазме. Экспрессия CD127 происходит в покоящихся периферических Т-клетках и Т-клетках памяти. Механизм регуляции выживания и гомеостаза Т-клеток посредствомIL-7 и источник IL-7 на периферии не полностью ясны. Кроме того, его возможная роль в дифференцировке и функционировании патогенных Т-клеток при аутоиммунном заболевании мало изучена и в значительной степени неизвестна. Существует несколько сообщений, позволяющих предположить, что IL-7 может способствовать патогенезу аутоиммунных заболеваний. Недавно Liu и коллеги (Liu et al., (2010) Nature Medicine 16:191-197) описали роль IL-7 в выживании и росте ТН 17. Мышиные антитела против CD127 (включающие антитела против CD127 1 А 11 и 6 А 3) и их роль в лечении РС и других аутоиммунных заболеваний описаны в заявке РСТPCT/US2009/053136. Желательно выделить и разработать дополнительные моноклональные антитела, которые связываются с и/или ингибируют биологическое действие человеческого CD127. Такие антитела могут быть терапевтически полезны в лечении РС и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний и расстройств, особенно заболеваний и расстройств, в которые вовлечены патогенные клетки ТН 17. Краткое изложение сущности изобретения В изобретении предложены антигенсвязывающие белки, которые специфически связываются сCD127. Антигенсвязывающие белки могут быть использованы в терапевтических способах, в частности в лечении или предотвращении заболеваний, в которые вовлечены патогенные клетки TH17. Антигенсвязывающие белки могут связываться с CD127 и ингибировать, например нейтрализовать, биологическую функцию CD127. В первом аспекте изобретения предложены антигенсвязывающие белки, такие как антитела, которые содержат от одного до шести из следующих гипервариабельных участков или их вариантов:(4) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5,(5) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6,(6) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7. В еще одном аспекте изобретения предложены антигенсвязывающие белки, такие как антитела, которые содержат от одного до шести из следующих гипервариабельных участков или их вариантов:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:39,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:40,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:41,(4) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:42,(5) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:43,(6) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:44. В одном воплощении антигенсвязывающий белок представляет собой антитело, возможно химерное, гуманизированное или человеческое антитело. Антитело может содержать один или более чем одинCDR (гипервариабельный участок) (из SEQ ID NO:2-7 или 39-44 из донорного антитела) в скелете акцепторного антитела. Скелет акцепторного антитела может представлять собой человеческое антитело. В одном аспекте изобретения предложено гуманизированное антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую один или более чем один из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4 или в любой из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: остатка лизина в положении 66,остатка фенилаланина, метионина, изолейцина, лейцина или валина в положении 69, и остатка валина,аргинина, аланина или лейцина в положении 71 вариабельной области тяжелой цепи (нумерация в соответствии с Кабат). В одном воплощении гуманизированное антитело содержит лейцин в положении 69. В одном воплощении гуманизированное антитело содержит валин в положении 71. В одном воплощении гуманизированное антитело содержит лейцин в положении 69 и валин в положении 71. В одном воплощении гуманизированное антитело содержит лизин в положении 66, лейцин в положении 69 и валин в положении 71. За исключением вышеупомянутых точечных мутаций, вариабельная область тяжелой цепи может иметь последовательность скелетной человеческой генеративной вариабельной области. Например, в одном воплощении вариабельная область тяжелой цепи происходит из IGHV12 человеческой скелетной области (SEQ ID NO:116). Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложено антитело, содержащее один или более чем один из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4 или в любой из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,в скелетной области VH, где скелетная область VH происходит из человеческой генеративной скелетной области VH и содержит по меньшей мере один из: остатка лизина в положении 66, остатка фенилаланина, метионина, изолейцина, лейцина или валина в положении 69, и остатка валина, аргинина, аланина или лейцина в положении 71 вариабельной области тяжелой цепи (нумерация в соответствии с Кабат). В одном воплощении человеческая скелетная область VH представляет собой человеческую скелетную область IGHV12(SEQ ID NO:116). Антитело по изобретению может содержать вариабельную область тяжелой цепи, содержащуюCDRH3 (SEQ ID NO:4). Антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи любой из SEQID NO:10-17 (с 1 А 11.HO VH по 1A11.H7 VH). В одном воплощении гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:13 (1 А 11.H3 VH). В любом из этих воплощений CDRH3 с SEQ ID NO:4 может быть замещен CDRH3, как указано в любой из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137. Альтернативно, вариабельная область тяжелой цепи с SEQ ID NO:13 может содержать одну или более чем одну замену, выбранную из N98D, N98E, F100bE, F100bH, F100bI и F100bV (Кабат). В еще одном воплощении вариабельный домен тяжелой цепи имеет аминокислотную последовательность SEQ IDNO:121, 123, 125, 127, 129 или 131. В одном воплощении вариабельная область тяжелой цепи образует пару с вариабельной областью легкой цепи SEQ ID NO:16. В настоящем изобретении также предложено антитело, которое содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую один или более чем один из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5,(2) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6,(3) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: остатка лизина в положении 45,-3 023700 остатка пролина в положении 46, остатка триптофана в положении 47, остатка валина в положении 58,остатка валина в положении 60, остатка серина в положении 70, и остатка тирозина или фенилаланина в положении 71 вариабельной области легкой цепи (нумерация в соответствии с Кабат). В одном воплощении антитело содержит остаток пролина в положении 46. В одном воплощении антитело содержит остаток тирозина в положении 71. В одном воплощении антитело содержит остаток пролина в положении 46 и остаток тирозина в положении 71. Антитело может содержать вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1 (SEQ IDNO:5) и CDRL3 (SEQ ID NO:7); CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7); CDRL1 (SEQ ID NO:5) и CDRL2 (SEQ ID NO:6); или CDRL1 (SEQ ID NO:5), CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7). Антитело может содержать вариабельную область легкой цепи любой из SEQ ID NO:18-27 (с 1A11.L0 VK по 1A11.L9 VK). В одном воплощении антитело содержит вариабельную область легкой цепи с SEQ IDNO:22 (1 А 11.L4 VK). В еще одном аспекте изобретения предложено антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4 или в любом из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: остатка лизина в положении 66,остатка фенилаланина, метионина, изолейцина, лейцина или валина в положении 69 и валина, аргинина,аланина или лейцина в положении 71 вариабельной области тяжелой цепи (нумерация в соответствии с Кабат); и вариабельную область легкой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5,(2) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6,(3) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: остатка лизина в положении 45,остатка пролина в положении 46, остатка триптофана в положении 47, остатка валина в положении 58,остатка валина в положении 60, остатка серина в положении 70 и остатка тирозина или фенилаланина в положении 71 вариабельной области легкой цепи (нумерация в соответствии с Кабат). Антитело может содержать любую комбинацию CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 иCDRL3, включающую от одного CDR тяжелой цепи и одного CDR легкой цепи, до всех шести указанных CDR (т.е. все 3 CDR тяжелой цепи и 3 CDR легкой цепи). В одном воплощении антитело содержит все шесть из CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 и CDRL3. В одном из воплощений антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую следующие гипервариабельные участки:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4 или в любом из SEQ ID NO:133-SEQ ID NO:138,и вариабельную область легкой цепи, содержащую следующие гипервариабельные участки:(1) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5,(2) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6,(3) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7,где антитело дополнительно содержит остаток лейцина в положении 69 вариабельной области тяжелой цепи и остаток пролина в положении 46 вариабельной области легкой цепи. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи,содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13 (1 А 11.H3 VH) или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13, или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO:121, 123, 125, 127, 129 или 131, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22(1A11.L4 VK) или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:22. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114 или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114 илиSEQ ID NO:118. В конкретных воплощениях тяжелая цепь содержит одну или более чем одну замену,выбранную из N98D, N98E, F100bE, F100bH, F100bI и F100bV (Кабат). В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ IDNO:115 или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114 или 118, или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114 или 118, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115 или аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115. Конкретное воплощение содержит антигенсвязывающий белок, имеющий аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO:118 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ IDNO:115. В еще одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, который содержит одну или более чем одну из:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2, или вариант этого CDR,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3, или вариант этого CDR,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4, или вариант этого CDR, или CDRH3, как указано в любой из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,(4) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5, или вариант этого CDR,(5) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6, или вариант этого CDR,(6) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7, или вариант этого CDR,дополнительно содержащий скелетную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере один из следующих остатков:(а) Val, Ile или Gly в положении 2,(б) Leu или Val в положении 4,(в) Leu, Ile, Met или Val в положении 20,(г) Cys в положении 22,(д) Thr, Ala, Val, Gly или Ser в положении 24,(е) Gly в положении 26,(ж) Trp или Tyr в положении 47,(з) Ile, Met, Val или Leu в положении 48,(и) Ile, Leu, Phe, Met или Val в положении 69,(к) Arg, Val, Ala или Leu в положении 71,(л) Ala, Leu, Val, Tyr или Phe в положении 78,(м) Leu или Met в положении 80,(н) Tyr или Phe в положении 90,(о) Cys в положении 92,(п) Arg, Lys, Gly, Ser, His или Asn в положении 94,и/или скелетную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере один из следующих остатков:(р) Ile в положении 2,(с) Leu в положении 4,(т) Cys в положении 23,(у) Trp в положении 35,(ф) Tyr в положении 36,(х) Tyr или Phe в положении 71,(ц) Cys в положении 88,(ч) Phe в положении 98,где антигенсвязывающий белок способен связываться с CD127. Антигенсвязывающий белок может содержать любую комбинацию CDRH1, CDRH2, CDRH3,CDRL1, CDRL2 и CDRL3, включающую от одного CDR до шести из указанных CDR (SEQ ID NO:2-7). В одном из воплощений антигенсвязывающий белок содержит все шесть из указанных CDR (SEQ ID NO:27). В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит как области скелетной области тяжелой цепи, так и скелетной области легкой цепи, как описано выше. В одном воплощении, антигенсвязывающий белок представляет собой антитело, возможно гуманизированное или человеческое антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент. Один или более чем один вариант CDR этого аспекта по изобретению может содержать:(а) вариант CDRH1 (SEQ ID NO:2), где: 1) остаток тирозина в положении 32 заменен на изолейцин, гистидин, фенилаланин, треонин, аспарагин, цистеин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; 2) остаток треонина в положении 33 заменен на тирозин, аланин, триптофан, глицин, лейцин или валин; 3) остаток метионина в положении 34 заменен на изолейцин, валин или триптофан и/или 4) остаток аспарагина в положении 35 заменен на гистидин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, тирозин или треонин;(в) вариант CDRH3 (SEQ ID NO:4), где валин в положении 102 заменен на тирозин, гистидин, изолейцин, серин, аспарагиновую кислоту или глицин;(д) вариант CDRL3 (SEQ ID NO:7), содержащий одну или более чем одну из следующих замен: 1) глутамин в положении 89 заменен на лейцин; 2) глутаминовая кислота в положении 90 заменена на глутамин; 3) триптофан в положении 91 заменен на тирозин; и/или 4) тирозин в положении 93 заменен на серин или аргинин. Антигенсвязывающий белок может содержать вариабельную область тяжелой цепи любой из SEQ ID NO:10-17 (с 1 А 11.Н 0 VH по 1A11.H7 VH) или вариабельную область тяжелой цепи любой из SEQ ID NO:121, 123, 125, 127, 129 или 131. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:13(1 А 11.H3 VH). Антигенсвязывающий белок может содержать вариабельную область легкой цепи любой из SEQ ID NO:18-27 (1A11.L0 VK по 1A11.L9 VK). В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO:22 (1 А 11.L4 VK). В конкретном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи с SEQ ID NO:13 (1 А 11.H3 VH) и вариабельную область легкой цепи с SEQ ID NO:22 (1A11.L4 VK). В еще одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит тяжелую цепь с SEQ ID NO:114 илиSEQ ID NO:118, в частности SEQ ID NO:118, и легкую цепь с SEQ ID NO:115. Тяжелая цепь может дополнительно содержать любую из следующих замен: N98D, N98E, F100bE, F100bH, F100bl и F100bV(Кабат). В еще одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит одну или более чем одну точечную мутацию в CDRH3, и где антигенсвязывающий белок обладает более высокой связывающей аффинностью в отношении IL-7R по сравнению с антигенсвязывающим белком, лишенным указанной мутации. Например, в одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит CDRH3, как указано в SEQ IDNO:132-137. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:121, 123, 125, 127, 129 или 131. В еще одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи, как изложено в:(a) SEQ ID NO:11,(б) SEQ ID NO:12,(в) SEQ ID NO:13,(г) SEQ ID NO:14,(д) SEQ ID NO:15,(е) SEQ ID NO:16,(ж) SEQ ID NO:17,(з) SEQ ID NO:121,(и) SEQ ID NO:123,(к) SEQ ID NO:125,(л) SEQ ID NO:127,(м) SEQ ID NO:129,(н) SEQ ID NO:131,или вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий 70% или большую идентичность одной из SEQID NO:11-17, где антигенсвязывающий белок способен связываться с CD127. В одном воплощении вариабельный домен тяжелой цепи имеет 75% или большую, 80% или боль-6 023700 шую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность одной из SEQ ID NO:11-17. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:13, или вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий 70% или большую, 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность SEQ ID NO:13. В одном воплощении антигенсвязывающий белок имеет тяжелую цепь, имеющую 70% или большую, 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую,98% или большую, 99% или большую идентичность SEQ ID NO:115 или SEQ ID NO:118. В одном воплощении тяжелая цепь или вариабельный домен тяжелой цепи представляет собой один из вариантов из SEQ ID NO:11-17, 121, 123, 125, 127, 129, 131, и где степень вариации состоит из одного или более чем одного из: 1) Val, Ile или Gly в положении 2,2) Leu или Val в положении 4,3) Leu, Ile, Met или Val в положении 20,4) Thr, Ala, Val, Gly или Ser в положении 24,5) Trp или Tyr в положении 47,6) Ile, Met, Val или Leu в положении 48,7) Ile, Leu, Phe, Met или Val в положении 69,8) Arg, Val, Ala или Leu в положении 71,9) Ala, Leu, Val, Tyr или Phe в положении 78,10) Leu или Met в положении 80,11) Tyr или Phe в положении 90 и 12) Arg, Lys, Gly, Ser, His или Asn в положении 94. В еще одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий вариабельный домен легкой цепи, как изложено в:(а) SEQ ID NO:19,(б) SEQ ID NO:20,(в) SEQ ID NO:21,(г) SEQ ID NO:22,(д) SEQ ID NO:23,(е) SEQ ID NO:24,(ж) SEQ ID NO:25,(з) SEQ ID NO:26,(и) SEQ ID NO:27,или вариабельный домен легкой цепи, имеющий 70% или большую идентичность одной из SEQ IDNO:19-27, где антигенсвязывающий белок способен связываться с CD127. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит вариабельный домен легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:22, или вариабельный домен легкой цепи, имеющий 70% или большую идентичность SEQ ID NO:22. В одном воплощении вариабельный домен легкой цепи имеет 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность одной из SEQ ID NO:19-27. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит легкую цепь, имеющую 70% или большую, 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую,98% или большую, 99% или большую идентичность SEQ ID NO:115. В настоящем изобретении рассмотрено любое образование пар описанных вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей. Таким образом, в одном воплощении изобретения также предложен антигенсвязывающий белок, содержащий любую из следующих комбинаций вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи: вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:11 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:12 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:13 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:14 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:15 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:16 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:17 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:121 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:123 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:125 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или боль-8 023700 шую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:127 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:129 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27); или вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:131 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27 (или последовательностью, имеющей 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 или SEQ ID NO:27). В одном из воплощений антигенсвязывающий белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи,содержащий аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую,85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность последовательности, изложенной в SEQ ID NO:13, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность последовательности, изложенной в SEQ ID NO:22. В одном из воплощений антигенсвязывающий белок содержит вариабельный домен тяжелой цепи,как указано в SEQ ID NO:13, и вариабельный домен легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:22. В еще одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий один или более чем один из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2, или вариант этого CDR,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3, или вариант этого CDR,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4, или вариант этого CDR, или CDRH3, как указано в любой из SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,(4) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5, или вариант этого CDR,(5) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6, или вариант этого CDR,(6) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7, или вариант этого CDR,где по меньшей мере один из указанных CDR представляет собой вариант CDR, и где указанный антигенсвязывающий белок способен связываться с CD127. В одном воплощении антигенсвязывающий белок содержит, по меньшей мере, CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6, или его вариант. В одном воплощении, антигенсвязывающий белок содержит, по меньшей мере, CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4, или вариант этого CDR. Вариант CDR согласно этому аспекту изобретения может содержать:(а) вариант CDRH1 (SEQ ID NO:2), где: 1) остаток тирозина в положении 32 заменен на изолейцин, гистидин, фенилаланин, треонин, аспарагин, цистеин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; 2) остаток треонина в положении 33 заменен на тирозин, аланин, триптофан, глицин, лейцин или валин; 3) остаток метионина в положении 34 заменен на изолейцин, валин или триптофан и/или 4) остаток аспарагина в положении 35 заменен на гистидин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, тирозин или треонин;(в) вариант CDRH3 (SEQ ID NO:4), где валин в положении 102 заменен на тирозин, гистидин, изолейцин, серин, аспарагиновую кислоту или глицин;(д) вариант CDRL3 (SEQ ID NO:7), содержащий одну или более чем одну из следующих замен: 1) глутамин в положении 89 заменен на лейцин; 2) глутаминовая кислота в положении 90 заменена на глутамин; 3) триптофан в положении 91 заменен на тирозин; и/или 4) тирозин в положении 93 заменен на серин или аргинин. В еще одном аспекте изобретения предложен антигенсвязывающий белок, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий: 1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:2, или вариант его CDR,2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:3, или вариант его CDR,3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:4 или вариант его CDR, или CDRH3, как указано в любой изSEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137,в скелетной области вариабельного домена тяжелой цепи, которая содержит по меньшей мере один из:(п) Arg, Lys, Gly, Ser, His или Asn в положении 94; и вариабельный домен легкой цепи, содержащий:(1) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:5, или вариант его CDR,(2) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:6, или вариант его CDR,(3) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:7, или вариант его CDR в скелетной области вариабельного домена легкой цепи, которая содержит по меньшей мере один из:(а) Ile в положении 2,(б) Leu в положении 4,(в) Cys в положении 23,(г) Trp в положении 35,(д) Tyr в положении 36,(е) Tyr или Phe в положении 71,(ж) Cys в положении 88,(з) Phe в положении 98; где антигенсвязывающий белок способен связываться с CD127. Вариант CDR по этому аспекту изобретения может содержать: 1) остаток тирозина в положении 32 заменен на изолейцин, гистидин, фенилаланин, треонин, аспарагин, цистеин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; 2) остаток треонина в положении 33 заменен на тирозин, аланин, триптофан, глицин, лейцин или валин; 3) остаток метионина в положении 34 заменен на изолейцин, валин или триптофан и/или 4) остаток аспарагина в положении 35 заменен на гистидин, глутаминовую кислоту, глутамин, серин, тирозин или треонин;(б) вариант CDRH2 (SEQ ID NO:3), где: 1) остаток лейцина в положении 50 заменен на аргинин, глутаминовую кислоту, триптофан, тирозин, глицин, глутамин, валин, аспарагин, лизин или аланин; 2) остаток изолейцина в положении 51 заменен на лейцин, валин, треонин, серин или аспарагин; 3) остаток аспарагина в положении 52 заменен на аспарагин, лейцин, серин или тирозин; 4) остаток тирозина в положении 53 заменен на аланин, глицин, серин, лизин, треонин или аспарагин; 5) аспарагин в положении 54 заменен на серин, треонин, лизин, аспарагин или глицин; 6) валин в положении 56 заменен на тирозин, аргинин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глицин, серин или аланин и/или 7) серин в положении 58 заменен на лизин, аспарагин, треонин, аргинин, глицин, фенилаланин или тирозин;(в) вариант CDRH3 (SEQ ID NO:4), где валин в положении 102 заменен на тирозин, гистидин, изолейцин, серин, аспарагиновую кислоту или глицин;(д) вариант CDRL3 (SEQ ID NO:7), содержащий одну или более чем одну из следующих замен: 1) глутамин в положении 89 заменен на лейцин; 2) глутаминовую кислоту в положении 90 заменен на глутамин; 3) триптофан в положении 91 заменен на тирозин и/или 4) тирозин в положении 93 заменен на серин или аргинин. В одном воплощении антигенсвязывающий белок представляет собой антитело, возможно гуманизированное или человеческое антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент. В еще одном аспекте изобретения предложено антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:39,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:40,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:41,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: валина в положении 24, тирозина в положении 27, серина в положении 28, изолейцина в положении 29, треонина в положении 30, метионина в положении 48, глицина в положении 49, изолейцина в положении 67, серина в положении 68, аргинина в положении 71, треонина в положении 73 и фенилаланина в положении 78 вариабельной области тяжелой цепи (нумерация по Кабат). В одном воплощении антитело содержит по меньшей мере один, два, три, четыре или все пять из остатков тирозина в положении 27, треонина в положении 30, метионина в положении 48, изолейцина в положении 67 и аргинина в положении 71. Антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1 (SEQ IDID NO:41). Антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи любой из SEQ ID NO:48-56IGHV3-33.H11). В настоящем изобретении также предложено антитело, которое содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(а) один или оба остатка глутамина в положении 45 и остаток лизина в положении 70 вариабельной области легкой цепи или(б) один или более чем один из лейцина в положении 4, тирозина в положении 31, метионина в положении 70, треонина в положении 85, тирозина в положении 94, глицина в положении 100 и валина в положении 104 (нумерация по Кабат). В одном воплощении антитело содержит как остаток глутамина в положении 45, так и остатка ли- 11023700 зина в положении 70. В еще одном воплощении антитело содержит каждый из лейцина в положении 4,тирозина в положении 31, метионина в положении 70, треонина в положении 85, тирозина в положении 94, глицина в положении 100 и валина в положении 104. Антитело может содержать вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1 (SEQ ID(SEQ ID NO:44). Антитело может содержать вариабельную область легкой цепи любой из SEQ ID NO:7072 и 138 (6A3.L1 VK, 6A3.L2 VK, 6A3.L3 VK и 6A3.L27 VK). В еще одном аспекте изобретения предложено антитело, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:39,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:40,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:41,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из: валина в положении 24, тирозина в положении 27, серина в положении 28, изолейцина в положении 29, треонина в положении 30, метионина в положении 48, глицина в положении 49, изолейцина в положении 67, серина в положении 68, аргинина в положении 71, треонина в положении 73 и фенилаланина в положении 78 вариабельной области тяжелой цепи, и вариабельную область легкой цепи, содержащую один, два или три из следующих гипервариабельных участков:(а) один или оба остатка глутамина в положении 45 и остаток лизина в положении 70 вариабельной области легкой цепи или(б) один или более чем один из лейцина в положении 4, тирозина в положении 31, метионина в положении 70, треонина в положении 85, тирозина в положении 94, глицина в положении 100 и валина в положении 104 (нумерация по Кабат). Антитело может содержать любую комбинацию CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 иCDRL3, включая от одного CDR тяжелой цепи и одного легкой цепи до всех шести указанных CDR. В одном из воплощений антитело содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую следующие гипервариабельные участки:(1) CDRH1, как указано в SEQ ID NO:39,(2) CDRH2, как указано в SEQ ID NO:40,(3) CDRH3, как указано в SEQ ID NO:41,(4) CDRL1, как указано в SEQ ID NO:42,(5) CDRL2, как указано в SEQ ID NO:43,(6) CDRL3, как указано в SEQ ID NO:44,где антитело дополнительно содержит по меньшей мере один из:(а) валина в положении 24, тирозина в положении 27, серина в положении 28, изолейцина в положении 29, треонина в положении 30, метионина в положении 48, глицина в положении 49, изолейцина в положении 67, серина в положении 68, аргинина в положении 71, треонина в положении 73 и фенилаланина в положении 78 вариабельной области тяжелой цепи; и/или(б): а) по меньшей мере одного из остатка глутамина в положении 45 и остатка лизина в положении 70 вариабельной области легкой цепи или б) одного или более чем одного из лейцина в положении 4, тирозина в положении 31, метионина в положении 70, треонина в положении 85, тирозина в положении 94, глицина в положении 100 и валина в положении 104 (нумерация по Кабат). Настоящее изобретение охватывает образование любой пары описанных вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи. Таким образом, в одном воплощении изобретения также предложен антигенсвязывающий белок, содержащий любую из следующих комбинаций вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи: вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:47 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:48 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или боль- 12023700 шую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:49 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:73 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:73 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:50 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:51 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:52 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:53 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:54 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:55 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:56 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:57 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:58 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:59 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:60 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:61 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:62 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:64 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:64 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:65 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ ID вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:66 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:67 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138); и вариабельный домен тяжелой цепи с SEQ ID NO:68 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую идентичность указанной последовательности) с вариабельным доменом легкой цепи любой из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138 (или последовательность, имеющую 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, или 99% или большую идентичность любой из SEQ IDNO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 или SEQ ID NO:138). В конкретном воплощении предложен антигенсвязывающий белок, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO:53, 54 55 или 56, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO:138. Связывающий белок может представлять собой антитело, в частности гуманизированное или человеческое антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент. В еще одном аспекте изобретения предложено химерное антитело, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO:28 и вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO:29, или вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO:73 и вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO:74. Антигенсвязывающий белок по изобретению может не ингибировать сигнализацию, опосредованную TSLP. В одном воплощении антигенсвязывающий белок не ингибирует сигнализацию, опосредованную TSLP. В изобретении также предложена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению. В одном воплощении изобретения предложены молекулы нуклеиновых кислот SEQ ID NO:30-38, SEQ ID NO:75-113, SEQ ID NO:119-120 и SEQ ID NO:122, 124, 126,128 и 130. В настоящем изобретении также предложен экспрессирующий вектор, содержащий определенную здесь молекулу нуклеиновой кислоты, и рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая определенный здесь экспрессирующий вектор. Экспрессирующий вектор может содержать молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с любой одной или более чем одной из SEQ ID NO:30-38, SEQ ID NO:75-113, иSEQ ID NO:119-120 и SEQ ID NO:122, 124, 126, 128 и 130. В одном воплощении экспрессирующий вектор содержит молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует антигенсвязывающий белок, как описано ранее. В еще одном воплощении изобретения предложена клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор, как описано ранее. В еще одном воплощении изобретения предложено антитело, экспрессирующееся клеткой-хозяином, как описано ранее. В изобретении также предложен способ продуцирования антигенсвязывающего белка по настоящему изобретению, при котором осуществляют стадию культивирования клетки-хозяина, как определено выше, и выделения антигенсвязывающего белка. В изобретении также предложены антитело или антигенсвязывающий белок по изобретению, которые экспрессируются клеткой-хозяином, содержащей последовательность нуклеиновой кислоты или последовательность, кодирующую антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению. В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего аутоиммунным или воспалительным заболеванием, при котором осуществляют стадию введения субъекту антигенсвязывающего белка по настоящему изобретению. В изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием, в которое вовлечены патогенные клетки ТН 17, при котором осуществляют стадию введения субъекту антигенсвязывающего белка по настоящему изобретению. В изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием, ассоциированным с повышающей регуляцией экспрессии IL-17, при котором осуществляют стадию введения субъекту антигенсвязывающего белка по настоящему изобретению. В частности, аутоиммунное или воспалительное заболевание, в которые вовлечены патогенные клетки ТН 17, или заболевание, ассоциированное с повышающей регуляцией экспрессии IL17, может представлять собой рассеянный склероз (MS), системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, болезнь Бехчета или астму. В одном воплощении антигенсвязывающий белок по изобретению будет полезен в способе лечения рассеянного склероза. Здесь описаны другие заболевания, которые можно лечить путем введения антигенсвязывающих белков по изобретению. В изобретении также предложен описанный здесь антигенсвязывающий белок для применения в лечении субъекта, страдающего аутоиммунным или воспалительным заболеванием; заболеванием, в которое вовлечены патогенные клетки ТН 17; или заболеванием, ассоциированным с повышающей регуляцией эскпрессии IL17. В изобретении предложено применение описанного здесь антигенсвязывающего белка в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении субъекта, страдающего аутоиммунным или воспалительным заболеванием; заболеванием, в которое вовлечены патогенные клетки ТН 17; или заболеванием, ассоциированным с повышающей регуляцией эскпрессии IL17. Другие аспекты и воплощения изобретения будут понятны из следующего подробного описания. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 демонстрирует комплементзависимую цитотоксичность моноклонального антитела mAb 1A11 H3L4 против IL7R на клетки HEK293, экспрессирующие ML-7R. Фиг. 2 демонстрирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность гуманизированного mAb 1A11 H3L4 против IL7R и Fc-деактивированного mAb против IL7R (1 А 11 H3L4Fc) на клетки HEK293, экспрессирующие ML-7R, в присутствии мононуклеарных клеток периферической крови. Фиг. 3 А и 3 В демонстрируют ингибирование со стороны 1 А 11 H3L4 вызванного IL-7 фосфорилирования STAT5 в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), полученных из двух различных доноров. Фиг. 4A-4D демонстрируют ингибирование со стороны 1 А 11 H3L4 вызванного IL-7 продуцирования IL-17 в дифференцированных человеческих клетках Th17 (у четырех различных доноров). Фиг. 5 А-5 Е демонстрируют отсутствие влияния 1 А 11 H3L4 на TSLP-индукцию TARC (хемокин,регулируемый тимусом и при активации). Подробное описание изобретения Сигнализация, опосредованная IL-7/IL-7R, крайне необходима для выживания и размножения коммитированных TH17-клеток и у мышей, и у людей, в то время как ее роль в дифференцировке TH17 клеток несущественна по сравнению с ролью IL-6 (Liu et al., (2010) Nature Medicine 16:191-197). Неожиданно оказалось, что эффект антагонизма в отношении IL-7R на иммунную систему in vivo высокоселективен при ЭАЭ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит), модели рассеянного склероза на животных, и влияет на TH17-клетки и, в меньшей степени, TH1-клетки, преимущественно с фенотипом клеток памяти, и не влияет на Treg-клетки. Эта селективность, по-видимому, играет важную роль в восстановлении соотношения патогенных TH17-клеток и Treg-клеток антагонизмом в отношении IL-7R при ЭАЭ и обусловливает эффективность лечения. Роль сигнализации, опосредованной IL-7/IL-7R, при выживании и размножении TH17-клеток обеспечивает убедительное объяснение эффективности лечения с использованием антагонизма в отношенииIL-7R при аутоиммунных заболеваниях человека, таких как РС. Нейтрализация IL-7 или антагонизм в отношении IL-7R, вероятно, имеют уникальные терапевтические преимущества. С одной стороны, лечение обладает селективностью, которая позволяет отличать патогенные TH1- и TH17-клетки от Treg-клеток и неродственных иммунокомпетентных клеток. С другой стороны, дополнительные терапевтические преимущества антагонизма в отношении IL-7R включают его селективный эффект на выживание и размножение дифференцированных TH17-клеток, в отличие от дифференцировки TH17-клеток. Вероятно,направленное воздействие на поддержание коммитированных TH17-клеток in vivo, а не на дифференцировку TH17-клеток более эффективно в терапевтическом контексте. Таким образом, ингибирование сигнализации, опосредованной рецептором IL-7, обеспечивает перспективное терапевтическое вмешательство для лечения аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Используемый здесь термин "сигнализация, опосредованная IL-7R" обозначает биологический эффект, обусловленный рецепторным комплексом IL-7, связанным с его лигандом, IL-7. Таким образом,сигнализация, опосредованная IL-7R, включает одно или более чем одно, или все из индуцированногоIL-7 выживания TH17-клеток, но не обязательно ограничивается ими. Мышиные антитела 1 А 11 и 6 А 3 описаны в заявке на патентРСТ/US2009/053136(WO2010/017468). Эти антитела специфически связываются с альфа-цепью человеческого рецептор IL-7,CD127 (SEQ ID NO:1). Вариабельные домены этих антител описаны в SEQ ID NO:8 и 9 (VH, VK 1 А 11 соответственно) и SEQ ID NO:45 и 46 (VH, VK 6A3 соответственно). В настоящем изобретении предложены антигенсвязывающие белки, содержащие один или более чем один из гипервариабельных участков (CDR) 1 А 11 или 6 А 3 и их вариантов. Антигенсвязывающие белки могут связываться с IL-7R и нейтрализовать сигнализацию, опосредованную им. В одном из воплощений изобретения предложены гуманизированное антитела, содержащие от одного до шести CDR мышиных антител 1 А 11 или 6 А 3 (донорное антитело) в человеческом акцепторном антителе. Используемый здесь термин "антигенсвязывающий белок" относится к антителам, фрагментам антитела и другим белковым конструкциям, таким как домены, которые способны связываться с CD127. В одном воплощении антигенсвязывающий белок представляет собой антитело. Используемый здесь термин "антитело" в самом широком смысле относится к молекулам, имеющим иммуноглобулиноподобный домен, и включает моноклональное, рекомбинантное, поликлональное,химерное, гуманизированное, биспецифическое и гетероконъюгатное антитела; единичный вариабельный домен, доменное антитело, антигенсвязывающие фрагменты, иммунологически эффективные фрагменты, одноцепочечные Fv, диатела, Tandabs и т.д. (обзор альтернативных форматов "антитела" смотри в Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005, Vol. 23, No. 9, 1126-1136). Фраза "единичный вариабельный домен иммуноглобулина" относится к вариабельному домену антигенсвязывающего белка (VH, VHH, VL), который специфически связывается с антигеном или эпитопом независимо от различия вариабельной области или домена."Доменное антитело" или "dAb" можно рассматривать как "единичный вариабельный домен", который способен к связыванию с антигеном. Единичный вариабельный домен может представлять собой вариабельный домен человеческого антитела, но также включает единичные вариабельные домены антитела других видов, таких как грызуна (например, как раскрыто в WO 00/29004), усатой акулы и камелидные VHH dAb. Камелидные VHH представляют собой полипептиды единичного вариабельного домена иммуноглобулина, полученные из видов, включая верблюда, ламу, альпака, дромадера и гуанако, которые продуцируют антитела, имеющие тяжелую цепь, но естественным образом лишенные легких цепей. Такие VHH домены могут быть гуманизированы в соответствии со стандартными способами, имеющимися в области техники, и такие домены также рассматривают, как "доменные антитела" в соответствии с изобретением. При использовании здесь, "VH" включает камелидные VHH домены. Используемый здесь термин "домен" относится к свернутой белковой структуре, сохраняющей свою третичную структуру независимо от остальной части белка. Как правило, домены являются ответственными за отдельные функциональные свойства белков и во многих случаях могут быть добавлены,удалены или перенесены в другие белки без утраты функции оставшейся части белка и/или домена."Единичный вариабельный домен" представляет собой свернутый полипептидный домен, содержащий последовательности, характерные для вариабельных доменов антител. Следовательно, он включает полные вариабельные домены антител и модифицированные вариабельные домены, например, в которых одна или более чем одна петля заменена на последовательности, не характерные для вариабельных доменов антител, или вариабельные домены антител, которые усечены или содержат N- или С-концевые удлиняющие сегменты, а также свернутые фрагменты вариабельных доменов, которые сохраняют, по меньшей мере, связывающую активность и специфичность полноразмерного домена. Домен может связываться с антигеном или эпитопом независимо от различия вариабельной области или домена. Антигенсвязывающий фрагмент также может быть создан в результате перегруппировки одного или более чем одного CDR с белковыми скелетами, такими как домены, не относящимися к антителам. Белковый скелет или домен, не относящийся к антителам, представляет собой белковый скелет или домен, подвергнутый белковой инженерии для обеспечения связывания с лигандом, отличающимся от его природного лиганда, например домен, который представляет собой производное скелета, выбранного изCTLA-4 (цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4, Evibody); липокалина, белковых молекул,таких как Z-домен белка А (аффитело, SpA), А-домена (авимер/Maxibody); белков теплового шока, таких как GroEl (бактериальный шаперонин, относящийся к семейству белков теплового шока 60) и GroES(кошаперонин GroEL); трансферрина (trans-body); белков-анкириновых повторов (DARPin); пептидного аптамера; лектинового домена С-типа (тетранектин); человеческого -кристаллина и человеческого убиквитина (аффилины); PDZ доменов; скорпионовых токсинов, доменов человеческих ингибиторов протеаз типа Кунитца; и фибронектина (аднектин); которые подвергнуты белковой инженерии для обеспечения связывания с лигандом, отличающимся от соответствующего природного лиганда.CTLA-4 (цитотоксического Т-лимфоцитарный антиген 4) представляет собой CD28-семейство рецепторов, экспрессирующихся в основном на CD4+ Т-клетках. Их внеклеточный домен имеет складку Ig,подобную вариабельному домену. Петли, соответствующие CDR антитела, могут быть заменены на гетерологическую последовательность, придающей отличающиеся связывающие свойства. Молекулы CTLA4, сконструированные таким образом, что обладают отличающимися специфичностями связывания, также известны как эвитела. Дополнительную информацию смотри в Journal of Immunological Methods 248(1-2), 31-45 (2001). Липокалины представляют собой семейство внеклеточных белков, которые переносят небольшие гидрофобные молекулы, такие как стероиды, билины, ретиноиды и липиды. Они обладают жесткой вторичной структурой -складки с множеством петель по открытому концу канонической структуры, которая может быть сконструирована таким образом, чтобы связываться с различными антигенами- 17023700 мишенями. Антикалины имеют размер от 160 до 180 аминокислот и являются производными липокалинов. Дополнительную информацию смотри в Biochim Biophys Acta 1482: 337-350 (2000), US7250297B1 иUS20070224633. Аффитело представляет собой скелет, происходящий из белка А Staphylococcus aureus, который может быть сконструирован таким образом, чтобы связываться с антигеном. Домен состоит из трехспирального узелка из приблизительно 58 аминокислот. Библиотеки получают путем рандомизации поверхностных остатков. Дополнительную информацию смотри в Protein Eng. Des. Sel. 17, 455-462 (2004) и ЕР 1641818 А 1. Авимеры представляют собой мультидоменные белки, происходящие из семейства А-доменного скелета. Нативные домены из приблизительно 35 аминокислот заимствуют определенную связанную дисульфидными мостиковыми связями структуру. Разнообразие создается путем перетасовки природной вариации, демонстрируемой семейством А-доменов. Дополнительную информацию смотри в Nature Biotechnology 23(12), 1556-1561 (2005) и Expert Opinion on Investigational Drugs 16(6), 909-917 (June 2007). Трансферрин представляет собой мономерный сывороточный переносящий гликопротеин. Трансферрины могут быть сконструированы таким образом, чтобы связывать различные антигены-мишени,путем встраивания пептидных последовательностей, таких как один или более чем один CDR, в экспонированную поверхностную петлю. Примеры сконструированных трансферриновых скелетов включаютTrans-body. Дополнительную информацию смотри в J. Biol. Chem 274, 24066-24073 (1999). Сконструированные белки с анкириновыми повторами (DARPin) представляют собой производные анкирина, которые представляют собой семейство белков, опосредующих присоединение интегральных белков мембраны к цитоскелету. Единичный анкириновый повтор представляет собой мотив из 33 остатков, состоящий из двух -спиралей и -складки. Они могут быть сконструированы таким образом, чтобы связывать различные антигены-мишени путем: рандомизации остатков в первой -спирали и -складки каждого из повторов; или вставки пептидных последовательностей, таких как один или более чем один из CDR. Их связывающая поверхность может быть увеличена путем увеличения количества модулей(способ аффинного созревания). Дополнительную информацию смотри в J. Mol. Biol. 332, 489-503(2003), PNAS 100(4), 1700-1705 (2003) и J. Mol. Biol. 369, 1015-1028 (2007) и US20040132028A1. Фибронектин представляет собой скелет, который может быть сконструирован таким образом, чтобы связываться с антигеном. Аднектины состоят из скелета из природной аминокислотной последовательности 10-го домена из 15 повторяющихся единиц человеческого фибронектина тип III (FN3). Три петли по одному концу -сэндвича могут быть сконструированы таким образом, чтобы дать аднектину возможность специфически распознавать интересуемые терапевтические мишени. Дополнительную информацию смотри в Protein Eng. Des. Sel. 18, 435-444 (2005), US20080139791, WO2005056764 иUS6818418B1. Пептидные аптамеры представляют собой комбинаторные распознающие молекулы, которые состоят из белка константного скелета, как правило, тиоредоксина (TrxA), который содержит связанную вариабельную пептидную петлю, встроенную в активный сайт. Дополнительную информацию смотри вExpert Opin. Biol. Ther. 5, 783-797 (2005). Микротела происходят из встречающихся в природе микробелков длиной 25-50 аминокислот, которые содержат 3-4 цистеиновых мостика; примеры микробелков включают KalataB1 и конотоксин и ноттины (knottins). Микробелки имеют петлю, которая может быть сконструирована таким образом, что включает до 25 аминокислот, не влияя на общее складывание микробелка. Дополнительную информацию по сконструированным ноттиновым доменам смотри в WO2008098796. Другие связывающие домены включают белки, которые используются в качестве скелета для придания отличающихся свойств связывания с антигеном-мишенью, включая человеческий -кристаллин и человеческий убиквитин (аффилины), домены человеческих ингибиторов протеаз типа Кунитца, PDZдомены Ras-связывающего белка AF-6, скорпионовые токсины, (харибдотоксин), обзор лектиновых доменов С-типа (тетранектинов) содержится в главе 7 - Non-Antibody Scaffolds from Handbook of Therapeutic Antibodies (2007, edited by Stefan Dubel) и Protein Science 15:14-27 (2006). Связывающие домены по настоящему изобретению могут быть получены из любого из этих альтернативных белковых доменов и любой комбинации CDR по настоящему изобретению, привитых к домену. Антигенсвязывающий фрагмент или иммунологически эффективный фрагмент может содержать частичные вариабельные последовательности тяжелой или легкой цепи. Фрагменты имеют длину по меньшей мере 5, 6, 8 или 10 аминокислот. Альтернативно, фрагменты имеют длину по меньшей мере 15,по меньшей мере 20, по меньшей мере 50, по меньшей мере 75 или по меньшей мере 100 аминокислот. Используемый в настоящем описании термин "специфически связывает" в отношении антигенсвязывающих белков означает, что антигенсвязывающий белок связывается с CD127 при отсутствии или несущественном связывании с другими (например, неродственными) белками - т.е. описанные здесь антигенсвязывающие белки и антитела могут специфически связываться с CD127. Тем не менее, термин не исключает тот факт, что антигенсвязывающие белки могут также обладать перекрестной реактивностью в отношении CD127 других видов, таких как мышиные CD127, CD127 яванского макака (Масаса fascicu- 18023700laris) или игрунки. В одном воплощении антигенсвязывающий белок связывается как с CD127 яванского макака, так и игрунки. Описанные здесь антигенсвязывающие белки могут связываться с человеческимCD127 с по меньшей мере в 2, 5, 10, 50, 100 или 1000 раз большей аффинностью по сравнению со связыванием с CD127 других видов. Связывающая аффинность или равновесная константа диссоциации (KD) взаимодействия антигенсвязывающий белок-CD127 может составлять 100 нМ или меньше, 10 нМ или меньше, 2 нМ или меньше или 1 нМ или меньше. Альтернативно KD может составлять от 5 до 10 нМ; или от 1 до 2 нМ. KD может составлять от 1 до 500 пМ или от 500 пМ до 1 нМ. Связывающую аффинность антигенсвязывающего белка определяют при помощи константы скорости ассоциации (ka) и константа скорости диссоциации(kd) (KD = kd/ka). Связывающая аффинность может быть измерена при помощи BIAcore, например, путем захвата антигена при помощи CD127, связанного с чипом СМ 5, путем связывания с первичным амином и захвата антитела на этой поверхности. Способ BIAcore, описанный в примере 4, может быть использован для измерения связывающей аффинности. Альтернативно, связывающая аффинность может быть измерена при помощи FORTEbio, например, путем захвата антигена при помощи CD127, связанного с иглой СМ 5, путем связывания с первичным амином и захвата антитела на этой поверхности.kd может составлять 110-3 с-1 или меньше, 110-4 с-1 или меньше, или 110-5 с-1 или меньше. kd может составлять от 110-5 до 110-4 с-1; или от 110-4 до 110-3 с-1. Медленная kd может приводить в результате к медленной диссоциации комплекса антигенсвязывающий белок-лиганд и улучшенной нейтрализации лиганда. Специалисту в данной области техники понятно, термин "производное" предназначен для определения не только источника в смысле физического происхождения материала, а также определяет материал, который структурно идентичен материалу, но который не происходит из референсного источника. Такие "остатки, обнаруженные в донорном антителе" не обязательно должны быть очищены из донорного антитела. Под выделенным подразумевают, что молекула, такая как антигенсвязывающий белок, извлечена из окружающей среды, в которой ее можно обнаружить в природе. Например, молекула может быть очищена от вещества, с которым она обычно существует в природе. Например, антигенсвязывающий белок может быть очищен по меньшей мере до 95, 96, 97, 98 или 99%, или больше относительно культуральных сред, содержащих антигенсвязывающий белок. Антигенсвязывающие белки и антитела по настоящему изобретению могут представлять собой выделенные антигенсвязывающие белки и антитела."Химерное антитело" относится к типу сконструированного антитела, которое содержит встречающиеся в природе вариабельные области (легкой цепи и тяжелой цепи), происходящие из донорного антитела, в ассоциации с константными областями легкой и тяжелой цепи, происходящими из акцепторного антитела."Гуманизированное антитело" относится к типу сконструированного антитела, имеющего один или более чем один CDR, происходящий из отличного от человеческого донорного иммуноглобулина, где оставшиеся происходящие из иммуноглобулина фрагменты молекулы, происходят из одного или более чем одного человеческого иммуноглобулина(ов). Дополнительно, остатки, поддерживающие скелет, могут быть изменены для сохранения связывающей аффинности (смотри, например, Queen et al., Proc. NatlAcad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991. Подходящее человеческое акцепторное антитело может быть выбрано из обычной базы данных, например базы данныхKABAT, базы данных Los Alamos и Swiss Protein database (Швейцарской белковой базы данных), по гомологии с нуклеотидной и аминокислотной последовательностям донорного антитела. Человеческое антитело, характеризующееся гомологией со скелетными областями донорного антитела (на аминокислотной основе), может быть подходящим для получения константной области тяжелой цепи и/или вариабельной скелетной области тяжелой цепи для встраивания донорных CDR. Подходящее акцепторное антитело, способное предоставлять константные или вариабельные скелетные области легкой цепи, может быть выбрано аналогичным образом. Следует отметить, что тяжелые и легкие цепи акцепторного антитела не обязательно должны происходить из того же самого акцепторного антитела. В предшествующем уровне техники описаны несколько путей продукции таких гуманизированных антител; смотри, например, ЕР-А-0239400 и ЕР-А-054951. Термин "донорное антитело" относится к антителу, которое вносит вклад в аминокислотные последовательности его вариабельных доменов, один или более чем один CDR или другие функциональные фрагменты или его аналоги с первым партнером иммуноглобулином. Таким образом, донор обеспечивает область, кодирующую измененный иммуноглобулин, и в результате экспрессирует измененное антитело, обладающее антигенной специфичностью и нейтрализующей активностью, характерной для донорного антитела. Термин "акцепторное антитело" относится к антителу, гетерологичному донорному антителу, которое предоставляет все (или любой фрагмент) аминокислотные последовательности, кодирующие его скелетные области тяжелой и/или легкой цепи, и/или его константные области тяжелой и/или легкой цепи,первому иммуноглобулиновому партнеру. Человеческое антитело может представлять собой акцептор- 19023700 ное антитело. Используемые здесь термины "VH" и "VL" относятся соответственно к вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антигенсвязывающего белка. VK также используется для обозначения вариабельного домена легкой цепи."CDR" определены как аминокислотные последовательности гипервариабельного участка антигенсвязывающего белка. Они представляют собой гипервариабельные области тяжелой и легкой цепей иммуноглобулина. В вариабельном фрагменте иммуноглобулина имеются три CDR (или гипервариабельных участка) тяжелой и три CDR легкой цепи. Таким образом, используемый здесь термин "CDR" относится ко всем трем CDR тяжелой цепи, всем трем CDR легкой цепи, всем CDR тяжелой и легкой цепи,или по меньшей мере двух CDR. В данном описании, если не указано иное, аминокислотные остатки в последовательностях вариабельного домена и последовательностях полноразмерного антитела пронумерованы в соответствии с правилами нумерации по Кабат. Аналогично, термины "CDR", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1","CDRH2", "CDRH3" использованы в примерах в соответствии с правилами нумерации по Кабат. Дополнительную информацию смотри в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S.Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987). Специалисту в данной области техники понятно, что существуют правила альтернативной нумерации аминокислотных остатков в последовательностях вариабельного домена и последовательностях полноразмерного антитела. Также существуют альтернативные правила нумерации последовательностейCDR, например, изложенные в Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883. Структура и белковый фолдинг антитела может означать, что другие остатки рассматриваются как часть последовательности CDR, и это понятно специалистам в данной области техники. Таким образом, используемый здесь термин "соответствующий CDR" относятся к последовательности CDR с использованием любого правила нумерации,например, изложенного в табл. 1. Другие правила нумерации последовательности CDR, доступные специалистам, включают способы"AbM" (University of Bath) и "контакт" (University College London). Минимальная перекрывающаяся область с использованием по меньшей мере двух способов из Кабата, Chotia, AbM и контактного способа может быть определена с получением "минимальной связывающей единицы". Минимальная связывающая единица может представлять собой субфрагмент CDR. В табл. 1 ниже представлено одно определение с использованием каждого из правил нумерации для каждого CDR или связывающей единицы. Схема нумерации по Кабат использована в табл. 1 для нумерации аминокислотной последовательности вариабельного домена. Следует отметить, что некоторые из определений CDR могут варьировать в зависимости от использованных конкретных публикаций. Таблица 1 Использованный здесь термин "антигенсвязывающий сайт" относится к сайту на антигенсвязывающем белке, который способен специфически связываться с антигеном. Он может представлять собой единичный домен (например, эпитопсвязывающий домен) или одноцепочечные Fv (ScFv) домены, или он может представлять собой спаренные VH/VL домены, которые могут быть обнаружены на обычном антителе. Используемый здесь термин "эпитоп" относится к фрагменту антигена, который контактирует с конкретным связывающим доменом антигенсвязывающего белка. Эпитоп может быть линейным, содержащим, по существу, линейную аминокислотную последовательность антигена. Альтернативно, эпитоп может быть конформационным или дискретным. Например, конформационный эпитоп содержит аминокислотные остатки, которым требуется элемент структурного ограничения. Дискретный эпитоп содержит аминокислотные остатки, разделенные другими последовательностями, т.е. не представляет собой непрерывную последовательность в первичной последовательности антигена. В контексте третичной и четвертичной структуры остатки дискретного эпитопа достаточно близки друг к другу, чтобы связываться с антигенсвязывающим белком. Для нуклеотидных и аминокислотных последовательностей термин "идентичный" или "идентичность последовательности" указывает на степень идентичности между двумя последовательностями нуклеиновых кислот или двумя аминокислотными последовательностями, и, если требуется при оптимальном совмещении и сравнении с подходящими вставками или делециями. Процент идентичности между двумя последовательностями является функцией числа идентичных положений, общих для этих последовательностей (т.е. % идентичности = число идентичных положений/общее число положений в 100 раз), принимая во внимание число брешей и длину каждой бреши,которые необходимо вводить для оптимального выравнивания двух последовательностей. Сравнение последовательностей и определение процента идентичности между двумя последовательностями можно осуществлять, используя математический алгоритм, как описано ниже. Процент идентичности между двумя нуклеотидными последовательностями можно определить, используя программу GAP в пакете программ GCG, используя матрицу NWSgapdna.CMP и вес бреши 40,50, 60, 70 или 80, и вес длины бреши 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Процент идентичности между двумя нуклеотидными или аминокислотными последовательностями можно также определить, используя алгоритм Е.Meyers и W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988, который включен в программу ALIGN (версия 2.0), используя таблицу веса остатков РАМ 120, штраф за длину бреши 12 и штраф за брешь 4. Кроме того, процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями можно определить,используя алгоритм Needleman и Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970, который включен в программуGAP пакета программ GCG, используя либо матрицу Blossum 62, либо матрицу РАМ 250 и вес бреши 16,14, 12, 10, 8, 6 или 4 и вес длины бреши 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В одном из способов полинуклеотидная последовательность может быть идентична описанной здесь референсной полинуклеотидной последовательности (смотри, например, SEQ ID NO:30-39, SEQ IDNO:76-105), то есть быть идентична на 100%, или она может включать определенное целое число нуклеотидных изменений по сравнению с референсной последовательностью, например по меньшей мере на 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99% идентична. Такие изменения выбраны из по меньшей мере одной из нуклеотидной делеции, замены, включая транзицию и трансверсию, или вставки, и где указанные изменения могут находиться в 5'- или 3'-концевых положениях референсной нуклеотидной последовательности или где либо еще между этими концевыми положениями вперемежку или по отдельности среди нуклеотидов в референсной последовательности, или в одной или более чем одной смежных группах в пределах референсной последовательности. Количество нуклеотидных изменений определяют, умножая общее количество нуклеотидов в описанной здесь референсной полинуклеотидной последовательности(смотри, например, SEQ ID NO:30-39, SEQ ID NO:76-105) на числовой процент соответствующей идентичности в процентах (деленной на 100) и вычитая это произведение из указанного общего количества нуклеотидов в описанной здесь референсной полинуклеотидной последовательности (смотри, например,SEQ ID NO:30-39, SEQ ID NO:76-105), или где nn представляет собой количество нуклеотидных изменений, xn представляет собой общее количество нуклеотидов в описанной здесь референсной полинуклеотидной последовательности (смотри,например, SEQ ID NO:30-39, SEQ ID NO:76-105), и у представляет собой 0,50 для 50%, 0,60 для 60%,0,70 для 70%, 0,75 для 75%, 0,80 для 80%, 0,85 для 85%, 0,90 для 90%, 0,95 для 95%, 0,98 для 98%, 0,99 для 99% или 1,00 для 100%,представляет собой символ оператора умножения, и где любой нецелочисленный результат произведения xn и у округляют в меньшую сторону к ближайшему целому числу, после чего его вычитают из xn Аналогично, полипептидная последовательность может быть идентична описанной здесь референсной полипептидной последовательности (смотри, например, SEQ ID NO:1-29, SEQ ID NO:40-75), которая идентична на 100%, или она может включать в себя определенное целое число аминокислотных замен по сравнению с референсной последовательностью, так что % идентичности составляет менее 100%, как,например, по меньшей мере 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, или 99% идентичности. Такие изменения выбраны из группы, состоящей по меньшей мере из одной аминокислотной делеции, замены, включая консервативную и неконсервативную замену, или вставки, и где указанные изменения могут находиться в амино- или карбокси-концевых положениях референсной полипептидной последовательности или гделибо вразброс еще между этими концевыми положениями или по отдельности среди аминокислот в референсных последовательностях или в одной или более чем одной смежных группах в пределах референсной последовательности. Количество аминокислотных изменений для данного % идентичности определяют, умножая общее количество аминокислот в полипептидной последовательности, кодируемой в описанной здесь полипептидной референсной последовательности (смотри, например, SEQ ID NO:1-29,SEQ ID NO:40-75), на числовой процент соответствующей идентичности в процентах (деленной на 100) и затем вычитая это произведение из указанного общего количества аминокислот в описанной здесь референсной полипептидной последовательности (смотри, например, SEQ ID NO:1-29, SEQ ID NO:40-75),или где na представляет собой количество аминокислотных изменений, ха представляет собой общее количество аминокислот в описанной здесь референсной полинуклеотидной последовательности (смотри,например, SEQ ID NO:1-29, SEQ ID NO:40-75), и у представляет собой 0,50 для 50%, 0,60 для 60%, 0,70 для 70%, 0,75 для 75%, 0,80 для 80%, 0,85 для 85%, 0,90 для 90%, 0,95 для 95%, 0,98 для 98%, 0,99 для 99% или 1,00 для 100%,представляет собой символ оператора умножения, и где любой нецелочисленный результат произведения ха и у округляют в меньшую сторону к ближайшему целому числу, после чего его вычитают из ха. Процент идентичности может быть определен для полноразмерной последовательности или любых ее фрагментов; и с или без каких-либо вставок или делеций. Каждый из терминов "пептид", "полипептид" и "белок" относится к молекуле, содержащей два или более чем два аминокислотных остатка. Пептид может быть мономерным или полимерным. В данной области техники признано, что некоторые аминокислотные замены рассматривают как"консервативные". Аминокислоты делятся на группы на основе общих свойств боковых цепей, и замены в группах, которые сохраняют всю или по существу всю связывающую аффинность антигенсвязывающего белка по изобретению рассматривают как консервативные замены, смотри табл. 2 ниже. Таблица 2 В настоящем изобретении предложен антигенсвязывающий белок, которых связывается с CD127 и содержит CDRH3 SEQ ID NO:4; вариант этого CDRH3, или CDRH3 с SEQ ID NO:132-SEQ ID NO:137. Антигенсвязывающий белок может специфически связываться с CD127 и также может нейтрализовать активность IL-7R. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается сCD127 и содержит CDRH2 SEQ ID NO:3; или вариант этого CDRH2. Антигенсвязывающий белок может специфически связываться с CD127 и может также нейтрализовать активность IL-7R. Антигенсвязывающий белок может содержать дополнительно к описанным выше последовательностям CDRH3 или CDRH2 один или более чем один CDR, или все CDR, в любой комбинации, выбранные из CDRH1 (SEQ ID NO:2), CDRH2 (SEQ ID NO:3), CDRH3 (SEQ ID NO:4, или любой из с SEQ IDNO:132-SEQ ID NO:137), CDRL1 (SEQ ID NO:5), CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7); или вариант любого из указанных CDR. Например, антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:4) и CDRH1 (SEQ IDNO:2) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:4) и CDRH2(SEQ ID NO:3) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH1 (SEQ ID NO:2) иCDRH2 (SEQ ID NO:3) и CDRH3 (SEQ ID NO:4) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL1 (SEQ ID NO:5) и CDRL2 (SEQ ID NO:6) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ IDNO:7) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL1 (SEQ ID NO:5), CDRL2(SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:4) и CDRL3 (SEQ ID NO:7) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:4), CDRH2 (SEQ IDNO:3) и CDRL3 (SEQ ID NO:7) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3(SEQ ID NO:4), CDRH2 (SEQ ID NO:3), CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH1 (SEQ ID NO:2), CDRH2 (SEQ ID NO:3),CDRH3 (SEQ ID NO:4), CDRL1 (SEQ ID NO:5), CDRL2 (SEQ ID NO:6) и CDRL3 (SEQ ID NO:7). Альтернативно, может присутствовать вариант CDR, или CDRH3 SEQ ID NO:4 может быть заменен на любой из CDR SEQ ID NO:132-137. В настоящем изобретении предложен антигенсвязывающий белок, который связывается с CD127 и содержит CDRH3 SEQ ID NO:41; или вариант этого CDRH3. Антигенсвязывающий белок может также нейтрализовать активность IL-7R. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается сCD127 и содержит CDRH2 SEQ ID NO:40; или вариант этого CDRH2. Антигенсвязывающий белок может также нейтрализовать активность IL-7R. Антигенсвязывающий белок может содержать дополнительно к описанным выше последовательностям CDRH3 или CDRH2 один или более чем один CDR, или все CDR, в любой комбинации, выбранные из CDRH1 (SEQ ID NO:39), CDRH2 (SEQ ID NO:40), CDRH3 (SEQ ID NO:41), CDRL1 (SEQ ID NO:42),- 22023700CDRL2 (SEQ ID NO:43) и CDRL3 (SEQ ID NO:44); или вариант любого из указанных CDR. Например, антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:41) и CDRH1 (SEQID NO:40) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:41) иCDRH2 (SEQ ID NO:40) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH1 (SEQID NO:39) и CDRH2 (SEQ ID NO:40), и CDRH3 (SEQ ID NO:41) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL1 (SEQ ID NO:42) и CDRL2 (SEQ ID NO:43) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL2 (SEQ ID NO:43) и CDRL3 (SEQID NO:44) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRL1 (SEQ ID NO:42),CDRL2 (SEQ ID NO:43) и CDRL3 (SEQ ID NO:44) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:41) и CDRL3 (SEQ ID NO:44) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH3 (SEQ ID NO:41), CDRH2 (SEQID NO:40) и CDRL3 (SEQ ID NO:44) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержатьCDRH3 (SEQ ID NO:41), CDRH2 (SEQ ID NO:40), CDRL2 (SEQ ID NO:43) и CDRL3 (SEQ ID NO:44) или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать CDRH1 (SEQ ID NO:39), CDRH2 (SEQ ID NO:40),CDRH3 (SEQ ID NO:41), CDRL1 (SEQ ID NO:42), CDRL2 (SEQ ID NO:43) и CDRL3 (SEQ ID NO:44). Альтернативно, может присутствовать вариант CDR. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается сCD127 и содержит соответствующий CDRH3 последовательности вариабельного домена SEQ ID NO:8,или вариант этого CDRH3 в скелетной области человеческого акцепторного антигенсвязывающего белка. Антигенсвязывающий белок может нейтрализовать активность CD127. Антигенсвязывающий белок может представлять собой человеческое, химерное или гуманизированное антитело. Антигенсвязывающий белок может дополнительно содержать один или более чем один, или все из соответствующих CDR, выбранных из последовательности вариабельного домена SEQ ID NO: 8 и/илиSEQ ID NO: 9, или вариант его CDR. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который специфически связывается с CD127 и содержит соответствующий CDRH3 последовательности вариабельного доменаSEQ ID NO:45, или вариант этого CDRH3 в скелетной области человеческого акцепторного антигенсвязывающего белка. Антигенсвязывающий белок может нейтрализовать активность CD127. Антигенсвязывающий белок может представлять собой человеческое, химерное или гуманизированное антитело. Антигенсвязывающий белок может дополнительно содержать один или более чем один, или все из соответствующих CDR, выбранных из последовательности вариабельного домена SEQ ID NO:45 и/илиSEQ ID NO:46, или вариант этого CDR. Например, антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH3 и соответствующий CDRH1 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующийCDRH3 и соответствующий CDRH2 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH1, соответствующий CDRH2 и соответствующий CDRH3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRL1 и соответствующийCDRL2 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRL2 и соответствующий CDRL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRL1, соответствующий CDRL2 и соответствующий CDRL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH3 и соответствующийCDRL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH3, соответствующий CDRH2 и соответствующий CDRL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH3, соответствующий CDRH2, соответствующий CDRL2 и соответствующий CDRL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать соответствующий CDRH1, соответствующийCDRH2, соответствующий CDRH3, соответствующий CDRL1, соответствующий CDRL2 и соответствующий CDRL3 или их варианты. Соответствующие CDR могут быть определены в соответствии со способами Кабата (1987), Chotia(1989), AbM или контактным способом. Определение каждого из способов можно найти в табл. 1 и может быть применено к референсному вариабельному домену тяжелой цепи (SEQ ID NO:8 или SEQ IDNO:45) и референсному вариабельному домену легкой цепи (SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:46) для определения соответствующего CDR. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается сCD127 и содержит связывающую единицу H3, содержащую остатки 95-101 по Кабат SEQ ID NO:8, или вариант H3. Антигенсвязывающий белок может представлять собой человеческий, гуманизированный или химерный антигенсвязывающий белок, такой как антитело. Антигенсвязывающий белок может дополнительно содержать одну или более чем одну или все связывающие единицы, выбранные из Н 1, содержащие остатки 31-32 по Кабат SEQ ID NO:8, Н 2, содержащие остатки 52-56 по Кабат SEQ ID NO:8, L1, содержащие остатки 30-34 по Кабат SEQ ID NO:9, L2, со- 23023700 держащие остатки 50-55 по Кабат SEQ ID NO:9, и L3, содержащие остатки 89-96 по Кабат SEQ ID NO:9; или вариант связывающей единицы. В настоящем изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается сCD127 и содержит связывающую единицу H3, содержащую остатки 95-101 по Кабат SEQ ID NO:45, или вариант H3. Антигенсвязывающий белок может представлять собой человеческий, гуманизированный или химерный антигенсвязывающий белок, такой как антитело. Антигенсвязывающий белок может дополнительно содержать одну или более чем одну или все связывающие единицы, выбранные из Н 1, содержащие остатки 31-32 по Кабат SEQ ID NO:45, Н 2, содержащие остатки 52-56 по Кабат SEQ ID NO:46, L1, содержащие остатки 30-34 по Кабат SEQ ID NO:46, L2,содержащие остатки 50-55 по Кабат SEQ ID NO:46, и L3, содержащие остатки 89-96 по Кабат SEQ IDNO:46; или вариант связывающей единицы. Например, антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу H3 и связывающую единицу Н 1 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицуH3 и связывающую единицу Н 2 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу Н 1, связывающую единицу Н 2 и связывающую единицу H3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу L1 и связывающую единицуL2 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу L2 и связывающую единицу L3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу L1, связывающую единицу L2 и связывающую единицу L3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу H3 и связывающую единицуL3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу H3, связывающую единицу Н 2 и связывающую единицу L3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу H3, связывающую единицу Н 2, связывающую единицу L2 и связывающую единицу L3 или их варианты. Антигенсвязывающий белок может содержать связывающую единицу Н 1, связывающую единицу Н 2, связывающую единицу H3, связывающую единицу L1, связывающую единицу L2 и связывающую единицу L3 или их варианты. Вариант CDR или вариант связывающей единицы включает аминокислотную последовательность,модифицированную по меньшей мере по одной аминокислоте, где указанная модификация могут быть химической или представлять собой частичное изменение аминокислотной последовательности (например, не более чем по 10 аминокислотам), где модификация дает варианту возможность сохранять биологические характеристики немодифицированной последовательности. Например, вариант представляет собой функциональный вариант, которые связывается с CD127. Частичное изменение аминокислотной последовательности CDR может осуществляться путем делеции или замены от одной до нескольких аминокислот, или путем добавления или вставки от одной до нескольких аминокислот, или путем их комбинации (например, по не более чем 10 аминокислотам). Такой вариант CDR или вариант связывающей единицы может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотных замен, добавлений или делеций в любой комбинации в аминокислотной последовательности. Такой вариант CDR или вариант связывающей единицы может содержать 1, 2 или 3 аминокислотных замены, вставки или делеции в любой комбинации в аминокислотной последовательности. Замены аминокислотных остатков могут представлять собой консервативные замены, например замену одной гидрофобной аминокислоты на альтернативные гидрофобные аминокислоты. Например лейцин может быть заменен на валин или изолейцин.CDR L1, L2, L3, H1, H2 и H3 имеют тенденцию структурно демонстрировать одну из ограниченного количества конформаций основной цепи (канонических). Конкретный класс канонической структурыCDR определяется как длиной CDR, так и упаковкой петли, определяемой остатками, располагающимися в ключевых положениях как CDR, так и скелетных областях (остатки, определяющие структуру, илиSDR). Martin and Thornton (1996; J Mol Biol 263:800-815) разработали автоматический способ для определения "ключевого остатка" канонической матрицы. Кластерный анализ используют для определения канонических классов для наборов CDR, и канонические матрицы затем идентифицируют путем анализа скрытой гидрофобности, водородсвязывающих остатков и консервативных глицинов и пролинов. CDR последовательностей антитела могут быть распределены по каноническим классам путем сравнения последовательностей с матрицами ключевых остатков и оценки каждой матрицы с использованием матриц идентичности или сходства. На основе канонического класса антитела 1 А 11 H3L4 (SEQ ID NO:13 (1 А 11.H3 VH) или SEQ IDNO:22 (1A11.L4 VK связывание функционального антитела может быть предсказано таким образом,чтобы поддерживалось в присутствии следующих замен CDR, где аминокислоты перед номером по Кабат представляют собой исходную аминокислотную последовательность, а аминокислотная последовательность в конце номера по Кабат представляют собой замещенные аминокислоты: Таким образом, антигенсвязывающий белок может содержать или не содержать любую из вышеприведенных замен в положении CDR. Может иметь место множество замен на вариант CDR, на соответствующий CDR, на связывающую единицу, на вариабельную область тяжелой или легкой цепи, на тяжелую или легкую цепь и на антигенсвязывающий белок, и таким образом любая комбинацию замен может присутствовать в антигенсвязывающем белке по изобретению, при условии, что каноническая структура CDR сохраняется. Для того чтобы избежать неопределенности, вышеописанные замены не следует рассматривать как ограничивающие возможные замены в CDR, которые могут быть осуществлены при сохранении функционального антитела против CD127. Антигенсвязывающий белок, содержащий описанный CDR, соответствующий CDR, вариант CDR,связывающие единицы или вариант связывающих единиц, могут демонстрировать силу связывания сCD127, о чем свидетельствует ЕС 50 (средняя эффективная концентрация), в пределах 10 крат, или в пределах 5 крат относительно силы, продемонстрированной 1 А 11 с (химера, VH - SEQ ID NO:28, VK - SEQ IDNO:29) или 6A3c (химера, VH - SEQ ID NO:74, VK - SEQ ID NO:75). Сила связывания с CD127 может быть продемонстрована различными способами, такими как связывающая аффинность (например, при помощи BIAcore), или ЕС 50 (например, при помощи анализа ELISA (иммуноферментный анализ. Как обсуждалось выше, конкретный класс канонической структуры CDR определяется как длинойID NO:2-6, варианте CDR, соответствующему CDR, связывающим единицам или их вариантам замены могут быть произведены по остаткам скелетной области антигенсвязывающего белка по изобретению на основе канонического класса при сохранении функционального антитела. Последние могут включать (с использованием нумерации Кабата): тяжелая цепь: V, I или G в положении 2; L или V в положении 4; L, I, M или V в положении 20; С в положении 22; Т, А, V, G или S в положении 24; G в положении 26; I, F, L или S в положении 29; W в положении 36; W или Y в положении 47; I, М, V или L в положении 48; I, L, F, М или V в положении 69; Любое из вышеописанных положений скелетной области, любая их комбинация или все из вышеописанных положений скелетной области могут присутствовать в антигенсвязывающем белке по изобретению. Может существовать множество вариантов канонических положений скелетной области на вариабельную область тяжелой или легкой цепи, на тяжелую или легкую цепь и на антигенсвязывающий белок, и, таким образом, любая комбинация может присутствовать в антигенсвязывающем белке по изобретению, при условии, что сохраняется каноническая структура скелетной области. Например, вариабельная скелетная область тяжелой цепи может содержать V в положении 2, L в положении 4, V в положении 20, С в положении 22, А в положении 24, G в положении 26, F в положении 29, W в положении 36, W в положении 47, М в положении 48, L в положении 69, R в положении 71, А в положении 78, М в положении 80, Y в положении 90, С в положении 92, и R в положении 94, и, например, вариабельная скелетная область легкой цепи может содержат I в положении 2, L в положении 4, С в положении 23, W в положении 35, Y в положении 36, F в положении 71, С в положении 88, Е в положении 90 и Y в положении 93. Описанные здесь один или более чем один из CDR, соответствующий CDR, вариант CDR или связывающая единица могут присутствовать в контексте человеческой скелетной области, например, в качестве гуманизированного или химерного вариабельного домена. Гуманизированный вариабельный домен тяжелой цепи может содержать CDR, представленный вSEQ ID NO:2-4, или SEQ ID NO:39-41; вариант этого CDR; соответствующий CDR; связывающие единицы; или их варианты, в скелетной области акцепторного антитела, имеющего 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую или 100% идентичность в скелетных областях с последовательностью человеческого акцепторного вариабельного домена в SEQ ID NO:116. Гуманизированный вариабельный домен легкой цепи может содержать CDR, представленный вSEQ ID NO: 5-7 или SEQ ID NO:42-44; вариант этого CDR; соответствующий CDR; связывающие единицы или их варианты в скелетной области акцепторного антитела, имеющего 75% или большую, 80% или большую, 85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую или 100% идентичность в скелетных областях с последовательностью человеческого акцепторного вариабельного домена в SEQ ID NO:117. В изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается с CD127 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из любой из SEQ ID NO:10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 121, 123, 125, 127, 129 или 131. Антигенсвязывающий белок может содержать вариабельную областью легкой цепи, выбранную из любой из SEQ ID NO:18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27. Любые вариабельные области тяжелой цепи могут быть комбинированы с любыми вариабельными областями легкой цепи. Антигенсвязывающий белок может также нейтрализовать CD127. В изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который связывается с CD127 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из любой из SEQ ID NO:48, 49, 50, 51, 52, 53,54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 или 69. Антигенсвязывающий белок может содержать вариабельную область легкой цепи, выбранную из любой из SEQ ID NO:70, 71, 72, 73 или 138. Любые вариабельные области тяжелой цепи могут быть комбинированы с любыми вариабельными областями легкой цепи. Антигенсвязывающий белок может также нейтрализовать CD127. Вариабельная область тяжелой цепи антитела может иметь 75% или большую, 80% или большую,85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую или 100% идентичность любой из SEQ ID NO:10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 121, 123, 125, 127, 129 или 131; илиSEQ ID NO:48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 или 69. Вариабельная область легкой цепи антитела может иметь 75% или большую, 80% или большую,85% или большую, 90% или большую, 95% или большую, 98% или большую, 99% или большую, или 100% идентичность любой из SEQ ID NO:18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27; или SEQ ID NO:70, 71,72, 73 или 138. Процентная идентичность вариантов SEQ ID NO:10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,24, 25, 26, 27, 121, 123, 125, 127, 129 или 131 может быть определена по полноразмерной последовательности. Вариабельная область тяжелой цепи антитела может представлять собой вариант любой из SEQ IDNO:10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 121, 123, 125, 127, 129 или 131, которая содержит 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8,7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислотную замену, вставку или делецию. Вариабельной область легкой цепи антитела может представлять собой вариант любой из SEQ IDNO:18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27, которая содержит 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислотную замену, вставку или делецию; Например, описанные выше канонический CDR и канонические замены остатков в скелетной области могут также быть представлены в вариантах вариабельной области тяжелой или легкой цепи как варианты последовательностей, которые по меньшей мере на 75% идентичны или которые содержат до 30 аминокислотных замен. В еще одном воплощении вариабельная область тяжелой цепи антитела может представлять собой вариант любой из SEQ ID NO: 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 или 69, которая содержит 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислотную замену, вставку или делецию. Вариабельная область легкой цепи антитела может представлять собой вариант любой из SEQID NO: 70, 71, 72 или 73, которая содержит 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислотную замену, вставку или делецию. Например, описанные выше канонический CDR и канонические замены остатков в скелетной области могут также быть представлены в вариантах тяжелой или легкой цепи как варианты последовательности, которые по меньшей мере на 75% идентичны или которые содержат до 30 аминокислотных замен. Любые вариабельные области тяжелой цепи по изобретению могут быть комбинированы с подходящей человеческой константной областью. Любые вариабельные области легкой цепи по изобретению могут быть комбинированы с подходящей константной областью. В изобретении также предложен антигенсвязывающий белок, который специфически связывается сCD127 и содержит любую из следующих комбинаций вариабельного домена тяжелой цепи и легкой цепи: 1A11.H3.L4 (SEQ ID NO:13 и SEQ ID NO:22), или антигенсвязывающий белок, которых имеет вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере 75% идентичность с SEQ ID NO:13, и вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере 75% идентичность с SEQ ID NO:22. Антигенсвязывающий белок может также нейтрализовать CD127. Описанные выше антигенсвязывающие белки, например варианты с частичным изменением последовательности путем химической модификации и/или вставки, делеции или замены одного или более чем одного аминокислотного остатка, или варианты с 75% или большей, 80% или большей, 85% или большей, 90% или большей, 95% или большей, 98% или большей, или 99% или большей идентичностью с любой из описанных выше последовательностей, могут демонстрировать силу связывания с CD127, что продемонстрировано при помощи ЕС 50 или BIAcore, в пределах 10 крат или в пределах 5 крат относительно силы, продемонстрированной 1 А 11 или 6A3. Эффективность связывания с CD127 может быть продемонстрована при помощи ЕС 50, путем осуществления анализа ELISA или при помощи связывающей аффинности, осуществляемой посредством BIAcore. Авторы настоящего изобретения также определили экспериментально, что некоторые положения вCDRH3 могут быть замещены, что приводит в результате к уменьшенной связывающей аффинности (т.е. более сильному связыванию). Такие аналоги CDRH3 изложены в табл. 4. Обнаружено, что замены в положениях N98 и F100b (нумерация Кабата) особенно эффективны для увеличения аффинности. Конкретные замены включают N98D, N98E, F100bE, F100bl и F100bV. Последовательности CDRH3, демонстрирующие эти замены, представляют собой SEQ ID NO:132, 133, 134, 135, 136 и 137 соответственно. В настоящем изобретении рассмотрено включение таких замен в любое из описанных здесь антител. В одном воплощении антитело по изобретению имеет остаток W (Trp) в положении 100. Может быть желательно модифицировать эффекторную функцию антигенсвязывающего фрагмента, например, для усиления ADCC (опосредованной антителами клеточной цитотоксичности) или CDC,периода полувыведения и т.п. В одном воплощении антигенсвязывающие белки по изобретению могут быть Fc деактивированными. Один из путей для осуществления деактивации Fc включает замену остатков аланина в положениях 235 и 237 (нумерация в соответствии с индексом EU (Евросоюза константной области тяжелой цепи. Альтернативно, антигенсвязывающий белок может быть с активным Fc и не включать замену аланина в положениях 235 и 237. Антигенсвязывающий белок может иметь период полувыведения по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 1 сутки, по меньшей мере 2 суток, по меньшей мере 3 суток, по меньшей мере 4 суток, по меньшей мере 5 суток, по меньшей мере 7 суток или по меньшей мере 9 суток у людей in vivo, или в мышиной животной модели. Антигенсвязывающий белок может быть получен у крысы, мыши, примата (например, яванского макака, игрунки или человекообразных обезьян) или человека. Антигенсвязывающий белок может представлять собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело. Антигенсвязывающий белок может содержать константную область, которая может иметь любой изотип или подкласс. Константная область может иметь изотип IgG, например IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или их варианты. Константная область антигенсвязывающего белка может представлять собой IgG1. Мутационные изменения в Fc эффекторной области антитела могут быть использованы для изменения аффинности взаимодействия между FcRn и антителом для того, чтобы изменить оборот антитела. Период полувыведения антитела может быть увеличен in vivo. Последнее может быть благоприятно для популяций пациентов, поскольку максимальные дозы и максимальные частоты введения доз могут быть достигнуты в результате поддержания IC50 (средней ингибирующей концентрации) in vivo в течение более длительных периодов времени. Fc эффекторная функция антитела может быть удалена полностью или частично, поскольку может быть нежелательно уничтожать клетки, экспрессирующие CD127. Это удаление может приводить в результате к увеличению профиля безопасности.ADCC и/или активацией комплемента, или эффекторной функцией. Константный домен может содержать деактивированную естественным путем константную область изотипа IgG2 или IgG4, или константную область мутантного IgG1. Примеры подходящих модификаций описаны в ЕР 0307434. Один из путей для достижения деактивации Fc включает замену остатков аланина в положениях 235 и 237 (нумерация в соответствии с индексом EU (Евросоюза константной области тяжелой цепи. Антигенсвязывающий белок может содержать одну или более чем одну модификацию, выбранную из мутантного константного домена, таким образом, что антитело обладает усиленными эффекторными функциями/ADCC и/или активацией комплемента. Примеры подходящих модификаций описаны вShields et al. J. Biol. Chem (2001) 276:6591-6604, Lazar et al. PNAS (2006) 103:4005-4010 и US6737056,WO2004063351 и WO2004029207. Антигенсвязывающий белок может содержать константный домен с измененным профилем гликозилирования таким, что антигенсвязывающий белок обладает усиленными эффекторными функциями/ADCC и/или активацией комплемента. Примеры подходящих способов продукции антигенсвязывающего белка с измененным профилем гликозилирования описаны в WO2003/011878,WO2006/014679 и ЕР 1229125. Полипептид CD127, с которым связывается антигенсвязывающий белок, может представлять собой рекомбинантный полипептид, и может содержать внеклеточный домен (ECD), возможно слитый с другим белком, такой как домен Fc, или может содержать полноразмерный белок CD127. CD127 может находиться в растворе или может быть присоединен к твердой поверхности. Например, CD127 может быть присоединен к шарикам, такие как магнитные шарики. CD127 может быть биотинилирован. Молекула биотина, конъюгированная с CD127, может быть использована для иммобилизации CD127 на твердой поверхности путем связывания биотинстрептавидина на твердой поверхности. В настоящем изобретении также предложена молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует описанный здесь антигенсвязывающий белок. Молекула нуклеиновой кислоты может содержать последовательность, кодирующую (1) один или более чем один CDRH, вариабельную последовательность тяжелой цепи или полноразмерную последовательность тяжелой цепи; и (2) один или более чем одинCDRL, вариабельную последовательность легкой цепи или полноразмерную последовательность легкой цепи, с (1) и (2) на такой же молекуле нуклеиновой кислоты. Альтернативно, молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует описанный здесь антигенсвязывающий белок, может содержать последовательности, кодирующие (а) один или более чем один CDRH, вариабельную последовательность тяжелой цепи, или полноразмерную последовательность тяжелой цепи; или (б) один или более чем один CDRL, вариабельную последовательность легкой цепи, или полноразмерную последовательность легкой цепи, с(а) и (б) на отдельных молекулах нуклеиновой кислоты. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует вариабельный домен тяжелой цепи, может содержать SEQ ID NO:30-36. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, может содержать SEQ ID NO:10-113. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует вариабельный домен тяжелой цепи, может содержать SEQ ID NO:75-96. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует вариабельный домен легкой цепи, может содержать SEQ ID NO:97-100. В настоящем изобретении также предложен экспрессирующий вектор, содержащий описанную здесь молекулу нуклеиновой кислоты. Также предложена рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая описанный здесь экспрессирующий вектор. Описанный здесь антигенсвязывающий белок может продуцироваться в подходящей клеткехозяине. Способ продуцирования антигенсвязывающего белка, как описано здесь, может включать стадию культивирования описанной здесь клетки-хозяина и выделения антигенсвязывающего белка. Рекомбинантная трансформированная, трансфицированная или трансдуцированная клетка-хозяин может содержать по меньшей мере одну экспрессирующую кассету, где указанная экспрессирующая кассета содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь описанного здесь антигенсвязывающего белка и дополнительно содержит полинуклеотид, кодирующий легкую цепь описанного здесь антигенсвязывающего белка. Альтернативно, рекомбинантная трансформированная, трансфицированная или трансдуцированная клетка-хозяин может содержать по меньшей мере одну экспрессирующую кассету, где первая экспрессирующая кассета содержит полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь описанного здесь антигенсвязывающего белка, и дополнительно содержит вторую кассету, содержащую полинуклеотид, кодирующий легкую цепь описанного здесь антигенсвязывающего белка. Стабильно трансформированная клетка-хозяин может содержать вектор, содержащий одну или более чем одну экспрессирующую кассету, кодирующую тяжелую цепь и/или легкую цепь описанного здесь антигенсвязывающего белка. Например, такие клетки-хозяева могут содержать первый вектор, кодирующий легкую цепь, и второй вектор, кодирующий тяжелую цепь. Клетка-хозяин может представлять собой эукариотическую клетку, например клетку млекопитающего. Примеры таких клеточных линий включают СНО или NS0. Клетка-хозяин может представлять собой клетку-хозяина, отличную от человеческой. Клетка-хозяин может представлять собой неэмбрио- 28023700 нальную клетку-хозяина. Клетка-хозяин может быть выращена в культуральных средах, например бессывороточных культуральных средах. Антигенсвязывающий белок может быть секретирован клеткойхозяином в культуральные среды. Антигенсвязывающий белок может быть очищен по меньшей мере до 95% или больше (например 98% или больше) от указанных культуральных сред, содержащих антигенсвязывающий белок. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающий белок и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительно предложен набор, содержащий фармацевтическую композицию вместе с указаниями по применению. Для удобства набор может содержать реагенты в предопределенных количествах с инструкциями по применению. Структуры антител. Интактные антитела. Легкие цепи антител позвоночных животных можно отнести к одному из двух типов, названных каппа и лямбда на основе аминокислотной последовательности константной области. В зависимости от аминокислотной последовательности константной области тяжелых цепей человеческие антитела могут принадлежать к пяти отличающимся классам IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. IgG и IgA могут быть дополнительно разделены на подклассы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4; и IgA1 и IgA2. Видовые варианты существуют у мыши и крысы, имеющей, по меньшей мере, IgG2a, IgG2b. Более консервативные фрагменты вариабельной области названы скелетными областями (FR). Каждый из вариабельных доменов интактных тяжелой и легкой цепей содержит четыре FR, связанные тремя CDR. CDR в каждой цепи находится рядом с областями FR и вместе с CDR другой цепи вносит вклад в формирование антигенсвязывающего сайта антител. Константные области непосредственно не вовлечены в связывание антител с антигеном, но демонстрируют различные эффекторные функции, такие как участие в зависимой от антитела клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC), фагоцитоз путем связывания с Fc рецептором, скорость полувыведения/клиренса через неонатальный Fc рецептор (FcRn) и комплементзависимая цитотоксичность черезC1q компонент каскада комплемента. Сообщалось, что константная область IgG2 человека, по существу, лишена способности активировать комплемент классическим путем или опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность. Сообщалось, что константная область IgG4 лишена способности активировать комплемент классическим путем и только слабо опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Антитела,по существу, лишенные этих эффекторных функций, могут быть названы "нелитическими" антителами. Может быть желательно уменьшать эффекторную функцию антитела по изобретению, возможно до той степени, при которой антитело, по существу, не обладает эффекторной функцией. В одном воплощении антитело по изобретению является не литическим. В одном воплощении антитело по изобретению, по существу, не обладает эффекторной функцией. Антитело может быть конъюгировано или не конъюгировано с другой молекулой, например молекулой, предназначенной для модификации эффекторной функции, такой как цитотоксическая группировка или радиоактивная группировка. В одном воплощении антитело не конъюгировано с другой молекулой, такой как радиоактивная метка или цитотоксическая молекула. В этом воплощении антитело достигает своего функционального действия путем блокирования природного биологического взаимодействия, нежели чем путем прямого действия, уничтожающего клетки. Человеческие антитела. Человеческие антитела могут быть получены при помощи множества способов, известных специалистам в данной области техники. Человеческие антитела могут быть получены при помощи гибридомного способа с использованием клеточных линий человеческой миеломы или мышь-человеческой гетеромиеломы, смотри Kozbor J. Immunol 133, 3001, (1984) и Brodeur, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, p. 51-63 (Marcel Dekker Inc., 1987). Альтернативные способы включают применение фаговых библиотек или трансгенных мышей, в обоих из которых используются репертуары человеческих вариабельных доменов (смотри Winter G., (1994), Annu. Rev. Immunol 12,433-455, Green L.L.(1999), J. Immunol, methods 231, 11-23). В настоящее время имеется несколько штаммов трансгенных мышей, в которых локусы мышиного иммуноглобулина заменены сегментами генов человеческих иммуноглобулинов (смотри Tomizuka K.,(2000) PNAS 97,722-727; Fishwild D.M. (1996) Nature Biotechnol. 14,845-851, Mendez M.J., 1997, NatureGenetics, 15, 146-156). После антигенной стимуляции такие мыши способны продуцировать спектр человеческих антител, из которых могут быть выбраны интересующие антитела. Для получения человеческих антигенсвязывающих белков (и их фрагментов) можно использовать технологию фагового дисплея, смотри McCafferty (1990) Nature, 348, 552-553 и Griffiths A.D. et al. (1994)EMBO 13: 3245-3260. Способ аффинного созревания (Marks; Biotechnol. (1992) 10, 779-783) может быть использован для улучшения связывающей аффинности, где аффинность первичного человеческого антитела улучшается путем последовательного замещения вариабельных доменов Н- и L-цепи встречающимися в природе вариантами и отбора на основе улучшенных связывающих аффинностей. В настояще время также из- 29