Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека

АНТАГОНИСТИЧЕСКИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ЧЕЛОВЕКА,СПЕЦИФИЧНЫЕ В ОТНОШЕНИИ LIGHT ЧЕЛОВЕКА В настоящем изобретении предложены антитела, такие как полностью человеческие антитела,которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT. Также предложены изолированные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, такие как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT. Кроме того,предложены векторы и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела,такие как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT. Предложены также способы получения антител, таких как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT. В настоящем изобретении предложен также способ лечения hLIGHT-опосредованного заболевания у субъекта, включающий в себя введение субъекту антитела, такого как полностью человеческое антитело, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT. В предпочтительных вариантах такие анти-hLIGHT-антитела, предлагаемые в изобретении, будут ослаблять, нейтрализовать или иным образом ингибировать биологическую активность hLIGHTin vivo (т.е. hLIGHT-опосредованную продукцию или секрецию CCL-20, IL-8 или RANTES из клетки, экспрессирующей рецептор hLIGHT). В изобретении предложен также способ выявленияhLIGHT в образце, а также способ ослабления, нейтрализации или ингибирования иным образом активности hLIGHT, например, у человека, страдающего от заболевания, при котором активность(71)(73) Заявитель и патентовладелец: КИОВА ХАККО КИРИН КО.,ЛИМИТЕД (JP); ЛА ХОЙЯ ИНСТИТЬЮТ ФОР ЭЛЛЕРДЖИ ЭНД ИММЬЮНОЛОДЖИ (US) Введение В настоящем изобретении предложены антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом LIGHT человека (hLIGHT) (лимфотоксинподобный, проявляет индуцируемую экспрессию и конкурирует с гликопротеином D HSV за HVEM, рецептор, экспрессируемый Т-лимфоцитами), фрагментом полипептида hLIGHT или другим эпитопом hLIGHT. В некоторых вариантах антитела являются полностью человеческими антителами, предпочтительно полностью человеческими моноклональными антителами, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Также предложены изолированные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Изобретение, кроме того, относится к векторам и клеткамхозяевам, содержащим нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT, a также к способам получения антител, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT,фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Также предложены способы применения антиhLIGHT-антител, предлагаемых в настоящем изобретении, для ингибирования биологической активности hLIGHT in vivo и/или для лечения или иного воздействия на hLIGHT-опосредованное заболевание у пациента. Уровень техникиLIGHT (лимфотоксинподобный, проявляет индуцируемую экспрессию и конкурирует с гликопротеином D HSV за HVEM, рецептор, экспрессируемый Т-лимфоцитами) является одной из возможных мишеней цитокинов, которая вовлечена в процессы хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний (Mauri et al., 1998, Immunity 8: 21-30). В качестве представителя суперсемейства лигандов TNF(TNFSF) пептид LIGHT также известен как TNFSF14 или CD258. LIGHT экспрессируется на поверхности Т-клеток при активации строго регулируемым образом, появляясь в пределах 4 ч, достигая пика к 1224 ч и исчезая к 48 ч (Castellano et al., 2002, J. Biol. Chem. 277: 42841-51). Однако LIGHT также конститутивно присутствует на регистрируемом уровне на поверхности незрелых дендритных клеток (Tamada et(Cohavy et al., 2005, J. Immunol. 174: 646-53). LIGHT опосредует свои биологические эффекты благодаря связыванию с тремя рецепторами суперсемейства TNF, включая рецептор лимфотоксина(LTR)(Crowe et al., 1994, Science 264: 707-10, Browning et al., 1997, J. Immunol. 159: 3288-98), медиатор проникновения вируса герпеса (HVEM) (Montgomery et al., 1996, Cell. 87(3): 427-36) и рецептор-ловушку 3(DcR3) (Yu et al., 1999, J. Biol. Chem. 274: 13733-6). У мышей, которых лечили ингибирующим слитым белком LTR-Fc, снижались симптомы воспаления в модели колита на основе переноса Т-клеток CD4+CD4 5RBhigh, патологии, опосредованной Тклетками CD4 + (Mackay et al., 1998, Gastroenterology 115: 1464-75). Также показано, что конститутивная специфичная для трансгенных Т-клеток экспрессия LIGHT также приводит к тяжелому воспалению кишечника с аутоиммунноподобной патологией, подобной воспалительному заболеванию кишечника (IBD) у человека (Wang et al., 2005, J. Immunol. 174: 8173-82, Shaikh et al., 2001, J. Immunol. 167: 6330-7, WangLIGHT лимфоциты могут индуцировать IBD-подобные симптомы (например, профили цитокинов, соответствующие болезни Крона, растрескивающиеся язвы, илеит и повышение IFN- и TNF в ободочной кишке) в том случае, когда клетки кишечных лимфатических узлов от трансгенных по LIGHT животных переносят RAG-/- (Wang et al., 2005, J. Immunol. 174: 8173-82). В случае заболевания человека увеличение экспрессии LIGHT наблюдали у пациентов с болезнью Крона в активной стадии (Cohavy et al., 2005,J. Immunol. 174: 646-53, Wang et al., 2005, J. Immunol. 174: 8173-82, Wang et al., 2004, J. Clin. Invest. 113: 826-35, Cohavy et al., 2004, J. Immunol. 173 251-8). Также показано, что уровень LIGHT повышен в Тклетках кишечника у пациентов с IBD (Cohavy et al., 2004, J. Immunol. 173: 251-8). Генетические данные также свидетельствуют о роли LIGHT в IBD (Granger et al., 2001, J. Immunol. 167: 5122-8); (Rioux et al.,2000, Am. J. Hum. Genet. 66: 1863-70; Low et al., 2004, Inflamm. Bowel Dis. 10: 173-81; Bonen and Cho 2003Gastroenterology 124: 521-36). Кроме того, показано, что передача сигнала CCL20-CCR6 вовлечена в IBD, и LIGHT индуцирует секрецию CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека линии HT29.14s. В исследованиях на человеке обнаружено, что эпителиальные клетки ободочной кишки являются основным источникомhLIGHT также вовлечен в болезнь "трансплантат против хозяина" (GVHD). Например, показано,что LIGHT обеспечивает сильную костимулирующую активность для Т-клеток, усиливая пролиферацию и продукцию цитокинов Th1, независимую от пути В 7-CD28 (см., например, Tamada et al., 2000, J. Immunol. 164: 4105-4110). Блокирование костимуляции LIGHT-HVEM либо моноклональными анти-HVEMантителами, HVEM-Ig, либо слитым белком LTR ингибирует ответы аллогенных Т-клеток (см., например, Tamada et al., 2000, J. Immunol. 164: 4105-4110, Harrop et al., 1998, J. Immunol. 161: 1786). Кроме того, введение in vivo LTR-Ig или мышиных анти-LIGHT-антител ингибирует ответы цитотоксических Т-лимфоцитов против хозяина (CTL) в модели острого GVHD у мышей (Tamada et al., 2000, Nat. Med. 6: 283-289). Хотя наблюдения, такие как наблюдения, обсуждаемые выше, свидетельствуют о роли LIGHT в воспалительных расстройствах, таких как IBD или GVHD, до настоящего времени не получены антитела человека против LIGHT человека и не показано, что какие-либо анти-hLIGHT-антитела человека или моноклональные анти-hLIGHT-антитела являются антагонистическими в отношении биологической активности hLIGHT. По существу, продолжает существовать необходимость в выявлении способов терапии, таких как анти- LIGHT-терапия, применимых для лечения воспалительных заболеваний у человека. Цитирование или обсуждение ссылок в настоящем описании не следует расценивать как допущение того, что указанное является предшествующим уровнем техники в отношении настоящего изобретения. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложены антитела, такие как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Также предложены изолированные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела,такие как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Кроме того, предложены векторы и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, такие как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Предложены также способы получения антител, таких как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидомhLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В настоящем изобретении предложен также способ лечения опосредованного hLIGHT заболевания, включающий в себя введение антитела,такого как полностью человеческое антитело, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В предпочтительных вариантах анти-hLIGHT-антитела, предлагаемые в настоящем описании, являются антагонистическими антителами,которые ослабляют, нейтрализуют или иным образом ингибируют биологическую активность hLIGHT invivo (например, опосредованную hLIGHT продукцию или секрецию CCL20, IL-8 или RANTES из клеток,экспрессирующих лиганд hLIGHT, такой как рецептор hLIGHT (например, HVEM, LTR и/или DcR3. Антитело согласно изобретению может представлять собой полноразмерное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела. Антитела согласно изобретению также применимы для выявления hLIGHT,а также для ослабления, нейтрализации или ингибирования иным образом активности hLIGHT, например, у человека, страдающего от расстройства, при котором вредна активность hLIGHT. Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения предложено изолированное антитело, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопомhLIGHT. В некоторых вариантах антитело иммуноспецифически связывается с (а) тримерным (или нативным) эпитопом hLIGHT, (b) мономерным (или денатурированным) эпитопом hLIGHT, (с) как с тримерным эпитопом hLIGHT, так и с мономерным эпитопом hLIGHT, (d) тримерным эпитопом hLIGHT, но не с мономерным эпитопом hLIGHT, или (е) мономерным эпитопом hLIGHT, но не с тримерным эпитопом hLIGHT. В предпочтительных вариантах антитело иммуноспецифически связывает тримерный эпитоп hLIGHT, но не мономерный эпитоп hLIGHT человека. В предпочтительных вариантах антитело представляет собой антитело Е 1, антитело Е 13, антитело Е 63, антитело F19 или антитело F23. Гибридомы, которые продуцируют каждое из антител E1, E13, Е 63, F19 и F23, депонировали по условиям Будапештского договора в Американской коллекции типов культур (АТСС, 10801 University(гибридома 124 Е 13) и включены в настоящее описание в виде ссылки. Антитела, продуцируемые каждой из гибридом 124 Е 1, 124 Е 13, 124 Е 63, 124 F19 и 124 F23, также могут быть названы в данном описании Е 1, Е 13, Е 63, F19, F23 соответственно и/или указаны под номерами доступа в АТСС РТА-7729, РТА 7842, РТА-7818, РТА-7819 и РТА-7728 соответственно. Указанные антитела, гибридомы, способы получения антител и способы применения таких антител включены в объем изобретения. В конкретных вариантах антитело согласно изобретению представляет собой антитело, которое конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом) антителом Е 1, антителом Е 13 и/или антителом Е 63 в отношении связывания с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментом hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В других вариантах антитело конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом) антителом F19 и/или антителом F23 в отношении связывания с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментом hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В кон-2 021255 кретных вариантах антитело конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом) антителом Е 1, антителом Е 13 и/или антителом Е 63, но конкурентно не блокируется (например, зависимым от дозы образом) антителом F19 и/или антителом F23 в отношении связывания с полипептидом hLIGHT(например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментомhLIGHT или эпитопом hLIGHT. В других вариантах антитело конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом) антителом F19 и/или антителом F23, но конкурентно не блокируется (например,зависимым от дозы образом) антителом Е 1, антителом Е 13 и/или антителом Е 63 в отношении связывания с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимымhLIGHT), фрагментом hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Примеры тестов в отношении конкурентного блокирования приведены в настоящем описании в разделе Примеры. В настоящем изобретении предложены также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопомhLIGHT. В некоторых вариантах антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит цепь VH, цепьE1, E13, Е 63, F19 или F23. В некоторых вариантах антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит меньше шестиCDR. В некоторых вариантах антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит или состоит из одной, двух, трех, четырех или пяти CDR, выбранных из группы, состоящей из CDR1 VH, CDR2 VH,CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL. В конкретных вариантах антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит или состоит из одной, двух, трех, четырех или пяти CDR, выбранных из группы, состоящей из CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антител E1,E13, E63, F19 или F23. В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, содержащие антиhLIGHT-антитело согласно изобретению, такое как E1, E13, Е 63, F19 или F23. В конкретных вариантах антитело согласно изобретению представляет собой полностью человеческое антитело, моноклональные антитело, рекомбинантное антитело, антагонистическое антитело или любую их комбинацию. В конкретных вариантах антитело представляет собой полностью человеческое антитело, такое как полностью человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который иммуноспецифически связывается с hLIGHT. В предпочтительных вариантах антитело является антагонистическим антителом. В некоторых вариантах антитело конкурирует (например, зависимым от дозы образом) с HVEM,LTR, DcR3 или их слитыми белками (например, Fc:HVEM, Fc:LTR или Fc:DcR3) за связывание с полипептидом hLIGHT, таким как экспрессируемый на клеточной поверхности полипептид hLIGHT или растворимый полипептид hLIGHT, фрагмент полипептида hLIGHT или эпитоп hLIGHT. Примеры тестов в отношении блокирования приведены в настоящем описании в разделе Примеры. Во втором аспекте настоящего изобретения предложены изолированные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT (например,экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), фрагментом полипептидаhLIGHT или эпитопом hLIGHT. В некоторых вариантах нуклеиновая кислота кодирует VH-цепь, VLцепь, VH-домен, VL-домен, CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антител E1 E13, Е 63, F19 или F23. В третьем аспекте настоящего изобретения предложены векторы и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В четвертом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения антител, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В некоторых вариантах антитело иммуноспецифически связывается с вариантом полипептида hLIGHT, обусловленным однонуклеотидным полиморфизмом (SNP), таким как 214E-32S, 214K32S, 214E-32L и/или 214K-32L. В настоящем изобретении предложены также гибридомы, которые продуцируют антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT или его SNPвариантом. В предпочтительных вариантах гибридома представляет собой гибридому, которая продуцирует Е 1, Е 13, Е 63, F19 или F23. В пятом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения или иным образом ослабления одного или нескольких симптомов hLIGHT-опосредованного заболевания у субъекта (например, у человека), включающие в себя введение субъекту эффективного количества антитела, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT (например, экспрессируемым на клеточной поверхности или растворимым hLIGHT), при этом активность hLIGHT ингибируется антителом. В некоторых вариантах hLIGHT-опосредованным заболеванием является IBD, такое как болезнь Крона или язвенный колит. В других вариантах hLIGHT-опосредованным заболеванием является GVHD. В шестом аспекте настоящего изобретения предложено антитело, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT, при этом указанное антитело дополнительно содержит регистрируемую метку. В некоторых вариантах антиhLIGHT-антитела, которые содержат регистрируемую метку, используют в способе регистрации hLIGHT в образце, при этом указанный способ включает в себя осуществление контакта образца с анти-hLIGHTантителом. В конкретных вариантах образец содержит клетку, экспрессирующую hLIGHT на поверхности клетки. Терминология Если не оговорено особо, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно имеет в виду специалист в данной области. Все патенты,заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в виде ссылки в полном объеме. В том случае, когда существует множество определений для используемого в настоящем описании термина,преобладают те, которые приведены в настоящем разделе, если не указано иное. Термин "около" или "примерно" означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более, предпочтительно в пределах 5% (или 1% или меньше) от заданного значения или диапазона. В используемом в настоящем описании смысле "вводить" или "введение" относится к акту инъекции или иной физической доставки вещества, которое существует вне организма (например, антиhLIGHT-антитело, предлагаемое в изобретении) пациенту, например, через слизистую оболочку, интрадермальной, внутривенной, внутримышечной доставки и/или любого другого способа физической доставки, описанного в настоящей публикации или известного в данной области. При лечении заболевания или его симптома, введение вещества обычно осуществляют после проявления заболевания или его симптомов. В случае профилактики заболевания или его симптомов введение вещества обычно осуществляют до проявления заболевания или его симптомов. В контексте полипептида термин "аналог" в используемом в настоящем описании смысле относится к полипептиду, который имеет функцию, которая сходна или идентична функции полипептида hLIGHT,фрагмента полипептида hLIGHT или анти-hLIGHT-антитела, но не обязательно содержит аминокислотную последовательность, сходную или идентичную аминокислотной последовательности полипептидаhLIGHT, фрагмента полипептида hLIGHT или анти-hLIGHT-антитела, или имеет структуру, сходную или идентичную структуре полипептида hLIGHT, фрагмента полипептида hLIGHT или анти-hLIGHTантитела. Полипептид, который имеет сходную аминокислотную последовательность, относится к полипептиду, который соответствует по меньшей мере одному из следующих полипептидов: (а) полипептид,имеющий аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85% и предпочтительно по меньшей мере на 90%,более предпочтительно по меньшей мере на 95% или наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности полипептида hLIGHT (например, SEQ ID NO: 52),фрагмента полипептида hLIGHT или анти-hLIGHT-антитела, описанного в данной публикации; (b) полипептид, кодируемый нуклеотидной последовательностью, которая гибридизуется в жестких условиях с нуклеотидной последовательностью, кодирующей полипептид hLIGHT, фрагмент полипептида hLIGHT или анти-hLIGHT-антитело (или его VH- или VL-область), описанные в настоящей публикации, по меньшей мере из 5 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 10 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 15 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 20 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 25 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 40 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 50 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 60 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 70 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 80 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 90 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 100 аминокислотных остатков, по меньшей мере из 125 аминокислотных остатков или по меньшей мере из 150 аминокислотных остатковSpring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY); и (с) полипептид, кодируемый нуклеотидной последовательностью, которая по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85% и предпочтительно по меньшей мере на 90%, более предпочтительно по меньшей мере на 95% или наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% идентичная нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид hLIGHT, фрагмент полипептида hLIGHT или анти-hLIGHTантитело (или его VH- или VL-область), описанные в настоящей публикации. Полипептид со структурой,сходной со структурой полипептида hLIGHT, фрагмента полипептида hLIGHT или анти-hLIGHTантитела, описанные в настоящей публикации, относится к полипептиду, который имеет вторичную, третичную или четвертичную структуру, сходную с соответствующей структурой полипептида hLIGHT,фрагмента hLIGHT или hLIGHT-антитела, описанных в настоящей публикации. Структуру полипептида можно определить способами, известными специалистам в данной области, включая без ограничения рентгеновскую кристаллографию, ядерно-магнитный резонанс и кристаллографическую электронную микроскопию. Чтобы определить идентичность в процентах двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновой кислоты, последовательности выравнивают в целях оптимального сравнения (например, могут быть введены пробелы в последовательность первой аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновой кислоты для оптимального выравнивания со второй аминокислотной последовательностью или последовательностью нуклеиновой кислоты). Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих положениях аминокислот или положениях нуклеотидов. Когда положение в первой последовательности занято таким же аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и в соответствующем положении во второй последовательности, то молекулы идентичны по такому положению. Идентичность в процентах между двумя последовательностями является функцией количества идентичных положений, имеющихся в обеих последовательностях(т.е. % идентичности = количество идентичных совмещаемых положений/общее количество положений 100%). В одном варианте две последовательности имеют одинаковую длину. Определение идентичности в процентах между двумя последовательностями (например, аминокислотными последовательностями или последовательностями нуклеиновых кислот) также можно осуществить с использованием математического алгоритма. Предпочтительным неограничивающим примером математического алгоритма, применяемым для сравнения двух последовательностей, является алгоритмKarlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873 5877. Такой алгоритм включен в программыNBLAST и XBLAST Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403. Поиски нуклеотидов в BLAST можно осуществить, используя установки параметров программы для нуклеотидов NBLAST, например счет = 100, длина слова = 12, чтобы получить нуклеотидные последовательности, гомологичные молекулам нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению. Поиск белков BLAST можно осуществить, используя установки параметров программы XBLAST, например счет = 50, длина слова = 3, чтобы получить аминокислотные последовательности, гомологичные молекуле белка согласно настоящему изобретению. Чтобы получить выравнивания с пробелами в целях сравнения можно использовать GappedBLAST, который описан в Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402. Альтернативно можно использовать PSI BLAST, чтобы осуществить итерационный поиск, который выявляет отдаленные взаимосвязи между молекулами (там же). При использовании программ BLAST, Gapped BLAST и PSI Blast можно использовать параметры соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST) по умолчанию (см., например, National Center for Biotechnology Information (NCBI) в Интернете ncbi.nlm.nih.gov). Другим предпочтительным неограничивающим примером математического алгоритма, используемого для сравнения последовательностей, является алгоритм Myers and Miller, 1988, CABIOS 4: 11-17. Такой алгоритм включен в программу ALIGN (версия 2.0), которая является частью пакета компьютерных программ по выравниванию последовательностей GCG. В случае применения программы ALIGN для сравнения аминокислотных последовательностей можно использовать матрицу взвешенных остатков РАМ 120, штраф за длину пробела 12 и штраф за пробел 4. Идентичность в процентах между двумя последовательностями можно определить, используя методики, сходные с методиками, описанными выше, допуская или не допуская пробелы. При расчете идентичности в процентах обычно учитывают только точные совпадения. В используемом в настоящем описании смысле "антагонистический" или "ингибирующий" hLIGHT относится к молекуле, которая способна ингибировать или иным образом снижать одну или несколько биологических активностей hLIGHT, например, в клетке, экспрессирующей hLIGHT, или в клетке, экспрессирующей лиганд hLIGHT, такой как рецептор hLIGHT. Например, в некоторых вариантах антитела согласно изобретению являются антагонистическими антителами, которые ингибируют или иным образом уменьшают секрецию CCL20, IL-8 и/или RANTES из клетки, имеющей экспрессированный на клеточной поверхности рецептор hLIGHT (например, HVEM, LTR и/или DcR3), в том случае, когда указанное антитело контактирует с указанной клеткой. В некоторых вариантах антагонист hLIGHT (например, антагонистическое антитело согласно изобретению) может, например, действовать посредством ингибирования или снижения иным образом активации и/или клеточных путей передачи сигнала в клетке, экспрессирующей рецептор hLIGHT, тем самым ингибируя hLIGHT-опосредованную биологическую активность клетки по сравнению с hLIGHT-опосредованной биологической активностью в отсутствие антагониста. В некоторых вариантах антитела, предлагаемые в изобретении, являются полностью человеческими антагонистическими анти-h LIGHT-антителами, предпочтительно полностью человеческими моноклональными антагонистическими анти-hLIGHT-антителами. Термин "антитело" и "иммуноглобулин" или "Ig" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо. Термины "антитела, которые иммуноспецифически связываются с антигеном hLIGHT","антитела, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT", "анти-h LIGHT-антитела" и аналогичные термины также используются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к антителам и их фрагментам, которые специфически связываются с полипептидом hLIGHT, таким как антиген или эпитоп hLIGHT. Антитело или его фрагмент, который иммуноспецифически связывается с антиге-5 021255 ном hLIGHT, может перекрестно реагировать с родственными антигенами. Предпочтительно антитело или его фрагмент, который иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT, перекрестно не реагирует с другими антигенами. Антитело или его фрагмент, который иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT, может быть идентифицирован, например, с помощью иммуноанализов, BIAcore, или других способов, известных специалистам в данной области. Антитело или его фрагмент специфически связывается с антигеном hLIGHT в том случае, когда оно связывается с антигеном hLIGHT с более высокой аффинностью, чем с любым перекрестно реагирующим антигеном, что определяют, используя экспериментальные методики, такие как радиоиммуноанализы (RIA) и твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA). Обычно специфичное или избирательное взаимодействие будет давать сигнал, превышающий фоновый сигнал или шум по меньшей мере в два раза и более обычно превышающий фон более чем в 10 раз. Обсуждение, имеющее отношение к специфичности антител, см., например, в Paul, ed.,1989, Fundamental Immunology Second Edition, Raven Press, New York, 332-336. Антитела согласно изобретению включают без ограничения синтетические антитела, моноклональные антитела, рекомбинантно полученные антитела, полиспецифические антитела (включая биспецифичекие антитела), человеческие антитела, гуманизированные антитела, химерные антитела, внутриклеточные антитела, одноцепочечные Fv (scFv) (например, включая моноспецифические, биспецифические и т.д.), верблюдизированные антитела, Fab-фрагменты, F(ab')-фрагменты, связанные дисульфидной связьюFv (sdFv), антиидиотипические (анти-Id) антитела и фрагменты, связывающие эпитопы, любого из указанных выше антител. В частности, антитела согласно настоящему изобретению включают молекулы иммуноглобулинов и иммунологически активные части молекул иммуноглобулинов, т.е. антигенсвязывающие домены или молекулы, которые содержат антигенсвязывающий сайт, который иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT (например, одну или несколько областей, определяющих комплементарность (CDR) анти-hLIGHT-антитела). Антитела согласно изобретению могут относиться к любому типу (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), любому классу (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4,IgA1 и IgA2) или любому подклассу (например, IgG2a и IgG2b) молекулы иммуноглобулина. В предпочтительных вариантах hLIGHT-антитела являются полностью человеческими, такими как полностью человеческие моноклональные hLIGHT-антитела. В некоторых вариантах антитела согласно изобретению являются IgG-антителами или относятся к его классу (например, IgG1 или IgG4 человека) или подклассу. Термин "антигенсвязывающий домен", "антигенсвязывающая область", "антигенсвязывающий фрагмент" и подобные термины относятся к такой части антитела, которая содержит аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с антигеном и придают связывающему агенту специфичность и аффинность в отношении антигена (например, области, определяющие комплементарность (CDR. Антигенсвязывающая область может быть получена от любого вида животного, такого как грызуны (например, кролик, крыса или хомячок) и человек. Предпочтительно антигенсвязывающая область может иметь человеческое происхождение. В используемом в настоящем описании смысле подразумевается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий специфические ингредиенты (например, антитело согласно изобретению) необязательно в конкретном количестве, а также любой продукт, который прямо или опосредовано является результатом комбинации конкретных ингредиентов необязательно в конкретных количествах. Термин "константная область" или "константный домен" относится к расположенной на карбоксильном конце части легкой и тяжелой цепи, которые непосредственно не вовлечены в связывание антитела с антигеном, но выполняют различные эффекторные функции, такие как взаимодействие с рецептором Fc. Термины относятся к части молекулы иммуноглобулина, имеющей более консервативную аминокислотную последовательность по сравнению с другой частью иммуноглобулина, вариабельным доменом, который содержит антигенсвязывающий участок. Константный домен содержит домены CH1,CH2 и СН 3 тяжелой цепи и домен CHL легкой цепи. В контексте полипептида термин "производное" в используемом в настоящем описании смысле относится к полипептиду, который содержит аминокислотную последовательность полипептида hLIGHT,фрагмента полипептида hLIGHT или антитела, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT, который был изменен введением аминокислотных замен, делеций или присоединений. Термин "производное" в используемом в настоящем описании смысле также относится к полипептидуhLIGHT, фрагменту полипептида hLIGHT или антителу, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT, которые были химически модифицированы, например, ковалентным связыванием любого типа молекулы с полипептидом. В качестве примера, но не с целью ограничения, полипептидhLIGHT, фрагмент полипептида hLIGHT или hLIGHT-антитело могут быть химически модифицированы,например, посредством гликозилирования, ацетилирования, пегилирования, фосфорилирования, амидирования, дериватизации известными защитными/блокирующими группами, протеолитического расщепления, связывания с клеточным лигандом или другим белком и т.д. Производные модифицируют таким образом, что они отличаются от встречающихся в природе или исходных пептидов или полипептидов либо по типу, либо по положению связанных молекул. Производные дополнительно имеют делецию одной или нескольких химических групп, которые присутствуют в природном пептиде или полипептиде. Производное полипептида hLIGHT, фрагмента полипептидаhLIGHT или hLIGHT-антитела можно химически модифицировать, используя химические модификации,способами, известными специалистам в данной области, включая без ограничения специфичное химическое расщепление, ацетилирование, формилирование, метаболический синтез туникамицина и т.д. Кроме того, производное полипептида hLIGHT, фрагмента полипептида hLIGHT или hLIGHT-антитела может содержать одну или несколько неклассических аминокислот. Производное полипептида имеет функцию,сходную или идентичную функции полипептида hLIGHT, фрагмента полипептида hLIGHT или hLIGHTантитела, описанного в данной публикации. Термин "эффективное количество" в используемом в настоящем описании смысле относится к количеству терапевтического средства (например, антитела или фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении), которое является достаточным для снижения и/или ослабления тяжести и/или продолжительности данного заболевания и/или связанного с ним симптома. Указанный термин также охватывает количество, необходимое для снижения или ослабления развития или прогрессирования данного заболевания, снижения или ослабления рецидива, развития или проявления данного заболевания и/или для улучшения или усиления профилактического или терапевтического эффекта (эффектов) другого терапевтического средства (например, другого терапевтического средства, отличного от антиhLIGHT-антитела, предлагаемого в настоящем изобретении). В некоторых вариантах эффективное количество антитела согласно изобретению составляет примерно от 0,1 мг/кг (1 мг антитела на 1 кг массы тела субъекта) до примерно 100 мг/кг. В некоторых вариантах эффективное количество антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет примерно 0,1, примерно 0,5, примерно 1, 3, 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 35, примерно 40, примерно 45, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90 или примерно 100 мг/кг (или значение в указанном диапазоне). В некоторых вариантах "эффективное количество", в используемом в настоящем описании смысле, также относится к количеству антитела согласно изобретению, необходимому для достижения конкретного результата (например, ингибирования биологической активности hLIGHT клетки,такого как ингибирования секреции CCL20, IL-8 или RANTES из клетки). Термин "эпитоп" в используемом в настоящем описании смысле относится к локализованной области на поверхности антигена, такого как полипептид hLIGHT или фрагмент полипептида hLIGHT, которая может быть связана с одной или несколькими антигенсвязывающими областями антитела и которая обладает антигенной или иммуногенной активностью у животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно у человека, которая способна вызывать иммунный ответ. Эпитоп, обладающий иммуногенной активностью, является частью полипептида, который вызывает гуморальный ответ у животного. Эпитоп, обладающий антигенной активностью, является частью полипептида, с которым антитело иммуноспецифически связывается, что определяют любым способом, хорошо известным в данной области, например, с помощью иммуноанализов, описанных в настоящей публикации. Антигенные эпитопы необязательно должны быть иммуногенными. Эпитопы обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи сахаров, и имеют специфичные трехмерные структурные характеристики, а также специфичные характеристики в отношении заряда. Область полипептида, вносящего вклад в эпитоп, может представлять собой непрерывно следующие друг за другом аминокислоты полипептида, или эпитоп может представлять собой объединение двух или более несмежных областей полипептида. Эпитоп может являться трехмерным поверхностным признаком антигена или не является таковым. В некоторых вариантах эпитоп hLIGHT является трехмерным поверхностным признаком полипептида hLIGHT (например, в тримерной форме полипептида hLIGHT). В других вариантах эпитоп hLIGHT является линейным признаком полипептидаhLIGHT (например, в тримерной форме или мономерной форме полипептида hLIGHT). Антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иммуноспецифически связываться с эпитопом мономерной(денатурированной) формы hLIGHT, эпитопом тримерной (нативной) формы hLIGHT или с обеими формами - мономерной (денатурированной) формой и тримерной (нативной) формой hLIGHT. В конкретных вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, иммуноспецифически связываются с эпитопом тримерной формы hLIGHT, но иммуноспецифически связываются с мономерной формой hLIGHT. Термин "эксципиент" в используемом в настоящем описании смысле относится к инертным веществам, которые обычно используют в качестве разбавителя, наполнителя, консервантов, связывающих веществ или стабилизирующего агента для лекарственных средств и включает без ограничения белкиSciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA, которая включена в данное описание в виде ссылки в полном объеме. В контексте пептида или полипептида термин "фрагмент" в используемом в настоящем описании смысле относится к пептиду или полипептиду, который содержит аминокислотную последовательность,меньшую, чем полноразмерная. Такой фрагмент может быть, например, результатом укорочения на ами-7 021255 ноконце, укорочения на карбоксильном конце и/или внутренней делеции остатка (остатков) из аминокислотной последовательности. Фрагменты могут возникать, например, в результате альтернативного сплайсинга РНК или в результате протеазной активности in vivo. В некоторых вариантах фрагментыhLIGHT включают в себя полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере из 5 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 10 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 15 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 20 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 25 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 40 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 50 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 60 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 70 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 80 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 90 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 100 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 125 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 150 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 175 соседних аминокислотных остатков, по меньшей мере из 200 соседних аминокислотных остатков или по меньшей мере из 250 соседних аминокислотных остатков аминокислотной последовательности полипептида hLIGHT или антитела, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT. В конкретном варианте фрагмент полипептида hLIGHT или антитела, которое иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT, сохраняет по меньшей мере 1, по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3 функции полипептида или антитела. Термины "полностью человеческое антитело" или "антитело человека" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к антителу, которое содержит вариабельную область человека и наиболее предпочтительно константную область человека. В конкретных вариантах термины относятся к антителу, которое содержит вариабельную область и константную область человека. "Полностью человеческие" анти-hLIGHT-антитела в некоторых вариантах также могут охватывать антитела, которые связывают полипептиды hLIGHT и кодируются последовательностями нуклеиновых кислот, которые представляют собой встречающиеся в природе соматические варианты последовательности нуклеиновой кислоты иммуноглобулина человека зародышевой линии. В конкретном варианте анти- hLIGHT-антитела,предлагаемые в настоящем изобретении, являются полностью человеческими антителами. Термин "полностью человеческое антитело" включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, соответствующие последовательностям иммуноглобулинов человека зародышевой линии, которые описаны в Kabat et al. (см. Rabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). Примеры способов получения полностью человеческих антител приведены, например, в данном описании в разделе Примеры, но можно использовать любой способ, известный в данной области. Фраза "рекомбинантное антитело человека" означает антитела человека, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены основанными на рекомбинации способами, например, антитела,экспрессированные с использованием рекомбинантного экспрессирующего вектора, трансфицированного в клетку-хозяина, антитела, выделенные из комбинаторной библиотеки рекомбинантных антител человека, антитела, выделенные из организма животного (например, мыши или коровы), которое является трансгенным и/или трансхромосомным по генам иммуноглобулина человека (см., например, Taylor, L.D.et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295), или антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, который заключается в сращивании последовательностей генов иммуноглобулинов человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека могут иметь вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека (см. Kabat, E.А. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 913242). Однако в некоторых вариантах такие рекомбинантные антитела человека подвергают мутагенезуin vitro (или в случае использования животного трансгенного по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo), и соответственно аминокислотные последовательности VH- и VLобластей рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, несмотря на то,что они получены и являются родственными последовательностям VH и VL зародышевой линии человека, могут не присутствовать в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo. Термин "слитый белок" в используемом в настоящем описании смысле относится к полипептиду,который содержит аминокислотную последовательность антитела и аминокислотную последовательность гетерологичного полипептида или белка (т.е. полипептида или белка, не являющегося в норме частью антитела (например, не являющегося антителом против антигена hLIGHT. Термин "слияние" при использовании в отношении hLIGHT или анти-hLIGHT-антитела относится к соединению пептида или полипептида или его фрагмента, варианта и/или производного с гетерологичным пептидом или полипептидом. Предпочтительно слитый белок сохраняет биологическую активность hLIGHT или анти-hLIGHTантитела. В некоторых вариантах слитый белок содержит VH-домен, VL-домен, CDR VH (одну, две или три CDR VH) и/или CDR VL (одну, две или три CDR VL) hLIGHT-антитела, при этом слитый белок иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT. Термин "тяжелая цепь" при использовании в отношении антитела относится к пяти разным типам,-8 021255 называемым альфа , дельта , эпсилон , гаммаи мю , на основании аминокислотной последовательности константного домена тяжелой цепи. Такие разные типы тяжелых цепей хорошо известны и определяют образование пяти классов антител, IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно, включая четыре подкласса IgG, а именно IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Предпочтительно тяжелая цепь является тяжелой цепью человека. Термин "хозяин" в используемом в настоящем описании смысле относится к животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку. Термин "клетка-хозяин" в используемом в настоящем описании смысле относится к конкретной клетке, трансфицированной молекулой нуклеиновой кислоты, и потомству или возможному потомству такой клетки. Потомство такой клетки может быть неидентичным родительской клетке, трансфицированной молекулой нуклеиновой кислоты, вследствие мутаций или влияния окружающей среды, которые могут иметь место в последующих поколениях, или вследствие интеграции молекулы нуклеиновой кислоты в геном клетки-хозяина. Термин "иммуномодулирующее средство" и его варианты, включая без ограничения иммуномодулирующие средства, в используемом в настоящем описании смысле относится к средству, которое модулирует иммунную систему хозяина. В некоторых вариантах иммуномодулирующее средство является иммунодепрессантом. В некоторых других вариантах иммуномодулирующее средство является иммуностимулятором. Согласно изобретению иммуностимулирующее средство, используемое в комбинированной терапии согласно изобретению, не содержит анти-hLIGHT-антитело или антигенсвязывающий фрагмент. Иммуномодулирующие средства включают без ограничения малые молекулы, пептиды, полипептиды, белки, слитые белки, антитела, неорганические молекулы, миметики и органические молекулы. В используемом в настоящем описании смысле термин "в комбинации" в контексте введения других терапевтических средств относится к применению более чем одного терапевтического средства. Использование термина "в комбинации" не ограничивает порядок, в котором терапевтические средства вводят субъекту, имеющему инфекцию. Первое терапевтическое средство может быть введено до (например, за 1 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 1 неделю, 2 недели,3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после (например, через 1 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения второго терапевтического средства субъекту, который имел, имеет или является восприимчивым к hLIGHT-опосредованному заболеванию. Любое дополнительное терапевтическое средство может быть введено вместе с другими дополнительными терапевтическими средствами в любом порядке. В некоторых вариантах антитела согласно изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами (например, терапевтическими средствами, которые не являются антителами согласно изобретению), которые вводят в настоящее время для профилактики, лечения, оказания помощи и/или ослабления заболевания, опосредованного hLIGHT. Неограничивающими примерами терапевтических средств, которые можно вводить в комбинации с антителом согласно изобретению, являются анальгетики, анестетики,антибиотики или иммуномодулирующие средства или любое другое средство, перечисленное в Фармакопее США и/или настольном справочнике врача. Термин "неорганическая соль" в используемом в настоящем описании смысле относится к любым соединениям, не содержащим углерода, которые являются результатом замены части или всех атомов водорода кислоты металлом или группой, действующей подобно металлу, и которые часто используют в качестве средства для корректировки тоничности в фармацевтических композициях и препаратах биологических материалов. Наиболее распространенными неорганическими солями являются NaCl, KCl,NaH2PO4 и т.д."Изолированное" или "очищенное" антитело, по существу, не содержит клеточного материала или других загрязняющих белков из клеточного или тканевого источника, из которого получено антитело,или, по существу, не содержит химических предшественников или других химических веществ в том случае, когда оно синтезировано химически. Выражение "по существу не содержит клеточного материала" означает препараты антитела, в которых антитело отделено от клеточных компонентов клеток, из которых оно выделено или рекомбинантно получено. Таким образом, антитело, которое, по существу, не содержит клеточного материала, включает препараты антитела содержащие менее чем примерно 30, 20,10 или 5% (сухой массы) гетерологичного белка (также называемого в данном описании "загрязняющим белком"). В том случае, когда антитело получают рекомбинантно, оно также предпочтительно, по существу, не содержит культуральной среды, т.е. объем культуральной среды составляет менее чем примерно 20, 10 или 5% от объема препарата белка. Когда антитело получают химическим синтезом, оно предпочтительно, по существу, не содержит химических предшественников или других химических веществ, т.е. оно отделено от химических предшественников или других химических веществ, которые используются в синтезе белка. Соответственно, такие препараты антитела содержат менее чем примерно 30, 20, 10, 5%(сухой массы) химических предшественников или других соединений, отличных от представляющего интерес антитела. В предпочтительном варианте антитела согласно изобретению являются изолированными или очищенными."Изолированная" молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу, которая отделена от других молекул нуклеиновых кислот, которые присутствуют в природном источнике молекулы нуклеиновой кислоты. Кроме того, "изолированная"молекула нуклеиновой кислоты, такая как молекула кДНК, по существу, может не содержать другого клеточного материала или культуральной среды, в том случае, когда ее получают способами, основанными на рекомбинации, или, по существу, не содержит химических предшественников или других химических веществ в том случае, когда ее синтезируют химически. В конкретном варианте молекула (молекулы) нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело согласно изобретению, является изолированной или очищенной. Термин "LIGHT человека", "hLIGHT" или "полипептид hLIGHT" и сходные термины относятся к полипептидам ("полипептиды", "пептиды" и "белки" используют в настоящем описании взаимозаменяемо), содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и родственным полипептидам,включая их SNP-варианты. Родственные полипептиды включают аллельные варианты (например, SNPварианты); варианты, полученные при сплайсинге; фрагменты; производные; варианты с заменами, делециями и инсерциями; слитые полипептиды и гомологи из разных видов, предпочтительно такие, которые сохраняют активность hLIGHT и/или достаточны для того, чтобы вызвать иммунный ответ противhLIGHT. Примеры несинонимичных SNP-вариантов включают без ограничения полипептиды hLIGHT,содержащие 214E-32S (глутаминовую кислоту в положении 214 и серин в положении 32 полипептидаhLIGHT (например, полипептида hLIGHT, представленного в виде SEQ ID NO: 52, 214K-32S, 214E-32L и 214E-32L. Также примеры включают растворимые формы hLIGHT, которые достаточны для того, чтобы вызвать иммунологический ответ против hLIGHT (см., например, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54). Как будет понятно специалистам в данной области, анти-hLIGHT-антитело согласно изобретению может связываться с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида, антигеном и/или эпитопом, так как эпитоп является частью более крупного антигена, который является частью более крупного фрагмента полипептида, который в свою очередь является частью более крупного полипептида. hLIGHT может существовать в тримерной (нативной) или мономерной (денатурированной) форме. Термины "нумерация по Кабату" и подобные термины известны в данной области и относятся к системе нумерации аминокислотных остатков, которые являются более вариабельными (т.е. гипервариабельными), чем другие аминокислотные остатки в вариабельных областях тяжелой и легкой цепи антитела или его антигенсвязывающей части (Rabat et al. (1971) Ann. NY Acad. Sci. 190: 382-391 и Rabat et al.Services, NIH Publication No. 91-3242). В случае вариабельной области тяжелой цепи гипервариабельная область обычно находится в пределах положений аминокислот 31-35 для CDR1, положений аминокислот 50-65 для CDR2 и положений аминокислот 95-102 для CDR3. В случае вариабельной области легкой цепи гипервариабельная область обычно находится в пределах положений аминокислот 24-34 для CDR1,положений аминокислот 50-56 для CDR2 и положений аминокислот 89-97 для CDR3. Термин "легкая цепь" при использовании в отношении антитела относится к двум разным типам,называемым каппаили лямбда , на основании аминокислотной последовательности константных доменов. Аминокислотные последовательности легкой цепи хорошо известны в данной области. В предпочтительных вариантах легкая цепь является легкой цепью человека. В используемом в настоящем описании смысле термины "оказать помощь", "оказание помощи" и"ведение больного" относятся к полезным эффектам, которые субъект получает в результате терапии(например, профилактически или терапевтическим средством), которая не проводит к исцелению от инфекции. В некоторых вариантах субъекту вводят одно или несколько терапевтических средств (например, профилактических или терапевтических средств, таких как антитело согласно изобретению), чтобы"оказать помощь" в случае hLIGHT-опосредованного заболевания (например, IBD или GVHD) при наличии одного или нескольких его симптомов для того, чтобы предотвратить прогрессирование или ухудшение состояния при заболевании. Термин "моноклональное антитело" относится к антителу, полученному из популяции гомогенных или, по существу, гомогенных антител, и каждое моноклональное антитело обычно будет узнавать один эпитоп антигена. В предпочтительных вариантах "моноклональное антитело" в используемом в настоящем описании смысле означает антитело, продуцируемое одной гибридомой или другой клеткой, при этом антитело иммуноспецифически связывается только с эпитопом hLIGHT, что определяют, например,путем ELISA или путем другого анализа связывания антигена или конкурентного связывания, известном в данной области или описанном в приведенных в настоящем описании примерах. Термин "моноклональное" не ограничено каким-либо конкретным способом получения антитела. Например, моноклональные антитела согласно изобретению могут быть получены способом, основанным на гибридомах,который описан в Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975), или могут быть выделены из фаговых библиотек с использованием методики, описанной, например, в настоящей публикации. Другие способы получения клональных клеточных линий и экспрессируемых ими моноклональных антител хорошо известны в данной области (см., например, гл. 11 в Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel et al., eds.,John Wiley and Sons, New York). Другие примеры способов получения других моноклональных антител приведены в разделе Примеры в настоящем описании. Термин "встречающийся в природе" или "нативный" при использовании в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновых кислот, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., относится к материалам, которые встречаются в природе и не созданы человеком. Термин "фармацевтически приемлемый" в используемом в настоящем описании смысле означает одобренный контролирующим органом федерального правительства или правительства штата или указанный в списке в фармакопее США, Европейской фармакопее или других общеизвестных фармакопеях для применения на животных и более конкретно на человеке. Термин "поликлональные антитела" в используемом в настоящем описании смысле относится к популяции антител, вырабатываемых при иммунологическом ответе на белок, имеющий много эпитопов, и,следовательно, означает множество разных антител, направленных к одному и тому же и к разным эпитопам белка. Способы получения поликлональных антител известны в данной области (см., например, гл. 11 в Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel et al., eds., John Wiley and Sons, NewYork). В используемом в настоящем описании смысле термин "полинуклеотид", "нуклеотид", "нуклеиновая кислота", "молекула нуклеиновой кислоты" и другие сходные термины используют взаимозаменяемо, и термины охватывают ДНК, РНК, мРНК и т.п. В используемом в настоящем описании смысле термины "предотвращать", "предотвращение" и"профилактика" относятся к полному или частичному ингибированию развития, рецидива, появления или распространения hLIGHT-опосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома, которое является результатом введения терапевтического средства или комбинации терапевтических средств,предлагаемых в настоящем изобретении (например, комбинации профилактических или терапевтических средств, таких как антитело согласно изобретению). В используемом в настоящем описании смысле термин "профилактическое средство" относится к любому средству, которое может полностью или частично ингибировать развитие, рецидив, появление или распространение hLIGHT-опосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома у субъекта. В некоторых вариантах термин "профилактическое средство" относится к антителу согласно изобретению. В некоторых других вариантах термин "профилактическое средство" относится к другому средству, отличному от антитела согласно изобретению. Предпочтительно профилактическим средством является средство, которое, как известно, является полезным или применялось или применяется в настоящее время для профилактики hLIGHT-опосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома,или препятствует появлению, развитию, прогрессированию и/или снижает тяжесть hLIGHTопосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома. В конкретных вариантах профилактическим средством является полностью человеческое анти-hLIGHT-антитело, такое как полностью человеческое моноклональное анти-hLIGHT-антитело. В некоторых вариантах согласно изобретению "профилактически эффективный титр в сыворотке" означает титр в сыворотке субъекта, предпочтительно человека, который полностью или частично ингибирует развитие, рецидивы, появление или распространение hLIGHT-опосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома у указанного субъекта. Термин "антиген hLIGHT" относится к такой части полипептида hLIGHT, с которой иммуноспецифически связывается антитело. Антиген hLIGHT также относится к аналогу или производному полипептида hLIGHT или его фрагмента, с которым иммуноспецифически связывается антитело. В некоторых вариантах антиген hLIGHT является мономерным антигеном hLIGHT или тримерным антигеномhLIGHT. Область полипептида hLIGHT, вносящего вклад в эпитоп, может представлять собой область,образованную соседними аминокислотами полипептида, или эпитоп может быть образован двумя или более областями полипептида, которые не являются соседними относительно друг друга. Эпитоп может являться трехмерным поверхностным признаком антигена. Локализованная область на поверхности антигена hLIGHT, которая способна вызывать иммунный ответ, представляет собой эпитоп hLIGHT. Эпитоп может являться трехмерным поверхностным признаком антигена или не являться таковым. Термины "заболевание, опосредованное hLIGHT" и "расстройство, опосредованное hLIGHT" используют взаимозаменяемо, и они относятся к любому заболеванию, которое полностью или частично вызвано или является результатом влияния hLIGHT. В некоторых вариантах hLIGHT аномально (например, в высокой степени) экспрессируется на поверхности клетки. В некоторых вариантах hLIGHT может подвергаться аномальной повышающей регуляции в конкретном типе клеток. В других вариантах нормальная, аномальная или избыточная передача сигналов в клетке вызвана связыванием hLIGHT с лигандом hLIGHT. В некоторых вариантах лигандом hLIGHT является рецептор hLIGHT (например, HVEM,LTR или DCR3), например рецептор, который экспрессируется на поверхности клетки, такой как эпителиальная клетка ободочной кишки. В некоторых вариантах заболеванием, опосредованным hLIGHT, является воспалительное заболевание кишечника (IBD), такое как болезнь Крона (CD) или язвенный колит"Лиганд hLIGHT" относится к молекуле, которая связывается или иным образом взаимодействует сhLIGHT. В предпочтительных вариантах лигандом hLIGHT является рецептор hLIGHT.hLIGHT. В конкретных вариантах рецептором hLIGHT является HVEM, FcR или DcR3. В некоторых вариантах рецептор hLIGHT экспрессируется на поверхности клетки, такой как эпителиальная клетка ободочной кишки. Термин "сахарид" в используемом в настоящем описании смысле относится к классу молекул, которые являются производными многоатомных спиртов. Сахариды обычно называют углеводами, и они могут содержать разные количества единиц сахара (сахарида), например моносахариды, дисахариды и полисахариды. Термин "титр в сыворотке" в используемом в настоящем описании смысле относится к среднему титру в сыворотке в популяции по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 20 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 40 субъектов, примерно до 100, 1000 или более. В используемом в настоящем описании смысле термин "побочные эффекты" охватывает нежелательные и неблагоприятные эффекты терапии (например, профилактическим или терапевтическим средством). Нежелательные эффекты не обязательно являются вредными. Неблагоприятный эффект терапии(например, профилактическим или терапевтическим средством) может быть вредным, или неприятным,или опасным. Примеры побочных эффектов включают диарею, кашель, гастроэнтерит, хрипы, тошноту,рвоту, анорексию, спастически боли в животе, повышенную температуру, боль, потерю массы тела,обезвоживание, алопецию, отдышку, бессонницу, головокружение, мукозит, нервные и мышечные эффекты, усталость, сухость во рту и потерю аппетита, сыпь или опухание в месте введения, симптомы,подобные гриппу, такие как повышение температуры, озноб и усталость, проблемы пищеварительного тракта и аллергические реакции. Дополнительные нежелательные эффекты, которые могут возникать у субъектов, многочисленны и известны в данной области. Многие из них описаны в Physician's Desk Reference (60th ed., 2006). Термин "малая молекула" и аналогичные термины включают без ограничения пептиды, пептидомиметики, аминокислоты, аналоги аминокислот, полинуклеотиды, аналоги полинуклеотидов, нуклеотиды, аналоги нуклеотидов, органические или неорганические соединения (т.е. включая гетероорганические и металлоорганические соединения), имеющие молекулярную массу менее чем примерно 10000 г/моль, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу менее чем примерно 5000 г/моль, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу менее чем примерно 1000 г/моль, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу менее чем примерно 500 г/моль, и соли, сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые формы таких соединений. Термины "стабильность" и "стабильный" в используемом в настоящем описании смысле в контексте жидкого препарата, содержащего антитело, которое иммуноспецифически связывается с антигеномhLIGHT, относится к резистентности антитела в препарате к термическому и химическому разворачиванию структуры, агрегации, разрушению или фрагментации в данных условиях производства, приготовления, транспортировки и хранения. "Стабильные" препараты согласно изобретению сохраняют биологическую активность, равную или более высокую, чем 80, 85, 90, 95, 98, 99 или 99,5%, в данных условиях производства, приготовления, транспортировки и хранения. Стабильность антитела можно оценить по степени агрегации, разрушения или фрагментации способами, известными специалистам в данной области, включая без ограничения капиллярный гель-электрофорез в восстанавливающих условиях (rCGE),электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) и HPSEC, по сравнению с эталонным антителом. Общую стабильность препарата, содержащего антитело, которое иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT, можно оценить в различных иммунологических анализах, включая, например, ELISA и радиоиммуноанализ, используя специфичный эпитоп hLIGHT. В используемом в настоящем описании смысле термины "субъект" и "пациент" используют взаимозаменяемо. В используемом в настоящем описании смысле субъектом предпочтительно является млекопитающее, такое как млекопитающее, не относящееся к приматам (например, коровы, свиньи, лошади,кошки, собаки, крысы и т.д.), или примат (например, обезьяна и человек), наиболее предпочтительно человек. В одном варианте субъектом является млекопитающее, предпочтительно человек, имеющий опосредованное hLIGHT заболевание. В другом варианте субъектом является млекопитающее, предпочтительно человек, для которого существует риск развития опосредованного hLIGHT заболевания. В используемом в настоящем описании смысле "по существу" весь относится по меньшей мере примерно к 60%, по меньшей мере примерно к 70%, по меньшей мере примерно к 75%, по меньшей мере примерно к 80%, по меньшей мере примерно к 85%, по меньшей мере примерно к 90%, по меньшей мере примерно к 95%, по меньшей мере примерно к 98%, по меньшей мере примерно к 99% или примерно к 100%. Термин "по существу не содержит поверхностно-активного вещества" в используемом в настоящем описании смысле относится к препарату антитела, которое иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT в том случае, когда указанный препарат содержит менее чем 0,0005%, менее чем 0,0003% или менее чем 0,0001% поверхностно-активных веществ и/или менее чем 0,0005%, менее чем 0,0003% или менее чем 0,0001% поверхностно-активных веществ. Термин "по существу не содержит соли" в используемом в настоящем описании смысле относится к препарату антитела, которое иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT, в том случае, когда указанный препарат содержит менее чем 0,0005%, менее чем 0,0003% или менее чем 0,0001% неорганических солей. Термин "поверхностно-активное вещество" в используемом в настоящем описании смысле относится к органическим веществам, имеющим амфипатические структуры; а именно они состоят из групп с противоположной тенденцией к растворимости, обычно маслорастворимой углеводородной цепью и водорастворимой ионогенной группой. Поверхностно-активные вещества можно классифицировать в зависимости от заряда поверхностно-активного остатка на анионогенные, катионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества часто используют в качестве увлажнителей, эмульгаторов, солюбилизаторов и диспергирующих средств для различных фармацевтических композиций и препаратов биологических материалов. В используемом в настоящем описании смысле термин "метка" относится к любому типу остатка,который связывают, например, с полипептидом и/или полинуклеотидом, который кодирует hLIGHT илиhLIGHT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. Например, полинуклеотид, который кодируетhLIGHT, hLIGHT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, может содержать одну или несколько кодирующих метку нуклеотидных последовательностей, которые кодируют, например, регистрируемый остаток или остаток, который способствует осуществлению аффинной очистки. При транслировании метка и антитело могут быть в форме слитого белка. Термин "регистрируемая" или "регистрация" в связи с меткой относится к любой метке, которую можно визуализировать, или когда наличие метки можно определить и/или измерить иным образом (например, количественным анализом). Неограничивающим примером регистрируемой метки является флуоресцирующая метка. В используемом в настоящем описании смысле термин "терапевтическое средство" относится к любому средству, которое можно использовать для лечения, оказания помощи или ослабления hLIGHTопосредованного заболевания и/или связанного с ним симптома. В некоторых вариантах термин "терапевтическое средство" относится к антителу согласно изобретению. В некоторых других вариантах термин "терапевтическое средство" относится к другому средству, отличному от антитела согласно изобретению. Предпочтительно терапевтическим средством является средство, которое, как известно, полезно или было использовано или используется в настоящее время для лечения, оказания помощи или ослабления hLIGHT-опосредованного заболевания или одного или нескольких связанных с ним симптомов. В конкретных вариантах терапевтическим средством является полностью человеческое анти-hLIGHTантитело, такое как полностью человеческое моноклональное анти- hLIGHT-антитело. Комбинированная терапия (например, применение комбинации профилактических или терапевтических средств) является более эффективной, чем аддитивные эффекты двух или нескольких отдельных терапевтических средств. Например, синергетическое действие комбинации профилактических и/или терапевтических средств позволяет применять более низкие дозы одного или нескольких средств и/или менее часто вводить указанные средства субъекту с заболеванием, опосредованным hLIGHT. Возможность использования более низких доз профилактических или терапевтических средств и/или вводить указанные средства менее часто уменьшает токсичность, связанную с введением указанных терапевтических средств субъекту, без снижения эффективности указанных средств для профилактики, оказания помощи, лечения или ослабления заболевания, опосредованного hLIGHT. Кроме того, синергетическое действие может приводить к более высокой эффективности терапевтических средств для профилактики или оказания помощи, лечения или ослабления заболевания, опосредованного hLIGHT. Наконец, синергетическое действие комбинации средств терапии (например, профилактических или терапевтических средств) позволяет избегать или уменьшать неблагоприятные или нежелательные побочные эффекты,связанные с применением любого отдельного средства терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения "терапевтически эффективный титр в сыворотке" означает титр в сыворотке субъекта, предпочтительно человека, который уменьшает тяжесть, продолжительность и/или симптомы, связанные с опосредованным hLIGHT заболеванием у указанного субъекта. В используемом в настоящем описании смысле термин "терапия" относится к любому протоколу,способу и/или средству, которые можно использовать для профилактики, оказания помощи, лечения и/или ослабления заболевания, опосредованного hLIGHT (например, IBD или GVHD). В некоторых вариантах термины "средства терапии" и "терапия" относятся к биологической терапии, поддерживающей терапии и/или другим способам терапии, применимым для профилактики, оказания помощи, лечения и/или ослабления заболевания, опосредованного hLIGHT, известным специалисту в данной области, например медицинскому персоналу. В используемом в настоящем описании смысле термины "лечить" и "лечение" относятся к уменьшению или ослаблению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности опосредованного hLIGHT заболевания (например, IBD или GVHD) в результате введения одного или нескольких средств лечения(включая без ограничения введение одного или нескольких профилактических или терапевтических средств, таких как антитело согласно изобретению). В конкретных вариантах такие термины относятся к уменьшению или ингибированию связывания hLIGHT с HVEM, уменьшению или ингибированию связывания hLIGHT с LTR, уменьшению или ингибированию связывания hLIGHT с DcR3, уменьшению или ингибированию продукции или секреции CCL20 из клетки субъекта, экспрессирующей рецепторhLIGHT, уменьшению или ингибированию продукции или секреции IL-8 из клетки субъекта, экспрессирующей рецептор hLIGHT, уменьшению или ингибированию продукции или секреции RANTES из клетки субъекта, экспрессирующей рецептор hLIGHT, и/или ингибированию или уменьшению одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, опосредованным hLIGHT, таким как IBD или GVHD. В конкретных вариантах профилактическим средством является полностью человеческое анти-hLIGHTантитело, такое как полностью человеческое моноклональное анти-hLIGHT-антитело. Термин "вариабельная область" или "вариабельный домен" относится к части легких и тяжелых цепей, обычно к аминоконцевым примерно 120-130 аминокислотам в тяжелой цепи и примерно 100-110 аминокислотам в легкой цепи, которые сильно отличаются по последовательности в разных антителах и используются в связывании и обеспечении специфичности каждого конкретного антитела в отношении конкретного антигена. Вариабельность последовательностей сконцентрирована в областях, называемых областями, определяющими комплементарность (CDR), тогда как более консервативные области в вариабельном домене называют каркасными областями (FR). CDR легких и тяжелых цепей главным образом ответственны за взаимодействие антитела с антигеном. Нумерация положений аминокислот, используемая в настоящем описании, соответствует EU Index, как в Rabat et al. (1991) Sequences of proteins ofal.). В предпочтительных вариантах вариабельная область является вариабельной областью человека. Термин "вариант" при использовании в отношении hLIGHT или hLIGHT-антитела относится к пептиду или полипептиду, содержащему одну или несколько (например, примерно от 1 до примерно 25,примерно от 1 до примерно 20 и предпочтительно примерно от 1 до примерно 15, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 и наиболее предпочтительно примерно от 1 до примерно 5) замен, делеций и/или добавлений в аминокислотной последовательности по сравнению с нативной или немодифицированной последовательностью. Например, вариант hLIGHT может возникать в результате одного или нескольких (например, примерно от 1 до примерно 25, примерно от 1 до примерно 20 и предпочтительно примерно от 1 до примерно 15, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 и наиболее предпочтительно примерно от 1 до примерно 5) изменений аминокислотной последовательности нативногоhLIGHT. Также в качестве примера вариант анти-hLIGHT-антитела может возникать в результате одного или нескольких (например, примерно от 1 до примерно 25, примерно от 1 до примерно 20 и предпочтительно примерно от 1 до примерно 15, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 и наиболее предпочтительно примерно от 1 до примерно 5) изменений аминокислотной последовательности нативного или ранее немодифицированного анти-hLIGHT-антитела. Варианты могут быть встречающимися в природе вариантами, такими как аллельные варианты или варианты сплайсинга, или могут быть сконструированы искусственно. Полипептидные варианты могут быть получены с использованием соответствующих молекул нуклеиновых кислот, кодирующих такие варианты. В предпочтительных вариантах вариант hLIGHT или вариант hLIGHT-антитела сохраняет функциональную активность hLIGHT илиhLIGHT-антитела соответственно. В конкретных вариантах осуществления изобретения вариантhLIGHT-антитела иммуноспецифически связывает hLIGHT и/или является антагонистическим в отношении активности hLIGHT. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант кодируется вариантом hLIGHT, обусловленным однонуклеотидным полиморфизмом (SNP). Пример SNP-вариантаhLIGHT кодирует либо глутаминовую кислоту (Е), либо лизин (K) в положении аминокислоты 214. Другой пример SNP-варианта hLIGHT кодирует либо серин (S), либо лейцин (L) в положении аминокислоты 32. Краткое описание чертежей На фиг. 1 А-1 В изображен цитометрический анализ эндогенно экспрессированного hLIGHT с использованием анти-hLIGHT-антител человека.(А) Линию Т-клеток человека II23.D7 активировали РМА и иономицином в течение ночи и окрашивали в отношении маркера активации CD69 в комбинации с различными анти-hLIGHT-антителами.CD69-позитивные клетки пропускали и анализировали в отношении окрашивания hLIGHT (жирная линия) по сравнению с контрольным IgG1 человека против вируса гриппа (пунктирная линия) или окрашиванием неактивированных клеток II23.D7 анти-hLIGHT-антителами (серая линия). Связывание выявляли,используя второе антитело козы против IgG человека-АРС.(В) Окрашивание активированной линии Т-клеток человека 11-23.D7 анти-hLIGHT-антителами человека насыщаемо. Активированные клетки II-23.D7 метили анти-hLIGHT-антителами человека в разных концентрациях и выявляли с использованием анти-IgG человека-АРС. Показаны графики средних геометрических значений интенсивности флуоресценции наряду с нелинейной регрессией. На фиг. 2 А-2 В изображено окрашивание рекомбинантного hLIGHT на линии клеток EL4-hLIGHT анти-hLIGHT-антителами человека. На фиг. (А) и (В) ступенчато изменяемые количества анти-hLIGHTантител использовали для окрашивания клеток EL4-hLIGHT, выявляли с использованием анти-IgG чело- 14021255 века-АРС и анализировали проточной цитометрией. Определяли среднее геометрическое значение интенсивности флуоресценции (MFI) и применяли нелинейный регрессионный анализ. Во всех экспериментах антитело человека против белка М 2 вируса гриппа использовали в качестве негативного контроля. Данные, полученные в результате такого анализа, представлены на фиг. 3. На фиг. 3 изображены характеристики моноклональных анти-hLIGHT-антител человека. На фиг. 4 изображено перекрестное блокирование антителами, выявленное путем ELISA. В таком анализе определяют две группы на основании конкуренции за связывание с hLIGHT в ELISA. Отдельными антителами покрывали лунки 96-луночного планшета. Растворимый FLAG-hLIGHT предварительно инкубировали с растворимыми анти-hLIGHT-антителами и затем добавляли в покрытые лунки. Связывание FLAG-hLIGHT с нанесенным в виде покрытия антителом выявляли с использованием антиFLAG-IgG-HRP. Ингибирование в процентах определяли, используя OD каждого образца в следующей формуле: % ингибирования = (максимум - образец/максимум)100. На фиг. 5 А-5 В изображена блокада связывания HVEM:Fc человека с нативным hLIGHT на клеточной поверхности моноклональными анти-hLIGHT-антителами человека. В случае (А) и (В) ступенчато изменяемые количества антител инкубировали с клетками EL4-hLIGHT, добавляли биотинилированныйHVEM:Fc человека в субнасыщающей концентрации и выявляли, используя SA-АРС. Как показано на фиг. (А), антитело человека против М 2 вируса гриппа использовали в качестве контроля. На фиг. 6 А-6 В изображена блокада связывания LTR:Fc человека с нативным hLIGHT на клеточной поверхности моноклональными анти-hLIGHT-антителами человека. В случае (А)-(В) ступенчато изменяемые количества антител инкубировали с клетками EL4-hLIGHT, добавляли поли-His-меченыйLTR:Fc человека в субнасыщающей концентрации и выявляли, используя анти-His-APC. Как показано на фиг. (А), антитело человека против М 2 вируса гриппа использовали в качестве контроля. На фиг. 7 изображена опосредованная hLIGHT секреция CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека. Рекомбинантный растворимый hLIGHT добавляли в среду роста клеток HT29.14s в возрастающих концентрациях. Ростовую среду собирали на 3 день после обработки и определяли уровниCCL20, используя ELISA. Отрезки, характеризующие погрешность, указаны на основании двух независимых обработок. На фиг. 8 изображена опосредованная hLIGHT секреция IL-8 и секреция RANTES из эпителиальных клеток ободочной кишки человека. Рекомбинантный растворимый hLIGHT, TNF, LT12 и FLAGBAP (в качестве негативного контроля) добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из разных лунок в 1, 2 и 3 дни после обработки. Уровни IL-8 и RANTES определяли путем ELISA.FLAG-меченую бактериальную щелочную фосфатазу (FLAG-BAP) использовали в качестве меченого нерелевантного белка для негативного контроля. На фиг. 9 А-9 В показано, что анти-hLIGHT-антитела человека ингибируют опосредованнуюhLIGHT секрецию CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека.(А) Рекомбинантный растворимый hLIGHT (1 мкг/мл) предварительно инкубировали с антиhLIGHT-антителами и добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. Уровни CCL20 определяли путем ELISA. Среду отдельно, растворимый hLIGHT отдельно, растворимый hLIGHT, инкубированный с антителом против М 2 вируса гриппа,и каждое анти-hLIGHT-антитело отдельно включали в качестве контролей.(В) Нелинейный регрессионный анализ данных, представленных на панели А. На фиг. 10 А-10 В показано, что анти-hLIGHT-антитела человека ингибируют опосредованную экспрессируемым на клеточной поверхности hLIGHT секрецию RANTES из эпителиальных клеток ободочной кишки человека.(А) Фиксированные клетки EL4-hLIGHT предварительно инкубировали с анти-hLIGHT-антителами и добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. Уровни RANTES определяли путем ELISA. Среду отдельно, клетки EL4-hLIGHT отдельно, растворимый hLIGHT отдельно и каждое анти-hLIGHT-антитело отдельно включали в качестве контролей.(В) График данных, представленных на панели (А). На фиг. 11 изображены результаты экспериментов по конкурентному блокированию связывания сhLIGHT. На фиг. 12 изображена блокирующая активность антител в отношении связывания HVEM:Fc с клетками 293-hLIGHT. Моноклональные анти-hLIGHT-антитела человека E1, E13, F19, мАт RD и коммерчески доступные поликлональные антитела козы против hLIGHT (RD Systems), и кроличьи поликлональные анти-hLIGHT-антитела (eBioscience) тестировали в отношении их способности блокировать связывание HVEM:Fc с клетками 293, экспрессирующими hLIGHT. На фиг. 13 изображена блокирующая активность антител в отношении связывания LTR:Fc с клетками 293-hLIGHT. Моноклональные анти-hLIGHT-антитела человека Е 1 и Е 13, мАт RD и коммерчески доступные поликлональные антитела козы против hLIGHT (RD Systems) и кроличьи поликлональные анти- 15021255hLIGHT-антитела (eBioscience) тестировали в отношении их способности блокировать связываниеLTR:Fc с клетками 293, экспрессирующими hLIGHT. На фиг. 14 изображена блокирующая активность антител в отношении связывания (A) LTR:Fc и(В) HVEM:Fc с клетками 293-hLIGHT, и фигура является графическим представлением данных, показанных на фиг. 12 и 13. На фиг. 15 А-15 В изображено связывание различных анти-hLIGHT-антител с нативным или денатурированным растворимым hLIGHT. 5 мкг растворимого LIGHT человека либо кипятили в 2 буфере для образцов с SDS (денатурированный), либо не обрабатывали (нативный), и затем в обоих случаях серийно разбавляли, каждый раз 6-кратно. 5 мкл каждого разведения hLIGHT одновременно наносили пятнами на гидратированные мембраны PVDF с порами 0,2 мкм (Invitrogen, Carlsbad, CA), используя 8-канальную пипетку. Блотам давали возможность высохнуть на воздухе, затем повторно гидратировали, блокировали(1 TBST (трис-солевой буфер с твином-20) + 2,5% обезжиренного молока + 0,02% азида натрия). Каждый блот анализировали, используя в качестве зонда 5 мкг/мл каждого первого антитела. Блоты 3 раза промывали в 1 TBST, затем добавляли биотинилированные вторые Ат (биотин-антитело козы против Ig человека (Vector Labs, Burlingame, CA), биотин-антитело козы против Ig мыши (Jackson labs, Bar Harbor,ME), биотин-антитело против Ig козы (Sigma-Aldrich corp., St. Louis, MO в концентрации 5 мкг/мл. Блоты 3 раза промывали в 1 TBST, затем добавляли SA-HRP (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Для регистрации применяли хемилюминесценцию, используя набор для регистрации ECL (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) и сигнал визуализировали, экспонируя с визуализирующей пленкой X-ОМАТ AR(Kodak, Rochester, New York). (А) Результаты дот-блот-анализа с использованием анти-hLIGHT-мАт человека E1, E13, Е 63, F19, F23 или двух мышиных моноклональных анти-h LIGHT-антител, коммерчески доступных из RD Systems ("мышиные мАт RD") и Abnova ("мышиные мАт Abnova"). Антитело против М 2 (нерелевантный антиген) использовали в качестве негативного контроля. (В) Результаты дотблот-анализа с использованием коммерческого препарата поликлональных антител козы против hLIGHT(RD Systems, "пАт козы RD") или двух коммерческих препаратов поликлональных кроличьих антиhLIGHT-антител (eBioscience ("кроличьи пАт eBioscience") и Peprotech ("кроличьи пАт Peprotech". На фиг. 16 изображено связывание различных анти-hLIGHT-антител с нативным или денатурированным растворимым hLIGHT, и суммированы данные, представленные на фиг. 15, в форме таблицы. На фиг. 17 показано, что анти-LIGHT-антитела человека согласно изобретению ингибируют опосредованную LIGHT секрецию CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека, тогда как коммерчески доступные мышиные анти-hLIGHT-антитела не вызывали ингибирования. Рекомбинантный растворимый LIGHT человека (1 мкг/мл) предварительно инкубировали с анти-LIGHT-антителами и добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. Уровни CCL20 определяли путем ELISA. Среду отдельно, растворимый LIGHT отдельно, растворимый LIGHT, инкубированный с антителом против М 2 вируса гриппа, неблокирующее антиLIGHT-AT В 12 и каждое анти-LIGHT-антитело отдельно инкубировали в качестве контролей. Е 1 и F19 являются типичными представителями каждой группы, перекрестно блокирующей связывание с эпитопом. На фиг. 18 показано, что анти-LIGHT-антитела человека согласно изобретению ингибируют опосредованную LIGHT секрецию RANTES из эпителиальных клеток ободочной кишки человека, тогда как коммерчески доступные мышиные анти-hLIGHT-антитела не вызывали ингибирования. Рекомбинантный растворимый LIGHT человека (1 мкг/мл) предварительно инкубировали с анти-LIGHT-антителами и добавляли к среде роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. Уровни RANTES определяли путем ELISA. Среду отдельно, растворимый LIGHT отдельно, растворимый LIGHT, инкубированный с антителом против М 2 вируса гриппа, неблокирующее анти-LIGHT-Ат В 12 и каждое анти-LIGHT-антитело отдельно включали в качестве контролей. Е 1 и F19 являются типичными представителями каждой группы, перекрестно блокирующей связывание с эпитопом. На фиг. 19 А-19 В изображен цитометрический анализ связывания экспрессированного на клеточной поверхности hLIGHT анти-hLIGHT-антителами человека (А) Е 1 или (В) F19 по сравнению с их рекомбинантными аналогами - -одноцепочечными антителами. Клетки 293, стабильно экспрессирующиеhLIGHT, инкубировали с возрастающими количествами анти-LIGHT-антител, указанными в надписи. Связывание регистрировали с использованием второго антитела против IgG человека-АРС. Антитела очищали либо из культур гидридом, либо из клеток 293F, временно трансфицированных экспрессирующими векторами млекопитающих, кодирующими разные кДНК -цепи, спаренные с геном тяжелой цепи. Показаны графики средних геометрических значений интенсивности флуоресценции наряду с нелинейной регрессией. На фиг. 20 изображено перекрестное блокирование в анализе ELISA, в котором сравнивали одноцепочечные антитела с их исходными аналогами. В таком анализе определяют две группы на основе конкуренции за связывание с hLIGHT с использованием анализа ELISA. Отдельными антителами покрывали лунки 96-луночного планшета. Растворимый FLAG-hLIGHT предварительно инкубировали с рас- 16021255 творимыми анти-hLIGHT-антителами и затем добавляли в покрытые лунки. Связывание FLAG-hLIGHT с нанесенным в виде покрытия антителом определяли, используя анти-FLAG-IgG-HRP. Ингибирование в процентах определяли, используя OD каждого образца в следующей формуле: % ингибирования = (максимум - образец/максимум)100. На фиг. 21 А-21 В изображена блокада связывания (A) HVEM:Fc человека или (В) LTR:Fc человека с нативным hLIGHT на клеточной поверхности моноклональными анти-hLIGHT-антителами человека и их рекомбинантными каппа-одноцепочечными аналогами. Ступенчато изменяемые количества антител инкубировали с клетками EL4-hLIGHT, биотинилированным HVEM:Fc человека или поли-His-меченымLTFc человека в субнасыщающей концентрации и затем выявляли, используя SA-APC или анти-HisAPC. Антитела очищали либо из культур гибридом, либо из клеток 293F, временно трансфицированных экспрессирующими векторами млекопитающих, кодирующими разные кДНК -цепи, спаренные с геном тяжелой цепи. На фиг. 22 изображено ингибирование опосредованной hLIGHT секреции CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека рекомбинантными -одноцепочечными анти-LIGHT-антителами человека по сравнению с антителами, продуцируемыми исходной гибридомой. Рекомбинантный растворимый LIGHT человека (1 мкг/мл) предварительно инкубировали с анти-LIGHT-антителами и добавляли к среде роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. Уровни CCL20 определяли путем ELISA. Среду отдельно, растворимый LIGHT отдельно (SHL),растворимый LIGHT, инкубированный с антителом против М 2 вируса гриппа, или каждое антитело в отсутствие растворимого LIGHT, включали в качестве контролей. Антитела, называемые "Е 12", содержат E1(B) и "F192" содержат F19(B). На фиг. 23 показано, что анти-LIGHT-антитела человека согласно изобретению ингибируют опосредованную LIGHT секрецию CCL20 из эпителиальных клеток ободочной кишки человека, тогда как коммерчески доступные мышиные анти-hLIGHT-антитела либо не ингибируют (Abnova), либо ингибируют только в очень высоких концентрациях (100 мкг/мл) (RD). Рекомбинантный растворимый LIGHT человека (1 мкг/мл) предварительно инкубировали с анти-LIGHT-антителами и добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух лунок в случае каждой обработки на 3 день. УровниCCL20 определяли, используя ELISA. Среду отдельно, растворимый LIGHT отдельно (SHL), растворимый LIGHT, инкубированный с нерелевантным антителом против М 2 вируса гриппа, антитело против сывороточного альбумина человека или каждое антитело в отсутствие растворимого LIGHT, включали в качестве контролей. Е 1 и F19 являются типичными представителями каждой группы, перекрестно блокирующей связывание с эпитопом. На фиг. 24 А-24 В изображена частота аллелей некоторых несинонимичных вариантов hLIGHT, обусловленных однонуклеотидным полиморфизмом (SNP), (А) кодирующих глутаминовую кислоты (Е) или лизин (K) в положении аминокислоты 214; или (В) кодирующих лейцин (L) или серин (S) в положении аминокислоты 32, в разных этнических популяциях. Фиг. 25A-25D. На фиг. 25 А-25 С изображено титрование дозами при окрашивании клеточных линий, экспрессирующих несинонимичные SNP-варианты LIGHT человека, анти-hLIGHT-антителами человека 124F23 и 124 Е 1(В). Ступенчато изменяемые количества анти-hLIGHT-антител использовали для окрашивания клеток EL4-hLIGHT, экспрессирующих SNP-вариант (A) 214E-32S, (В) 214K-32S или (С) 214E-32L, выявляли с использованием анти-IgG человека-АРС и анализировали проточной цитометрией. На фиг. (D) изображено титрование дозами в случае опосредованной анти-LIGHT-антителом человека блокады связывания HVEM:Fc человека (квадраты) или LTBR:Fc (треугольники) с экспрессированным на клеточной поверхности SNP-вариантом LIGHT 214K-32S, осуществляемой, как описано на фиг. 5. В случае (A)-(D) определяли средние геометрические значения интенсивности флуоресценции (MFI) и применяли нелинейный регрессионный анализ. На фиг. 26 А-26 В изображен проточно-цитометрический анализ клеточных линий, экспрессирующих несинонимичные SNP-варианты, с использованием анти-hLIGHT-антител человека. (А) Линию клеток EL4-LIGHT SNP 214E и (В) линию клеток EL4 SNP 214K красили, используя одну концентрацию (10 мкг/мл) каждого из анти-hLIGHT-антител. Связывание выявляли с помощью второго козьего анти-IgG человека-АРС антитела. Контроль изотипа IgG человека использовали в качестве негативного контроля. На фиг. 27 изображено ингибирование анти-hLIGHT-антителом человека секреции RANTES из эпителиальных клеток ободочной кишки человека, опосредованной экспрессированным на клеточной поверхности SNP-вариантом hLIGHT. Рекомбинантный растворимый hLIGHT (SHL) (1 мкг/мл) или 5 105 клеток EL4-hLIGHT с SNP-вариантом 214K или 214 Е предварительно инкубировали с анти-hLIGHTантителами и добавляли в среду роста клеток HT29.14s. Ростовую среду собирали из двух клеток в случае каждой обработки на 3 день. Уровни RANTES определяли путем ELISA. Среду отдельно, клеткиEL4-hLIGHT отдельно, растворимый hLIGHT отдельно и каждое анти-hLIGHT-антитело отдельно включали в качестве контролей. На фиг. 28 изображено схематичное представление модели острого ксеногенного заболевания клеток NK. В день -1 мыши получали сублетальную дозу облучения 2,5 Гр. В день 0 мыши получали 10 млн РВМС человека посредством внутрибрюшинной инъекции, после которой сразу же проводили внутривенную инъекцию антитела человека против LIGHT человека или негативного контрольного антитела. Мышей взвешивали с интервалами в 3-4 дня, на 12 день мышей умерщвляли и оценивали макроскопическую патологию. Извлекали селезенки для анализа проточной цитометрией, извлекали слепую кишку для проведения гистологии и собирали сыворотку для анализа цитокинов и антител. На фиг. 29 изображена оценка макроскопической патологии, наблюдаемой в модели острого ксеногенного заболевания GVHD. Представлена оценка патологии в случае без инъекции моноклонального антитела (кружки), в случае инъекции моноклонального анти-hLIGHT-антитела 124F23 (треугольники) и в случае контрольного моноклонального IgG1-антитела человека (квадраты). Оценки 0, 1, 2 или 3 (нет,слабая, умеренная или тяжелая соответственно) применяют для каждой из трех категорий: диарея, воспаление брюшины/асциты и воспаление кишечника (максимальная общая оценка 9). На фиг. 30 изображена оценка гистопатологии, наблюдаемой в модели острого ксеногенного заболевания GVHD у мышей. Представлена оценка патологии в случае отсутствия инъекции мАт (кружки), в случае инъекции анти-hLIGHT-мАт 124F23 (треугольники) и в случае контрольного мАт hIgG1 (квадраты). Оценки 0, 1, 2 или 3 (нет, слабая, умеренная или тяжелая соответственно) давали для каждой из четырех категорий: тяжесть воспаления, объем воспаления, повреждение/атрофия ворсинок и процент поражения (максимальная общая оценка 12). На фиг. 31 А-31 В изображены типичные гистологические срезы, окрашенные гематоксилином и эозином (НЕ), слепой кишки мышей в исследовании GVHD. (А) Срез слепой кишки мыши, обработанной анти-LIGHT-мАт, и (В) мыши, обработанной IgG человека. Инволюция подслизистой оболочки свидетельствует об асците, пунктирные стрелки указывают области крови, и сплошная стрелка указывает область инфильтрата из лимфоцитов. На фиг. 32 изображено общее количество Т-клеток в селезенке мыши в исследовании ксеногенного заболевания GVHD. Звездочками указаны значения t-критерия Стьюдента менее 0,05 для сравнения между животными, обработанными анти-LIGHT-мАт, и контролями. Подробное описание В настоящем изобретении предложены антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Предложены также изолированные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Кроме того, предложены векторы и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Предложены также способы получения антител, которые иммуноспецифически связываются с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. В настоящем изобретении предложен также способ лечения или оказания помощи при hLIGHT-опосредованном заболевании, включающий в себя введение антитела, которое иммуноспецифически связывается с полипептидом hLIGHT, фрагментом полипептида hLIGHT или эпитопом hLIGHT. Антитела Антитела согласно изобретению включают без ограничения синтетические антитела, моноклональные антитела, рекомбинантно полученные антитела, полиспецифические антитела (включая биспецифические антитела), человеческие антитела, гуманизированные антитела, химерные антитела, внутриклеточные антитела, одноцепочечные Fv (scFv) (например, включая моноспецифические, биспецифические и т.д.), верблюдизированные антитела, Fab-фрагменты, F(ab')-фрагменты, связанные дисульфидной связью Fv (sdFv), антиидиотипические (анти-Id) антитела и фрагменты, связывающие эпитопы, любого из указанных выше антител. В частности, антитела согласно настоящему изобретению включают молекулы иммуноглобулинов и иммунологически активные части молекул иммуноглобулинов, т.е. молекулы, которые содержат антигенсвязывающий сайт, который иммуноспецифически связывается с антигеном hLIGHT. Молекулы иммуноглобулинов согласно изобретению могут относиться к любому типу (например, IgG, IgE, IgM, IgD,IgA и IgY), любому классу (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или любому подклассу молекулы иммуноглобулина. В конкретном варианте антитело, предлагаемое в изобретении, является IgGантителом, предпочтительно IgG1 или IgG4. Варианты и производные антител включают фрагменты антител, которые сохраняют способность специфически связываться с эпитопом. Предпочтительные фрагменты включают Fab-фрагменты (фрагмент антитела, который содержит антигенсвязывающий домен и содержит легкую цепь и часть тяжелой цепи, связанной мостиком, образованным дисульфидной связью); Fab' (фрагмент антитела, включающий в себя один антисвязывающий домен, составляющий Fab, и дополнительную часть тяжелой цепи на протяжении шарнирной области); F(ab')2 (две молекулы Fab', связанные межцепочечными дисульфидными связями в шарнирных областях тяжелых цепей; молекулы Fab' могут быть направлены к одному и тому же или к разным эпитопам); биспецифический Fab (молекула Fab, имеющая два антигенсвязывающих домена, каждый из которых может быть направлен к разным эпитопам); одноцепочечную Fab-цепь, со- 18021255 держащую вариабельную область, также известную как sFv (вариабельная определяющая связывание с антигеном область одной легкой и тяжелой цепи антитела, связанных вместе цепью из 10-25 аминокислот); связанный дисульфидной связью Fv или dsFv (вариабельная определяющая связывание с антигеном область одной легкой и тяжелой цепи антитела, связанных вместе дисульфидной связью); верблюдизированные VH (вариабельная определяющая связывание антигена область одной тяжелой цепи антитела, в которой некоторые аминокислоты на границе контакта VH представляют собой аминокислоты, найденные в тяжелой цепи встречающихся в природе антител верблюда); биспецифический sFv (молекула sFv или dsFv, имеющая два антигенсвязывающих домена, каждый из которых направлен к разным эпитопам); диантитело (димеризованный sFv, образованный в результате образования комплекса между VHдоменом первого sFv и VL-доменом второго sFv и образования комплекса между VL-доменом первогоsFv и VH-доменом второго sFv; две антигенсвязывающие области диантитела могут быть направлены к одному и тому же или к разным эпитопам); и триантитело (тримеризованный sFv, образованный подобно диантителу, но в котором образуются три антигенсвязывающих домена в одном комплексе; три антигенсвязывающих домена могут быть направлены к одному и тому же или к разным эпитопам). Производные антител также содержат одну или несколько последовательностей CDR антигенсвязывающего участка антитела. Последовательности CDR могут быть связаны вместе на каркасе в том случае, когда присутствуют две или более последовательностей CDR. В некоторых вариантах антитело, применяемое в изобретении, содержит одноцепочечный Fv (scFv). scFv представляет собой фрагменты антител, содержащиеVH- и VL-домены антитела, при этом такие домены находятся в одной полипептидной цепи. В общем,полипептид scFv дополнительно содержит полипептидный линкер между VH- и VL-доменами, который позволяет scFv образовывать требуемую структуру для связывания антигена. Обзор scFv см. в PluckthunYork, pp. 269-315 (1994). Антитела согласно изобретению могут быть от любого животного, включая птиц и млекопитающих(например, человека, мышь, осла, овцу, кролика, козу, морскую свинку, верблюда, лошадь или курицу). В некоторых вариантах антитела согласно изобретению являются человеческими или гуманизированными моноклональными антителами. В используемом в настоящем описании смысле "человеческие" антитела включают антитела, имеющие аминокислотную последовательность иммуноглобулина человека, и включают антитела, выделенные из библиотеки иммуноглобулинов человека или из мышей, которые экспрессируют антитела с генов человека. В предпочтительных вариантах антитела согласно изобретению являются полностью человеческими антителами, такими как полностью человеческие антитела, которые иммуноспецифически связывают полипептид hLIGHT, фрагмент полипептида hLIGHT или эпитоп hLIGHT. Такие полностью человеческие антитела могут иметь преимущества по сравнению с полностью мышиными (или другими антителами, являющимися полностью или частично антителами других видов, отличных от человека), гуманизированными антителами или химерными антителами, чтобы минимизировать развитие нежелательных или ненужных побочных эффектов, таких как иммунные ответы, направленные к не полностью человеческим антителам (например, анти-hLIGHT-антителам, полученным из других видов) при введении в организм субъекта. Антитела согласно настоящему изобретению могут быть моноспецифическими, биспецифическими, триспецифическими или обладать большей полиспецифичностью. Полиспецифические антитела могут быть специфичны в отношении разных эпитопов полипептида hLIGHT или могут быть специфичными как к полипептиду hLIGHT, так и к гетерологичному эпитопу, такому как гетерологичный полипептид или материал твердой подложки. В предпочтительных вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, являются моноспецифическими в отношении данного эпитопа полипептида hLIGHT и иммуноспецифически связываются с другими эпитопами. В предпочтительных вариантах антитела в композициях, содержащих антитела, и в способах применения антител согласно настоящему изобретению включают антитело E1, E13, Е 63, F19 или F23 (номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 соответственно). Также в настоящем изобретении предложены гибридомы, которые продуцируют антитела E1, E13, Е 63, F19 илиF23 (номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 соответственно),и/или другие моноклональные анти-hLIGHT-антитела, описанные в настоящей публикации. В некоторых вариантах в изобретении предложено изолированное антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом): (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63 или (b) антителом F19 или антителом F23 при условии, что связывание с эпитопом hLIGHT не блокируется обоими антителами: (а) антителом Е 1 и антителом F19, (b) антителом Е 1 и антителом F23,(с) антителом Е 13 и антителом F19, (d) антителом Е 13 и антителом F23, (е) антителом Е 63 и антителомF19 или (f) антителом Е 63 и антителом F23. Антитело может быть полностью человеческим антителом или может не быть таковым. В предпочтительных вариантах антитело является полностью человеческим моноклональным анти-hLIGHT-антителом и еще более предпочтительно полностью человеческим моноклональным антагонистическим анти-hLIGHT-антителом. Примеры тестов конкурентного блокирования,- 19021255 которые можно использовать, приведены в разделе Примеры в настоящем описании. В других вариантах в настоящем изобретении предложено изолированное антитело, предпочтительно полностью человеческое антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопомhLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется (например, зависимым от дозы образом): (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63, или (b) антителом F19 или антителом F23. Антитело может быть полностью человеческим антителом или не быть таковым. В предпочтительных вариантах антитело является полностью человеческим моноклональным анти-hLIGHTантителом и еще более предпочтительно полностью человеческим моноклональным антагонистическим анти-hLIGHT-антителом. Примеры тестов конкурентного блокирования, которые можно использовать,приведены в разделе Примеры в настоящем описании. В некоторых вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, конкурируют (например,зависимым от дозы образом) с HVEM, LTR и/или DcR3 (или их слитым белком (белками за связывание с экспрессированным на клеточной поверхности hLIGHT. В других вариантах антитела, предлагаемые в изобретении, конкурируют (например, зависимым от дозы образом) с HVEM, LTR и/или DcR3(или их слитым белком (белками за связывание с растворимым hLIGHT. Примеры анализов конкурентного связывания, которые можно использовать, приведены в разделе Примеры в настоящем описании. В одном варианте антитело частично или полностью ингибирует связывание HVEM, LTR и/или DcR3 с экспрессированным на клеточной поверхности hLIGHT, таким как hLIGHT. В другом варианте антитело частично или полностью ингибирует связывание HVEM, LTR и/или DcR3 с растворимым hLIGHT. В некоторых вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, частично или полностью ингибирует секрецию CCL20 IL-8, и/или RANTES из клетки, имеющей экспрессированный на клеточной поверхности лиганд hLIGHT, такой как рецептор hLIGHT (например, HVEM, LTR и/или DcR3). В некоторых вариантах клеткой, экспрессирующей рецептор hLIGHT, является эпителиальная клетка ободочной кишки. Антитела согласно настоящему изобретению включают антитела и антигенсвязывающие фрагменты следующих антител: антитело Е 1 (номер доступа АТСС РТА-7729), антитело Е 13 (номер доступа АТСС РТА-7842) или антитело Е 63 (номер доступа АТСС РТА-7818), антитело F19 (номер доступа АТСС РТА-7819) или антитело F23 (номер доступа АТСС РТА-7728), описанные в разделе Примеры и в других разделах настоящей заявки. В конкретном варианте антителом согласно настоящему изобретению является антитело Е 1, Е 13, Е 63, F19 или F23. В другом варианте антитело согласно изобретению содержит антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab-фрагмент) E1, E13, Е 63, F19 или F23. Предпочтительно антитела согласно изобретению являются полностью человеческими моноклональными антителами, такими как полностью человеческие моноклональные антагонистические антитела, которые иммуноспецифически связываются с hLIGHT. В некоторых вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, связываются с эпитопомhLIGHT, который является трехмерным поверхностным признаком полипептида hLIGHT (например, в тримерной форме полипептида hLIGHT). Область полипептида hLIGHT, вносящая вклад в эпитоп, может представлять собой участок из следующих друг за другом аминокислот полипептида, или эпитоп может быть образован двумя или более не следующими друг за другом областями полипептида. ЭпитопhLIGHT. Например, в некоторых вариантах эпитоп присутствует или доступен для связывания анти-hLIGHTантителом только в тримерной (нативной) форме, но не присутствует или не доступен для связывания анти-hLIGHT-антителом в мономерной (денатурированной) форме. В других вариантах эпитоп hLIGHT является линейным признаком полипептида hLIGHT (например, в тримерной форме или мономерной форме полипептида hLIGHT). Антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иммуноспецифически связываться (а) с эпитопом мономерной формы hLIGHT, (b) с эпитопом тримерной формыhLIGHT, (с) с эпитопом мономерной, но не тримерной формы hLIGHT, (d) с эпитопом тримерной, но не мономерной формы hLIGHT, или (е) с обеими, мономерной формой и тримерной формой hLIGHT. В предпочтительных вариантах антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, иммуноспецифически связываются с эпитопом тримерной формы hLIGHT, но иммуноспецифически не связываются с эпитопом мономерной формы hLIGHT. В конкретном варианте настоящее изобретение относится к одному или нескольким антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержатVH-цепь и/или VL-цепь, имеющие аминокислотные последовательности VH-цепи и/или VL-цепи антитела E1, E13, Е 63, F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728. В другом варианте настоящее изобретение относится к одному или нескольким антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат VH- 20021255 домен и/или VL-домен, имеющие аминокислотные последовательности VH-домена и/или VL-домена антитела E1, E13, Е 63, F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728. В другом варианте настоящее изобретение относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну, две, три или более CDR,имеющих аминокислотную последовательность одной, двух, трех или более CDR антитела E1, E13, Е 63,F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729,РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728. В одном варианте настоящее изобретение относится к одному или нескольким антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат комбинацию CDR VH и/или CDR VL, имеющих аминокислотную последовательность CDR VH и/или CDR VL антитела E1, E13, E63, F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728. Настоящее изобретение относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат VH-цепь и/или VL-цепь, имеющую аминокислотную последовательность VH-цепи и/или VL-цепи соответственно антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом E1, E13 или Е 63, или (b) антителом F19 или F23; при условии, что связывание с эпитопом hLIGHT не блокируется обоими антителами: (а) антителом Е 1 иF19, (b) антителом Е 1 и F23, (с) антителом Е 13 и F19, (d) антителом Е 13 и F23, (е) антителом Е 63 и F19 или (f) антителом Е 63 и F23. Настоящее изобретение также относится к полностью человеческим антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат VH-цепь и/илиVL-цепь, имеющую аминокислотную последовательность VH-цепи и/или VL-цепи соответственно антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63, или (b) антителом F19 или антителом F23. Предпочтительно полностью человеческое антитело является полностью человеческим моноклональным антителом и/или антагонистическим hLIGHT-антителом. Настоящее изобретение относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом антитела содержат VH-домен и/или VL-домен, имеющий аминокислотную последовательность VH-домена и/или VL-домена соответственно антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом E1, E13 или Е 63, или (b) антителом F19 или F23; при условии, что связывание с эпитопом hLIGHT не блокируется обоими антителами: (а) антителом Е 1 и F19,(b) антителом Е 1 и F23, (с) антителом Е 13 и F19, (d) антителом Е 13 и F23, (е) антителом Е 63 и F19 или (f) антителом Е 63 и F23. Настоящее изобретение также относится к полностью человеческим антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат VH-домен и/илиVL-домен, имеющий аминокислотную последовательность VH-домена и/или VL-домена соответственно антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63, или (b) антителом F19 или антителом F23. Предпочтительно полностью человеческое антитело является полностью человеческим моноклональным антителом и/или антагонистическим hLIGHT-антителом. Настоящее изобретение относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну, две или три CDR VH (т.е. CDR1 VH, CDR2VH и/или CDR3 VH), имеющие аминокислотную последовательность одной, двух или трех CDR VH,соответственно, антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом E1, E13 или Е 63, или (b) антителом F19 или F23; при условии, что связывание с эпитопом hLIGHT не блокируется обоими антителами: (а) антителом Е 1 и F19, (b) антителом Е 1 и F23, (с) антителом Е 13 иF19, (d) антителом Е 13 и F23, (е) антителом Е 63 и F19 или (f) антителом Е 63 и F23. Настоящее изобретение также относится к полностью человеческим антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну, две или триCDR VH (т.е. CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH), имеющие аминокислотную последовательность одной, двух или трех CDR VH соответственно антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63, или (b) антителом F19 или антителом F23. Предпочтительно полностью человеческое антитело является полностью человеческим моноклональным антителом и/или антагонистическим hLIGHT-антителом. Настоящее изобретение относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпи- 21021255 топом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну, две или три CDR VL (т.е. CDR1 VL, CDR2VL и/или CDR3 VL), имеющие аминокислотную последовательность одной, двух или трех CDR VL, соответственно, антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывание антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителомE1, E13 или Е 63, или (b) антителом F19 или F23; при условии, что связывание с эпитопом hLIGHT не блокируется обоими антителами: (а) антителом Е 1 и F19, (b) антителом Е 1 и F23, (с) антителом Е 13 иF19, (d) антителом Е 13 и F23, (е) антителом Е 63 и F19 или (f) антителом Е 63 и F23. Настоящее изобретение также относится к полностью человеческим антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанное антитело содержит одну, две или триCDR VL (т.е. CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL) , имеющие аминокислотную последовательность одной, двух или трех CDR VL, соответственно, антитела, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, при этом связывания антитела с эпитопом hLIGHT конкурентно блокируется зависимым от дозы образом: (а) антителом Е 1, антителом Е 13 или антителом Е 63, или (b) антителом F19 или антителом F23. Предпочтительно полностью человеческое антитело является полностью человеческим моноклональным антителом и/или антагонистическим hLIGHT-антителом. Настоящее изобретение также относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну или несколько CDR VH (т.е. CDR1 VH,CDR1 VH и/или CDR3 VH), имеющие аминокислотную последовательность любой из CDR VH (т.е.CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH) антитела E1, E13, Е 63, F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА 7728 или их комбинацию. В одном варианте антитела, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, содержат домен VH, имеющий аминокислотную последовательность домена VH, указанного в любой из последовательностей SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5, и/или домен VL, имеющий аминокислотную последовательность домена VL, указанного в любой из последовательностей SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91 или 10. В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (а) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 1, и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в любой из SEQ ID NO: 82, 6 или 83; (b) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 2, и доменVL, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 7; (с) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 3, и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 8; (d) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 4, и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность,указанную в любой из SEQ ID NO: 90, 9, 91 или 92; или (е) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 5, и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность,указанную в SEQ ID NO: 10. Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом,таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHTантитело. В другом варианте антитела, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, содержат домен VH, имеющий аминокислотную последовательность домена VH антитела, имеющего номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или PTA-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно), и/или домен VL, имеющий аминокислотную последовательность домена VL антитела,имеющего номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или PTA-7728 (E1, E13,Е 63, F19 или F23 соответственно). В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (а) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (Е 1), и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (E1); (b) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13), и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13); (с) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63),и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63); (d) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819 (F19), и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819 (F19); или (е) домен VH, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23), и домен VL, имеющий аминокислотную последовательность антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23). Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHT-антитело. В некоторых вариантах антитела согласно изобретению содержат CDR1 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR1 VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте антитела согласно изобретению содержат CDR2 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR2 VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте антитела согласно изобретению содержат CDR3 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR3 VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах антитела согласно изобретению содержат CDR1 VH и/или CDR2 VH и/или CDR3VH, независимо выбранные из CDR1 VH, CDR2 VH, CDR3 VH, которые указанны в виде любой из областей VH в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5. Настоящее изобретение также относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, при этом указанные антитела содержат одну или несколько CDR VL (т.е. CDR1 VL,CDR2 VL и/или CDR3 VL), имеющих аминокислотную последовательность любой из CDR VL (т.е.CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL) антитела E1, E13, Е 63, F19 и/или F23; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номер доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА 7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно); или любую их комбинацию. В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (1) домен VH, имеющий (a) CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 11, 12 и/или 13 соответственно, (b) CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 14, 15 и/или 16 соответственно, (с) CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 17, 18 и/или 19 соответственно, (d) CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3SEQ ID NO: 6, 36, 97 или 98, или (е) CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 38, 39 и/или 40 соответственно. Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHT-антитело. В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (1) домен VH, имеющий (a) CDR1 VH, CDR2 VH, и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH, и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (E1), (b) CDR1 VH, CDR2 VH, и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13),(с) CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH,CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63), (d) CDR1 VH,CDR2 VH, и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/илиCDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819 (F19), или (е) CDR1 VH, CDR2 VH и/илиCDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23), и/или (2) домен VL, имеющий (a) CDR1 VL, CDR2VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (E1), (b) CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL,имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13), (с) CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63), (d) CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23). Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHT-антитело. В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (1) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 11, 12 и/или 13 соответственно, и (b) домен VL, имеющийID NO: 38, 39 и/или 40 соответственно. Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическоеhLIGHT-антитело. В некоторых вариантах антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT,содержит (1) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (Е 1), и (b) домен VL, имеющий CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7729 (Е 1); (2) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13), и (b) домен VL, имеющий CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7842 (Е 13); (3) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH, и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63), и (b) домен VL, имеющий CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7818 (Е 63); (4) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH,имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819 (F19), и CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7819 (F19); или (5) (а) домен VH, имеющий CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и/или CDR3 VH антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23), и (b) домен VL, имеющий CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL, имеющие аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и/или CDR3 VL антитела, имеющего номер доступа АТСС РТА-7728 (F23). Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHTантитело. В некоторых вариантах антитела согласно изобретению содержат CDR1 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR1 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90,9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729,РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно). В другом варианте антитела согласно изобретению содержат CDR2 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR2 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА 7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно). В другом варианте антитела согласно изобретению содержат CDR3 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR3 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно). В некоторых вариантах антитела согласно изобретению содержат CDR1 VL и/или CDR2 VL и/или CDR3 VL, независимо выбранные из CDR1 VL, CDR2VL, CDR3 VL, которые изображены в любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90,9, 91, 92, или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729,РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно). В некоторых вариантах антитела согласно изобретению содержат (1) домен или цепь VH, имеющую одну или несколько (а) CDR1 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR1 VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5; или антитела, продуцируемого гибридомой, име- 24021255 ющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (Е 1, Е 13, Е 63, F19 или F23 соответственно) , (b) CDR2 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR2 VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5; или антитела, продуцируемого гибридомой,имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63,F19 или F23 соответственно) , или (с) CDR3 VH, имеющую аминокислотную последовательность CDR3VH любой из областей VH, указанных в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1,E13, Е 63, F19 или F23 соответственно); и/или (2) домен или цепь VL, имеющую одну или несколько (a)CDR1 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR1 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 илиF23 соответственно), (b) CDR2 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR2 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728(Е 1, Е 13, Е 63, F19 или F23 соответственно) , и/или (с) CDR3 VL, имеющую аминокислотную последовательность CDR3 VL любой из областей VL, указанных в SEQ ID NO: 82, б, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10; или антитела, продуцируемого гибридомой, имеющей номера доступа АТСС РТА-7729, РТА-7842, РТА 7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23 соответственно). Таблица 1 Последовательности CDR-областей антител E1, E13, Е 63, F19 и F23 (SEQ ID NO) предпочтительны VL и последовательности CDR1-3 VL E1 и F19. Настоящее изобретение также относится к антителам, содержащим одну или несколько CDR VH и одну или несколько CDR VL, перечисленных в табл. 1. В частности, изобретение относится к антителу,содержащему перечисленных в табл. 1. Соответствующие CDR VH и CDR VL антител с номером доступа АТСС РТА 7729, РТА-7842, РТА-7818, РТА-7819 или РТА-7728 (E1, E13, Е 63, F19 или F23), также можно использовать в любых комбинациях, указанных выше. Предпочтительно антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело и/или антагонистическое hLIGHT-антитело. Настоящее изобретение также относится к антителам, которые иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT, антителам, содержащим производные доменов VH, CDR VH, доменов VL и CDR VL,описанных в настоящей публикации, которые иммуноспецифически связываются с антигеном hLIGHT. Настоящее изобретение также относится к антителам, содержащим производные E1, E13, Е 63, F19 и/илиF23, при этом указанные антитела иммуноспецифически связываются с эпитопом hLIGHT. Стандартные способы, известные специалистам в данной области, можно использовать для введения мутаций в нуклеотидную последовательность, кодирующую молекулу согласно изобретению, включая, например,сайт-специфический мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез, который приводит к аминокислотным заменам. Предпочтительно производные содержат менее 25 аминокислотных замен, менее 20 аминокислотных замен, менее 15 аминокислотных замен, менее 10 аминокислотных замен, менее 5 аминокислотных замен, менее 4 аминокислотных замен, менее 3 аминокислотных замен или менее 2 аминокислотных замен по сравнению с исходной молекулой. В предпочтительном варианте производные содержат кон- 28021255 сервативные аминокислотные замены в одном или нескольких предварительно вычисленных несущественных аминокислотных остатках. "Консервативная аминокислотная замена" представляет собой замену,при которой аминокислотный остаток заменяют аминокислотным остатком, имеющим боковую цепь со сходным зарядом. Семейства аминокислотных остатков, имеющих боковые цепи со сходными зарядами,определены в данной области. Такие семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями(например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота,глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин,глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин,лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), -разветвленными боковыми цепями(например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Альтернативно мутации могут быть введены случайно на протяжении всей или только в части кодирующей последовательности, например, с помощью насыщающего мутагенеза, и полученные мутанты могут быть подвергнуты скринингу в отношении биологической активности, чтобы идентифицировать мутанты, которые сохраняют активность. После мутагенеза может быть экспрессирован кодируемый белок и может быть определена активность белка. В другом варианте антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности E1, E13, Е 63, F19 и/или F23 или антигенсвязывающего фрагмента указанных антител, такого как VH-домен, VL-домен, VH-цепь или VL-цепь. В одном варианте антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 82, 6, 83, 7, 8, 90, 9, 91, 92 или 10. В еще одном варианте антитело, которое иммуноспецифически связывается с эпитопом hLIGHT, содержит аминокислотную последовательность CDR VH и/или CDR VL, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности CDR VH, указанной в SEQ ID NO: 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 (CDR VH) и/или аминокислотной последовательности CDR VL,указанной в SEQ ID NO: 84, 26, 85, 86, 27, 87, 88, 28, 89, 2, 30, 31, 32, 33, 34, 93, 35, 94, 95, 96, 36, 97, 98,99, 37, 100, 101, 38, 39 или 40. В конкретных вариантах антитело является полностью человеческим антителом, таким как полностью человеческое моноклональное антитело. Полностью человеческие антитела могут быть получены любым способом, известным в данной области. Примеры способов включают иммунизацию антигеномhLIGHT (любым полипептидом hLIGHT, способным вызывать иммунный ответ и необязательно конъюгированным с носителем) трансгенных животных (например, мышей), которые способны продуцировать репертуар антител человека в отсутствие продукции эндогенных иммуноглобулинов; см., например, Jakobovits et al., (1993), Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 2551; Jakobovits et al., (1993), Nature, 362: 255 258 (1993);Bruggermann et al., (1993), Year in Immunol., 7: 33. Другие способы получения полностью человеческих анти-hLIGHT-антител можно найти в разделе Примеры в настоящем описании. Альтернативно, полностью человеческие антитела могут быть получены в результате скрининга invitro библиотек антител в фаговом дисплее; см., например, публикации Hoogenboom et al., J. Mol. Biol.,227: 381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991), включенные в настоящее описание в виде ссылки. Различные содержащие антитела библиотеки на основе фагового дисплея описаны и могут быть легко получены специалистом в данной области. Библиотеки могут содержать разнообразные последовательности антител человека, такие как фрагмент Fab, Fv и scFv человека, которые могут быть подвергнуты скринингу против соответствующей мишени. В предпочтительных вариантах антитела, применяемые согласно способам, предлагаемым в изобретении, имеют высокую аффинность в отношении полипептида hLIGHT или фрагмента полипептида