Комбинация ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора гликогенфосфорилазы

1 Предпосылки изобретения Это изобретение относится к фармацевтической комбинации ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора гликогенфосфорилазы, к наборам, содержащим такие комбинации, и к применению таких комбинаций для лечения диабета,гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипeмии, атеросклероза и тканевой ишемии у млекопитающих. Несмотря на давнее открытие инсулина и его последующее широкое использование для лечения диабета, а также более позднее открытие и использование сульфонилмочевин (напримерDavis в качестве пероральных гипогликемических агентов, необходимость в лечении диабета сохраняется. Использование инсулина, необходимого примерно 10% больных диабетом, для которых синтетические гипогликемические агенты не являются эффективными (диабет I типа, инсулинзависимый сахарный диабет,ИЗД), требует введения, обычно путем самостоятельного инъецирования, многократных доз в течение суток. Для определения подходящей дозы инсулина необходимы частые измерения концентрации сахара в моче и крови. Введение избыточной дозы инсулина вызывает гипогликемию с эффектами, колеблющимися от средних отклонений от нормального содержания глюкозы в крови до комы и даже смертельного исхода. Лечение инсулинонезависимого сахарного диабета (диабета II типа, ИНЗД) обычно состоит в комбинации диеты, физических упражнений, пероральных агентов, например сульфонилмочевин, и в более серьезных случаях, инсулина. Однако имеющиеся в клиниках гипогликемические агенты могут давать другие побочные эффекты, ограничивающие их применение. Во всяком случае, когда один из таких агентов оказывается неэффективным для отдельного пациента, использование другого может принести успех. Совершенно очевидной является необходимость в гипогликемических агентах, которые давали бы меньше побочных эффектов, либо применение которых было бы успешным в тех случаях, когда другие агенты оказываются неэффективными. Ингибиторы альдозоредуктазы составляют класс соединений, которые стали широко известны вследствие их использования для предотвращения и лечения состояний, являющихся результатом осложнений диабета, таких как диабетическая невропатия и нефропатия. Такие соединения хорошо известны специалистам и 2 легко идентифицируются с помощью стандартных биологических тестов. Например, соединение зополрестат, 3,4 дигидро-4-оксо-3-5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота,известное, например, из часто упоминаемого патента США 4,939,140, принадлежащего Larson et al. (включенного здесь посредством ссылки), вместе с рядом подобных ему соединений находят применение в качестве ингибиторов альдозоредуктазы. Зополрестат имеет структуру: и в качестве ингибитора альдозоредуктазы полезен при лечении упомянутых выше осложнений, вызванных сахарным диабетом. Некоторые ингибиторы альдозоредуктазы предлагают использовать для снижения уровней липидов у млекопитающих, смотри, например,патент США 4,492,706 (включенный здесь посредством ссылки), принадлежащий Kallaisanfacon, и ЕР 0 310 931 А 2 (Ethyl Corporation). Часто упоминаемый патент США 5,064,830 (включенный здесь посредством ссылки), принадлежащий Going, описывает применение некоторых оксофталазинилуксусных кислот, включая зополрестат, для снижения уровней мочевой кислоты в крови. Часто упоминаемая заявка на патент СШАNo 08/059,688 описывает применение некоторых ингибиторов альдозоредуктазы, включая зополрестат, для снижения уровней липидов в крови у людей. Отмечается, что терапевтическая применимость обусловлена лечением заболеваний, вызванных повышенным уровнем триглицеридов в крови; такие заболевания включают в себя сердечно-сосудистые расстройства, такие как тромбоз, артериосклероз,инфаркт миокарда и стенокардию. Атеросклероз, заболевание артерий, признан главной причиной смертности в США и Западной Европе. Патологическая последовательность, приводящая к атеросклерозу и заболеваниям, связанным с окклюзией сердца, хорошо известна. Ранняя стадия этой последовательности заключается в образовании жировых прожилок в сонной, венечной и мозговой артериях и аорте. Места этих поражений окрашены в желтый цвет вследствие наличия липидных отложений, обнаруживаемых в основном внутри клеток гладких мышц и в макрофагах внутреннего слоя артерий и аорты. Кроме того, постулируется, что большая часть холестерина, обнаруженная в жировых прожилках, в свою очередь, дает начало развитию фиброзных бляшек, которые состоят из аккумулированных клеток внутренней оболочки гладких мышц,наполненных липидами и окруженных внекле 3 точными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Клетки вместе с матриксом образуют фиброзное покрытие, охватывающее более глубокое отложение клеточных обломков и больше внеклеточных липидов. Липиды в основном представлены свободным и этерифицированным холестерином. Фиброзные бляшки образуются медленно и, по всей видимости, со временем становятся кальцифицированными и омертвевшими, развиваясь до сложных поражений, которые считаются причиной артериальной окклюзии и тенденции к пристеночному тромбозу и артериальному мышечному спазму,что характеризует развитый атеросклероз. В соответствии с эпидемиологическим доказательством твердо установлено, что гиперлипидемия является первичным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом. В последние годы лидеры медицинской профессии вновь ставили ударение на снижении уровней холестерина в плазме и, в частности, холестерина липопротеинов низкой плотности, как необходимом этапе в предупреждении ССЗ. Верхние пределы нормы сейчас значительно ниже, чем принимались прежде. Как результат,большая часть населения Запада сейчас представляет собой группу особо повышенного риска. Такие независимые факторы риска включают в себя непереносимость глюкозы, левожелудочковую гипертрофию, гипертензию и связаны с представителями мужского пола. Среди больных диабетом особенно распространены сердечно-сосудистые заболевания, по меньшей мере частично, ввиду существования множественных независимых факторов риска у этой части населения. В связи с этим, успешное лечение гиперлипидемии у населения в целом и у больных диабетом, в частности, является задачей исключительной медицинской значимости. Гипертензия (или высокое кровяное давление) является состоянием, встречающимся в человеческой популяции как вторичный симптом различных других заболеваний, таких как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или расстройства эндокринной системы. Однако,кроме этого, гипертензия наблюдается у множества пациентов, у которых агент, являющийся причиной заболевания, или расстройство неизвестны. В то время как такая эссенциальная гипертензия часто связана с такими заболеваниями, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимоотношение между этими заболеваниями не выяснено. В дополнение к этому у многих пациентов проявляются симптомы повышенного кровяного давления при полном отсутствии любых других признаков болезни или расстройства. Известно, что гипертензия может непосредственно приводить к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и удару 4 ния способны вызвать скоропостижную смерть пациента. Кроме того, гипертензия может вносить вклад в развитие атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний. Эти состояния постепенно ослабляют пациента и могут приводить к отдаленной смерти. Точная причина эссенциальной гипертензии неизвестна, хотя считается, что ряд факторов вносят вклад в развитие заболевания. Такими факторами являются стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое высвобождение гормонов (ренина, ангиотензина, альдостероновой системы), избыточная соль и вода, обусловленная почечной дисфункцией, утолщение стенок сосудов и гипертрофия сосудистой сети,приводящая к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы. Лечение эссенциальной гипертензии следует осуществлять, держа в уме перечисленные выше факторы. Так, в качестве снижающих артериальное давление средств был разработан и поступил в продажу широкий набор бетаблокаторов, сосудосуживающих средств, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента и им подобных. Лечение гипертензии с использованием этих соединений обеспечивает благотворное предупреждение скоропостижной смерти, такой как в результате сердечной недостаточности, почечной недостаточности и кровоизлияния в головной мозг. Однако развитие атеросклероза и сердечных заболеваний, обусловленное гипертензией в течение длительного периода времени, остается проблемой. Это подразумевает, что, хотя высокое кровяное давление снижается, причина, лежащая в основе эссенциальной гипертензии, не устраняется в результате такого лечения. Гипертензия связана с повышенными уровнями инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, чье основное действие заключается в способствовании утилизации глюкозы,белковому синтезу и образованию и хранению нейтральных липидов, кроме этого, среди прочего, способствует росту клеток сосудов и усилению удерживания ионов натрия в почках. Эти последние функции могут выполняться без влияния на уровни глюкозы и известно, что они вызывают гипертензию. Периферийный рост сосудистой сети, например, может приводить к сужению периферийных капилляров; в то время как удержание ионов натрия повышает объем крови. Таким образом, снижение уровней инсулина в случаях гиперинсулинемии может предупреждать ненормальный рост сосудов и удержание ионов натрия в почках, вызванных высокими уровнями инсулина, и поэтому облегчать гипертензию. Сердечная гипертрофия является значимым фактором риска в развитии внезапной смерти, инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности. Эти события с сердцем, 5 по меньшей мере, отчасти обусловлены повышенной чувствительностью к повреждению сердечной мышцы вследствие ишемии и реперфузии, которые могут иметь место как у амбулаторных больных, так и при операциях. Существует неудовлетворенная медицинская потребность в предупреждении или сведении к минимуму неблагоприятных в отношении миокарда исходов операций, особенно связанных с операцией по поводу инфаркта миокарда. Хирургичекое вмешательство как не на сердце, так и на сердце, связано со значительным риском инфаркта миокарда или смерти. Считается, что около 7 миллионов больных с хирургическим вмешательством не на сердце, подвергаются риску смерти в процессе операции и получения серьезных осложнений на сердце, составляющему в некоторых случаях 20-25%. В дополнение к этому среди 400000 больных, подвергнутых ежегодно операции по коронарному шунтированию, связанный с хирургическим вмешательством инфаркт миокарда отмечается в 5% и смерть в 1-2% случаев. В настоящее время в этой области не существует терапии с помощью лекарств, имеющихся продаже, которая позволила бы снизить разрушение сердечной ткани в результате операционной сердечной ишемии или усилить сердечную сопротивляемость к ишемическим эпизодам. Ожидается, что такая терапия будет жизнесохраняющей и уменьшающей госпитализацию, повысит качество жизни и снизит общие затраты на сохранение здоровья у пациентов с большим риском. Продуцирование печеночной глюкозы является важной целью ИНЗД-терапии. Печень является главным регулятором уровней глюкозы в плазме в постабсорбтивном (связанном) состоянии, и скорость продуцирования печеночной глюкозы у ИНЗД-пациентов значительно повышена относительно нормальных индивидуумов. Более того, в послеобеденном (накормленном) состоянии, когда печень играет соразмерно меньшую роль в поставке глюкозы в плазму, продуцирование печеночной глюкозы является ненормально высоким у ИНЗДпациентов. Гликогенолиз является важной мишенью для приостановки продуцирования печеночной глюкозы. Печень продуцирует глюкозу в результате гликогенолиза (распада полимера глюкозы - гликогена) и глюконеогенеза (синтеза глюкозы из 2- и 3-углеродных предшественников). Различные виды доказательств указывают на то, что гликогенолиз может вносить значительный вклад в выработку печеночной глюкозы при ИНЗД. Во-первых, предполагается, что у нормальных людей в постабсорбтивном состоянии до 75% продуцируемой печенью глюкозы является результатом гликогенолиза. Вовторых, пациенты, страдающие заболеваниями,связанными с хранением гликогена в печени,включая болезнь Герса (дефицит гликогенфос 002365 6 форилазы), обнаруживают эпизодическую гипогликемию. Эти наблюдения подтверждают,что гликогенолиз может являться существенным процессом для продуцирования печеночной глюкозы. Гликогенолиз катализируется в печени,мышцах и головном мозге тканеспецифичными изоформами фермента гликогенфосфорилазы. Этот фермент расщепляет макромолекулу гликогена с высвобождением глюкозо-1-фосфата и новой укороченной макромолекулы гликогена. К настоящему времени имеются сообщения о двух типах ингибиторов гликогенфосфорилазы: глюкозе и аналогах глюкозы [Martin, J.L. et al.Biochemistry 1991, 30, 10101], и кофеине и других аналогах пурина [Kasvinsky, P.J. et al. J. Biol.Chem. 1978, 253, 3343-3351 и 9102-9106]. Постулируется, что эти соединения и ингибиторы гликогенфосфорилазы в целом будут потенциально полезными для лечения ИНЗД за счет уменьшения продуцирования глюкозы печенью и снижения гликемии [Blundell, T.B. et al. Diabetologia 1992, 35, Suppl. 2, 569-576 и Martin etal. Biochemistry 1991, 30,10101]. Механизм(ы), ответственный за повреждение миокарда, наблюдаемое после ишемии и реперфузии, не до конца понятен. Сообщается(M.F. Allard, et al. Am. J. Physiol. 267, Н 66-Н 74,1994), что предишемическое снижение гликогена связано с улучшенным постишемическим функциональным левожелудочковым восстановлением в гипертрофированных сердцах крыс. Таким образом, несмотря на наличие разнообразной терапии гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии,гиперлипемии, атеросклероза и ишемии, сохраняется необходимость в альтернативных видах терапии и постоянный поиск в этой области. Сущность изобретения Это изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибиторы альдозоредуктазы и ингибиторы гликогенфосфорилазы, и к применению таких композиций для лечения инсулинрезистентных состояний,включая диабет у млекопитающих (например у людей, как у мужчин, так и у женщин), или к применению таких композиций для снижения тканевого поражения (например для существенного предотвращения тканевого поражения,включая тканевую протекцию), являющегося результатом ишемии. Данные комбинации содержат терапевтически эффективные количества ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора гликогенфосфорилазы. Предпочтительное количество ингибитора альдозоредуктазы составляет приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, а предпочтительное количество ингибитора гликогенфосфорилазы составляет приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг. 7 Особенно предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо 3-5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1 фталазинуксусная кислота. Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают в себя соединения,имеющие формулу I и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где отмеченная пунктиром линияпредставляет собой возможную связь; А представляет собой -С(Н)=, -СС 1 С 4)алкил)= или -С(галогено)= в том случае, когда отмеченная пунктиром линияпредставляет собой связь, либо А представляет собой метилен или -СНС 1-С 4)алкил)- в том случае,когда отмеченная пунктиром линияне является связью;(С 1-С 3)алкил, фенил(С 1-С 4)алкил, фенилгидрокси(С 1-С 4)алкил, фенил(С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил, тиен-2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил либо фур-2 или -3-ил(С 1-С 4)алкил, причем указанные кольца R4 моно-, ди- или тризамещены независимо по углероду Н, галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1 С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; либо-5-ил(С 1-С 4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5 ил(С 1-С 4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(С 1 С 4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(С 1 С 4)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил либо 1,3,5-триазин-2-ил(С 1-С 4)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моноили дизамещены независимо галогено, трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси,амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители присоединены к углероду; 8 С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкокси, карбокси(С 1-С 4) алкокси, (С 1-С 5)алкоксикарбонил(С 1-С 4)алкокси, бензилоксикарбонил(С 1-С 4)алкокси или карбонилокси, причем указанный карбонилокси связывается по типу углерод-углерод с фенилом, тиазолилом, имидазолилом, 1 Н-индолилом,фурилом, пирролилом, оксазолилом, пиразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом или 1,3,5 триазинилом, и при этом указанные выше кольца R5 возможно монозамещены галогено, (С 1 С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси, амино или трифторметилом, и указанные монозаместители присоединены к углероду;R5 и R7 могут вместе образовывать оксо;R9 представляет собой Н, (С 1-С 8)алкил,гидрокси, (С 1-С 8)алкокси, метиленперфторированный (С 1-С 8)алкил, фенил, пиридил, тиенил,фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил,тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил,пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил, причем указанные выше кольцаR9 связываются по типу углерод-азот; либо(С 1-С 5)алкилом, причем указанные заместители независимо представляют собой Н, гидрокси,амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино; либоR9 является моно- или дизамещенным (С 1 С 5)алкилом, причем указанные заместители независимо представляют собой фенил, пиридил,фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил,тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил,пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил,пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил, причем неароматические азотсодержащие кольца R9 возможно монозамещены по азоту (С 1-С 6)алкилом, бензилом, бензоилом или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом,и при этом данные кольца R9 возможно монозамещены по углероду галогено, (С 1-С 4)алкилом,(С 1-С 4)алкокси, гидрокси, амино или моно-N- и ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино при условии, что сюда не включается кватернизованный азот и нет связей азот-кислород, азот-азот или азотгалогено;R12 является 3- и/или 4- моно- либо дизамещенным оксазетидин-2-илом, 2-, 4- и/или 5 моно- либо дизамещенным оксазолидин-3-илом,2-, 4- и/или 5- моно- либо дизамещенным тиазолидин-3-илом, 2-, 4- и/или 5- моно- либо дизамещенным 1-оксотиазолидин-3-илом, 2-, 4 и/или 5- моно- либо дизамещенным 1,1-диоксотиазолидин-3-илом, 3- и/или 4- моно- либо дизамещенным пирролидин-1-илом, 3-, 4- и/или 5 моно-, ди- либо тризамещенным пиперидин-1 илом, 3-, 4- и/или 5- моно-, ди- либо тризамещенным пиперазин-1-илом, 3-замещенным азетидин-1-илом, 4- и/или 5- моно- либо дизамещенным 1,2-оксазинан-2-илом, 3- и/или 4- монолибо дизамещенным пиразолидин-1-илом, 4 и/или 5- моно- либо дизамещенным изоксазолидин-2-илом, 4- и/или 5- моно- и/или дизамещенным изотиазолидин-2-илом, причем указанные заместители R12 независимо представляют собой Н, галогено, (С 1-С 5)алкил, гидрокси, амино,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино, формил, оксо, гидроксиимино, (С 1-С 5)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 4)алкилкарбамоил, (С 1-С 4)алкоксиимино, (C1 С 4)алкоксиметокси,(С 1-С 6)алкоксикарбонил,карбокси(С 1-С 5)алкил либо гидрокси(С 1-С 5)алкил; при условии, что если R4 представляет собой Н, метил, этил или н-пропил, то R5 представляет собой ОН; при условии, что если R5 и R7 представляют собой Н, то R4 не является Н, метилом, этилом, н-пропилом, гидрокси(С 1-С 3)алкилом или(С 1-С 3)алкокси(С 1-С 3)алкилом, a R6 представляет собой C(O)NR8R9, C(O)R12 или (C1-C4) алкоксикарбонил. Первая группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, гдеR10 и R11 каждая независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;R4 представляет собой фенил(С 1-С 4)алкил,причем указанные фенильные группы моно-,ди- или тризамещены независимо Н или галогено либо являются моно- или дизамещенными независимо Н, галогено, (С 1-С 4)алкилом, (C1-C4) алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; либо(С 1-С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил-(С 1-С 2) алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно мо 002365 10 но- или дизамещены независимо галогено,трифторметилом, (C1-C4) алкилом, (С 1-С 4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моноили дизаместители присоединены к углероду;R7 представляет собой Н. В пределах вышеупомянутой первой группы предпочтительных соединений формулы I находится первая группа особо предпочтительных соединений, где углеродный атом а имеет (S)-стереохимию; углеродный атом b имеет (R)-стереохимию;R4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,тиен-2-ил-(С 1-С 2)алкил, тиен-3-ил-(С 1-С 2)алкил,фур-2-ил-(С 1-С 2)алкил или фур-3-ил-(С 1-С 2) алкил, причем указанные кольца моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R9 представляет собой Н, (С 1-С 8)алкил,гидрокси, гидрокси(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 8)алкокси, пиридил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил, или (С 1-С 4)алкил, монозамещенный пиридилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, пиперидинилом, имидазолилом или тиазолилом. В пределах вышеупомянутой первой группы особо предпочтительных соединений находятся, в частности, предпочтительные соединения: 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты(1S)-[(R)-гидрокси(метилпиридин-2-ил-карбамоил)метил]-2-фенилэтиламид или 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты 1S)-(R)-гидрокси-[метил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]метил-2-фенилэтил)амид. В пределах вышеупомянутой первой группы особо предпочтительных соединений находятся соединения, гдеR9 представляет собой 2-(пиридин-2 ил)этил. В пределах вышеупомянутой первой группы предпочтительных соединений формулы I находится вторая группа особо предпочтительных соединений, где углеродный атом а имеетR4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,тиен-2-ил-(С 1-С 2)алкил, тиен-3-ил-(С 1-С 2)алкил,фур-2-ил-(С 1-С 2)алкил или фур-3-ил-(С 1-С 2)алкил, причем указанные кольца моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R12 представляет собой морфолино, 4-(С 1 С 4)алкилпиперазин-1-ил, 3-замещенный азетидин-1-ил, 3- и/или 4- моно- либо дизамещенный пирролидин-1-ил, 4- и/или 5- моно- либо дизамещенный изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5- моно- либо дизамещенный 1,2-оксазинан-2-ил,причем указанные заместители независимо представляют собой каждый Н, галогено, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5) алкиламино, оксо, гидроксиимино или алкокси. В пределах вышеупомянутой второй группы особо предпочтительных соединений находятся особенно предпочтительные соединения: 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты[(1S)-бензил-3-3R,4S)-дигидроксипирролидин 1-ил)-(2R)-гидрокси-3-оксопропил]амид или 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты 1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-морфолин-4-ил-3 оксопропил)амид. В пределах вышеупомянутой второй группы особо предпочтительных соединений находятся соединения, гдеR12 представляет собой морфолино. Вторая группа предпочтительных соединений формулы 1 состоит из соединений, гдеR10 и R11 каждая независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;R4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,причем указанные фенильные группы моно-,ди- или тризамещены независимо Н или галогено, либо моно- или дизамещены независимо Н,галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; либо(С 1-С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2) алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено,трифторметилом, (C1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители присоединены к углероду;R6 представляет собой карбокси или (С 1 С 8)алкоксикарбонил; иR7 представляет собой Н, фторо или (С 1 С 6)алкил. В пределах второй группы предпочтительных соединений формулы I находится группа особо предпочтительных соединений, где углеродный атом а имеет (S)-стереохимию; углеродный атом b имеет (R)-стереохимию;R4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,тиен-2-ил-(С 1-С 2)алкил, тиен-3-ил-(С 1-С 2)алкил,фур-2-ил-(С 1-С 2)алкил или фур-3-ил-(С 1-С 2) алкил, причем указанные кольца моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R7 представляет собой Н. Предпочтительным в пределах только что приведенной группы является соединение, гдеR4 представляет собой бензил. Третья группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, гдеR10 и R11 каждый независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;R4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,причем указанные фенильные группы моно-,ди- или тризамещены независимо Н или галогено, либо моно- или дизамещены независимо Н,галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; либо(С 1-С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2) алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 изоксазол-3-,-4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено, трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители присоединены к углероду;R6 представляет собой карбокси или (С 1 С 8)алкоксикарбокил; иR7 представляет собой Н, фторо или (С 1 С 6)алкил. Четвертая группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, гдеR10 и R11 каждый независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;R4 представляет собой фенил(С 1-С 2)алкил,причем указанные фенильные группы моно-,ди- или тризамещены независимо Н или галогено, либо моно- или дизамещены независимо Н,галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; либоR4 представляет собой тиен-2- или -3 ил(С 1-С 2)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(С 1-С 2) алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, фур 2- или -3-ил(С 1-С 2)алкил, пиррол-2- или -3 ил(С 1-С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С 1 С 2)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено,трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители присоединены к углероду; 15 Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают в себя соединения,имеющие формулу IA и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где отмеченная пунктиром линияпредставляет собой возможную связь; А представляет собой -С(Н)=, -СС 1 С 4)алкил)=, -С(галогено)= или -N= в том случае,когда отмеченная пунктиром линияпредставляет собой связь, либо А представляет собой метилен или-СНС 1-С 4)алкил)- в том случае, когда отмеченная пунктиром линияне является связью;R4 представляет собой Н, метил, этил, нпропил, гидрокси(С 1-С 3)алкил, (C1-С 3)алкокси(С 1-С 3)алкил, фенил(С 1-С 4)алкил, фенилгидрокси(С 1-С 4)алкил, фенил(С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4) алкил, тиен-2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил либо фур 2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил, причем указанные кольца R4 моно-, ди- или тризамещены независимо по углероду Н, галогено, (С 1-С 4)алкилом,(С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси,амино, циано или 4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2 илом; либоR4 представляет собой пирид-2-, -3- или -4 ил(С 1-С 4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 4) алкил, имидазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 4)алкил,пиррол-2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил, оксазол-2-, -4 или -5-ил(С 1-С 4)алкил, пиразол-3-, -4- или -5 ил(С 1-С 4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1 С 4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(С 1-С 4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(С 1-С 4)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С 1-С 4)алкил, 1,3,5-триазин-2 ил(С 1-С 4)алкил или индол-2-(С 1-С 4)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено,трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (C1-С 4)алкокси, амино, гидрокси или циано, и указанные заместители присоединены к углероду; либоR4 представляет собой R15-карбонилоксиметил, причем указанный R15 представляет собой фенил, тиазолил, имидазолил, 1H-индолил,фурил, пирролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазинил, и при этом указанные выше кольца R15 возможно моно- или дизамещены независимо галогено, 002365 16 амино, гидрокси, (C1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси или трифторметилом, и указанные моно- или дизаместители присоединены по углероду;R9 представляет собой Н, цикло(С 3-С 8)алкил, цикло(С 3-С 8)алкил(С 1-С 5) алкил, цикло(С 4 С 7)алкенил, цикло(С 3-С 7)алкил(С 1-С 5)алкокси,гидрокси,метиленцикло(С 3-С 7)алкокси,перфторированный (С 1-С 8)алкил, фенил или гетероцикл, причем указанный гетероцикл представляет собой пиридил, фурил, пирролил,пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил,изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил,пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5 триазинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиохроманил или тетрагидробензотиазолил, причем указанные гетероциклические кольца соединены связью углерод-азот; либо(C1-С 6)алкил или (С 1-С 8)алкокси возможно дополнительно независимо моно- или дизамещены галогено, гидрокси, (С 1-С 5)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино, циано,карбокси или (С 1-С 4)алкоксикарбонилом; и при этом кольца R9 возможно моно- или дизамещены независимо по углероду галогено,(С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С 1-С 4)алкилом,амино(С 1-С 4)алкилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4) алкилом, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкилом, амино,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, циано,карбокси, (С 1-С 5)алкоксикарбонилом, карбамоилом, формилом или трифторметилом, и указанные кольца R9 возможно могут быть дополнительно моно- или дизамещены независимо(С 1-С 5)алкилом или галогено; при условии, что в любой гетероцикл R9 не включается кватернизованный азот;[d]изоксазол-2-ил,3 Н-бензо[с]изоксазол-1-ил или азепан-1-ил,причем указанные кольца R12 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, гидрокси,амино, моно-N-или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино,формилом, карбокси, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(С 1-С 5)алкилкарбамоилом, (С 1-С 6) алкокси(С 1-С 3)алкокси, (C1-C5)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, (С 1-С 5)алкоксикарбонил(С 1-С 5) алкилом, (С 1-С 4)алкоксикарбониламино, карбокси(С 1-С 5)алкилом, карбамоил(С 1-С 5)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5) алкилкарбамоил(С 1-С 5)алкилом,гидрокси(С 1 С 5)алкилом,(С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкилом,амино(С 1-С 4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкилом, оксо, гидроксиимино или (С 1-С 6)алкоксиимино, и при этом не более чем два заместителя выбираются из оксо, гидроксиимино или (С 1-С 6)алкоксиимино и оксо, гидроксиимино или (C1-C6) алкоксиимино, находятся на неароматическом углероде; и при этом указанные кольца R12 возможно дополнительно моно- или дизамещены независимо (С 1-С 5)алкилом или галогено; при условии, что если R6 представляет собой (С 1-С 5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, то R1 является 5-галогено, 5-(С 1 С 4)алкилом или 5-циано, аR4 представляет собой фенилгидрокси(С 1 С 4)алкил,фенил(С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил,гидроксиметил или Аr(С 1-С 2)алкил, причем Аr представляет собой тиен-2- или -3-ил, фур-2 или -3-ил либо фенил, причем указанный Аr возможно моно- или дизамещен независимо галогено; при условиях, что когда R4 представляет собой бензил, a R5 представляет собой метил, то R12 не является 4-гидроксипиперидин-1 илом, или когда R4 представляет собой бензил, aR5 представляет собой метил, то R6 не является С(O)N(СН 3)2; при условии, что когда R1, и R10, и R11 представляют собой Н, то R4 не является имидазол-4-илметилом, 2-фенилэтилом или 2 гидрокси-2-фенилэтилом; при условии, что когда оба R8 и R9 представляют собой н-пентил, то R1 представляет собой 5-хлоро, 5-бромо, 5-циано, 5(С 1-С 5)алкил,5(С 1-С 5)алкокси или трифторметил; 18 при условии, что когда R12 представляет собой 3,4-дигидроизохинол-2-ил, то указанный 3,4-дигидроизохинол-2-ил не замещен карбокси(С 1-С 4)алкилом; при условии, что когда R8 представляет собой Н, и R9 представляет собой (С 1-С 6)алкил,то R9 не замещен карбокси или (С 1-С 4)алкоксикарбонилом по углероду, который присоединен к атому азота N в NНR9; и при условии, что когда R6 представляет собой карбокси, а R1, R10, R11 и R5 все представляют собой Н, то R4 не является бензилом, Н,фенилгидроксиметилом, метилом, этилом или н-пропилом. Первая группа предпочтительных соединений формулы IA состоит из соединений, гдеR10 и R11 каждый независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;R4 представляет собой Н, метил, фенил(С 1 С 2)алкил, причем указанные фенильные группы моно- или дизамещены независимо Н, галогено,(C1-C4) алкилом, (С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано, и при этом указанные группы R4 возможно дополнительно монозамещены галогено; либоR4 представляет собой тиен-2- или -3 ил(С 1-С 2)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(С 1-С 2) алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,имидазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, фур-2 или -3-ил(С 1-С 2)алкил, пиррол-2- или -3-ил(С 1 С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, изотиазол-3-,-4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, пиридазин-3-или -4 ил(С 1-С 2)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6 ил(С 1-С 2)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С 1-С 2) алкил либо 1,3,5-триазин-2-ил(С 1-С 2)алкил,причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено, трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4) алкокси, амино или гидрокси, и указанные моно- или дизаместители присоединены к углероду;C(O)R12. В пределах вышеупомянутой первой группы предпочтительных соединений формулы IA находится первая группа особо предпочтительных соединений, где-3-ил-(С 1-С 2)алкил, причем указанные кольца R4 моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R12 представляет собой морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксо 19 тиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-3-ил, 1,1-диоксотиазолидин-3-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2 ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил,1,2-оксазетидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, 1,3 дигидроизоиндол-2-ил или азепан-1-ил,причем указанные кольца R12 возможно моно- или дизамещены независимо галогено,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино,формилом, карбокси, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(С 1-С 5)алкилкарбамоилом, (С 1 гидрокси(С 1-С 5)алкиС 5)алкоксикарбонилом,лом, амино(С 1-С 4)алкилом, моно-N- или ди-N,N(С 1-С 4)алкиламино(С 1-С 4)алкилом, оксо, гидроксиимино или (С 1-С 6)алкоксиимино, при условии, что только гетероциклы R12 тиазолидин-3 ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2 оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазолидин-3-ил возможно моно- или дизамещены оксо, гидроксиимино или (С 1-С 6)алкоксиимино; и при этом указанные кольца R12 возможно дополнительно моно- или дизамещены независимо (С 1-С 5)алкилом. В пределах вышеупомянутой группы особо предпочтительных соединений находятся соединения: 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты[(1S)-бензил-2-(4-гидроксииминопиперидин-1 ил)-2-оксоэтил]амид. В пределах вышеупомянутой группы особо предпочтительных соединений находится первая группа особо предпочтительных соединений, где R4 представляет собой Н; иR12 представляет собой тиазолидин-3-ил,1-оксотиазолидин-3-ил, 1,1-диоксотиазолидин 3-ил или оксазолидин-3-ил, либо указанные заместители R12 возможно моно- или дизамещены независимо карбокси, (C1-C5) алкоксикарбонилом, гидрокси(С 1-С 3)алкилом, амино(С 1-С 3)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 3)алкиламино(С 1-C3)алкилом, илиR12 представляет собой моно- или дизамещенный пирролидин-1-ил, причем указанные заместители независимо являются карбокси,(C1-C5)алкоксикарбонилом, (С 1-С 5)алкокси, гидрокси, гидрокси(С 1-С 13)алкилом, амино, амино(С 1-С 3)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 3) алкиламино(С 1-С 3)алкилом либо моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино; и кольца R12 возможно дополнительно дизамещены независимо (C1-C5) алкилом. В пределах только что представленной группы особенно предпочтительных соединений находятся соединения, гдеR12 представляет собой 1-оксотиазолидин 3-ил. В пределах вышеупомянутой группы особо предпочтительных соединений находится вторая группа особенно предпочтительных соединений, гдеR4 представляет собой фенилметил, тиен 2- или -3-илметил, причем указанные кольца R4 возможно моно- или дизамещены фторо; иR12 представляет собой тиазолидин-3-ил,1-оксотиазолидин-3-ил, 1,1-диоксотиазолидин 3-ил или оксазолидин-3-ил, либо указанные заместители R12 возможно моно- или дизамещены независимо карбокси, либо (C1-C5) алкоксикарбонилом, гидрокси(С 1-С 3)алкилом, амино(С 1-С 3) алкилом либо моно-N-или ди-N,N-(С 1-С 3)алкиламино(С 1-С 3)алкилом, илиR12 представляет собой моно- или дизамещенный азетидин-1-ил, либо моно- или дизамещенный пирролидин-1-ил, либо моно- или дизамещенный пиперидин-1-ил, причем указанные заместители независимо являются карбокси,(C1-C5) алкоксикарбонилом, гидрокси(С 1-С 3) алкилом, амино(С 1-С 3)алкилом, моно-N- или диN,N-(С 1-С 3)алкиламино(С 1-С 3)алкилом, гидрокси, (С 1-С 5)алкокси, амино, моно-N- или диN,N-(С 1-С 5)алкиламино, оксо, гидроксиимино или (С 1-С 5)алкоксиимино; и кольца R12 возможно дополнительно моноили дизамещены независимо (С 1-С 5)алкилом. В пределах только что представленной группы особенно предпочтительных соединений находятся соединения, где а) R1 представляет собой 5-хлоро;(S)-стереохимию. Второй группой особо предпочтительных соединений в пределах первой группы предпочтительных соединений являются соединения,где-3-ил-(С 1-С 2)алкил, причем указанные кольца R4 моно- или дизамещены независимо Н или фторо;(С 1-С 4)алкокси возможно дополнительно независимо моно- или дизамещен галогено, гидрокси, (С 1-С 5)алкокси, амино, моно-N- или диN,N-(С 1-С 5)алкиламино, циано, карбокси или(С 1-С 4)алкоксикарбонилом; и при этом кольца R9 возможно моно- или дизамещены независимо по углероду галогено,(С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино,карбокси, (С 1-С 5)алкоксикарбонилом или карбамоилом. 23 В пределах только что представленной второй группы особенно предпочтительных соединений находятся соединения, гдеR9 представляет собой 2-морфолиноэтил. Третьей группой особо предпочтительных соединений в пределах первой группы предпочтительных соединений являются соединения,где-3-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные кольца R4 моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R9 представляет собой (С 1-С 4)алкокси,причем указанный (C1-C4) алкокси возможно замещен цикло(С 4-С 6)алкенилом, фенилом, тиенилом, пиридилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом,пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом или 1,1-диоксотиоморфолинилом, и при этом указанные (С 1 С 5)алкил или (C1-С 4)алкокси возможно дополнительно независимо моно- или дизамещены галогено, гидрокси, (С 1-С 5)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 5)алкиламино, циано,карбокси или (С 1-С 4)алкоксикарбонилом; и при этом кольца R9 возможно моно- или дизамещены независимо по углероду галогено,(С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, (С 1 С 5)алкоксикарбонилом или карбамоилом. 24 В пределах только что представленной третьей группы особенно предпочтительных соединений находятся соединения, гдеR9 представляет собой метокси. Вторая группа предпочтительных соединений формулы IА представляет собой соединения, гдеR10 и R11 каждый независимо представляет собой Н или галогено; А представляет собой -С(Н)=;-3-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные кольца моно- или дизамещены независимо Н или фторо;R6 представляет собой (С 1-С 5)алкоксикарбонил. Третья группа предпочтительных соединений формулы IA представляет собой соединения, гдеR4 представляет собой Н, метил или фенил(С 1-С 2)алкил, причем указанные фенильные группы моно- или дизамещены независимо Н,галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано, и при этом указанные фенильные группы дополнительно моно- или дизамещены независимо Н или галогено; либо(С 1-С 2)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(С 1-С 2) алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил,имидазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, фур-2 или -3-ил(С 1-С 2)алкил, пиррол-2- или -3-ил(С 1 С 2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, 25 пиразол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, изотиазол-3-,-4- или -5-ил(С 1-С 2)алкил, пиридазин-3- или -4 ил(С 1-С 2)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6 ил(С 1-С 2)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С 1-С 2)алкил либо 1,3,5-триазин-2-ил(С 1-С 2)алкил, причем указанные выше гетероциклы R4 возможно моно- или дизамещены независимо галогено,трифторметилом, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, амино или гидрокси, и указанные моноили дизаместители присоединены к углероду;R6 представляет собой карбокси. В пределах третьей группы предпочтительных соединений находится первая группа особо предпочтительных соединений, где R10 иR4 представляет собой Н. Особенно предпочтительным в пределах только что представленной особо предпочтительной группы является соединение, где R1 представляет собой 5-хлоро. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ лечения млекопитающих с инсулинрезистентными состояниями, при котором млекопитающему с инсулинрезистентным состоянием вводят терапевтически эффективные количества а) первого соединения, представляющего собой ингибитор альдозоредуктазы; и б) второго соединения, представляющего собой ингибитор гликогенфосфорилазы. Предпочтительные инсулинрезистентные состояния, взятые по отдельности или в виде группы, включают в себя диабет, гиперинсулинемию, сниженную толерантность к глюкозе,гипергликемию и/или гиперлипидемию после приема пищи, диабет II типа, изменение состава тела, снижение мышечной массы тела, ожирение (в особенности абдоминальное висцеральное ожирение), гипертензию, дислипидемию(например, повышенные уровни свободных жирных кислот, триглицеридов, ЛОНП (липопротеиды очень низкой плотности) - холестерина и ЛПНП (липопротеины низкой плотности)холестерина и пониженный уровень ЛПВП (липопротеины высокой плотности) - холестерина,атеросклероз, тканевую ишемию и сердечнососудистые заболевания, ожирение, синдром Х(называемый также метаболическим синдромом), беременность, инфекционные состояния,уремию, гиперадрогенизм, гиперкортизолемию или другие состояния, характеризующиеся избытком адренокортикоидного гормона, акромегалию, избыток гормона роста или поликистозную болезнь яичников. Особенно предпочтительные инсулинрезистентные состояния, взятые по отдельности или в виде группы, включают в себя дислипидемию,тканевую ишемию, ожирение, поликистозную болезнь яичников, синдром Х и гипертензию. Особенно предпочтительным, в частности, яв 002365 26 ляется диабет. Предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является 3,4-дигидро-4-оксо 3-5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1 фталазинуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным ингибитором гликогенфосфорилазы являются 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты[(1S)-бензил-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2 оксоэтил]амид. Особенно предпочтительным млекопитающим является, в частности, женщина или мужчина. Согласно еще одному предпочтительному аспекту предложен способ, при котором первое соединение и второе соединение вводят, по существу, одновременно. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложена синергическая фармацевтическая композиция для достижения инсу 27 линсенсибилизирующего эффекта у млекопитающего, содержащая а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой ингибитор альдозоредуктазы; и б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой ингибитор гликогенфосфорилазы,при этом количество одного только первого соединения и количество одного только второго соединения является недостаточным для достижения инсулинсенсибилизирующего эффекта при введении по отдельности и при этом объединенный эффект данных количеств первого и второго соединений больше, чем сумма инсулинсенсибилизирующих эффектов, достижимых с использованием индивидуальных количеств первого и второго соединения, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен набор, содержащий а) терапевтически эффективное количество ингибитора альдозоредуктазы и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б) терапевтически эффективное количество ингибитора гликогенфосфорилазы и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнерные средства для вмещения указанных первой и второй лекарственных форм. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен синергический способ достижения инсулинсенсибилизирующего эффекта у млекопитающего, характеризующегося инсулинрезистентными состояниями, при котором указанному млекопитающему вводят а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой ингибитор альдозоредуктазы; и б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой ингибитор гликогенфосфорилазы,при этом количество одного только первого соединения и количество одного только второго соединения является недостаточным для достижения инсулинсенсибилизирующего эффекта, и при этом объединенный эффект количеств первого и второго соединений больше,чем сумма инсулинсенсибилизирующих эффектов, достижимых с использованием индивидуальных количеств первого и второго соединения. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ снижения тканевого поражения, являющегося результатом или могущее быть результатом ишемии, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество 28 а) ингибитора альдозоредуктазы; и б) ингибитора гликогенфосфорилазы. Предпочтительные ишемические ткани,взятые по отдельности или в виде группы, представляют собой такие, среди которых ишемической тканью является ткань сердца, головного мозга, печени, почек, легких, кишок, скелетных мышц, селезенки, поджелудочной железы, нервов, спинного мозга, сетчатки, сосудистой системы или кишечная ткань. Особенно предпочтительной ишемической тканью является ткань сердца. Комбинацию по данному изобретению предпочтительно вводят с профилактической целью. Ишемическое поражение, излечимое согласно данному изобретению, может иметь место при трансплантации органов. Комбинацию по данному изобретению предпочтительно вводят перед хирургическим вмешательством на сердце. Термин инсулинрезистентные состояния относится к состояниям (инсулинрезистентному синдрому или статусу), при которых чувствительность и/или восприимчивость к инсулину в органах, тканях или клетках тела млекопитающего уменьшена по сравнению с нормальным(или инсулинчувствительным) состоянием. Эта резистентность приводит к множественным нарушениям в метаболизме глюкозы, белков и липидов, к дисбалансу электролитов и ионов, и к росту, например, органов, тканей и клеток, что может обнаруживаться в одном или более чем одном следующем случае (но не ограничиваться ими): при гиперинсулинемии, сниженной толерантности к глюкозе (impared glucose tolerance,IGT), гипергликемии и/или гиперлипемии, вызванной приемом пищи, диабете II типа, изменении состава тела, снижении мышечной массы тела, ожирении (в особенности абдоминальном висцеральном ожирении), гипертензии, дислипидемии (например, повышенные уровни свободных жирных кислот, триглицеридов, ЛОНП(липопротеиды очень низкой плотности)холестерина и ЛПНП (липопротеины низкой плотности)-холестерина и пониженный уровень ЛПВП (липопротеины высокой плотности)холестерина, атеросклерозе, тканевой ишемии и сердечно-сосудистых заболеваниях (KopelmanReaven, 1991; Malmstrom, et al., 1997). При инсулинрезистентном состоянии требуется большее количество инсулина для приближения к или для достижения того же самого биологического действия инсулина в органах, тканях или клетках по сравнению с нормальным (или инсулинчувствительным) состоянием, что приводит к необходимости увеличения секреции инсулина поджелудочной железой (ухудшенная гиперинсулинемия) и, в самом крайнем случае, к нарушению функции поджелудочной железы и инсулинонедостаточности, ведущей к диабети 29 ческому состоянию I типа. Инсулинрезистентные состояния могут, например, включать в себя ожирение, синдром Х (называемый также метаболическим синдромом), беременность или инфекционные состояния, уремию, гиперадрогенизм, гиперкортизолемию или другие состояния, характеризующиеся избытком адренокортикоидного гормона, акромегалию или избыток гормона роста, поликистозную болезнь яичников или могут быть связаны с более старшим возрастом или со специфическими этническими группами (Kopelman and Albon, 1997). Термин инсулинсенсибилизирующий эффект относится к состоянию, при котором ткани пациентов заставляют давать нормальный или лучший чем нормальный биологический ответ на данное количество инсулина. Термин снижение подразумевает частичное предотвращение или предотвращение,которое, хотя и является большим, чем то, которое могло бы иметь место без применения лекарства или при приеме плацебо, но составляет менее чем 100% в дополнение к, по существу,общему предотвращению. Термин поражение, являющееся результатом [] ишемии, который использован здесь,относится к состояниям, непосредственно связанным со сниженным кровотоком к ткани, например вследствие тромба или закупорки кровеносных сосудов, которые доставляют кровь к рассматриваемой ткани, что приводит inter alia,к понижению переноса кислорода к такой ткани,ухудшению характеристик ткани, тканевой дисфункции и некрозу. С другой стороны, в тех случаях, когда кровоток или перфузия органов может быть количественно адекватной, может быть снижена способность к переносу кислорода кровью или средой для перфузии органа, например в гипоксическом окружении, так что доставка кислорода к указанной ткани понижается, и происходит ухудшение характеристики ткани, тканевая дисфункция и некроз. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию глюкозы до сорбита, катализируемую ферментом альдозоредуктазой. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту либо любой комбинации веществ и/или агентов,которые снижают, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Известное к настоящему времени ферментативное действие гликогенфосфорилазы заключается в деградации гликогена посредством катализа обратимой реакции макромолекулы гликогена и неорганического фосфата с образованием глюкозо-1-фосфата и макромолекулы гликогена, на один глюкозильный остаток меньшей исходной макромолекулы гликогена (прямое направление гликогенолиза). Термин лечащий, лечить или лечение, который используется здесь, включает, в 30 себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение. Под фармацевтически приемлемым имеется в виду то, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и быть безвредными для их реципиента. Выражение пролекарство относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают данное лекарство in vivo посредством некоторого химического или физиологического процесса (например после перенесения в среду с физиологическим значением рН или благодаря действию фермента пролекарство преобразуется в желаемую лекарственную форму). Например,пролекарства в результате расщепления высвобождают соответствующую свободную кислоту. Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. Под галогено подразумевается хлоро, бромо, иодо или фторо. Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил,изопентил, неопентил, третичный пентил, 1 метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или разветвленный насыщенный алкил, соединенный через оксигруппу. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси,пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси,третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. Использованный здесь термин моно-Nили ди-N,N-(С 1-Сx)алкил относится к (С 1-Сx) алкильной группировке, взятой независимо,когда она представляет собой ди-N,N-(С 1-Сx) алкил (х обозначает целые числа). Должно быть ясно, что, если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или прикреплена иным образом к обозначенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания определенной точки присоединения, то подразумеваются все возможные точки присоединения как через атом углерода так, например, и через трехвалентный атом азота. К примеру, термин пиридил озна 31 чает, например, 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает, например, 2- или 3-тиенил и так далее. Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим такие анионы, как хлорид,бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат,ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4 толуол-сульфонат (но не ограниченные ими). Выражение также относится к нетоксичным катионным солям, содержащим такие катионы,как натрий, калий, кальций, магний, аммоний или протонированный бензатин(N,N'дибензилэтилендиамин), холин, этаноламин,диэтаноламин, этилендиамин, мегламин (Nметилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2-амино 2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) (но не ограниченные ими). Используемые здесь выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким способом, который неблагоприятно воздействует на выход желаемого продукта. Заключенный в скобки знак минус или плюс, использованный здесь, по номенклатуре указывает на направление вращения плоскости поляризованного света для конкретного стереоизомера. Химик обычной квалификации понимает,что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или более чем один атом, который может находиться в особой стереохимической или геометрической конфигурации, давая в результате стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси охватываются данным изобретением. Также охватываются гидраты и сольваты соединений по данному изобретению. ДТТ означает дитиотреит. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЭДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту. Другие признаки и преимущества будут очевидны из описания и формулы, которые описывают изобретение. Подробное описание изобретения В общем случае соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в области химии, в частности, это может быть сделано в свете содержащегося здесь описания. В качестве еще одного признака изобретения предлагаются некоторые способы производства соединений по данному изобретению, которые иллюстрируются следующими далее реакционными схемами. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. 32 В качестве соединения (активного агента) по данному изобретению может быть использован любой ингибитор альдозоредуктазы. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию глюкозы в сорбит, катализируемую ферментом альдозоредуктазой. Подобное ингибирование без труда может быть определено специалистами в соответствии со стандартными тестами (J. Malone, Diabetes. 22:861-864, 1980."Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Ниже описано и приведено большое число ссылок, касающихся ингибиторов альдозоредуктазы, однако, специалистам будут известны и другие ингибиторы альдозоредуктазы. Ввиду этого, описания патентов США, перечисленных ниже, вводятся посредством ссылки. Кроме того, общие химические названия в соответствии сUSAN или другие указания приведены в круглых скобках, где целесообразно, вместе со ссылкой на соответствующую патентную литературу, описывающую соединение. Активность ингибитора альдозоредуктазы в ткани может быть определена путем тестирования количества ингибитора альдозоредуктазы,необходимого для снижения тканевого сорбита(то есть путем ингибирования дальнейшего продуцирования сорбита вследствие блокирования альдозоредуктазы), либо снижения тканевой фруктозы (путем ингибирования продуцирования сорбита вследствие блокирования альдозоредуктазы и, как следствие, ингибирования продуцирования фруктозы). Вне связи с какой-либо конкретной теорией или механизмом полагают,что ингибитор альдозоредуктазы в результате ингибирования альдозоредуктазы предотвращает или снижает ишемическое повреждение, как описано здесь далее. В соответствии с этим, примеры ингибиторов альдозоредуктазы, полезных в композициях и способах по данному изобретению, включают в себя: 1) 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигидро-4 оксо-1-фталазинуксусную кислоту (поналрестат,США 4,251,528); 2) N(5-трифторметил)-6-метокси-1-нафталинил]тиоксометил]-N-метилглицин (толрестат, США 4,600,724); 3) 5-[(Z,Е)метилциннамилиден]-4-оксо 2-тиоксо-3-тиазолиденуксусную кислоту (эпалрестат, США 4,464,382, США 4,791,126, США 4,831,045); 4) 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4 дигидро-2,4-диоксо-1(2 Н)-хиназолинуксусную кислоту (зенарестат, США 4,734,419 и 4,883,800); 5) 2R,4R-6,7-дихлор-4-гидрокси-2-метилхроман-4-уксусную кислоту (США 4,883,410); 6) 2R,4R-6,7-дихлор-6-фтор-4-гидрокси-2 метилхроман-4-уксусную кислотуd-цис-6'-хлор-2',3'-дигидро-2'-метилспиро(имидазолидин-4,4'-4'-Н-пирано(2,3-b) пиридин)-2,5-дион (США 4,980,357); 17) спиро[имидазолидин-4,5'(6 Н)-хинолин]-2,5-дион-3'-хлор-7',8'-дигидро-7'-метил-(5'цис) (США 5,066,659); 18) (2S,4S)-6-фтор-2',5'-диоксоспиро(хроман-4,4'-имидазолидин)-2-карбоксамид (США 5,447,946); и 19) 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6 фторспиро[изохинолин-4(1 Н),3'-пирролидин]1,2',3,5'(2 Н)-тетрон (ARI-509, США 5,037,831). Другие ингибиторы альдозоредуктазы включают в себя соединения, имеющие формулу I или их фармацевтически приемлемую соль, в которыхR1 представляет собой гидрокси или группу, которая может быть удалена in vivo с образованием соединения формулы I, в котором R1 представляет собой ОН; и Х и Y одинаковые или различные и выбираются из водорода, трифторметила, фторо и хлоро. Предпочтительная подгруппа в пределах приведенной выше группы ингибиторов альдозоредуктазы включает в себя соединения под номерами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 и 17, а также следующие соединения формулы I: 20) 3,4-дигидро-3-(5-фторбензотиазол-2 илметил)-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1=гидрокси; X=F; Y=H];[R1=гидрокси; Х=трифторметил; Y=H]. В соединениях 20-23 и 29 Z представляет собой S. В соединениях 24-28 Z представляет собой О. Из указанной выше подгруппы наиболее предпочтительными являются соединения 2029, особенно предпочтительным является соединение 29. Соединения по настоящему изобретению,являющиеся ингибиторами альдозоредуктазы,легко доступны либо без труда могут быть синтезированы специалистами с использованием традиционных способов органического синтеза,в особенности принимая во внимание наличие подходящих описаний патентных спецификаций. В качестве второго соединения по данному изобретению может быть использован любой ингибитор гликогенфосфорилазы. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту либо к любой комбинации веществ и/или агентов, которые снижают, тормозят либо устраняют ферментативную активность гликогенфосфорилазы. Известное в настоящее время ферментативное действие гликогенфосфорилазы заключается в деградации гликогена путем катализа обратимого взаимодействия макромолекулы гликогена с неорганическим фосфатом с образованием глюкозо-1-фосфата и макромолекулы гликогена,которая на один глюкозильный остаток короче исходной макромолекулы гликогена (прямое направление гликогенолиза). Такие активности без труда могут быть определены специалистами в соответствии со стандартными тестами(например, описанными здесь далее). Большое число таких соединений содержится в следующих заявках РСТ на патенты: публикация заявки РСТ на патент WO 96/39384 и WO 96/39385. Однако специалистам будут известны и другие ингибиторы гликогенфосфорилазы. В общем случае соединения формулы I иIA могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в области химии, в частности, это может быть сделано в свете содержащегося здесь описания. В качестве еще одного признака изобретения предлагаются некоторые способы производства соединений формулы I и IA, которые иллюстрируются следующими далее реакционными схемами. Схема I В соответствии с реакционной схемой I соединения формулы I, в которых R1, R10, R11, A,R2, R3, R4, R5, R6 и R7 такие, как определены выше, могут быть получены с помощью любого из двух общих способов. В первом способе желаемое соединение формулы I может быть получено сочетанием соответствующей индол-2 карбоновой кислоты формулы I или индолин-2 карбоновой кислоты с соответствующим амином формулы III (то есть, посредством ацилирования амина). Во втором способе желаемое соединение формулы I может быть получено сочетанием соответствующего соединения формулыIV (то есть соединения формулы I, в котором R6 является карбокси) с соответствующим спиртом либо амином или спиртом формулы R8R9NH или R12H, где R8, R9 и R12 такие, как определены 38 выше (то есть посредством ацилирования амина или спирта). Обычно соединение формулы II объединяют с соединением формулы III (или соединение формулы IV объединяют с соответствующим амином (например R12H или R8R9NH либо спиртом в присутствии подходящего агента сочетания. Подходящим агентом сочетания является такой агент, который преобразует карбоновую кислоту в реакционноспособное соединение, образующее амидную или эфирную связь при взаимодействии с амином или спиртом, соответственно. Агент сочетания может представлять собой реагент, который производит эту конденсацию в одну стадию при смешивании карбоновой кислоты с амином или спиртом. В том случае,когда кислоту необходимо сконденсировать со спиртом, предпочтительным является применение большого избытка спирта в качестве реакционного растворителя с добавлением или без добавления от 1,0 до 1,5 эквивалентов диметиламинопиридина. Примерами агентов сочетания являются 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридгидроксибензотриазол(EEDQ), карбонилдиимидазол/НВТ и диэтилфосфорилцианид. Сочетание проводят в инертном, предпочтительно апротонном растворителе, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 50 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч. Примеры растворителей включают в себя ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ. Кроме этого, агентом сочетания может быть агент, превращающий карбоновую кислоту в активированное промежуточное соединение,которое выделяют и/или образуют на первой стадии и приводят во взаимодействие с амином или спиртом на второй стадии. Примерами таких агентов сочетания и активированных промежуточных соединений являются тионилхлорид или оксалилхлорид для образования хлорангидрида, цианурфторид для образования фторангидрида или алкилхлорформиат, такой как изобутил- либо изопропенилхлорформиат (с третичным аминным основанием) для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты. В том случае, когда агентом сочетания является оксалилхлорид, выгодным является применение небольших количеств диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким как дихлорметан) для того, чтобы катализировать образование хлорангидрида. Примеры использования таких агентов сочетания и выбора подходящих растворителей и температур известны специалистам либо без труда могут быть найдены в литературе. Эти и другие примерные условия для осуществления сочета 39 ния карбоновых кислот описаны в Houben-Weyl,Vol XV, part II, Е. Wunsch, Ed., G. Theime(ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press NY 1979-1983). Соединения формулы IV, в которых R1,R10, R11, A, R2, R3, R4, R5 и R7 такие, как определены выше, могут быть получены из соответствующего сложного эфира формулы V (то есть соединений формулы I, в которых R6 представляет собой (C1-С 5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил), путем гидролиза водной щелочью при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 100 С, обычно при температуре приблизительно 20 С, в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 24 ч. С другой стороны, соединения формулыIV получают активированием индолкарбоновой кислоты формулы II агентом сочетания (как описано выше), в результате чего получают активированное промежуточное соединение (такое как хлорангидрид, фторангидрид или смешаный ангидрид), которое далее приводят во взаимодействие с соединением формулы III, в котором R3, R4, R5 и R7 такие, как описаны выше, a R6 является карбокси, в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания. Подходящие растворители включают в себя воду или метанол либо их смесь совместно с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан. Подходящие основания включают в себя гидроксиды натрия, калия или лития, бикарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия, либо карбонат калия совместно с бромидом тетрабутиламмония (1 эквивалент) в количестве, достаточном для связывания выделяющейся в реакции кислоты (в общем случае в количестве, достаточном для поддержания рН реакционной смеси выше 8). Для достижения надлежащего контроля за значением рН реакции основание можно добавлять по возрастающей с активированным промежуточным соединением. В общем случае взаимодействие проводят в температурном интервале от-20 до 50 С. Методики выделения приспосабливаются специалистами для удаления примесей,но в общем случае заключаются в удалении путем упаривания смешивающихся с водой сорастворителей, экстракции примесей при высоких значениях рН с помощью органического растворителя, подкислении до низких значений рН(1-2) и фильтровании либо экстракции желаемого продукта подходящим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан. Соединение формулы V может быть получено сочетанием подходящего соединения формулы III, в котором R6 представляет собой алкоксикарбонил, и подходящего соединения формулы II аналогично описанной выше методике (например методике А). 40 С другой стороны, соединения формулы I,которые содержат атомы серы в состоянии окисления, соответствующем сульфоксиду или сульфону, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, содержащих атом серы в неокисленной форме, путем обработки подходящим окисляющим агентом, таким как м-хлорпероксибензойная кислота в дихлорметане, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч с использованием от приблизительно 1 до приблизительно 1,3 эквивалента для превращения в состояние окисления, соответствующее сульфоксиду, и более чем приблизительно 2 эквивалентов для превращения в состояние окисления, соответствующее сульфону. С другой стороны, соединения формулы I,моно- или диалкилированные по R5-аминоалкокси, могут быть получены из соответствующего соединения формулы I, в котором R5 представляет собой аминоалкокси, в результате моноалкилирования или диалкилирования R5 амина с получением желаемого соединения формулы I. Такое моно- или диалкилирование может быть проведено обработкой R5 аминоалкоксисоединения 1 эквивалентом соответствующего карбонильного соединения (для моноалкилирования) либо более чем 2 эквивалентами соответствующего карбонильного соединения (для диалкилирования) и подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе. Подходящие условия восстановления включают в себя цианборгидрид натрия или боргидрид натрия в метаноле или этаноле, либо водород/катализатор гидрирования (такой как палладий на угле) в полярном растворителе,таком как вода, метанол или этанол, при температуре от приблизительно 0 до 60 С в течение от 1 до 48 ч. С другой стороны, соединения формулы I,в которых R5 представляет собой алканоилокси(RCOO-), получают в результате O-ацилирования соответствующего соединения формулы I соответствующим хлорангидридом или другим активированным кислым производным в присутствии, при необходимости, подходящего основания (например третичного аминного основания, такого как триалкиламин или пиридин),предпочтительно в апротонном растворителе,таком как тетрагидрофуран или дихлорметан,при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50 С в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 48 ч. С другой стороны, соединения формулы I,в которых R5 и R7 вместе образуют оксогруппу,получают окислением соответствующего соединения формулы I, например в котором R5 является гидрокси, a R7 представляет собой Н, подходящим окисляющим агентом. Примеры окисляющих агентов включают в себя реагент Десса-Мартина (Dess-Martin) в дихлорметане, кар 41 бодиимид, диметилсульфоксид и кислый катализатор (условия Пфицнера-Моффета (PfitznerMoffat) или их модификации, такие как применение водорастворимого карбодиимида), либо реакции типа реакций Сверна (Swern) (например оксалилхлорид/ДМСО/триэтиламин). Соединения формулы I, имеющие другую чувствительную к окислению функциональную группу,могут быть использованы при осуществлении введения и снятия соответствующей защиты такой функциональности. Например, на реакционной схеме I некоторые соединения формулы I содержат функциональность первичного амина, вторичного амина или карбоновой кислоты в части молекулы, определяемой группировками R5 или R6, которая может мешать намеченному ходу реакции сочетания согласно реакционной схеме I в том случае, когда промежуточное соединение формулыIII или амин R12H либо R8R9NH оставлены незащищенными. В соответствии с этим функциональность первичного или вторичного амина может быть защищена в том случае, когда она присутствует в R5 или R6-группировках промежуточного соединения формулы III, либо в амине (R8R9NH или R12H), подходящей защитной группой в продолжение реакции сочетания по реакционной схеме I. Продуктом такой реакции сочетания будет являться соединение формулыI, содержащее защитную группу. Эту защитную группу удаляют на следующей стадии, получая соединение формулы I. Подходящие для защиты амина и карбоновой кислоты защитные группы включают в себя защитные группы, широко используемые в пептидном синтезе (такие как Nтpeт-бутоксикарбонил, N-карбобензилокси и 9 флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низшие алкиловые или бензиловые сложные эфиры для карбоновых кислот), которые не являются химически реакционноспособными в описанных выше условиях сочетания (и непосредственно предшествующих здесь примерам, представленным в виде методики А) и могут быть удалены без химического изменения других функциональностей в соединении формулы I. В том случае, когда исходные индол-2 карбоновые кислоты и индолин-2-карбоновые кислоты, используемые в реакционной схеме I,невозможно приобрести либо о них ничего не известно из ранее опубликованной литературы(подобная информация широко публикуется),они могут быть получены с помощью общепринятых методов синтеза. Например, в соответствии с реакционной схемой II, индольный эфир формулы VII может быть получен из соединения формулы VI (в котором Q выбирается так,чтобы достичь желаемой А, описанной выше) посредством индольного синтеза Фишера(Wiley, New York, 1982 с последующим омылением полученного индольного эфира форму 002365 42 лы VII и получением соответствующей кислоты формулы VIII. Исходный арилгидразон может быть получен путем конденсации легко доступного гидразина с подходящим карбонильным производным либо посредством реакции ЯппаКлингемана (Japp-Klingeman) (смотри OrganicReactions. Phillips, R.R., 1959, 10, 143). С другой стороны, индол-2-карбоновая кислота формулы VIIIA может быть получена путем конденсации ортометилнитросоединения формулы IX с оксалатом (эфиром) с образованием индольного эфира формулы Х и последующим восстановлением нитрогруппы и гидролизом. Этот трехстадийный процесс известен как индольный синтез Рейсерта (Reissert) (ReissertChemische Berichte 1897, 30, 1030). Условия выполнения этой последовательности и ссылки на нее имеются в литературе (Kermack, et al., J.Compounds, vol 3 (Willey, New York, NY, 1962,R.C. Elderfield, ed.) p 18). Здесь примером специфического выполнения этой последовательности являются примеры 10 А-10 С. 3-Галогено-5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновые кислоты также могут быть получены галогенированием 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновых кислот. С другой стороны (по реакционной схемеII), замещенные индолины формулы XIV могут быть получены восстановлением соответствующих индолов формулы XV восстанавливающим агентом, таким как магний в метаноле,при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 65 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч (реакционная схемаXVI получают омылением соответствующего сложного эфира формулы XVII (реакционная схема III). Соединение формулы XVII получают восстановлением соответствующего индольного эфира формулы VII восстанавливающим агентом, таким как магний в метаноле, как описано выше для превращения соединения формулыXV в соединение формулы XIV. В следующих далее параграфах описывается, как получить разнообразные амины, используемые в приведенных выше реакционных схемах. В соответствии с реакционной схемой IV соединения формулы XXII (амины формулы III из реакционной схемы I, в которых R5 представляет собой ОН, R7 является Н, a R6 является эфиром) или соединения формулы XXVI (R6 представляет собой C(O)NR8R9 или C(O)R12) получают, начиная с N-защищенного (обозначенного Рт) альдегида формулы XX. Альдегид формулы XX или аддукт бисульфита натрия альдегида формулы XX обрабатывают циани 43 дом калия или натрия в водном растворе с сорастворителем, таким как диоксан или этилацетат,при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С, получая циангидрин формулы XXI. Циангидрин формулы XXI обрабатывают спиртом (например (С 1-С 6)алканолом, таким как метанол) и сильным кислотным катализатором, таким как хлористый водород, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50 С с последующим добавлением воды,при необходимости. Защитную группу (Рт), если она еще присутствует, затем удаляют с помощью подходящего метода снятия защиты, получая соединение формулы XXII. Например, еслиN-защитная группа Рт формулы XX является трет-бутоксикарбонилом (t-Boc), соединение формулы XXIII непосредственно образуется из соединения формулы XXI, и добавление воды не является необходимым. Соединение формулы XXII может быть защищено по азоту подходящей защитной группой с образованием соединения формулы XXIII с последующим гидролизом сложного эфира с помощью водной щелочи при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50 С в реакционноинертном растворителе, в результате чего получается соответствующая оксикислота формулы XXIV. Соединение формулы XXIV сочетают (аналогично методике способа сочетания, представленной на реакционной схеме I) с подходящим амином R8R9NH или HR12 с образованием соединения формулы XXV, с которого затем снимают защиту, получая соединение формулыXXVI (например соединение формулы III, в котором R5 представляет собой ОН, R7 является Н,и R6 является C(O)R12 или C(O)NR8R9. Пример превращения циангидрина формулы XXI в соответствующий метиловый эфир формулы XXII с удалением t-Boc-защитной группы представлен в РСТ-публикации WO/9325574 в примере 1 а. Другие примеры, в которых циангидрин превращают в низшие алкиловые эфиры формулы XXIII, могут быть найдены в патенте США 4,814,342 и ЕРО публикации 0438233. Некоторые соединения формулы I являются стереоизомерами в силу стереохимической конфигурации при атомах углерода, обозначенных а и b. Специалист может получить промежуточные соединения формулы XXII и формулы XXVI с желаемой стереохимией в соответствии с ракционной схемой IV. Например, альдегид формулы XX в соответствии с изложенными далее литературными данными (смотри реакционную схему V) доступен в любой энантиомерной форме (стереохимия при а). Циангидрин формулы XXI может быть получен из соединения формулы XX в результате обработки цианидом натрия или калия, как описано выше, с поддержанием стереохимии при атоме углерода а и получением смеси стереоизомеров при атоме углерода b. 44 Для разделения изомеров или очистки одного изомера специалист в области химии может использовать на этой стадии кристаллизацию. Например, получение соединения формулы XXI, в котором Рт представляет собой Воc,R3 является Н, R4 представляет собой бензил, а стереохимия при атомах углерода а и b является соответственно (S) и (R), с использованием этого пути совместно с очисткой перекристаллизацией описано в Biochemistry 1992, 31, 81258141. С другой стороны, разделение изомеров может быть достигнуто благодаря использованию методик хроматографии или перекристаллизации после превращения соединения формулы XXI (смесь изомеров) в соединение формулыXXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, V, IV или I посредством применения описанных здесь методик и/или последовательностей (реакций). Промежуточные соединения формулы XXI со специфической стереохимией при атомах углерода а и b превращают в промежуточные соединения формулы XXII с сохранением этой стереохимии путем обработки спиртом и сильным кислотным катализатором, при необходимости с последующим добавлением воды, как описано выше. С другой стороны, желаемый изомер соединения формулы XXI может также быть получен путем дериватизации промежуточного соединения формулы XXI и хроматографического разделения диастереомерных производных (например получения O-TMS- или OTBDMS-производных с помощью триметилсилилхлорида (TMS) или трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBDMS. Силильное производное промежуточного соединения формулы XXI,обладающее единственной стереоизомерной формой при атомах углерода а и b, превращают с сохранением стереохимии в промежуточное соединение формулы XXII (если силильная группа не удаляется на этой стадии, ее удаляют впоследствии с помощью соответствующего способа, такого как обработка фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране), применяя способ, описанный ранее для превращения соединения формулы XXI в соединение формулыXXII. В соответствии с реакционной схемой V альдегиды формулы XX (исходные материалы для реакционной схемы IV) получают из соответствующих аминокислот формулы XXX. Аминокислоты формулы XXX защищают по азоту с помощью защитной группы (Рт) (такой как Воc). Защищенное соединение этерифицируют спиртом и превращают в сложный эфир,предпочтительно метиловый или этиловый эфир соединения формулы XXXI. Это может быть осуществлено путем обработки соединения формулы XXX метил- или этилиодидом в присутствии подходящего основания (например 45 К 2 СО 3) в полярном растворителе, таком как диметилформамид. Соединение формулы XXXI восстанавливают, например гидридом диизобутилалюминия в гексане или толуоле либо их смеси, при температуре от приблизительно-78 С до приблизительно -50 С с последующей остановкой реакции метанолом при -78 С, как описано в J. Med. Chem., 1985, 28, 1779-1790, с образованием альдегида формулы XX. С другой стороны (не показано на реакционной схеме V),аналогичные N-метоксиметиламиды, соответствующие соединению формулы XXXI, в которых спиртовой заместитель сложного эфира заменен на N(ОМе)Ме, образуются из соединения формулы XXX, N,O-диметилгидроксиламина и подходящего агента сочетания (например гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (DEC. Полученное соединение восстанавливают, например с помощью алюмогидрида лития в реакционноинертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25 С с образованием альдегида формулыXX. Этот двустадийный способ является общим для превращения N-защищенных а-аминокислот в альдегиды формулы XX (Fehrentz and Castro,Synthesis 1983, 676-678). С другой стороны, альдегиды формулы XX могут быть получены окислением защищенных аминоспиртов формулы XXXIII, например, с помощью пиридин-SО 3, при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 40 С в реакционноинертном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде. В том случае, когда защищенные аминоспирты формулы XXXIII не могут быть приобретены, они могут быть получены посредством введения защиты в аминоспирты формулы XXXII. Аминоспирты формулы XXXII получают восстановлением аминокислот формулы XXX. Это восстановление осуществляют путем обработки соединений формулы XXX алюмогидридом лития в соответствии с методикой, описанной Dickman et al.,Organic Synthesis; Willey: New York, 1990; Collect. Vol. VII, p 530, или серной кислотойборгидридом натрия в соответствии с методикой Abiko и Masamune, Tetrahedron Lett. 1992,333, 5517-5518, либо боргидридом натрияиодом в соответствии с методикой McKennon иMeyers, J. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571; этими авторами также дан обзор других подходящих методик превращения аминокислот формулыXXX в аминоспирты формулы XXXII. В соответствии с реакционной схемой VI соединения формулы XXX, используемые в реакционной схеме V, могут быть получены следующим образом. Аминокислоты формулы XLI могут быть получены путем N-алкилирования защищенных (Рт) аминокислот формулы XL в результате обработки соответствующим основанием и алкилирующим агентом. Специфические методики этого алкилирования извeстны(Benoiton, Can. J. Chem. 1977, 55, 906-910 и Hansen, J. Org. Chem. 1985, 50, 945-950). Например,когда R3 представляет собой метил, применяют гидрид натрия и йодистый метил в тетрагидрофуране. Снятие защиты с соединения формулыXLI дает желаемое соединение формулы XXX. С другой стороны, аминокислоты формулы XLII могут быть N-алкилированы последовательно в три стадии, включающие восстановительное бензилирование (например с помощью бензальдегида, Pd/C-катализируемого гидрирования), с получением моно-N-бензильного производного и восстановительное аминирование соответствующим ацилсоединением (например формальдегидом и цианборгидридом натрия для введения R3 в виде метила) с получением N-бензил, N-R3-замещенной аминокислоты. N-Бензильную защитную группу удобным образом удаляют (например гидрированием с подходящим катализатором) с получением соединения формулы XXX. Специфические условия для этой трехстадийной методики алкилирования описаны в Reinhold et al., J. Med. Chem.,1968, 11, 258-260. Кроме этого, для получения промежуточного соединения формулы XLV (которое представляет собой промежуточное соединение формулы III, где R7 является ОН) может быть непосредственно использован предшествующий этап введения группировки R3 в промежуточное соединение формулы XLIV. Непосредственно предшествующий этап также может быть использован для введения группировки R3 в промежуточное соединение формулы IIIа (которое представляет собой промежуточное соединение формулы III, где R3 является Н). В том случае, когда используемых в приведенных здесь схемах аминокислот (напримерXL, XLII) нет в продаже или о них отсутствуют литературные данные, они могут быть получены разнообразными известными специалистам способами. Например, может быть применен синтез Стрекера (Strecker) или его варианты. Соответственно, альдегид (R4CHO), цианид натрия или калия и хлорид аммония взаимодействуют с образованием соответствующего аминонитрила. Аминонитрил гидролизуют минеральной кислотой с образованием желаемой аминокислоты формулы XLII (R4C(NH2)COOH). С другой стороны, может быть использован способ Бухерера-Берга (Bucherer-Berg), в котором в результате нагревания альдегида (R4CHO) с карбонатом аммония и цианидом калия образуется гидантоин, который далее гидролизуют (например с помощью гидроксида бария в диоксане при температуре дефлегмации) кислотой или основанием с образованием желаемой аминокислоты формулы XLII (R4C(NH2)COOH). Кроме этого, в литературе имеются данные о других способах синтеза -аминокислот, которые могут позволить специалисту получить желаемое промежуточное соединение формулыXLII (R4C(NH2)COOH), необходимое для синтеза соединений формулы I. Подходящие способы синтеза или разделения соединений формулы XLII имеются в обзорах, написанных Duthaler (Tetrahedron 1994, 50,1539-1650) или Williams (R.M. Williams, Synthesis of optically active amino acides. Pergamon: Oxford, U.K., 1989). Специфическим способом синтеза промежуточного соединения формулы XLII в любой энантиомерной форме из соответствующего промежуточного соединения R4X (X=Cl, Вr илиO'Donnell, et al. (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111,2353-2355). Необходимые R4 Х-промежуточные соединения без труда получают с помощью многих, известных специалистам в области химии способов. Например, те соединения, в которых R4X представляет собой АrСН 2 Х, могут быть получены радикальным галогенированием соединения АrСН 3 или путем образования арена Аr-Н и превращения спирта в бромид. Другим специфическим способом синтеза промежуточных соединений формулы XLII в любой энантиомерной форме является способ Кори и Линка (Corey and Link, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906-1908). Так, промежуточное соединение формулы R4 СОССl3 энантиоспецифически восстанавливают до промежуточного соединения R4 СН(ОН)ССl3, которое превращают в результате обработки азидом или основанием в промежуточное соединение R4 СН(N3)СООН,которое восстанавливают каталитическим гидрированием до желаемого соединения формулыR4 СОССl3 получают путем взаимодействия альдегида R4CHO с трихлорметиданионом с последующим окислением (Gallina and Giordano,Synthesis 1989, 466-468). Промежуточные амины формулы III (используемые в реакционной схеме I), в которыхR5 и R7 представляют собой Н, могут быть получены в соответствии с реакционной схемойVII. Аминокислоту формулы L (необходимым образом защищенную (Рт активируют путем превращения в хлорангидрид, фторангидрид или смешаный ангидрид (например с помощью изобутилхлорформиата и триэтиламина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно -40 С) и активированное промежуточное соединение обрабатывают диазометаном с получением диазокетона формулы LI. Для получения сложного эфира формулы LII диазокетон формулы LI обрабатывают спиртом (ROH) (например (С 1-С 6)алканолом, таким как метанол) и подходящим катализатором, таким как теплота, оксид серебра или бензоат серебра. С эфира формулы LII снимают защиту, получая соединение формулы IIIA (посредством перегруппировки Вольфа (Wolff. С 48 другой стороны, эфир формулы LII гидролизуют, например, щелочью и сочетают с подходящим амином (R12H или HNR8R9), получая соединение формулы IIIB, как описано ранее. В соответствии с реакционной схемой VIII промежуточные амины формулы III, в которыхR5 представляет собой кислородсвязанный заместитель (например алкокси) (используются в реакционной ссхеме I), могут быть получены следующим образом. Соединение формулы LXI алкилируют по кислороду путем обработки соответствующим алкилирующим агентом (например алкилиодидом, алкилбромидом, алкилхлоридом или алкилтозилатом) и нужным основанием (гидридом натрия или калия) для образования алкоксида в подходящем полярном апротонном растворителе (например диметилформамиде или тетрагидрофуране) при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 150 С с получением соединения формулы LXII. С соединения формулы LXII снимают защиту, что позволяет получить желаемый промежуточный амин. Промежуточные амины формулы III, в которых R5 представляет собой (C1-С 6)алкоксикарбонилалкокси (используются в реакционной схеме I), могут быть получены следующим образом. Соединение формулы LXI алкилируют с помощью галогено-алканоатного эфира для образования соединения формулы LXIII, с которого далее снимают защиту с образованием желаемого амина. Соответствующая кислота может быть получена гидролизом эфира с использованием водной щелочи в подходящем растворителе. Те амины формулы III, в которых R6 содержит сложный эфир, и R5 содержит карбокси, могут быть получены из амина формулыLXIII (как получают выше в этом параграфе), в котором R5 содержит функциональность карбоновой кислоты, защищенную в виде третбутилового эфира, путем обработки безводной кислотой с получением соответствующей кислоты при R5 без гидролиза сложного эфира в положении R6. Соединения формулы LXVIR5 представляет собой защищенный аминоалкокси) могут быть получены из соединения формулы LXI. Соединение формулы LXI алкилируют галогено-алканонитрилом с образованием соединения формулы LXIV. Соединение формулы LXIV восстанавливают до первичного амина путем обработки водородом и соответствующим катализатором (например родием-наугле) в присутствии аммиака в предпочтительно полярном, протонном растворителе, таком как вода, метанол или этанол, получая первичный амин формулы LXV. Соединение формулы LXV защищают по азоту защитной группой (Рт 1), которая ортогональна другой защитной группе(Рт), с последующим снятием защитной группы Рт и получением желаемого соединения формулы III. Защищенное соединение формулы III 49 сочетают с соответствующим соединением формулы II и с полученного соединения формулы I снимают защиту. Соединения формулы LXIII и LXIV, в которых n равно двум, предпочтительно получают обработкой соединения формулы LXI избытком акрилатного эфира или акрилонитрила, соответственно, в присутствии подходящего основания,такого как гидроксид калия или натрия, в подходящем растворителе, предпочтительно полярном протонном растворителе. В соответствии с реакционной схемой IX соединения формулы LXVII и формулы LXIX(соединения формулы III, в которых R5 представляет собой F, либо R5 и R7 обе являются F) могут быть получены из соединения формулыLXI. Соединение формулы LXI обрабатывают подходящим фторирующим агентом, таким как трифторид диэтиламиносеры, в реакционноинертном растворителе, таком как апротонный растворитель, предпочтительно дихлорметан, с образованием соединения формулы LXVII. С соединения формулы LXVII без труда снимают защиту. Соединение формулы LXI окисляют до соединения формулы LXVIII, используя описанные выше условия для получения соединений формулы I, в которых R5 и R7 вместе образуют оксо. Соединение формулы LXVIII дифторируют в подходящих условиях (например трифторидом диэтиламиносеры в дихлорметане). В соответствии с реакционной схемой Х соединение формулы LXXIII или соединение формулы LXIV, в которых R7 является алкилом(то есть соединение формулы III, в котором R7 является алкилом), получают из соединения формулы LXX (смотри также реакционную схему V для аналогичного получения амина). Соединение формулы LXX обрабатывают органометаллическим реагентом R7M и полученный вторичный спирт окисляют так же, как и непосредственно предшествующем параграфе, с образованием соединения формулы LXXI. Соединение формулы LXXI превращают через циангидрин формулы LXXII в соединение формулыLXXIII, используя те же самые условия, которые используют для превращения соединения формулы XXI в соединение формулы XXII на реакционной схеме IV. С другой стороны, соединение формулыLXIV так, как представлено для превращения промежуточного цианосоединения в амид на реакционной схеме V. Соединение формулы R8NH2 или R9NH2 моноалкилируют с помощью карбонильного соединения, соответствующего R8 или R9, соответственно, в подходящих условиях восстановительного аминирования, получая амин формулыR8R9NH2. Для того, чтобы избежать диалкилирования, предпочтительной может являться защита аминов (R8NH2 или R9NH2) подходящей 50 защитной группой Рт, с получением R8(Рт)NН или R9(Рт)NН, например в результате взаимодействия с бензальдегидом и восстанавливающим агентом. Защищенные амины моноалкилируют карбонильным соединением, соответствующим R8 или R9, соответственно, в подходящих условиях восстановительного аминирования, с получением R8R9N(Pт). Защитную группу(Рт) удаляют (например исчерпывающим каталитическим гидрированием, когда Рт представляет собой бензил) с получением соединения формулы R8R9NH. Соответствующие условия восстановительного аминирования специалистами могут быть найдены в литературе. Эти условия включают в себя условия, о которых сообщается Borch et al. (J. Am. Chem. Soc. 1971,2897-2904), и которые приведены в обзорах Emerson (Organic Reactions, Willey: New York, 1948N-моноалкилированию,включают в себя условия, о которых сообщалось Morales et al. (Synthetic Communications 1984, 1213-1220) и Verardo et al. (Synthesis 1992,121-125). Амины R8NH2 или R9NH2, кроме этого, могут быть моноалкилированы с помощью R9X или R8X, соответственно, где Х представляет собой хлорид, бромид, тозилат или мезилат. С другой стороны, промежуточное соединение формулы R8(Pт)NH или R9(Рт)NН может быть алкилировано с помощью R9X илиR8X, а защитная группа удалена с получением соединения формулы R8R9NH. Для получения аминов формулы R8R9NH, в которых R8-NH или R9-NH соединены связью кислород-азот, могут быть использованы дополнительные способы. Так, легко доступное соединение формулы (С 1-С 4)алкоксикарбонилNHOH или NH2CONHOH диалкилируют по азоту и кислороду путем обработки основанием и избытком подходящего алкилирующего агента(R-X) с получением соответствующего (С 1-С 4) алкоксикарбонил-N(R)ОR, которое далее гидролизуют, получая соединение формулы R8R9NH(где R8=R9=R). Подходящие условия, основание и алкилирующий агент включают в себя описанные Goel и Krolls (Org. Prep. Proced. Int. 1987, 19, 75-78) и Major и Fleck (J. Am. Chem.Soc. 1928, 50, 1479). С другой стороны, амин формулы NH2CONH(OH) может быть последовательно алкилирован сначала по кислороду с получением NH2CONH(OR'), затем по азоту с получением NH2CON(R")(OR') в результате последовательной обработки алкилирующими агентами R'X и R"X, соответственно, в присутствии подходящего основания. Подходящее основание и алкилирующие агенты включают в себя описанные Kreutzkamp и Messinger (Chem.Chem. Soc. 1973, 95, 5716-5724). Гидролиз этих алкилированных производных гидроксимочеви 51 ны позволяет получить амины R'ONH2 иR'ONHR", которые соответствуют конкретным аминам формулы R8R29NН. Специалист в области химии может адаптировать методики, описанные в этом параграфе, к алкилирующим агентам R-, R'- и R"-X для получения других аминов формулы R8R9NH, в которых R8-N или(SynLett 1991, 559-560) описывают катализируемое ВF3 добавление органометаллического реагента R-Li к O-алкилоксиму формулыR'CH=N-OR" с получением соединений формулы R'RCH-NH(OR"). Этот путь также может быть использован для получения соединений формулы R8R9NH, в которых один из R8-NH илиR9-NH соединены связью кислород-азот. Пролекарства по данному изобретению, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I заменена сложным эфиром,могут быть получены объединением карбоновой кислоты с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. С другой стороны, кислоту объединяют с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до 120 С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Другим способом является взаимодействие кислоты со стехиометрическим количеством спирта в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с сопутствующим удалением образующейся воды физическими (например с помощью ловушки Дина-Старка (Dean-Stark или химическими (например с помощью молекулярных сит) средствами. Пролекарства по данному изобретению, в которых спиртовая функция превращена в простой эфир, могут быть получены путем объединения спирта с соответствующим алкилбромидом или иодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, Таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до 100 С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены в результате взаимодействия спирта с бис-(алканоиламино)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соответствии со способом, описанным в патенте США 4,997,984. С другой стороны, эти соединения могут быть получены способами, описанными Hoffman et al. в J. Org. Chem. 1994, 59,3530. 52 Диалкилфосфатные сложные эфиры могут быть получены в результате взаимодействия спирта с диалкилхлорфосфатом в присутствии основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Дигидрофосфаты могут быть получены в результате взаимодействия спирта с диарил- или дибензилхлорфосфатом, как описано выше, с последующим гидролизом или гидрированием в присутствии благородного металла в качестве катализатора, соответственно. Гликозиды получают в результате взаимодействия спирта и углевода в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты. Обычно образующуюся в ходе реакции воду удаляют по мере образования, как описано выше. Альтернативной методикой является взаимодействие спирта с подходящим образом защищенным гликозилгалогенидом в присутствии основания с последующим снятием защиты.C(OH)C(O)OY, могут быть получены в результате взаимодействия исходного амида или индола с соответствующим альдегидом в нейтральных или щелочных условиях (примером является этилат натрия в этаноле) при температурах между 25 и 70 С. N-Алкоксиметилиндолы или N-1-(алкокси)алкилиндолы могут быть получены в результате взаимодействия незамещенного по азоту индола с нужным алкилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе. 1-(N,N-Диалкиламинометил)индол, 1-(1-(N,N-диалкиламино)этил)индол и N,NдиалкиламинометиламидыR3= СН 2N(СН 3)2) могут быть получены в результате взаимодействия исходного N-H соединения с соответствующим альдегидом и амином в спиртовом растворителе при температуре от 25 до 70 С. Циклические пролекарства (например пролекарства по данному изобретению, в которыхR2 и R3 представляют собой общий атом углерода) могут быть получены в результате взаимодействия исходного соединения (лекарства) с альдегидом или кетоном либо его диметилацеталем в инертном растворителе в присутствии каталитического количества кислоты с сопутствующим удалением воды или метанола. С другой стороны, данные соединения могут быть получены в результате взаимодействия аминоспирта или гидроксиамида с гемдибромалканом в присутствии основания (например карбоната калия) в инертном растворителе (например диметилформамиде). Соединения формулы IА могут быть получены, как описано ниже. Номера схем и номера формул, упоминаемых, начиная с этой части текста, относятся к номерам схем и номерам формул, введенным, начиная с этой части текста(то есть их не следует путать с предыдущим изложением). В соответствии с реакционной схемой XI соединения формулы IА, в которых R1, R10, R11,A, R2, R3, R4, R5 и R6 такие, как определены выше, могут быть получены с помощью любого из двух общих способов. В первом способе желаемое соединение формулы IA может быть получено сочетанием соответствующей индол-2 карбоновой кислоты формулы II, индолин-2 карбоновой кислоты или бензимидазол-2 карбоновой кислоты с соответствующим амином формулы III (то есть посредством ацилирования амина). Во втором способе желаемое соединение формулы IA может быть получено сочетанием соответствующего соединения формулы IV (то есть соединения формулы IA, в котором R6 является карбокси) с соответствующим спиртом либо амином формулы R8R9NH или R12H, где R8, R9 и R12 такие, как определены выше (то есть посредством ацилирования амина или спирта). Первый способ (сочетание соеди 55 нений формулы II с соединениями формулы III) обычно предпочтителен, когда R4 не является Н,a R5 представляет собой Н. Обычно соединение формулы II объединяют с соединением формулы III (или соединение формулы IV объединяют с соответствующим амином (например R12H или R8R9NH либо спиртом в присутствии подходящего агента сочетания. Подходящим агентом сочетания является такой агент, который преобразует карбоновую кислоту в реакционноспособное соединение, которое образует амидную или сложноэфирную связь при взаимодействии с амином или спиртом, соответственно. Агент сочетания может представлять собой реагент, который производит эту конденсацию в одну стадию при смешивании карбоновой кислоты с амином или спиртом. В том случае,когда кислоту необходимо сконденсировать со спиртом, предпочтительным является применение большого избытка спирта в качестве реакционного растворителя с добавлением или без добавления от 1,0 до 1,5 эквивалента диметиламинопиридина. Примерами агентов сочетания являются 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид-гидроксибензотриазол(EEDQ), карбонилдиимидазол/НВТ, пропанфосфоновый ангидрид (ангидрид пропанфосфоновой кислоты, РРА) и диэтилфосфорилцианид. Сочетание проводят в инертном, предпочтительно апротонном растворителе при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 50 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч, возможно в присутствии основания - третичного амина, такого как триэтиламин. Примеры растворителей включают в себя ацетонитрил, дихлорметан, этилацетат, диметилформамид и хлороформ или их смеси. Кроме этого, агентом сочетания может быть агент, превращающий карбоновую кислоту в активированное промежуточное соединение,которое выделяют и/или образуют на первой стадии и приводят во взаимодействие с амином или спиртом на второй стадии. Примерами таких агентов сочетания и активированных промежуточных соединений являются тионилхлорид или оксалилхлорид для образования хлорангидрида, цианурфторид для образования фторангидрида или алкилхлорформиат, такой как изобутил- либо изопропенилхлорформиат (с основанием - третичным амином) для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты. В том случае, когда агентом сочетания является оксалилхлорид, выгодным является применение небольших количеств диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким как дихлорметан) для того, чтобы катализировать образование хлорангидрида. Этот хлорангидрид может быть подвергнут со 002365 56 четанию путем смешивания с промежуточным соединением формулы III в соответствующем растворителе с соответствующим основанием. Соответствующими комбинациями растворитель/основание являются например, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил либо их смеси в присутствии основания - третичного амина, например триэтиламина. Другие подходящие комбинации растворитель/основание включают в себя воду или (С 1-С 5)спирт либо их смесь совместно с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основанием, таким как карбонат натрия или калия, гидроксид натрия, калия или лития либо бикарбонат натрия, в количестве, достаточном для связывания выделяющейся в реакции кислоты. Использование межфазного катализатора(обычно от 1 до 10 мол.%), такого как галогенид четвертичного амина (например бромида тетрабутиламмония или хлорида метилтриоктиламмония), выгодно в том случае, когда применяется смесь только частично смешивающихся сорастворителей (например дихлорметан-вода или дихлорметан-метанол). Примеры использования таких агентов сочетания и выбора подходящих растворителей и температур известны специалистам либо без труда могут быть найдены в литературе. Эти и другие примерные условия для сочетания карбоновых кислот описаны вand Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press NY 1979-1983). Соединения формулы IV, в которых R1,R10, R11, A, R2, R3, R4 и R5 такие, как определены выше, могут быть получены из соответствующего сложного эфира формулы V (то есть соединений формулы IA, в которых R6 представляет собой (С 1-С 5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил) в результате гидролиза водной щелочью при температуре от приблизительно-20 до приблизительно 100 С, обычно при температуре приблизительно 20 С, в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 24 ч. С другой стороны, соединения формулыIV получают активацией индолкарбоновой кислоты формулы II агентом сочетания (как описано выше), в результате которой получают активированное промежуточное соединение (такое как хлорангидрид, фторангидрид или смешаный ангидрид), которое далее приводят во взаимодействие с соединением формулы III, в котором R3, R4 и R5 такие, как описаны выше, aR6 является карбокси, в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания. Подходящие растворители включают в себя воду или метанол либо их смесь, совместно с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан. Подходящие основания включают в себя гидроксиды натрия, калия 57 или лития, бикарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия либо карбонат калия совместно с бромидом тетрабутиламмония (1 эквивалент) в количестве, достаточном для связывания выделяющейся в реакции кислоты (в общем случае в количестве, достаточном для поддержания рН реакционной смеси выше 8). Для достижения надлежащего контроля за значением рН реакции основание можно добавлять по мере увеличения количества активированного промежуточного соединения. В общем случае взаимодействие проводят в температурном интервале от -20 до 50 С. Методики выделения приспосабливаются специалистами для удаления примесей, но в общем случае заключаются в удалении путем упаривания смешивающихся с водой сорастворителей, экстракции примесей при высоких значениях рН с помощью органического растворителя, подкислении до низких значений рН (1-2) и фильтровании либо экстракции желаемого продукта подходящим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан. Соединение формулы V может быть получено сочетанием соответствующего соединения формулы III, в котором R6 представляет собой алкоксикарбонил, и соответствующего соединения формулы II, аналогично описанной выше методике. С другой стороны, соединения формулыIА, которые содержат атомы серы в состоянии окисления, соответствующем сульфоксиду или сульфону, могут быть получены из соответствующих соединений формулы IА, содержащих атом серы в неокисленной форме, путем обработки подходящим окисляющим агентом, таким как м-хлорпероксибензойная кислота, в дихлорметане при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч с использованием от приблизительно 1 до приблизительно 1,3 эквивалентов для превращения в состояние окисления, соответствующее сульфоксиду, и более чем приблизительно 2 эквивалента для превращения в состояние окисления, соответствующее сульфону. Например, на реакционной схеме XI некоторые соединения формулы IA содержат функциональность первичного амина, вторичного амина или карбоновой кислоты в части молекулы, определенной R6, которые могут мешать намеченному ходу реакции сочетания согласно реакционной схемы XI в том случае, когда промежуточное соединение формулы III или аминR12H либо R8R9NH оставлены незащищенными. В соответствии с этим функциональность первичного амина, вторичного амина либо карбоновой кислоты может быть защищена в том случае, когда она присутствует в R6 группировках промежуточного соединения формулы III, в амине R8R9NH или R12H, соответствующей защитной группой в ходе реакции 58 сочетания по реакционной схеме XI. Продуктом такой реакции сочетания будет являться соединение формулы IA, содержащее защитную группу. Эту защитную группу удаляют на следующей стадии, получая соединение формулыIA. Подходящие для защиты амина и карбоновой кислоты защитные группы включают в себя защитные группы, широко используемые в пептидном синтезе (такие как N-тpeт-бутоксикарбонил, N-карбобензилокси и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые не являются химически реакционноспособными в описанных выше условиях сочетания и могут быть удалены без химических изменений других функциональностей в соединении формулы IА. В том случае, когда исходные индол-2 карбоновые кислоты и индолин-2-карбоновые кислоты, используемые в реакционной схемеXI, невозможно приобрести либо о них ничего не известно из ранее опубликованной литературы (подобная информация широко публикуется), они могут быть получены с помощью общепринятых методов синтеза. Например, в соответствии с реакционной схемой XII, индольный эфир формулы VII (где А не является азотом) может быть получен из соединения формулы VI(в котором Q выбирается так, чтобы достичь желаемой А, описанной выше, за исключениемN) посредством индольного синтеза Фишера(Wiley, New York, 1982 с последующим омылением полученного индольного эфира формулы VII и получением соответствующей кислоты формулы VIII. Исходный арилгидразон может быть получен путем конденсации легко доступного гидразина с соответствующим карбонильным производным либо посредством реакцииJapp-Klingeman (смотри Organic Reactions. Phillips, R.R., 1959, 10, 143). С другой стороны, индол-2-карбоновая кислота формулы VIIIA может быть получена путем конденсации ортометилнитросоединения формулы IX с оксалатом (эфиром) с получением индольного эфира формулы X, последующим восстановлением нитрогруппы и гидролизом. Этот трехстадийный процесс известен как индольный синтез Reissert (Reissert ChemischeBerichte 1897, 30, 1030). Условия выполнения этой последовательности (реакций) и ссылки на нее имеются в литературе (Kermack, et al., J.Compounds, vol 3 (Wiley, New York, NY, 1962,R.C. Elderfield, ed.) p 18). 3-Галогено-5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновые кислоты также могут быть получены галогенированием 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновых кислот. В соответствии с реакционной схемой XIII промежуточные бензимидазол-2-карбоновые 59 кислоты формулы XI могут быть получены конденсацией ортодиаминосоединения формулыXIII с гликолевой кислотой с последующим окислением полученного бензимидазол-2 метанола формулы XII (Bistrzycki, A. and Przeworski, G. Ber. 1912. 45, 3483). С другой стороны (по реакционной схеме XII), замещенные индолины формулы XIV могут быть получены восстановлением соответствующих индолов формулы XV восстанавливающим агентом, таким как магний в метаноле, при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 65 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч (реакционная схема III). Индолинкарбоновые кислоты формулыXVI получают омылением соответствующего сложного эфира формулы XVII (реакционная схема XIII). Эфир формулы XVII получают восстановлением соответствующего индольного эфира формулы VII восстанавливающим агентом, таким как магний в метаноле, как описано выше для превращения соединения формулыXV в соединение формулы XIV. В следующих далее параграфах описывается, как получить разнообразные амины, используемые в приведенных выше реакционных схемах. В соответствии с реакционной схемой XIV альфа-аминокислота формулы XXIII может быть защищена по азоту с помощью соответствующей защитной группы (Pt) (например t-Boc) с образованием соединения формулы XXIV. Специалист без труда может выбрать соответствующую защитную группу и способ ее введения. Например, двумя общеизвестными защитными группами являются t-Вос (вводимая в результате обработки аминокислоты ди-тpeтбутилдикарбонатом в предпочтительно протонном подходящем растворителе или смеси растворителей при высоких значениях рН) и CBZ(вводимая в результате обработки аминокислоты бензилхлорформиатом в подходящем, предпочтительно протонном растворителе или смеси растворителей и основания). Соединение формулы XXIV сочетают (аналогично методике способа сочетания, описанной для реакционной схемы XI) с соответствующим амином R8R9NH или HR12 с образованием соединения формулыXXV, с которого далее снимают защиту, получая соединение формулы IIIb (то есть соединение формулы III, в котором R6 представляет собой C(O)R12 или C(O)NR8R9). Если защитной группой является t-Вос, то путем обработки соединения формулы XXV кислотой в подходящем, предпочтительно апротонном растворителе. Кислоты, применяемые для такого снятия защиты, включают в себя HCl, МеSО 3 Н или трифторуксусную кислоту. В соответствии с реакционной схемой XV соединение формулы XXXI (N-защищенный амин формулы III, в котором R6 представляет собой (C1-С 8)алкоксикарбонил или бензилокси 002365 60 карбонил) может быть получено из соответствующей незащищенной аминокислоты формулыXXX через введение N-защиты (с получением защищенной аминокислоты формулы XXXIII) с последующей этерификацией. Например, соединение формулы XXXIII может быть этерифицировано соответствующим спиртом и кислотным катализатором, таким как хлористый водород или тионилхлорид, либо, в случае третбутанола, путем обработки аминокислоты изобутиленом и кислотным катализатором, таким как концентрированная серная кислота, или путем обработки алкилгалогенидом (например метилиодидом) и основанием (например карбонатом калия). С другой стороны, этерификация может предшествовать стадии введения защиты. В соответствии с реакционной схемой XVI соединения формулы XXX, в которых R3 не является Н, используемые в реакционной схеме V,могут быть получены следующим образом. Аминокислоты формулы XLI могут быть получены путем N-алкилирования защищенных (Рт) аминокислот в результате обработки соответствующим основанием и алкилирующим агентом. Специфические методики для этого алкилирования описаны Benoiton, Can. J. Chem. 1977, 55,906-910 и Hansen, J. Org. Chem. 1985, 50, 945950. Например, когда R3 представляет собой метил, и Рт представляет собой Вос, применяют гидрид натрия и иодистый метил в тетрагидрофуране. Снятие защиты с соединения формулыXLI дает желаемое соединение формулы XXX. С другой стороны аминокислота формулыXLII может быть N-алкилирована последовательно в три стадии, включая восстановительное бензилирование (такое как с помощью бензальдегида, Pd/C-катализируемого гидрирования) с получением моно-N-бензильного производного и восстановительное аминирование соответствующим карбонильным соединением(например, формальдегидом и цианборгидридом натрия для введения R3 в виде метила) с получением N-бензил, N-R3-замещенной аминокислоты. N-Бензильную защитную группу удобным образом удаляют (например гидрированием с соответствующим катализатором) с получением соединения формулы XXX. Специфические условия для этой трехстадийной методики алкилирования описаны Reinhold et al., J.Med. Chem., 1968, 11, 258-260. Кроме того, для введения группировки R3 в промежуточное соединение формулы IIIa (которое представляет собой промежуточное соединение формулы III, где R3 является Н) может быть использован непосредственно предшествующий этап получения. В том случае, когда используемых в приведенных здесь схемах аминокислот (напримерXL, XLII) нет в продаже или о них отсутствуют литературные данные, они могут быть получены разнообразными известными специалистам способами. Например, может быть применен синтез