Антитела против il-23p19 и их применение

Человеческое антитело против IL-23p19, включая выделенные нуклеиновые кислоты, которые кодируют по меньшей мере одно антитело против IL-23p19, векторы, клетки-хозяева и способы их получения и применения можно применять в диагностических и/или терапевтических композициях, способах и устройствах. Область изобретения Настоящее изобретение относится к антителам, в том числе к определенным участкам или вариантам, специфичным по меньшей мере к одному белку IL-23 или его фрагменту, а также к антиидиотипическим антителам и нуклеиновым кислотам, кодирующим антитела против IL-23p19, комплементарным им нуклеиновым кислотам, векторам, клеткам-хозяевам и к способам их получения и применения, включающим терапевтические составы, введение и устройства. Предпосылки изобретения Интерлейкин (IL)-12 представляет собой секретируемый гетеродимерный цитокин, состоящий из 2 связанных дисульфидной связью гликозилированных белковых субъединиц, обозначаемых как р 35 и р 40 из-за их приблизительной молекулярной массы. IL-12 продуцируется, главным образом, антигенпредставляющими клетками и запускает клеточно-опосредуемый иммунитет посредством связывания двухцепочечного рецепторного комплекса, который экспрессируется на поверхности Т-клеток или естественных киллерных (NK) клеток. Цепь рецептора для IL-12 бета-1 (IL-12R1) связывается с субъединицей р 40 IL-12, обеспечивая первичное взаимодействие между IL-12 и его рецептором. Однако внутриклеточную передачу сигнала (например, фосфорилирование STAT4) и активацию несущих рецептор клеток обеспечивает связывание посредством IL-12p35 второй цепи рецептора IL-12R2 (Presky et al., 1996). Полагают, что передача сигнала IL-12 одновременно с представлением антигена активирует дифференцировку Т-клеток в направлении фенотипа Т-хелперов 1 (Th1), характеризующегося продукцией интерферона гамма (IFN) (Trinchieri, 2003). Полагают, что Th1-клетки обеспечивают иммунитет против некоторых внутриклеточных патогенов, образуют фиксирующие комплемент изотипы антител и осуществляют опухолевый иммунологический надзор. Таким образом, полагают, что IL-12 является важным компонентом для механизмов иммунной защиты хозяина. Было открыто, что белковая субъединица р 40 IL-12 также может связываться с отдельной белковой субъединицей, обозначаемой как р 19, с образованием нового цитокина IL-23 (Oppman et al., 2000). ТакжеIL-23 передает сигнал через двухцепочечный рецепторный комплекс. Поскольку субъединица р 40 является общей для IL-12 и IL-23, то цепь IL-12R1 также является общей для IL-12 и IL-23. Однако специфичную для IL-23 внутриклеточную передачу сигнала (например, фосфорилирование STAT3) и последующую продукцию IL-17 Т-клетками обеспечивает связывание IL-23p19 со вторым компонентом рецепторного комплекса для IL-23, IL-23R (Parham et al., 2002; Aggarwal et al., 2003). Последние исследования показали, что биологические функции IL-23 отличаются от функций IL-2, несмотря на структурное сходство между двумя цитокинами (Langrish et al., 2005). Нарушенная регуляция IL-12 и популяций Th1-клеток ассоциирована со многими опосредуемыми иммунной системой заболеваниями, поскольку нейтрализация IL-12 антителами является эффективной для лечения псориаза, рассеянного склероза (PC), ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, инсулинзависимого сахарного диабета (1-го типа) и увеита в моделях на животных (Leonardet al., 1995, Hong et al., 1999, Malfait et al., 1998, Davidson et al., 1998). Однако поскольку эти исследования были нацелены на общую субъединицу р 40, in vivo происходила нейтрализация как IL-12, так и IL23. Таким образом, было неясно, IL-12 или IL-23 опосредовал заболевание, или необходимо ли ингибировать оба цитокина для достижения подавления заболевания. Последние исследования подтвердили с помощью дефицитных по IL-23p19 мышей или специфичной нейтрализации IL-23 антителами, что ингибирование IL-23 может обеспечить положительный результат, эквивалентный стратегиям против IL12p40 (Cua et al., 2003, Murphy et al., 2003, Benson et al., 2004). Таким образом, накапливаются доказательства специфичной роли IL-23 в опосредуемом иммунной системой заболевании. Нейтрализация IL23 без ингибирования каскадов IL-12 затем может обеспечить эффективное лечение опосредуемого иммунной системой заболевания с ограниченным влиянием на важный механизм иммунной защиты хозяина. Это может представлять собой значительное усовершенствование по сравнению с современными способами лечения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным антителам млекопитающих, включая человека,которые связывают субъединицу р 19 IL-23, антителам против IL-23p19 (также обозначаемым как антитела к IL-23p19), иммуноглобулинам, фрагментам, продуктам расщепления и другим определенным их участкам и вариантам, а также к композициям антител против IL-23p19, антиидиотипическим антителам,кодирующим или комплементарным нуклеиновым кислотам, векторам, клеткам-хозяевам, композициям,сочетаниям, составам, устройствам, трансгенным животным, трансгенным растениям и к способам их получения и применения. В одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенным молекулам нуклеиновых кислот,содержащим полинуклеотид, кодирующий специфичные антитела против IL-23p19 или антиидиотипические антитела, содержащие по меньшей мере одну их определенную последовательность, домен, участок или вариант, комплементарным этому полинуклеотиду или гибридизующимся с ним. Кроме того, настоящее изобретение относится к рекомбинантным векторам, содержащим указанные молекулы нуклеиновых кислот антител против IL-23p19, клеткам-хозяевам, содержащим такие нуклеиновые кислоты и/или рекомбинантные векторы, а также к способам получения и/или применения таких нуклеиновых кислот антител, векторов и/или клеток-хозяев. Также настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному способу экспрессии по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 или антиидиотипического антитела против IL-23 р 19 в клеткехозяине, включающему культивирование клетки-хозяина, как описано в настоящем документе, в условиях, при которых по меньшей мере одно антитело против IL-23p19 экспрессируется в поддающихся выявлению и/или выделению количествах. Также настоящее изобретение относится по меньшей мере к одной композиции, содержащей (а) выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело против IL-23p19, и/или антитело, как описано в настоящем документе; и (b) пригодный и/или фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Кроме того, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному способу или композиции антитела против IL-23p19 для введения терапевтически эффективного количества в целях модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с IL-23p19 состояния в клетке, ткани, органе, у животного или у пациента и/или до, после или в процессе связанного с ним состояния, как известно в данной области и/или как описано в настоящем документе. Также настоящее изобретение относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки терапевтически или профилактически эффективного количества по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному способу или композиции антитела против IL-23p19 для диагностики по меньшей мере одного связанного с IL-23p19 состояния в клетке, ткани, органе, у животного или у пациента и/или до, после или в процессе связанного с ним состояния, как известно в данной области и/или как описано в настоящем документе. Также настоящее изобретение относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки для диагностики по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 в соответствии с настоящим изобретением. Также предусмотрено медицинское устройство, содержащее по меньшей мере одно выделенное антитело против IL-23p19 по этому изобретению, где устройство является пригодным для контактирования или введения по меньшей мере одногоантитела против IL-23p19, антиидиотипического антитела противIL-23p19, молекулы нуклеиновой кислоты, соединения, белка и/или композиции. Также предусмотрено изделие для фармацевтического или диагностического применения у человека, содержащее упаковочный материал и контейнер, содержащий раствор или лиофилизированную форму по меньшей мере одного выделенного антитела млекопитающего против IL-23p19 по настоящему изобретению. Изделие необязательно может содержать контейнер в качестве компонента устройства или системы для доставки. Кроме того, настоящее изобретение относится к любому описанному в настоящем документе изобретению. Описание чертежей На фиг. 1 А показано, что человеческие антитела против IL-23 р 19 специфично связываются с hrIL23 и не связываются с hrIL-12 или мономером hrp40. Показано, что антитело против IL-12/IL-23 р 40 связывает IL-23, IL-12 и мономер р 40. На фиг. 1 В показано, что человеческие антитела против IL-23 р 19 связываются с IL-23, но не с IL-23 мыши или его субъединицами. На фиг. 2 показано связывание IL-23 с двумя иммобилизованными на планшете антителами противIL-23p19 по этому изобретению. На фиг. 3 А показано, что антитела MOR04083 и MOR04190 блокируют нормальное связывание IL23/IL-23R. На фиг. 3 В показано, что антитела MOR04083 и MOR04190 не блокируют нормальное связываниеIL-12 с IL-12R1-Fc. На фиг. 4 показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083 и MOR04190 по этому изобретению ингибируют опосредуемое hrIL-23 фосфорилирование STAT 3. На фиг. 5 А показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083 и MOR04190 по этому изобретению ингибируют опосредуемую рекомбинантным hrIL-23 продукцию IL-17. На фиг. 5 В показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083 и MOR04190 по этому изобретению ингибируют опосредуемую нативным hrIL-23 продукцию IL-17. На фиг. 5 С показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083 и MOR04190 по этому изобретению ингибируют опосредуемую нативным IL-23 яванской макаки продукцию IL-17. На фиг. 6 показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083 и MOR04190 по этому изобретению не ингибируют опосредуемую hrIL-12 продукцию IFN. На фиг. 7 А-С показано, что антитела против IL-23p19 MOR04083, MOR04190 и MOR04217 по это-2 019476 му изобретению перекрестно конкурируют друг с другом за связывания с huIL-23. На фиг. 8 показано, что антитела против IL-23p19 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 и 05053 по этому изобретению ингибируют опосредуемую рекомбинантным hrIL-23 продукцию IL-17. На фиг. 9 показано, что антитела против IL-23p19 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 и 05053 по этому изобретению блокируют нормальное связывание IL-23/IL-23R. На фиг. 10 показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению специфично связываются с hrIL-23 и не связываются с hrIL-12 или мономером hrp40, аналогично мышиному моноклональному антителу против IL-23p19, mAb23A. Показано, что антитело против IL-12/lL-23p40mAb12A связывает IL-23, IL-12 и мономер р 40. На фиг. 11 А показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению блокируют нормальное связывание IL-23/IL-23R. На фиг. 11 В показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению не блокируют нормальное связывание IL-23/1L-12R1. На фиг. 11 С показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению не ингибируют связывание IL-12 с IL-12R1-Fc. На фиг. 12 показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению не ингибируют индуцируемую IL-12 продукцию INF из клеток NK92MI. На фиг. 13 показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению ингибируют опосредуемую рекомбинантным hrIL-23 продукцию IL-17. На фиг. 14 показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению ингибируют опосредуемую нативным hrIL-23 продукцию IL-17. На фиг. 15 показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению ингибируют опосредуемую нативным IL-23 яванской макаки продукцию IL-17. На фиг. 16 А показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению иmAb23A конкурируют за связывание IL-23 с иммобилизованным mAb23A. На фиг. 16 В показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759 EQ/QS по этому изобретению и, в меньшей степени, mAb23A конкурируют за связывание IL-23 с иммобилизованным mAb5040Q/EV. На фиг. 16 С показано, что антитела против IL-23p195040Q/EV и 3759EQ/QS по этому изобретению иmAb23A конкурируют за связывание IL-23 с иммобилизованным mAb3759EQ/QS. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным, рекомбинантным и/или синтетическим антителам против IL-23p19, включая, но не ограничиваясь ими, антиидиотипические антитела млекопитающих (например, человека) против IL-23p19 к ним, а также к композициям и кодирующим молекулам нуклеиновых кислот, содержащим по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере одно антитело против IL-23p19 или антиидиотипическое антитело. Кроме того, настоящее изобретение относится, но не ограничивается ими, к способам получения и применения таких нуклеиновых кислот и антител, и антиидиотипических антител, в том числе к диагностическим и терапевтическим композициям,способам и устройствам. Как используют в настоящем документе, "антитело против IL-23 р 19", "антитело к IL-23p19", "участок антитела против IL-23 р 19" или "фрагмент антитела против IL-23p19" и/или "вариант антитела против IL-23p19" и т.п. включает любой белок или пептид, содержащий молекулу, которая содержит по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере один определяющий комплементарность участок (CDR) тяжелой или легкой цепи или его связывающий лиганд участок, вариабельный участок тяжелой цепи или легкой цепи, константный участок тяжелой цепи или легкой цепи, каркасная область, или их любой участок, или по меньшей мере один участок рецептора для IL-23 или связывающего белка, который может быть встроен в антитело по настоящему изобретению. Такое антитело необязательно дополнительно воздействует на специфичный лиганд, например, но не ограничиваясь этим, таким образом, что такое антитело модулирует, снижает, повышает, осуществляет антагонизм, осуществляет агонизм, смягчает, ослабляет, блокирует, ингибирует, устраняет и/или предотвращает по меньшей мере один вид активности IL-23 или его связывание или один вид активности рецептора для IL-23 или его связывание in vitro, in situ и/или in vivo. В качестве неограничивающего примера пригодное антитело против IL-23p19, определенный участок или вариант по настоящему изобретению могут связывать по меньшей мере одну молекулу IL-13 или ее определенные участки,варианты или домены. Пригодное антитело против IL-23p19, определенный участок или вариант также необязательно могут воздействовать по меньшей мере на один вид активности или функцию IL-23p19,такие как, но не ограничиваясь ими, синтез РНК, ДНК или белка, высвобождение IL-23, передача сигнала рецептора для IL-23, расщепление мембранного IL-23, активность IL-23, продукция и/или синтез IL23. Кроме того, подразумевают, что термин "антитело" включает антитела, их фрагменты расщепления,определенные участки и варианты, включающие, но не ограничивающиеся ими, миметики антител или содержащие участки антител, которые имитируют структуру и/или функцию антитела или определенно-3 019476 го его фрагмента или участка, включая, но не ограничиваясь ими, одноцепочечные антитела, антитела из одного домена и их фрагменты. Функциональные фрагменты включают антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с IL-23p19 человека. Например, к этому изобретению относятся фрагменты антител, способные связываться с IL-23p19 или его участками, включая, но не ограничиваясь ими, фрагменты Fab (например, посредством расщепления папаином), Fab' (например, посредством расщепления пепсином или частичного восстановления) и F(ab')2 (например, посредством расщепления пепсином),facb (например, посредством расщепления плазмином), pFc' (например, посредством расщепления пепсином или плазмином), Fd (например, посредством расщепления пепсином, частичного восстановления и повторной агрегации), Fv или scFv (например, посредством способов молекулярной биологии) (см., например, Colligan, Immunology, выше). Такие фрагменты можно получать ферментативным расщеплением, синтетическими или рекомбинантными способами, которые известны в данной области и/или как описано в настоящем документе. Также антитела можно получать в виде многообразных укороченных форм с использованием генов антител, в которые встроены один или несколько стоп-кодонов выше природного стоп-кодона. Например,можно сконструировать комбинированный ген, кодирующий участок тяжелой цепи F(ab')2, включающий последовательности ДНК, кодирующие домен CH1 и/или шарнирную область тяжелой цепи. Различные участки антител можно соединять вместе химически посредством общепринятых способов их или можно получать в виде непрерывного белка с использованием способов генетической инженерии. Как используют в настоящем документе, подразумевают, что термин "антитело человека" включает антитела, имеющие вариабельные и константные участки, образованные из близко сходных последовательностей иммуноглобулинов эмбрионального типа человека. Антитела человека по этому изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов эмбрионального типа (например, мутации, внесенные случайным или сайт-направленным мутагенезом invitro или посредством соматической мутации in vivo). Таким образом, как используют в настоящем документе, термин "антитело человека" относится к антителу, в котором, по существу, каждая часть белкаVH является, по существу, сходной с антителом человека эмбрионального типа. Антитела человека классифицируют на группы на основе сходства их аминокислотных последовательностей, см., например,http://people.cryst.bbk.ac.uk/ubcg07s/. Таким образом, с использованием поиска сходства последовательностей можно выбрать антитело со сходной линейной последовательностью в качестве матрицы для создания "гуманизированных антител"."Гуманизация" (также называемая перестройкой или пересадкой CDR) в настоящее время является общепринятым способом снижения иммуногенности моноклональных антител (mAb) из ксеногенетических источников (обычно грызунов) и улучшения эффекторных функций (ADCC, активация комплемента, связывание C1q). Сконструированное mAb получают с использованием способов молекулярной биологии, однако простая пересадка CDR определяющих комплементарность участков (CDR) грызунов в человеческие каркасные области часто приводит к потере аффинности связывания и/или специфичности исходного mAb. В целях гуманизации антитела конструкция гуманизированного антитела включает изменения, такие как консервативные аминокислотные замены в остатках CDR и обратная замена остатков с mAb грызуна на каркасные области человека (обратные мутации). Положения можно определить и идентифицировать сравнением последовательностей для структурного анализа или анализом модели гомологии 3D-структуры вариабельных участков. В процессе созревания аффинности совсем недавно использовали фаговые библиотеки для варьирования аминокислот в выбранных положениях. Аналогично использовали множество подходов для выбора наиболее пригодных каркасных областей человека для пересадки в них CDR грызунов. По мере возрастания совокупности данных об известных параметрах для структур антител повышается детализация и уточнение этих способов. Можно использовать консенсусные или эмбриональные последовательности из отдельного антитела или фрагменты каркасных последовательностей в каждом вариабельном участке легкой или тяжелой цепи из нескольких различных mAb. Другим подходом к гуманизации является модификация только поверхностных остатков последовательностей грызунов остатками, наиболее часто встречающимися в mAb человека, и он называется "изменением поверхности" или "гиперхимеризацией". Известные последовательности Ig описаны, например, все из которых включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме. Часто антитело человека или гуманизированное антитело является, по существу, неиммуногенным у человека. Аналогично антителами, обозначаемыми как антитела приматов (обезьяны, бабуина, шимпанзе и т.д.), грызунов (мыши, крысы, кролика, морской свинки, хомяка и т.п.) и других млекопитающих, обозначают такие антитела, специфичные для вида, подрода, рода, подсемейства и семейства. Кроме того,химерные антитела могут включать любое сочетание из указанных выше антител. Такие изменения или отклонения необязательно и предпочтительно сохраняют или снижают иммуногенность у человека или других видов по сравнению с немодифицированными антителами. Таким образом, антитело человека отличается от химерного или гуманизированного антитела. Следует отметить, что антитело человека можно получать с помощью не относящегося к человеку животного или прокариотической или эукариотической клетки, которые способны экспрессировать функционально перестроенные гены иммуноглобулина человека (например, тяжелую цепь и/или легкую цепь). Кроме того, когда антитело человека представляет собой одноцепочечное антитело или антитело с одним доменом, оно может содержать линкерный пептид, который отсутствует в природных антителах человека. Например, Fv может содержать линкерный пептид, такой как от двух до приблизительно восьми остатков глицина или других аминокислотных остатков, которые соединяют вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи. Такие линкерные пептиды рассматривают как пептиды человеческого происхождения. Также можно использовать биспецифичные, гетероспецифичные, гетероконъюгированные или сходные антитела, которые представляют собой моноклональные антитела, предпочтительно антитела человека или гуманизированные антитела, которые обладают специфичностью связывания в отношении по меньшей мере двух различных антигенов. В данном случае, один из видов специфичности связывания представляет собой специфичность связывания в отношении по меньшей мере одной белковой субъединицы IL-23p19, а другой представляет собой специфичность связывания в отношении любого другого антигена. Способы получения биспецифичных антител известны в данной области. Обычно рекомбинантная продукция биспецифичных антител основана на коэкспрессии двух пар тяжелая цепь-легкая цепь иммуноглобулина, где две тяжелые цепи обладают различными видами специфичности (Milsteinand Cuello, Nature 305:537 (1983. Вследствие случайной сборки тяжелых и легких цепей иммуноглобулина эти гибридомы (квадромы) продуцируют потенциальную смесь из 10 различных молекул антител,где только одна из них обладает правильной биспецифичной структурой. Очистку требуемой молекулы обычно проводят посредством стадий аффинной хроматографии. Сходные способы описаны, например,в WO 93/08829, патентах США 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902,5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549,4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, ЕР 03089, Traunecker et al., EMBO J. 10:3655 (1991), Suresh et al.,Methods in Enzymology 121:210 (1986), все из которых включены в настоящий документ в полном объеме. Антитела против IL-23p19, пригодные в способах и композициях по настоящему изобретению, необязательно могут характеризоваться высокой аффинностью связывания с IL-23p19 и необязательно и предпочтительно обладают низкой токсичностью. В частности, для настоящего изобретения являются пригодными антитело, определенный фрагмент или вариант по этому изобретению, где отдельные компоненты, такие как вариабельный участок, константный участок и каркасная область, отдельно и/или совместно, необязательно и предпочтительно обладают низкой иммуногенностью. Антитела, которые можно использовать в соответствии с этим изобретением, необязательно характеризуются способностью в отношении лечения ими пациентов в течение длительных периодов времени с поддающимся определению уменьшением симптомов и низкой и/или приемлемой токсичностью. Низкая или приемлемая иммуногенность и/или высокая аффинность, а также другие пригодные свойства могут приводить к достижению терапевтических результатов. В настоящем документе "низкую иммуногенность" определяют как возникновение поддающихся титрованию уровней антител к антителу против IL-23p19 у пациентов, которых лечили антителом против IL-23p19, встречающееся менее чем у 25% пациентов, которых лечили,предпочтительно менее чем у 10% пациентов, которых лечили рекомендованной дозой в течение рекомендованного курса лечения в процессе периода лечения. Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению можно использовать для продукции по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 или его определенного варианта, которые можно использовать для определения эффекта в клетке, ткани, органе или у животного (в том числе млекопитающих и человека), для диагностики, мониторинга, модулирования, лечения, смягчения, способствования предотвращению заболеваемости или уменьшения симптомов по меньшей мере одного связанного сIL-23 состояния, выбранного, но не ограничивающегося ими, по меньшей мере из одного из иммунного нарушения или заболевания, сердечно-сосудистого нарушения или заболевания, инфекционного, злокачественного и/или неврологического нарушения или заболевания либо другого известного или описанного связанного с IL-23 состояния. Такой способ может включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно антитело против IL-23p19, в клетку, ткань, орган,животному или пациенту, нуждающемуся в таком модулировании, лечении, смягчении, профилактике или снижении симптомов, эффектов или механизмов. Эффективное количество может включать количе-5 019476 ство, составляющее приблизительно от 0,001 до 500 мг/кг при однократном (например, болюсном), многократном или постоянном введении, или количество для достижения концентрации в сыворотке 0,015000 мкг/мл сыворотки при однократном, многократном или постоянном введении, или любой эффективный диапазон или значение в этом диапазоне, как осуществляют и определяют с использованием известных способов, как описано в настоящем документе или известно в данной области. Антитела по настоящему изобретению - продукция и получение. По меньшей мере одно антитело против IL-23p19 по настоящему изобретению необязательно можно продуцировать с помощью клеточной линии, смешанной клеточной линии, иммортализованной клетки или клональной популяции иммортализованных клеток, которые хорошо известны в данной области; см., например, Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John WileySons, Inc., NY,(1987-2001); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY(1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan et al.,eds., Current Protocols in Immunology, John WileySons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, (1997-2001). Антитела, специфичные к белкам IL-23p19 человека или их фрагментам, можно получать из рекомбинантных библиотек антител человека с использованием пригодного антигена, такого как выделенный белок IL-23p19 и/или его часть (включая синтетические молекулы, такие как синтетические пептиды). Другие специфичные или общие антитела, включая, но не ограничиваясь ими, антитела млекопитающих,можно индуцировать аналогичным образом. Получение антигенов и выделение антител из библиотек человека можно проводить с использованием любого пригодного способа. В одном подходе рекомбинантное антитело получают посредством фагового дисплея с использованием библиотек антител (Hoogenboom H.R. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). В предпочтительном подходе рекомбинантный Fab человека выделяют из библиотеки HuCaI Gold, разработанной MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002), а затем повышают его активность посредством кассетного разнообразия CDR (Knappik et al., 2000, Krebs etal., 2001). Рекомбинантные антитела человека, выделенные из библиотек фагового дисплея, можно конструировать, заменяя определенные остатки конкретными аминокислотами, соответствующими консенсусным или специфичным последовательностям антител человека. Эти последовательности идентифицируют сравнением с базами данных известных антител человека эмбрионального типа или подвергшихся реаранжировке антител. Известные последовательности Ig человека описаны, например, все из которых включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме. Такие замененные аминокислоты можно использовать для снижения иммуногенности или снижения, усиления или модификации связывания, аффинности, скорости ассоциации, скорости диссоциации,авидности, специфичности, времени полужизни или любого другого пригодного свойства, как известно в данной области. Как правило, остатки CDR прямо и наиболее существенно вовлечены во влияние на связывание антигена. Необязательно, антитела можно конструировать с сохранением высокой аффинности к антигену и других полезных биологических свойств. Для достижения этой цели антитела человека необязательно можно получать посредством процесса анализа исходных последовательностей и различных концептуальных сконструированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных, сконструированных и человеческих последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулинов широко доступны и известны специалистам в данной области. Доступными являются компьютерные программы,которые иллюстрируют и воспроизводят возможные трехмерные конформационные структуры выбранных последовательностей иммуноглобулинов-кандидатов. Исследование этих воспроизведенных данных дает возможность анализа вероятной роли остатков в функционировании последовательности иммуноглобулина-кандидата, т.е. анализа остатков, которые влияют на способность иммуноглобулина-кандидата связывать свой антиген. Таким образом, остатки можно выбирать и комбинировать из исходных и эталонных последовательностей, чтобы достигать требуемого свойства антитела, такого как аффинность к антигену(ам)-мишени. Альтернативно или дополнительно указанным выше способам, конструирование можно проводить эмпирически с помощью кассетного разнообразия CDR и выбора по требуемой активности, таких как описано для системы MorphoSys HuCAL (Knappik et al., 2000, Krebs et al., 2001). Кроме того, антитело против IL-23p19 по настоящему изобретению может содержать каркасную область легкой цепи человека эмбрионального типа. В конкретных вариантах осуществления последовательность эмбрионального типа легкой цепи выбрана из человеческих последовательностей VK, включая, но не ограничиваясь ими, А 1, А 10, A11, А 14, А 17, А 18, А 19, А 2, А 20, А 23, А 26, А 27, A3, А 30, А 5,А 7, В 2, В 3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9,О 1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 и O8. В определенных вариантах осуществления эта каркасная область легкой цепи человека эмбрионального типа выбрана из V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2,V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7,V2-8, V3-2, V3-3, V3-45, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 и V5-6; см. РСТ WO 2005/005604 для описания различных последовательностей эмбрионального типа. В других вариантах осуществления антитело против IL-23 по настоящему изобретению может содержать каркасную область тяжелой цепи человека эмбрионального типа. В конкретных вариантах осуществления эта каркасная область тяжелой цепи человека эмбрионального типа выбрана из VH1-18,VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11,VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48,VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34,VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 и VH7-81; см. РСТ WO 2005/005 604 для описания различных последовательностей эмбрионального типа. В конкретных вариантах осуществления вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи содержит каркасную область или по меньшей мере часть каркасной области (например, содержащую 2 или 3 субфрагмента, таких как FR2 и FR3). В определенных вариантах осуществления, по меньшей мере, FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 являются полностью человеческими. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 являются полностью человеческими. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 представляют собой последовательности эмбрионального типа (например, эмбрионального типа человека) или содержат консенсусные последовательности человека для определенной каркасной области (широко доступные из источников известных последовательностей Ig человека, описанных выше). В других вариантах осуществления, по меньшей мере, FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 представляют собой последовательности эмбрионального типа (например, эмбрионального типа человека) или содержат консенсусные последовательности человека для определенной каркасной области. В предпочтительных вариантах осуществления каркасная область представляет собой полностью человеческую каркасную область. Конструирование антител по настоящему изобретению можно проводить с использованием любого известного способа, такого как, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986), Riechraann et al., Nature 332:323 (1988), Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988), SimsAcad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992), Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), патентах США 5723323,5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762,5530101, 5585089, 5225539, 4816567, PCT: US 98/16280, US 96/18978, US 91/09630, US 91/05939, US 94/01234, GB 89/01334, GB 91/01134, GB 92/01755, WO 90/14443, WO 90/14424, WO 90/14430, ЕР 229246,все из которых включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме, включая приведенные в них ссылки. В определенных вариантах осуществления антитело содержит измененный (например, мутантный)Fc-участок. Например, в некоторых вариантах осуществления Fc-участок изменен для снижения или повышения эффекторных функций антитела. В некоторых вариантах осуществления Fc-участок представляет собой изотип, выбранный из IgM, IgA, IgG, IgE или другого изотипа. Альтернативно или дополнительно, может быть полезным комбинирование модификаций амино-7 019476 кислот с одной или несколькими дополнительными модификациями аминокислот, которые изменяют связывание C1q и/или функцию комплементзависимой цитотоксичности Fc-участка связывающей IL23p19 молекулы. Представляющий особый интерес исходный полипептид может представлять собой полипептид, который связывается с C1q и проявляет комплементзависимую цитотоксичность (CDC). Полипептиды с предварительно существующей активностью в отношении связывания с C1q, кроме того, необязательно обладающие способностью принимать участие в CDC, можно модифицировать, чтобы один или оба из этих видов активности усиливались. Модификации аминокислот, которые приводят к изменению C1q и/или модифицируют его функцию комплементзависимой цитотоксичности, описаны,например, в WO 0042072, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки. Как описано выше, можно сконструировать Fc-участок антитела против IL-23p19 по настоящему изобретению с измененной эффекторной функцией, например, посредством модификации связыванияC1q и/или связывания FcR и, таким образом, изменения активности в отношении комплементзависимой цитотоксичности (CDC) и/или активности в отношении антителозависимой клеточно-опосредуемой цитотоксичности (ADCC). "Эффекторные функции" отвечают за активацию или снижение биологической активности (например, у субъекта). Примеры эффекторных функций включают, но не ограничиваются ими, связывание C1q; комплементзависимую цитотоксичность (CDC); связывание Fc-рецептора; антителозависимую цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; снижение активности рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора; BCR) и т.д. Для таких эффекторных функций может быть необходимым, чтобы Fc-участок был объединен со связывающим доменом (например, вариабельным доменом антитела) и их можно оценивать с использованием различных способов анализа (например, способов анализа связывания Fc, способов анализа ADCC, способов анализа CDC и т.д.). Например, можно получить вариант Fc-участка антитела против IL-23p19 с повышенным связыванием C1q и с повышенным связыванием FcRIII (например, обладающий повышенной активностью в отношении ADCC и повышенной активностью в отношении CDC). Альтернативно, если необходимо снизить или устранить эту эффекторную функцию, можно сконструировать вариант Fc-участка со сниженной активностью в отношении CDC и/или со сниженной активностью в отношении ADCC. В других вариантах осуществления можно повысить только один из этих видов активности и, необязательно, также снизить другой вид активности (например, получить вариант Fc-участка с повышенной активностью в отношении ADCC, но со сниженной активностью в отношении CDC, и наоборот). Также в конструируемые молекулы можно вносить мутации для изменения их взаимодействия с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) и улучшения их фармакокинетических свойств. Описана коллекцияof the binding site on human IgG1 for FcRI, FcRII, FcRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcyR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Другой тип аминокислотных замен способствует изменению паттерна гликозилирования Fc-участка антитела человека против IL-23p19. Гликозилирование Fc-участка, как правило, является либо Nсвязанным, либо O-связанным. N-связанное гликозилирование относится к присоединению углеводной группы к боковой цепи остатка аспарагина. O-связанное гликозилирование относится к присоединению одного из сахаров N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы к гидроксиаминокислоте, наиболее часто к серину или треонину, хотя также можно использовать 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин. Распознаваемые последовательности для ферментативного присоединения углеводной группы к пептидным последовательностям с боковой цепью аспарагина представляют собой аспарагин-Х-серин и аспарагин-Х-треонин, где X представляет собой любую аминокислоту, за исключением пролина. Таким образом, наличие любой из этих пептидных последовательностей в полипептиде формирует потенциальный участок гликозилирования. Паттерн гликозилирования можно изменять, например, удалением одного или нескольких участков гликозилирования, находящихся в полипептиде, и/или добавлением одного или нескольких участков гликозилирования, которые отсутствуют в полипептиде. Добавление участков гликозилирования к Fcучастку антитела человека против IL-23p19 удобно проводить посредством изменения аминокислотной последовательности, чтобы она содержала одну или несколько из описанных выше трипептидных последовательностей (для участка N-гликозилирования). Иллюстративный вариант по гликозилированию обладает аминокислотной заменой остатка Asn 297 тяжелой цепи. Изменение также можно проводить добавлением одного или нескольких остатков серина или треонина к последовательности исходного полипептида (для участков O-гликозилирования) или его заменой. Кроме того, замена Asn 297 на Ala может привести к удалению одного из участков гликозилирования. В определенных вариантах осуществления антитело человека против IL-23p19 по настоящему изобретению экспрессируют в клетках,которые экспрессируют бета-(1,4)-Nацетилглюкозаминилтрансферазу III (GnT III), чтобы GnT III присоединяла GlcNAc к антителу человека против IL-23p19. Способы продукции антител таким образом представлены в WO/9954342,WO/03011878, патентной заявке 20030003097 А 1 и в Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999. Скрининг антител в отношении специфичного связывания со сходными белками или фрагментами удобно проводить с использованием библиотек пептидного дисплея. Этот способ включает скрининг крупных коллекций пептидов в отношении отдельных членов, обладающих требуемой функцией или структурой. Скрининг антител в библиотеках пептидного дисплея хорошо известен в данной области. Длина воспроизводимых пептидных последовательностей может составлять от 3 до 5000 или более аминокислот, часто длина составляет 5-100 аминокислот и часто длина составляет приблизительно от 8 до 25 аминокислот. В дополнение к способам получения пептидных библиотек прямым химическим синтезом описано несколько способов рекомбинантных ДНК. Один тип включает воспроизведение пептидной последовательности на поверхности бактериофага или клетки. Каждый бактериофаг или клетка содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую конкретную подлежащую воспроизведению пептидную последовательность. Такие способы описаны в патентных заявках РСТ 91/17271, 91/18980,91/19818 и 93/08278. Другие системы для получения библиотек пептидов обладают признаками как химического синтеза, так и рекомбинантных способов in vitro; см. публикации патентных заявок РСТ 92/05258,92/14843 и 96/19256; см. также патенты США 5658754 и 5643768. Библиотеки пептидного дисплея,векторы и наборы для скрининга коммерчески доступны у таких поставщиков, как Invitrogen (Carlsbad,CA) и Cambridge antibody Technologies (Cambridgeshire, UK); см., например, патенты США 4704692,4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, выданныеEnzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, выданные Dyax, 5427908, 5580717, выданные Affymax; 5885793, выданный Cambridge antibody Technologies; 5750373, выданный Genentech, 5618920, 5595898,5576195, 5698435, 5693493, 5698417, выданные Xoma, Colligan, выше; Ausubel, выше или Sambrook, выше. Также антитела по настоящему изобретению можно получать с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело против IL-23p19, для создания трансгенных животных или млекопитающих, таких как козы, коровы, лошади, овцы, кролики и т.п., которые продуцируют такие антитела в их молоке. Таких животных можно создавать с использованием известных способов; см., например, но не ограничиваясь ими, патенты США 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489 и т.п., все из которых включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме. Антитела по настоящему изобретению, кроме того, можно получать с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело против IL-23p19, для получения трансгенных растений и культивируемых клеток растений (например, но не ограничиваясь ими, табака и маиса), которые продуцируют такие антитела, определенные участки или варианты в отделах растений или в клетках,культивируемых из них. В качестве неограничивающего примера трансгенные листья табака, экспрессирующие рекомбинантные белки, успешно использовали для получения крупных количеств рекомбинантных белков, например, с использованием индуцибельного промотора; см., например, Cramer et al., Curr.Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) и ссылки, приведенные в ней. Также трансгенный маис использовали для экспрессии на коммерческих уровнях продукции белков млекопитающих с биологической активностью, эквивалентных белкам, которые получают в других рекомбинантных системах или очищают из природных источников; см., например, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999) и ссылки, приведенные в ней. Антитела, в том числе фрагменты антител, такие как одноцепочечные антитела (scFv), также продуцировали в больших количествах из семян трансгенных растений, в том числе из семян растений и из клубней картофеля; см., например, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) и ссылки, приведенные в ней. Таким образом, антитела по настоящему изобретению также можно получать с использованием трансгенных растений в соответствии с известными способами; см. также, например, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7(1995), Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995), Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994) и ссылки, приведенные в них. Антитела по этому изобретению могут связывать IL-23p19 человека с аффинностью (KD), находящейся в широком диапазоне. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно mAb человека по настоящему изобретению необязательно может связывать IL-23p19 человека с высокой аффинностью. Например, mAb человека или другое mAb может связывать IL-23p19 человека с KD, равной или меньшей чем приблизительно 10-7 М, такой как, но не ограничиваясь ими, 0,1-9,9 (или любой диапазон или значение внутри этого диапазона) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14 10-15 или любой диапазон или значение внутри этого диапазона, как определяют посредством поверхностного плазмонного резонанса или способа Kinexa, как применяют специалисты в данной области. В одном варианте осуществления антитела по этому изобретению связывают IL-23p19 человека с KD между приблизительно 4 и приблизительно 4400 пМ. Аффинность или авидность антитела по отношению к антигену можно определять экспериментально с использованием любого пригодного способа (см., например, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions", в Fundamental Immunology, Paul, W.E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984), Kuby, Janis Im-9 019476munology, W.H. Freeman and Company: New York, NY (1992) и способы, описанные в них). Измеренная аффинность конкретного взаимодействия антитело-антиген может варьировать при измерении в различных условиях (например, концентрация соли, рН). Таким образом, измерения аффинности и других параметров связывания антигена (например, KD, Kon, Koff) предпочтительно проводят в стандартных растворах антитела и антигена и стандартном буфере, таком как буфер, описанный в настоящем документе. Конкурентные анализы можно проводить с антителом по настоящему изобретению в целях определения белков, антител и других антагонистов, которые конкурируют за связывание IL-23p19 с антителом по настоящему изобретению и/или обладают общим участком эпитопа. Эти анализы, как хорошо известно специалистам в данной области, оценивают конкуренцию между антагонистами или лигандами за ограниченное количество участков связывания на белке, например, р 19. Белок и/или антитело иммобилизуют или переводят в нерастворимую форму до или после конкуренции и образец, связанный с субъединицей р 19, отделяют от несвязанного образца, например, отстаиванием (где белок/антитело были предварительно переведены в нерастворимую форму) или центрифугированием (где белок/антитело осаждали после конкурентной реакции). Также конкурентное связывание можно определять по наличию изменения функции посредством связывания или отсутствия связывания антитела с белком, например,по наличию ингибирования или усиления ферментативной активности, например, метки. Можно использовать ELISA и другие функциональные способы анализа, как хорошо известно в данной области. Определенные варианты осуществления антител против IL-23 р 19 по этому изобретению имеют последовательности, представленные в таблицах последовательностей ниже. Например, антитело противIL-23p19 по этому изобретению обладает последовательностями одного из CDR1 легкой цепи SEQ IDNO: 46-51; последовательностями одного из CDR2 легкой цепи SEQ ID NO: 52-57; последовательностями одного из CDR3 легкой цепи SEQ ID NO: 58-79; последовательностями одного из CDR1 тяжелой цепиSEQ ID NO: 1-6; последовательностями одного из CDR2 тяжелой цепи SEQ ID NO: 7-39 и 146 и/или последовательностями одного из CDR3 тяжелой цепи SEQ ID NO: 40-45. Молекулы нуклеиновых кислот. С использованием представленной в настоящем документе информации, например, последовательностей нуклеотидов, кодирующих по меньшей мере 70-100% смежных аминокислот по меньшей мере одного из вариабельных участков легкой цепи антител по этому изобретению (например, SEQ ID NO: 136-138 и 142-144) и по меньшей мере одного из вариабельных участков тяжелой цепи антител по этому изобретению (например, SEQ ID NO: 133-135 и 139-141), их определенных фрагментов, вариантов или консенсусных последовательностей, или депонированного вектора, содержащего по меньшей мере одну из этих последовательностей, можно получать молекулу нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, кодирующую по меньшей мере одно антитело против IL-23p19 с использованием способов, описанных в настоящем документе или известных в данной области. Молекулы нуклеиновых кислот по настоящему изобретению могут находиться в форме РНК, такой как мРНК, гяРНК, тРНК или любая другая форма, или в форме ДНК, включая, но не ограничиваясь ими,кДНК и геномную ДНК, получаемых клонированием или синтетическим способом продукции либо любым их сочетанием. ДНК может представлять собой трехцепочечную, двухцепочечную или одноцепочечную ДНК или любое их сочетание. Любой участок по меньшей мере одной цепи ДНК или РНК может представлять собой кодирующую цепь, также известную как смысловая цепь, или он может представлять собой некодирующую цепь, также называемую антисмысловой цепью. Выделенные молекулы нуклеиновых кислот по настоящему изобретению могут включать молекулы нуклеиновых кислот, содержащие открытую рамку считывания (ORF), необязательно с одним или нескольким интронами, например, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере для одного определенного участка по меньшей мере одного CDR, такого как CDR1, CDR2 и/или CDR3 по меньшей мере одной легкой цепи (например, SEQ ID NO: 46-51, 52-57 или 58-79) или по меньшей мере одной тяжелой цепи (например, SEQ ID NO: 1-6, 7-39 или 40-45); молекулы нуклеиновых кислот, содержащие кодирующую последовательность для антитела против IL-23p19 или вариабельного участка (например, вариабельных участков легкой цепи SEQ ID NO: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 и 128-132 и вариабельных участков тяжелой цепи SEQ ID NO: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 и 147); и молекулы нуклеиновых кислот, которые содержат нуклеотидную последовательность, по существу, отличающуюся от нуклеотидных последовательностей, описанных выше, но которая, тем не менее, вследствие вырожденности генетического кода кодирует по меньшей мере одно антитело против IL-23p19, как описано в настоящем документе и/или известно в данной области. Безусловно, генетический код хорошо известен в данной области. Таким образом, получение вырожденных вариантов нуклеиновых кислот, которые кодируют специфичные антитела против IL-23p19 по настоящему изобретению, является обычной задачей для специалиста в данной области; см., например, Ausubel, et al., выше, и такие варианты нуклеиновых кислот относятся к настоящему изобретению. Как указано в настоящем документе, молекулы нуклеиновых кислот по настоящему изобретению,которые содержат нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело против IL-23p19, могут включать, но не ограничиваться ими, молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие аминокислотную последовательность фрагмента антитела отдельно; кодирующую последовательность для целого антитела или его участка; кодирующую последовательность для антитела, фрагмента или участка, а также дополнительные последовательности, такие как кодирующая последовательность по меньшей мере для одного сигнального лидерного или слитого пептида с наличием или отсутствием вышеупомянутых дополнительных кодирующих последовательностей, таких как по меньшей мере один интрон, совместно с дополнительными некодирующими последовательностями, включая, но не ограничиваясь ими, некодирующие 5'- и 3'последовательности, такие как транскрибируемые нетранслируемые последовательности, которые участвуют в транскрипции, процессинге мРНК, включая сигналы сплайсинга и полиаденилирования (например, связывание рибосом и стабилизация мРНК); дополнительную кодирующую последовательность,которая кодирует дополнительные аминокислоты, такие как аминокислоты, которые обеспечивают дополнительную функциональность. Таким образом, кодирующая антитело последовательность может быть слитой с маркерной последовательностью, кодирующей пептид, который облегчает очистку слитого антитела, содержащего фрагмент или участок антитела. Полинуклеотиды, селективно гибридизующиеся с полинуклеотидом, описанным в настоящем документе. Настоящее изобретение относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые гибридизуются в селективных условиях гибридизации с полинуклеотидом, описанным в настоящем документе. Таким образом, полинуклеотиды этого варианта осуществления можно использовать для выделения, выявления и/или количественного определения нуклеиновых кислот, содержащих такие полинуклеотиды. Например, полинуклеотиды по настоящему изобретению можно использовать для выявления, выделения или амплификации неполных или полноразмерных клонов в депонированной библиотеке. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотиды представляют собой геномные последовательности или последовательности кДНК, выделенные из библиотеки нуклеиновых кислот человека или млекопитающих или в ином случае комплементарные им. Предпочтительно библиотека кДНК содержит по меньшей мере 80% полноразмерных последовательностей, предпочтительно по меньшей мере 85 или 90% полноразмерных последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере 95% полноразмерных последовательностей. Библиотеки кДНК могут быть унифицированными для повышения репрезентации редких последовательностей. Для последовательностей, обладающих сниженной идентичностью последовательностей относительно комплементарных последовательностей, как правило, но не исключительно, используют условия гибридизации низкой или умеренной строгости. Условия умеренной или высокой строгости необязательно можно использовать для последовательностей с более высокой идентичностью. Условия низкой строгости делают возможной селективную гибридизацию последовательностей, обладающих приблизительно 70% идентичностью последовательностей, и их можно использовать для выявления ортологических или паралогических последовательностей. Необязательно полинуклеотиды по этому изобретению кодируют по меньшей мере часть антитела,кодируемого полинуклеотидами, описанными в настоящем документе. Полинуклеотиды по этому изобретению включают последовательности нуклеиновых кислот, которые можно использовать для селективной гибридизации с полинуклеотидом, кодирующим антитело по настоящему изобретению; см., например, Ausubel, выше; Colligan, выше, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Конструирование нуклеиновых кислот. Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению можно получать с использованием(а) рекомбинантных способов, (b) способов синтеза, (с) способов очистки и/или (d) их сочетаний, как хорошо известно в данной области. Нуклеиновые кислоты для удобства могут содержать последовательности в дополнение к полинуклеотиду по настоящему изобретению. Например, для упрощения выделения полинуклеотида в нуклеиновую кислоту можно встраивать полилинкер, содержащий один или несколько участков для рестрикции эндонуклеазами. Также для упрощения выделения транслированного полинуклеотида по настоящему изобретению можно встраивать транслируемые последовательности. Например, гексагистидиновая маркерная последовательность обеспечивает удобный способ очистки белков по настоящему изобретению. Нуклеиновая кислота по настоящему изобретению, за исключением кодирующей последовательности,необязательно представляет собой вектор, адаптер или линкер для клонирования и/или экспрессии полинуклеотида по настоящему изобретению. К таким клонирующим и/или экспрессирующим последовательностям можно добавлять дополнительные последовательности для оптимизации их функционирования в отношении клонирования и/или экспрессии, для упрощения выделения полинуклеотида или для повышения встраивания полинуклеотида в клетку. Применение векторов для клонирования, экспрессирующих векторов, адаптеров и линкеров хорошо известно в данной области (см., например, Ausubel, выше, или Sambrook, выше). Рекомбинантные способы конструирования нуклеиновых кислот. Композиции выделенных нуклеиновых кислот по этому изобретению, таких как РНК, кДНК, геномная ДНК или любое их сочетание, можно получать из биологических источников с использованием любого количества способов клонирования, известных специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления для выявления требуемой последовательности в библиотеке кДНК или геномной ДНК используют олигонуклеотидные зонды, которые в строгих условиях селективно гибридизуются с полинуклеотидами по настоящему изобретению. Выделение РНК и конструирование библиотек кДНК и геномных библиотек хорошо известно средним специалистам в данной области (см., например,Ausubel, выше, или Sambrook, выше). Способы скрининга и выделения нуклеиновых кислот. Скрининг библиотеки кДНК или геномной библиотеки можно проводить с использованием зонда на основе последовательности полинуклеотида по настоящему изобретению, такой как последовательности, описанные в настоящем документе. Зонды можно использовать для гибридизации с последовательностями геномной ДНК или кДНК в целях выделения гомологичных генов в одном и том же или в различных организмах. Специалисты в данной области поймут, что для анализа можно использовать различные степени строгости гибридизации; и строгими могут быть либо гибридизация, либо среда. По мере того как условия гибридизации становятся более строгими для того, чтобы произошло формирование дуплекса, степень комплементарности между зондом и мишенью должна повышаться. Степень строгости можно контролировать с помощью одного или нескольких из температуры, ионной силы, рН и наличия частично денатурирующего растворителя, такого как формамид. Например, строгость гибридизации удобно изменять посредством изменения полярности раствора реагирующего вещества, например, посредством изменения концентрации формамида в диапазоне от 0 до 50%. Степень комплементарности(идентичности последовательностей), требуемая для поддающегося детекции связывания, варьирует в соответствии со строгостью среды для гибридизации и/или среды для промывания. Оптимально, степень комплементарности составляет 100%, или 70-100%, или любой диапазон или значение внутри этого диапазона. Однако следует понимать, что небольшие отклонения в последовательностях зондов и праймеров можно компенсировать снижением строгости среды для гибридизации и/или промывания. Способы амплификации РНК или ДНК хорошо известны в данной области и их можно использовать в соответствии с настоящим изобретением без излишнего экспериментирования исходя из указаний и рекомендаций, представленных в настоящем документе. Известные способы амплификации ДНК или РНК включают, но не ограничиваются ими, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и связанные с ней процессы амплификации (см., например, патенты США 4683195, 4683202, 4800159, 4965188, выданные Mullis et al., 4795699 и 4921794, выданныеTabor et al., 5142033, выданный Innis, 5122464, выданный Wilson, et al., 5091310, выданный Innis; 5066584, выданный Gyllensten et al., 4889818, выданный Gelfand et al., 4994370, выданный Silver et al.,4766067, выданный Biswas, 4656134, выданный Ringold) и опосредованную РНК амплификацию, в которой используют антисмысловую РНК к последовательности-мишени в качестве матрицы для синтеза двухцепочечной ДНК (патент США 5130238, выданный Malek et al., с торговым названиемNASBA), полное содержание всех из этих ссылок включено в настоящее описание в качестве ссылок(см., например, Ausubel, выше, или Sambrook, выше). Например, технологию полимеразной цепной реакции (ПЦР) можно использовать для амплификации последовательностей полинуклеотидов по настоящему изобретению и связанных с ними генов непосредственно из библиотек геномной ДНК или кДНК. ПЦР и другие способы амплификации in vitro также могут быть пригодны, например, для клонирования последовательностей нуклеиновых кислот, которые кодируют подлежащие экспрессии белки, для получения нуклеиновых кислот для применения в качестве зондов в целях детекции наличия требуемой мРНК в образцах, для секвенирования нуклеиновых кислот или для других целей. Примеры способов, достаточные для указания специалистам в данной области способов амплификации in vitro, можно найти в Berger, выше, Sambrook, выше, и Ausubel, выше, а такжеMullis, et al., в патенте США 4683202 (1987) и Innis et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Коммерчески доступные наборы для амплификации геномной ДНК посредством ПЦР известны в данной области; см., например, Advantage-GC GenomicPCR Kit (Clontech). Кроме того, для повышения выхода длинных продуктов ПЦР можно использовать,например, белок гена 32 Т 4 (Boehringer Mannheim). Синтетические способы конструирования нуклеиновых кислот. Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению также можно получать прямым химическим синтезом с помощью известных способов (см., например, Ausubel, et al., выше). Химический синтез, как правило, приводит к получению одноцепочечного олигонуклеотида, который может быть превращен в двухцепочечную ДНК посредством гибридизации с комплементарной последовательностью или посредством полимеризации с помощью ДНК-полимеразы с использованием одной цепи в качестве матрицы. Специалист в данной области поймет, что, несмотря на то, что химический синтез ДНК может ограничиваться последовательностями приблизительно из 100 или более оснований, более длинные последовательности можно получать посредством лигирования более коротких последовательностей. Рекомбинантные экспрессирующие кассеты. Настоящее изобретение, кроме того, относится к рекомбинантным экспрессирующим кассетам, содержащим нуклеиновую кислоту по настоящему изобретению. Последовательность нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, например последовательность кДНК или геномную последовательность,- 12019476 кодирующую антитело по настоящему изобретению, можно использовать для конструирования рекомбинантной экспрессирующей кассеты, которую можно вводить по меньшей мере в одну требуемую клетку-хозяина. Рекомбинантная экспрессирующая кассета, как правило, содержит полинуклеотид по настоящему изобретению, функционально связанный с регуляторными последовательностями инициации транскрипции, которые регулируют трансляцию полинуклеотида в предназначенной для этого клеткехозяине. Для регуляции экспрессии нуклеиновых кислот по настоящему изобретению можно использовать как гетерологичные, так и негетерологичные (т.е. эндогенные) промоторы. В некоторых вариантах осуществления выделенные нуклеиновые кислоты, которые служат в качестве промотора, энхансера или других элементов, можно встраивать в соответствующее положение (выше, ниже или в интроне) негетерологичной формы полинуклеотида по настоящему изобретению таким образом, чтобы активировать или подавлять экспрессию полинуклеотида по настоящему изобретению. Например, эндогенные промоторы можно изменять in vivo или in vitro посредством внесения мутаций,делеций и/или замен. Векторы и клетки-хозяева. Также настоящее изобретение относится к векторам, которые включают выделенные молекулы нуклеиновых кислот по настоящему изобретению, к клеткам-хозяевам с рекомбинантными векторами,которые получены способами генетической инженерии, и к продукции по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 с помощью рекомбинантных способов, которые хорошо известны в данной области; см.,например, Sambrook, et al., выше; Ausubel, et al., выше, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Полинуклеотиды необязательно можно связывать с вектором, содержащим селективный маркер,для размножения в хозяине. Как правило, плазмидный вектор вводят в преципитате, таком как преципитат с фосфатом кальция, или в комплексе с заряженным липидом. Если вектор представляет собой вирус,он может быть упакован in vitro с использованием соответствующей упаковывающей клеточной линии, а затем трансдуцирован в клетки-хозяева. Вставка ДНК должна быть функционально связана с пригодным промотором. Экспрессирующие конструкции, кроме того, содержат участки инициации, терминации транскрипции и в транскрибируемой области участок связывания рибосомы для трансляции. Кодирующая часть зрелых транскриптов,экспрессируемых конструкциями, предпочтительно включает кодон инициации трансляции вначале и терминирующий кодон (например, UAA, UGA или UAG), расположенный соответствующим образом на конце мРНК, подлежащей трансляции, при этом UAA и UAG являются предпочтительными для экспрессии в клетках млекопитающих или в эукариотических клетках. Экспрессирующие векторы предпочтительно, но необязательно, включают по меньшей мере один селективный маркер. Такие маркеры включают, но не ограничиваются ими, например, гены устойчивости к метотрексату (МТХ), дигидрофолатредуктазе (DHFR, патенты США 4399216; 4634665; 4656134; 4956288; 5149636; 5179017), ампициллину, неомицину (G418), микофеноловой кислоте или глутаминсинтетазе (GS, патенты США 5122464; 5770359; 5827739) для культуры эукариотических клеток и гены устойчивости к тетрациклину или ампициллину для культивирования в Е. coli и других бактериях или прокариотических организмах (приведенные выше патенты включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Пригодные культуральные среды и условия культивирования для описанных выше клеток-хозяев известны в данной области. Пригодные векторы будут полностью очевидны специалисту в данной области. Введение векторной конструкции в клетку-хозяина можно проводить с помощью трансфекции посредством фосфата кальция, опосредуемой DEAE-декстраном трансфекции, опосредуемой катионными липидами трансфекции, электропорации, трансдукции, инфицирования или других известных способов. Такие способы описаны в данной области, как, например, Sambrook,выше, главы 1-4 и 16-18; Ausubel, выше, главы 1, 9, 13, 15, 16. По меньшей мере одно антитело по настоящему изобретению можно экспрессировать в модифицированной форме, такой как слитый белок, и оно может включать не только секреторные сигналы, но также и дополнительные гетерологичные функциональные участки. Например, для повышения стабильности и устойчивости в клетке-хозяине в процессе очистки или в процессе последующей обработки и хранения к N-концу антитела можно добавлять участок из дополнительных аминокислот, в частности из заряженных аминокислот. Также для упрощения очистки в антитело по настоящему изобретения можно встраивать пептидные группы. Такие участки можно удалять перед окончательным получением антитела или по меньшей мере одного его фрагмента. Такие способы описаны в многих стандартных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, выше, главы 17.29-17.42 и 18.1-18.74; Ausubel, выше, главы 16,17 и 18. Специалисты в данной области знают множество экспрессирующих систем, доступных для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей белок по настоящему изобретению. Альтернативно, нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению можно экспрессировать в клетке-хозяине посредством запуска экспрессии (посредством манипулирования) в клетке-хозяине, которая содержит эндогенную ДНК,кодирующую антитело по настоящему изобретению. Такие способы хорошо известны в данной области,например, как описано в патентах США 5580734, 5641670, 5733746 и 5733761, включенных в на- 13019476 стоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Иллюстративными примерами культур клеток, пригодных для продукции антител, их определенных участков или вариантов, являются клетки млекопитающих. Системы клеток млекопитающих часто находятся в виде монослоев клеток, хотя также используют суспензии клеток млекопитающих или биореакторы с клетками млекопитающих. В данной области разработан ряд пригодных линий клеток-хозяев,способных экспрессировать неизмененные гликозилированные белки, и они включают клеточные линииCOS-1 (например, АТСС CRL 1650), COS-7 (например, АТСС CRL-1651), HEK293, BHK21 (например,АТСС CRL-10), СНО (например, АТСС CRL 1610) и BSC-1 (например, АТСС CRL-26), клетки Cos-7,клетки СНО, клетки hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, клетки 293, клетки HeLa и сходные с ними, которые свободно доступны, например, в American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Предпочтительные клетки-хозяева включают клетки лимфоидного происхождения, такие как клетки миеломы и лимфомы. Особенно предпочтительные клетки-хозяева представляют собой клеткиP3X63Ag8.653 (регистрационный номер АТСС CRL-1580) и клетки SP2/0-Ag14 (регистрационный номер АТСС CRL-1851). В особенно предпочтительном варианте осуществления рекомбинантная клетка представляет собой клетку P3X63Ab8.653 или клетку SP2/0-Ag14. Экспрессирующие векторы для этих клеток могут включать одну или несколько из следующих последовательностей для контроля экспрессии, таких как, но не ограничиваясь ими, ориджин репликации; промотор (например, поздний или ранний промоторы SV40, промотор CMV (патенты США 5168062; 5385839), промотор tk HSV, промотор pgk (фосфоглицераткиназы), промотор EF-1-альфа (патент США 5266491), по меньшей мере один промотор иммуноглобулина человека); энхансер и/или информационные участки для процессинга, такие как участки связывания рибосом, участки сплайсинга РНК, участки полиаденилирования (например, участок присоединения поли-А большого T-Ag SV40) и последовательности терминаторов транскрипции; см., например, Ausubel et al., выше, Sambrook, et al.,выше. Другие клетки, пригодные для продукции нуклеиновых кислот или белков по настоящему изобретению, известны и/или являются доступными, например, в American Type Culture Collection Catalogue ofCell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) или в других известных или коммерческих источниках. Если используют эукариотические клетки-хозяева, то, как правило, в вектор встраивают последовательности полиаденилирования или терминации транскрипции. Примером последовательности терминатора является последовательность полиаденилирования из гена бычьего гормона роста. Также в вектор могут быть включены последовательности для правильного сплайсинга транскрипта. Примером последовательности для сплайсинга является интрон VP1 из SV40 (Sprague, et al., J. Virol., 45:773-781 (1983. Кроме того, в вектор могут быть включены последовательности генов для контроля репликации в клеткехозяине, как известно в данной области. Очистка антитела. Антитело против IL-23p19 можно выделять из рекомбинантных клеточных культур и очищать хорошо известными способами, включая, но не ограничиваясь ими, очистку с помощью белка А, осаждение сульфатом аммония или этанолом, экстракцию кислотой, анионную или катионообменную хроматографию, хроматографию с фосфоцеллюлозой, хроматографию гидрофобного взаимодействия, аффинную хроматографию, хроматографию с гидроксилапатитом и хроматографию с лектином. Также для очистки можно использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию ("ВЭЖХ"); см., например, Colligan, Current Protocols in Immunology, or Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, NY,(1997-2001), например, главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела по настоящему изобретению включают природные очищенные продукты, продукты процессов химического синтеза и продукты, получаемые рекомбинантными способами из эукариотического хозяина, включая, например, дрожжи, высшее растение, клетки насекомых или млекопитающих. В зависимости от хозяина, используемого в способе рекомбинантной продукции, антитело по настоящему изобретению может быть гликозилированным или может быть негликозилированным, при этом гликозилированное антитело является предпочтительным. Такие способы описаны во множестве стандартных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, выше, разделы 17.37-17.42, Ausubel, выше, главы 10, 12,13, 16, 18 и 20, Colligan, Protein Science, выше, главы 12-14, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела против IL-23p19. Антитело против IL-23p19 в соответствии с настоящим изобретением включает любой белок или пептид, содержащий молекулу, которая содержит по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина,такую как, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере один связывающий лиганд участок (LBP), такой как, но не ограничиваясь ими, определяющий комплементарность участок (CDR) тяжелой или легкой цепи или его связывающий лиганд участок, вариабельный участок тяжелой или легкой цепи, каркасную область (например, FR1, FR2, FR3, FR4 или их фрагмент, кроме того, необязательно содержащие по меньшей мере одну замену, вставку или делецию), константный участок тяжелой или легкой цепи (например, содержащий по меньшей мере один СН 1, шарнирная область 1, шарнирная область 2, шарнирная область 3, шарнирная область 4, СН 2, или СН 3 либо их фрагмент, кроме того, необязательно содер- 14019476 жащие по меньшей мере одну замену, вставку или делецию), или любая их часть, которая может быть встроена в антитело по настоящему изобретению. Антитело по этому изобретению может включать антитело любого млекопитающего или может быть получено из любого млекопитающего, такого как, но не ограничиваясь ими, человек, мышь, кролик, крыса, грызун, примат или любое их сочетание и т.п. Выделенные антитела по настоящему изобретению содержат аминокислотные последовательности антител, описанных в настоящем документе, кодируемые любым пригодным полинуклеотидом, или любое выделенное или полученное антитело. Предпочтительно антитело человека или антигенсвязывающий фрагмент связывает IL-23p19 человека и, таким образом, частично или значительно нейтрализует по меньшей мере один вид биологической активности белка. Антитело или его определенный участок или вариант, который частично или значительно нейтрализует по меньшей мере один вид биологической активности по меньшей мере одного белка или фрагмента IL-23, может связывать белок или фрагмент и,таким образом, ингибировать активность, опосредуемую связыванием IL-23 с рецептором для IL-23 или другими зависимыми от IL-23 или опосредуемыми IL-23 механизмами. Как используют в настоящем документе, термин "нейтрализующее антитело" относится к антителу, которое может ингибировать зависимую от IL-23 активность приблизительно на 20-120%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% или более, в зависимости от способа анализа. Способность антитела против IL-23p19 ингибировать зависимую от IL23 активность предпочтительно оценивают посредством по меньшей мере одного пригодного способа анализа белка IL-23 или рецептора для IL-23, как описано в настоящем изобретении и/или как известно в данной области. Антитело человека по этому изобретению может представлять собой антитело любого класса (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD и т.д.) или изотипа и может содержать легкую цепь каппа или лямбда. В одном варианте осуществления антитело человека содержит тяжелую цепь или определенный фрагментIgG, например, по меньшей мере одного из изотипов IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 (например, 1, 2, 3, 4). Антитела этого типа можно получать с использованием трансгенной мыши или другого трансгенного не относящегося к человеку млекопитающего, содержащего трансгены по меньшей мере одной легкой цепи человека (например, IgG, IgA и IgM), как описано в настоящем документе и/или как известно в данной области. В другом варианте осуществления антитело человека против IL-23p19 человека содержит тяжелую цепь IgG1 и легкую цепь IgG1. По меньшей мере одно антитело по этому изобретению связывает по меньшей мере один определенный эпитоп, специфичный по меньшей мере для одного белка IL-23p19, его субъединицы, фрагмента,участка или любого их сочетания. По меньшей мере один эпитоп может содержать по меньшей мере один участок для связывания антитела, который содержит по меньшей один мере один участок белка,при этом эпитоп предпочтительно состоит по меньшей мере из одного внеклеточного, растворимого,гидрофильного, внешнего или цитоплазматического участка белка. По меньшей мере один определенный эпитоп может содержать любое сочетание по меньшей мере из одной аминокислотной последовательности по меньшей мере из от 1-3 аминокислот до целого определенного участка соседних аминокислот из аминокислот 93-105 SEQ ID NO: 145 (которые содержат начальную сигнальную последовательность из 19 аминокислотных остатков для субъединицы белка р 19), например аминокислотные остатки 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 SEQ ID NO: 145 и т.д., которые включают любые участки и сочетания этих последовательностей. Как правило, антитело человека или антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению содержит антигенсвязывающий участок, который содержит по меньшей мере один определяющий комплементарность участок (CDR1, CDR2 и CDR3) или вариант по меньшей мере одного вариабельного участка тяжелой цепи и по меньшей мере одного определяющего комплементарность участка человека(CDR1, CDR2 и CDR3) или вариант по меньшей мере одного вариабельного участка легкой цепи. Необязательно последовательности CDR могут быть получены из последовательностей эмбрионального типа человека или они могут обладать близким сходством с последовательностями эмбрионального типа. Например, можно использовать CDR из синтетической библиотеки, полученной из естественных мышиныхCDR. В качестве неограничивающего примера антитело или антигенсвязывающий участок или вариант могут содержать по меньшей мере один из CDR3 тяжелых цепей, например, выбранных из SEQ ID NO: 46-51, 52-57 или 58-79. В конкретном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент может обладать антигенсвязывающим участком, который содержит по меньшей мере часть по меньшей мере одного CDR тяжелой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и/или CDR3), обладающего аминокислотной последовательностью соответствующих CDR (т.е. CDR1, CDR2 и/или CDR3) (например, CDR, описанных в настоящем документе). В другом конкретном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий участок или вариант может обладать антигенсвязывающим участком, который содержит по меньшей мере часть по меньшей мере одного CDR легкой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и/или CDR3) (например, CDR, описанных в настоящем документе). В предпочтительном варианте осуществления три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента можно получать химическим связыванием совместно различных участков (например, CDR, каркасной области) антитела с использованием общепринятых способов, получением и экспрессией (одной или нескольких) молекул нуклеиновой кислоты, которые кодиру- 15019476 ют антитело с использованием общепринятых способов технологии рекомбинантных ДНК или с использованием любого другого пригодного способа. Антитело против IL-23p19 может содержать по меньшей мере один вариабельный участок тяжелой или легкой цепи, имеющий определенную аминокислотную последовательность. Например, в предпочтительном варианте осуществления антитело против IL-23 р 19 содержит по меньшей мере один по меньшей мере из одного вариабельного участка тяжелой цепи, необязательно выбранного из SEQ ID NO: 80,81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 и 147 и/или по меньшей мере одного вариабельного участка легкой цепи, необязательно выбранного из SEQ ID NO: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 и 128-132. Антитела, которые связываются с IL-23p19 человека и которые содержат определенный вариабельный участок тяжелой или легкой цепи, можно получать с использованием пригодных способов. Антитело, определенный участок или вариант можно экспрессировать с использованием кодирующей нуклеиновой кислоты или ее участка в пригодной клетке-хозяине. Коды аминокислот. Аминокислоты, которые входят в состав антител против IL-23 р 19 по настоящему изобретению, часто приводят в сокращенном виде. Обозначения аминокислот могут быть представлены посредством обозначения аминокислоты с помощью ее однобуквенного кода, ее трехбуквенного кода, названия или кодона(ов) из трех нуклеотидов, как хорошо понятно в данной области (см. Alberts, В. et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994). Антитело против IL-23p19 по настоящему изобретению может включать одну или несколько аминокислотных замен, делеций или вставок либо вследствие природных мутаций, либо вследствие воздействия человека, как описано в настоящем описании. Аминокислоты в антителе против IL-23p19 по настоящему изобретению, которые необходимы для функционирования, можно выявлять известными в данной области способами, такими как сайт-направленный мутагенез или сканирующий аланином мутагенез (например, Ausubel, выше, главы 8,15, Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085 (1989. В последнем способе в каждый остаток молекулы вносят единичные мутации с заменой на аланин. Затем полученные молекулы тестируют на биологическую активность, такую как, но не ограничиваясь этим, по меньшей мере один вид нейтрализующейIL-23 активности. Участки, которые важны для связывания антитела, также можно выявлять посредством структурного анализа, такого как кристаллизация, ядерный магнитный резонанс или фотоаффинное мечение (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992) и de Vos et al., Science 255:306-312 (1992. Антитела против IL-23p19 по настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваться ими,по меньшей мере один участок, последовательность или сочетание, выбранные из от 5 до всех соседних аминокислот вариабельного участка последовательностей SEQ ID NO: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 и 128-132 и SEQ ID NO: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 и 147. Неограничивающие варианты, которые могут усиливать или поддерживать по меньшей мере один из перечисленных видов активности, включают, но не ограничиваются ими, любой из указанных выше полипептидов, далее содержащих по меньшей мере одну мутацию, соответствующую по меньшей мере одной замене в остатках, варьирующих среди описанных аминокислотных последовательностей вариантов. Антитело против IL-23p19 далее может необязательно содержать полипептид с аминокислотной последовательностью, которая отличается от последовательностей, описанных в настоящем описании(например, с одной или несколькими консервативными заменами в последовательностях, представленных в настоящем описании). Также, более конкретно, настоящее изобретение включает варианты аминокислотной последовательности вариабельного участка легкой цепи SEQ ID NO: 82-85, 93-98, 100, 102,113-116 и 128-132 или аминокислотной последовательности вариабельного участка SEQ ID NO: 80, 81,86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 и 147. Как поймут специалисты, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному биологически активному антителу по настоящему изобретению. Биологически активные антитела обладают специфичной активностью по меньшей мере 20, 30 или 40%, предпочтительно по меньшей мере 50, 60 или 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 90 или 95-1000% или более относительно активности нативного (несинтетического), эндогенного или сходного и известного антитела. Способы анализа и количественного определения показателей ферментативной активности и субстратной специфичности хорошо известны специалистам в данной области. В другом аспекте это изобретение относится к антителам человека и антигенсвязывающим фрагментам, как описано в настоящем документе, которые модифицированы посредством ковалентного присоединения органической группы. Такая модификация может приводить к получению антитела или антигенсвязывающего фрагмента с улучшенными фармакокинетическими свойствами (например, повышенным периодом полураспада в сыворотке in vivo). Органическая группа может представлять собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления гидрофильная полимерная группа может обладать молекулярной массой, составляющей от приблизительно 800 до приблизительно 120000 Да, и может представлять собой полиалкангликоль (например, полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG, углеводный полимер, полимер из аминокислот или поливинилпирролидон, и группа жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты может содержать от приблизительно восьми до приблизительно сорока атомов углерода. Модифицированные антитела и антигенсвязывающие фрагменты по этому изобретению могут содержать одну или несколько органических групп, которые ковалентно связаны, прямо или непрямо, с антителом. Каждая органическая группа, которая связана с антителом или антигенсвязывающим фрагментом по этому изобретению, может независимо представлять собой гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. Как используют в настоящем документе, термин "жирная кислота" включает монокарбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты."Гидрофильная полимерная группа" в качестве используемого в настоящем документе термина относится к органическому полимеру, который является более растворимым в воде, чем в октане. Например, полилизин более растворим в воде, чем в октане. Таким образом, антитело, модифицированное посредством ковалентного присоединения полилизина, относится к этому изобретению. Гидрофильные полимеры, пригодные для модификации антител по этому изобретению, могут быть линейными или разветвленными и включают, например, полиалкангликоли (например, PEG, монометоксиполиэтиленгликоль(mPEG), PPG и т.п.), углеводы (например, декстран, целлюлозу, олигосахариды, полисахариды и т.п.),полимеры гидрофильных аминокислот (например, полилизин, полиаргинин, полиаспартат и т.п.), оксиды полиалканов (например, оксид полиэтилена, оксид полипропилена и т.п.) и поливинилпирролидон. Предпочтительно гидрофильный полимер, который модифицирует антитело по этому изобретению, обладает молекулярной массой от приблизительно 800 до приблизительно 150000 Да в качестве отдельного молекулярного элемента. Например, можно использовать PEG5000 и PEG20000, где подстрочный знак представляет собой среднюю молекулярную массу полимера в дальтонах. Гидрофильная полимерная группа может быть замещена от одной до шести алкильными группами, группами жирных кислот или группами сложных эфиров жирных кислот. Гидрофильные полимеры, которые замещены жирной кислотой или группой сложного эфира жирной кислоты, можно получать, используя пригодные способы. Например,полимер, содержащий аминогруппу, можно присоединять к карбоксилату жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты, и активированный карбоксилат (например, активированный посредством N,Nкарбонилдиимидазола) на жирной кислоте или сложном эфире жирной кислоты можно присоединять к гидроксильной группе на полимере. Жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, пригодные для модификации антител по этому изобретению, могут быть насыщенными или могут содержать один или несколько ненасыщенных элементов. Жирные кислоты, которые пригодны для модификации антител по этому изобретению, включают, например, н-додеканоат (C12, лаурат), н-тетрадеканоат (С 14, миристат), н-октадеканоат (С 18, стеарат),н-эйкозаноат (С 20, арахидат), н-докозаноат (С 22, бегенат), н-триаконтаноат (С 30), н-тетраконтаноат (С 40),цис-9-октадеканоат (С 18, олеат), полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеноат (С 20, арахидонат), октандиовую кислоту, тетрадекандиовую кислоту, октадекандиовую кислоту, докозандиовую кислоту и т.п. Пригодные сложные эфиры жирных кислот включают моноэфиры дикарбоновых кислот, которые содержат линейную или разветвленную группу низшего алкила. Группа низшего алкила может содержать от одного до приблизительно двенадцати, предпочтительно от одного до приблизительно шести атомов углерода. Модифицированные антитела человека и антигенсвязывающие фрагменты можно получать с использованием пригодных способов, таких как реакция с одним или несколькими модифицирующими веществами. "Модифицирующее вещество" в качестве используемого в настоящем документе термина относится к пригодной органической группе (например, к группе гидрофильного полимера, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты), которая содержит активирующую группу. "Активирующая группа" представляет собой химическую группу или функциональную группу, которая в соответствующих условиях может реагировать со второй химической группой, образуя, таким образом, ковалентную связь между модифицирующим веществом и второй химической группой. Например, реагирующие с аминами группы включают электрофильные группы, такие как тозилат, мезилат, гало (хлор, бром, фтор,йод), сложные эфиры N-гидроксисукцинимидила (NHS) и т.п. Активирующие группы, которые могут реагировать с тиолами, включают, например, малеинимид, йодацетил, акрилолил, пиридилдисульфиды,тиол 5-тиол-2-нитробензойной кислоты (TNB-тиол) и т.п. Альдегидную функциональную группу можно присоединять к содержащим амин или гидразид молекулам, и азидная группа может реагировать с тривалентной фосфорной группой с образованием связей фосфорамидата или фосфоримида. Пригодные способы встраивания активирующих групп в молекулы известны в данной области (см., например, Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996. Активирующая группа может быть прямо связана с органической группой (например, с группой гидрофильного полимера, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты) или через линкерную группу, например двухвалентную группу C1-C12, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены гетероатомом, таким как кислород, азот или сера. Пригодные линкерные группы включают, например, тетраэтиленгликоль,-(СН 2)3-, -NH-(СН 2)6-NH-, -(CH2)2-NH- и -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Модифицирующие вещества, которые содержат линкерную группу, можно получать, например, посредством проведения реакции моно-Вос-алкилдиамина (например, моно-Вос-этилендиамин, моно-Вос-диаминогексан) с жир- 17019476 ной кислотой в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) с образованием амидной связи между свободным амином и карбоксилатом жирной кислоты. Защитную группу Boc можно удалять из продукта посредством обработки трифторуксусной кислотой (TFA), что делает доступным первичный амин, который можно присоединять к другому карбоксилату, как описано, или который можно подвергать реакции с малеиновым ангидридом, и полученный продукт подвергать циклизации с получением активированного малеимидо-производного жирной кислоты (см., например, Thompson, et al.,WO 92/16221, полное описание которой включено в настоящее описании в качестве ссылки). Модифицированные антитела по этому изобретению можно получать посредством проведения реакции антитела человека или антигенсвязывающего фрагмента с модифицирующим веществом. Например, органические группы можно присоединять к антителу не специфичным в отношении участка способом с использованием реагирующего с амином модифицирующего вещества, например сложного эфираNHS и PEG. Модифицированные антитела человека или антигенсвязывающие фрагменты также можно получать восстановлением дисульфидных связей (например, дисульфидных связей между цепями) антитела или антигенсвязывающего фрагмента. Восстановленное антитело или антигенсвязывающий фрагмент затем можно подвергать реакции с реагирующим с тиолом модифицирующим веществом с получением модифицированного антитела по этому изобретению. Модифицированные антитела человека и антигенсвязывающие фрагменты, содержащие органическую группу, которая связана с определенными участками антитела по настоящему изобретению, можно получать с использованием пригодных способов, таких как обратный протеолиз (Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992), Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994), Kumaran et al., Protein Set 6 (10): 2233-2241 (1997), Itoh et al., Bioorg.Chem., 24(1): 59-68 (1996), Capellas et al., Biotechnol Bioeng., 56 (4):456-463 (1997, и способов, описанных в Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996). Композиции антиидиотипических антител к антителам против IL-23 р 19. В дополнение к моноклональным антителам против IL-23p19 настоящее изобретение также относится к антиидиотипическому (анти-Id) антителу, специфичному к таким антителам по этому изобретению. Анти-Id-антитело представляет собой антитело, которое распознает определенные детерминанты,как правило, ассоциированные с антигенсвязывающим участком другого антитела. Анти-Id можно получать посредством иммунизации животного того же вида и генетического типа (например, линии мыши) в качестве источника Id-антитела, антителом или его содержащим CDR участком. В иммунизированном животном происходит распознавание и ответ на идиотипические детерминанты иммунизирующего антитела и продукция анти-Id антитела. Анти-Id антитело также можно использовать в качестве "иммуногена" для индуцирования иммунного ответа у другого животного, продуцирующего так называемое антианти-Id антитело. Также настоящее изобретение относится по меньшей мере к одной композиции антител против IL23p19, содержащей в ней по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или более антител против IL-23p19, как описано в настоящем документе и/или как известно в данной области, которые предоставлены в не встречающейся в природе композиции, смеси или форме. Такие композиции включают не встречающиеся в природе композиции, содержащие по меньшей мере один или два полноразмерных варианта, варианта с С- и/или N-концевой делецией, домена или фрагмента, или определенных варианта аминокислотной последовательности антитела против IL-23p19, выбранной из группы, состоящей из 70-100% соседних аминокислот SEQ ID NO: 1-132, 146 и 147 или их определенных фрагментов, доменов или вариантов. Предпочтительные композиции антител против IL-23p19 включают по меньшей мере один или два полноразмерных участка, фрагмента, домена или варианта участков, содержащих по меньшей мере однуCDR или LBP, последовательности антитела против IL-23p19, описанного в настоящем документе, например, 70-100% SEQ ID NO: 1-132, 146 и 147, или их определенных фрагментов, доменов или вариантов. Следующие предпочтительные композиции содержат, например, 40-99% по меньшей мере одного из 70-100% из SEQ ID NO: 1-132, 146 и 147 и т.д., или их определенные фрагменты, домены или варианты. Такие процентные содержания композиции представляют собой процентные содержания по массе, объему, концентрации, молярности или моляльности, в качестве жидких или сухих растворов, смесей, суспензии, эмульсий, частиц, порошка или коллоидных веществ, как известно в данной области или как описано в настоящем документе. Композиции антител, содержащие дополнительные терапевтически активные ингредиенты. Композиции антитела по этому изобретению, кроме того, необязательно могут содержать эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранного по меньшей мере из одного противоинфекционного лекарственного средства, лекарственного средства для сердечно-сосудистой(CV) системы, лекарственного средства для центральной нервной системы (ЦНС), лекарственного средства для автономной нервной системы (ANS), лекарственного средства для дыхательных путей, лекарственного средства для желудочно-кишечного (GI) тракта, гормонального лекарственного средства, лекарственного средства для жидкостного или электролитного баланса, гематологического лекарственного средства, противоопухолевого средства, иммуномодулирующего лекарственного средства, лекарственного средства для глаз, ушей и носа, лекарственного средства для местного применения, диетологическо- 18019476 го лекарственного средства или сходных с ними. Такие лекарственные средства хорошо известны в данной области, включая составы, показания, дозирование и введение для каждого представленного в настоящем описании лекарственного средства (см., например, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition,Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001, Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson,Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ, Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., AppletonLange, Stamford, CT, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Противоинфекционное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амебицидов или по меньшей мере одного из противопротозойных средств, противогельминтных средств, противогрибковых средств, противомалярийных, противотуберкулезных средств или по меньшей мере одного из противолепрозных средств, аминогликозидов, пенициллинов,цефалоспоринов, тетрациклинов, сульфонамидов, фторхинолонов, противовирусных средств, макролидных противоинфекционных средств и прочих противоинфекционных средств. CV лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из инотропных средств, антиаритмических средств, антиангинальных средств, антигипертензивных средств, антилипидемических средств и прочих сердечно-сосудистых лекарственных средств. Лекарственное средство для ЦНС может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из ненаркотических анальгетиков, или по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из жаропонижающих средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, наркотического или по меньшей мере одного из опиоидных анальгетиков, седативных гипнотических средств, противосудорожных препаратов, антидепрессантов, седативных лекарственных средств,антипсихотических лекарственных средств, стимуляторов центральной нервной системы, противопаркинсонических средств и прочих лекарственных средств для центральной нервной системы. Лекарственное средство для ANS может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из холинергических средств (парасимпатомиметиков), антихолинергических средств, адренергических средств (симпатомиметиков), адренергических блокаторов (симпатолитиков), релаксантов скелетной мускулатуры и нервно-мышечных блокаторов. Лекарственное средство для дыхательных путей может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из антигистаминов, бронходилятаторов, отхаркивающих средств или по меньшей мере одного из средств от кашля и прочих лекарственных средств для дыхательной системы. Лекарственное средство для GI тракта может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из антацидов или по меньшей мере одного из адсорбентов либо по меньшей мере одного из устраняющих метеоризм средств,пищеварительных ферментов, или по меньшей мере одного из растворяющих желчные камни средств,средств против диареи, слабительных средств, противорвотных средств и лекарственных средств против язвы. Гормональное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из кортикостероидов, андрогенов, или по меньшей мере одного анаболического стероида, эстрогена или по меньшей мере одного прогестина, гонадотропина, противодиабетического лекарственного средства или по меньшей мере одного из глюкагона, гормона щитовидной железы,антагониста гормона щитовидной железы, гормона гипофиза, и лекарственного средства, подобного гормону паращитовидной железы. Лекарственное средство для жидкостного и электролитного баланса может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из диуретиков,электролитов или по меньшей мере одного замещающего раствора, подкисляющего или по меньшей мере одного подщелачивающего средства. Гематологическое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из повышающих количество гемоглобина в крови средств, антикоагулянтов, производных крови и тромболитических ферментов. Средства против злокачественной опухоли могут представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из алкилирующих лекарственных средств, антиметаболитов, антибиотиков против злокачественной опухоли, средств против злокачественной опухоли, которые изменяют гормональный баланс, и прочих средств против злокачественной опухоли. Иммуномодулирующее лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из иммунодепрессантов, вакцин или по меньшей мере одного токсоида, антитоксина или по меньшей мере одного антивенина, иммунной сыворотки и модификаторов биологического ответа. Лекарственные средство для глаз, ушей и носа может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из офтальмических противоинфекционных средств, офтальмических противовоспалительных средств, миотиков, мидриатиков, офтальмических сосудосуживающих средств, прочих лекарственных средств для глаз, ушей и носа. Местное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из противоинфекционных средств, скабицидов или по меньшей мере одного педикулицида или местного кортикостероида. Диетологическое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из витаминов, минералов или калорийных средств; см., например,содержание Nursing 2001 Drug Handbook, выше. По меньшей мере одно амебицидное или противопротозойное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из атоваквона, хлороквина гидрохлорида,хлороквина фосфата, метронидазола, метронидазола гидрохлорида и пентамидина изетионата. По меньшей мере одно противогельминтное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из мебендазола, пирантела памоата и тиабендазола. По меньшей мере одно противогрибковое средство может представлять собой по меньшей мере средство, выбранное из амфотерицина В, холестерил-сульфатного комплекса амфотерицина В, липидного комплекса амфотерицина В, липосомального амфотерицина В, флуконазола, флуцитозина, микроразмерного гризеофульвина, ультрамикроразмерного гризеофульвина, итраконазола, кетоконазола, нистатина и тербинафина гидрохлорида. По меньшей мере одно противомалярийное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлороквина гидрохлорида, хлороквина фосфата, доксицилина, гидроксихлороквина сульфата, мефлоквина гидрохлорида, примаквина фосфата, пириметамина и пириметамина с сульфадоксином. По меньшей мере одно противотуберкулезное или противолепрозное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из клофазимина, циклосерина, дапзона, этамбутола гидрохлорида, изониазида, пиразинамида, рифабутина, рифампина, рифапентина и стрептомицина сульфата. По меньшей мере один аминогликозид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амикацина сульфата, гентамицина сульфата, неомицина сульфата, стрептомицина сульфата и тобрамицина сульфата. По меньшей мере один пенициллин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амоксициллин/клавуланата калия, амоксициллина тригидрата, ампициллина,ампициллина натрия, ампициллина тригидрата, ампициллин натрия/сульбактама натрия, клоксациллина натрия, диклоксациллина натрия, мезлоциллина натрия, нафциллина натрия, оксициллина натрия, пенициллина G бензатина, пенициллина G калия, пенициллина G прокаина, пенициллина G натрия, пенициллина V калия, пиперациллина натрия, пиперациллин натрия/тазобактама натрия, тикарциллина динатрия и тикарциллин динатрия/клавуланата калия. По меньшей мере один цефалоспорин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из цефаклора, цефадроксила, цефазолина натрия, цефдинира, цефепима гидрохлорида, цефиксима, цефметазола натрия, цефоницида натрия, цефоперазона натрия, цефотаксима натрия, цефотетана динатрия, цефокситина натрия, цефподоксима проксетила, цефпрозила, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима натрия, цефтриаксона натрия, цефуроксима аксетила,цефуроксима натрия, цефалексина гидрохлорида, цефалексина моногидрата, цефрадина и лоракабефа. По меньшей мере один тетрациклин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из демеклоциклина гидрохлорида, доксицилина кальция, доксицилина гиклата, доксицилина гидрохлорида, доксицилина моногидрата, миноциклина гидрохлорида и тетрациклина гидрохлорида. По меньшей мере один сульфонамид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ко-тримоксазола, сульфадиазина, сульфаметоксазола, сульфизоксазола и ацетилсульфизоксазола. По меньшей мере один фторхинолон может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из алатрофлоксацина мезилата, ципрофлоксацина, эноксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина гидрохлорида, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина и тровафлоксацина мезилата. По меньшей мере один фторхинолон может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из алатрофлоксацина мезилата, ципрофлоксацина, эноксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина гидрохлорида, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина и тровафлоксацина мезилата. По меньшей мере одно противовирусное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из абакавира сульфата, ацикловира натрия, амантадина гидрохлорида, ампренавира, цидофовира, делавирдина мезилата, диданозина, эфавиренца, фамицикловира, фомивирсена натрия, фоскарнета натрия, ганцикловира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудин/зидовудина, нельфинавира мезилата, невирапина, озельтамивира фосфата, рибавирина, римантидина гидрохлорида, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, валацикловира гидрохлорида,зальцитабина, занамивира и зидовудина. По меньшей мере одно макролидное противоинфекционное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, основания эритромицина, эритромицина эстолата, эритромицина этилсукцината, эритромицина лактобионата и эритромицина стеарата. По меньшей мере одно прочее противовоспалительное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азтреонама, бацитрацина, хлорамфеникола натрия сукцината, клиндамицина гидрохлорида, клиндамицина пальмитата гидрохлорида, клиндамицина фосфата, имипенема и циластатина натрия, меропенема,макрокристаллов нитрофурантоина, микрокристаллов нитрофурантоина, квинупристин/дальфопристина,спектиномицина гидрохлорида, триметоприма и ванкомицина гидрохлорида (см., например, p. 24-214,Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно инотропное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амринона лактата, дигоксина и милринона лактата. По меньшей мере одно противоаритмическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аденозина, амиодарона гидрохлорида, атропина сульфата, бретилиума тозилата, дилтиазема гидрохлорида, дизопирамида, дизопирамида фосфата, эсмолола гидрохлорида, флецианида ацетата, ибутилида фумарата, лидокаина гидрохлорида, мексилетина гидрохлорида, морицизина гидрохлорида, фенитоина,фенитоина натрия, прокаинамида гидрохлорида, пропафенона гидрохлорида, пропранолола гидрохлори- 20019476 да, квинидина бисульфата, квинидина глюконата, квинидина полигалактоуроната, квинидина сульфата,соталола, токаинида гидрохлорида и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антиангинальное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амлодипидина безилата, амила нитрита, бепридила гидрохлорида, дилтиазема гидрохлорида, изосорбита динитрата, изосорбита мононитрата, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, нитроглицерина, пропранолола гидрохлорида, верапамила и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антигипертензивное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацебутолола гидрохлорида, амлодипина безилата, атенолола, беназеприла гидрохлорида, бетоксалола гидрохлорида, бизопролола фумарата, кандесартана цилексетила, каптоприла, картеолола гидрохлорида, карведилола, клонидина, клонидина гидрохлорида, диазоксида, дилтиазема гидрохлорида, доксазозина мезилата, эналаприлата, эналаприла малеата, эпросартана мезилата, фелодипина, фенолдопама мезилата, фосиноприла натрия, гуанабенца ацетата, гуанадрела сульфата, гуанфацина гидрохлорида, гидралазина гидрохлорида,ирбесартана, израдипина, лабеталола гидрохлорида, лизиноприла, лозартана калия, метилдопы, метилдопатгидрохлорида, метопролола сукцината, метопролола тартрата, миноксидила, моэксиприла гидрохлорида, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, низолдипина, нитропруссида натрия, пентбутолола сульфата, периндоприла эрбумина, фентоламина мезилата, пиндолола, празосина гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, квинаприла гидрохлорида, рамиприла, телмисартана, теразозина гидрохлорида, тимолола малеата, трандолаприла, валсартана и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антилипидемическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аторвастатина кальция, церивастатина натрия, холестирамина, колестипола гидрохлорида, фенофибрата (микронизированного), флувастатина натрия, гемфиброзила, ловастатина, ниацина, правастатина натрия и симвастатина. По меньшей мере одно прочее CV лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из абциксимаба, алпростадила, арбутамина гидрохлорида, цилостазола, клопидогрела бисульфата, дипиридамола, эптифибатида, мидодрина гидрохлорида, пентоксифиллина, тиклопидина гидрохлорида и тирофибана гидрохлорида (см., например, p. 215336, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один ненаркотический анальгетик или жаропонижающее средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетаминофена, аспирина, холина магния трисалицилата, дифлунизала и магния салицилата. По меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из целекоксиба, диклофенака калия, диклофенака натрия, этодолака, фенопрофена кальция, флубипрофена, ибупрофена, индометацина, индометацина натрия тригидрата, кетопрофена, каторолака трометамина, набуметона, напроксена, напроксена натрия, оксапрозина, пироксикама, рофекоксиба и сулиндака. По меньшей мере один наркотический или опиодный анальгетик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альфентанила гидрохлорида, бупренорфина гидрохлорида, буторфанола тартрата, кодеина фосфата, кодеина сульфата, фентанила цитрата, трансдермальной системы фентанила, фентанила для введения через слизистую оболочку, гидроморфона гидрохлорида, меперидина гидрохлорида, метадона гидрохлорида, морфина гидрохлорида, морфина сульфата, морфина тартрата,нальбуфина гидрохлорида, оксикодона гидрохлорида, оксикодона пектината, оксиморфона гидрохлорида, пентазоцина гидрохлорида, пентазоцина гидрохлорида и налоксона гидрохлорида, пентазоцина лактата, пропоксифена гидрохлорида, пропоксифена напсилата, ремифентанила гидрохлорида, суфентанила цитрата и трамадола гидрохлорида. По меньшей мере одно седативное гипнотическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлоралгидрата, эстазолама, флуразепама гидрохлорида, пентобарбитала, пентобарбитала натрия, фенобарбитала натрия, секобарбитала натрия, темазепама, триазолама, залеплона и золпидема тартрата. По меньшей мере одно противосудорожное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламида натрия, карбамазепина, клонезепама, клоразепата дикалия, диазепама, дивалпрекса натрия, этосуксимида, фосфенитоина натрия, габапентина, ламотригина, сульфата магния, фенобарбитала, фенобарбитала натрия, фенитоина, фенитоина натрия, фенитоина натрия (длительного действия), примидона, тиагабина гидрохлорида, топирамата, вальпроата натрия и вальпроевой кислоты. По меньшей мере один антидепрессант может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амитриптилина гидрохлорида, амитриптилина памоата, амоксапина, бупропиона гидрохлорида, циталопрама гидробромида,клопирамина гидрохлорида, дезипрамина гидрохлорида, доксепина гидрохлорида, флуоксетина гидрохлорида, имипрамина гидрохлорида, имипрамина памоата, миртазапина, нефадозона гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, пароксетина гидрохлорида, фенелзина сульфата, сертралина гидрохлорида,транилципромина сульфата, тримипрамина малеата и венлафаксина гидрохлорида. По меньшей мере одно седативное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альпразолама, буспирона гидрохлорида, хлордиазепоксида, хлордиазепоксида гидрохлорида,клоразепата дикалия, диазепама, доксепина гидрохлорида, гидроксизина эмбоната, гидроксизина гидрохлорида, гидроксизина памоата, лоразепама, мефробамата, мидазолама гидрохлорида и оксазепама. По меньшей мере одно антипсихотическое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорпромазина гидрохлорида, клозапина, флуфеназина деканоата,- 21019476 флуфеназина энантата, флуфеназина гидрохлорида, галоперидола, галоперидола деканоата, галоперидола лактата, локсапина гидрохлорида, локсапина сукцината, мезоридазина безилата, молидона гидрохлорида,оланзапина, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, кветиапина фумарата, рисперидона, тиоридазина гидрохлорида, тиотиксена, тиотиксена гидрохлорида и трифлуоперазина гидрохлорида. По меньшей мере один стимулятор центральной нервной системы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амфетамина сульфата, кофеина, декстроамфетамина сульфата, доксапрама гидрохлорида, метамфетамина гидрохлорида, метилфенидата гидрохлорида, модафинила, пемолина и фентермина гидрохлорида. По меньшей мере одно противопаркинсоническое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амантадина гидрохлорида, бензтропина мезилата,биперидена гидрохлорида, биперидена лактата, бромкриптина мезилата, карбидопа-леводопы, энтакапона, леводопы, перголида мезилата, прамипексола дигидрохлорида, ропинирола гидрохлорида, селегилина гидрохлорида, толкапона и тригексилфенидила гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее средство для центральной нервной системы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бупропиона гидрохлорида, донепезила гидрохлорида, дроперидола, флувоксамина малеата, карбоната лития, цитрата лития, наратриптана гидрохлорида, никотина полакрилекса, трансдермальной системы никотина, пропофола, ризатриптана бензоата, сибутамина гидрохлорида моногидрата, суматриптана сукцината, такрина гидрохлорида и золмитриптана (см., например, p. 337-530 of Nursing 2001 DrugHandbook). По меньшей мере одно холинергическое средство (например, парасимпатомиметик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бетанехола хлорида, эдрофония хлорида,неостигмина бромида, неостигмина метилсульфата, физостигмина салицилата и пиридостигмина бромида. По меньшей мере одно антихолинергическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атропина сульфата, дициломина гидрохлорида, гликопирролата, хиосциамина, хиосциамина сульфата, пропентелина бромида, скополамина, скополамина бутилбромида и скополамина гидробромида. По меньшей мере одно адренергическое средство (симпатомиметик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из добутамина гидрохлорида, дофамина гидрохлорида, метараминола битартрата, норадреналина битартрата, фенилэфрина гидрохлорида, псевдоэфедрина гидрохлорида и псевдоэфедрина сульфата. По меньшей мере один адренергический блокатор(симпатолитик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из дигидроэрготамина мезилата, эрготамина тартрата, метисергида малеата и пропранолола гидрохлорида. По меньшей мере один релаксант скелетной мускулатуры может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна гидрохлорида, дантролена натрия, метокарбамола и тизанидина гидрохлорида. По меньшей мере один нервно-мышечный блокатор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атракурия безилата, цисатракурия безилата, доксакурия хлорида, мивакурия хлорида, панкурония бромида, пипекурония бромида,рапакурония бромида, рокурония бромида, сукцинила хлорида, турбокурарина хлорида и венокурония бромида (см., например, p. 531-84 Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно антигистаминное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бромфенирамина малеата, цетиразина гидрохлорида, хлорфенирамина малеата,клемастина фумарата, ципрогептадина гидрохлорида, дифенгидрамина гидрохлорида, фексофенадина гидрохлорида, лоратидина, прометазина гидрохлорида, прометазина теоклата и трипролидина гидрохлорида. По меньшей мере один бронходилятатор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альбутерола, альбутерола сульфата, аминофиллина, атропина сульфата, эфедрина сульфата, адреналина, адреналина битартрата, адреналина гидрохлорида, ипратропиума бромида, изопротеренола, изопротеренола гидрохлорида, изопротеренола сульфата, левальбутерола гидрохлорида, метапротеренола сульфата, окситрифиллина, пиребутерола ацетата, сальметерола ксинафоата, тербуталина сульфата и теофиллина. По меньшей мере одно отхаркивающее средство или средство против кашля может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бензонатата, кодеина фосфата,кодеина сульфата, дектраметорафана гидробромида, дифенгидрамина гидрохлорида, гуайфенезина и гидроморфона гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее лекарственное средство для дыхательных путей может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетилцистеина, беклометазона дипропионата, берактанта, будезонида, кальфактанта, кромолина натрия, дорназы альфа, эпопростенола натрия, флунизолида, флуказона пропионата, монтелукаста натрия, недокромила натрия, паливизумаба, триамцинолона ацетонида, зафирлукаста и зилеутона (см., например, p. 585-642, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один антацид, адсорбент или средство, устраняющее метеоризм, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из карбоната алюминия, гидроксида алюминия,карбоната кальция, магалдрата, гидроксида магния, оксида магния, симетикона и бикарбоната натрия. По меньшей мере один пищеварительный фермент или средство, растворяющее желчные камни, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из панкреатина панкрелипазы и урсодиола. По меньшей одно средство против диареи может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аттапульгита, субсалицилата висмута, кальция поликарбофила, дифеноксилата гидрохлорида и атропина сульфата, лоперамида, октреотида ацетата, настойки опиума и настойки опиума(камфорной). По меньшей мере одно слабительное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бисакодила, кальция поликарбофила, каскара саграда, ароматического жидкого экстракта каскара саграда, жидкого экстракта каскара саграда, касторового масла, докузата кальция,докузата натрия, глицерина, лактулозы, цитрата магния, гидроксида магния, сульфата магния, метилцеллюлозы, минерального масла, полиэтиленгликоля или раствора электролита, псилиума, сенны и фосфата натрия. По меньшей мере одно противорвотное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорпромазина гидрохлорида, дименгидрината, долазетрона мезилата, дронабинола, гранизетрона гидрохлорида, меклизина гидрохлорида, метоклопрамида гидрохлорида, ондансетрона гидрохлорида, перфеназина, прохлорперазина, прохлорперазина эдизилата, прохлорперазина малеата, прометазина гидрохлорида, скополамина, триэтилперазина малеата и триметобензамида гидрохлорида. По меньшей мере одно лекарственное средство против язвы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из циметидина, циметидина гидрохлорида, фамотидина, ланзопразола, мизопростола, низатидина, омепразола, рабепрозола натрия, рантидина висмута цитрата, ранитидина гидрохлорида и сукралфата (см., например, p. 643-95, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один кортикостероид может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из бетаметазона, бетаметазона ацетата или бетаметазона натрия фосфата, бетаметазона натрия фосфата, ацетата кортизона, дексаметазона, дексаметазона ацетата, дексаметазона натрия фосфата, флудроацетата кортизона, гидрокортизона, гидроацетата кортизона, гидрокортизона ципионата, гидрокортизона натрия фосфата, гидрокортизона натрия сукцината, метилпреднизолона, метилпреднизолона ацетата, метилпреднизолона натрия сукцината, преднизолона, преднизолона ацетата, преднизолона натрия фосфата, преднизолона тебутата, преднизона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида и триамцинолона диацетата. По меньшей мере один андроген или анаболический стероид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из даназола, флуоксиместерона, метилтестостерона, нандролона деканоата, нандролона фенпропионата, тестостерона, тестостерона ципионата, тестостерона энантата, тестостерона пропионата и трансдермальной системы тестостерона. По меньшей мере один эстроген или прогестин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из этерифицированных эстрогенов, эстрадиола, эстрадиола ципионата, трансдермальной системы эстрадиол/норэтиндрона ацетата, эстрадиола валерата, эстрогенов (конъюгированных), эстропипата, этинилэстрадиола, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этиндиола диацетата, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этиндиола диацетата, этинилэстрадиола и левоноргестерела, этинилэстрадиола и норэтиндрона, этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата, этинилэстрадиола и норгестимата,этинилэстрадиола и норгестрела, этинилэстрадиола и норэтиндрона и ацетата и фумарата железа, левоноргестерела, медроксипрогестерона ацетата, местранола и норэтиндрона, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норгестрела и прогестерона. По меньшей мере один гонадотропин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ганиреликса ацетата, гонадорелина ацетата, гистрелина ацетата и менотропинов. По меньшей мере одно противодиабетическое средство или глюкагон может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из акарбозы, хлорпропамида, глимепирида,глипизида, глюкагона, глибурида, инсулина, метформина гидрохлорида, миглитола, пиоглитазона гидрохлорида, репаглинида, розиглитазона малеата и троглитазона. По меньшей мере один гормон щитовидной железы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из левотироксина натрия, лиотиронина натрия, лиотрикса и тироида. По меньшей мере один антагонист гормона щитовидной железы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из метимазола, йодида калия, йодида калия (насыщенный раствор), пропилтиоурацила, радиоактивного йода (йодид натрия 131I) и концентрированного раствора йода. По меньшей мере один гормон гипофиза может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кортикотропина, козинотропина, десмопрессина ацетата, леупролида ацетата, кортикотропина продленного действия, соматрема, соматропина и вазопрессина. По меньшей мере одно лекарственное средство, подобное гормону паращитовидной железы,может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кальцифедиола, кальцитонина(человека), кальцитонина (лосося), кальцитриола, дигидротахистерола и этидроната динатрия (см., например, p. 696-796, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один диуретик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламида, ацетазоламида натрия, амилорида гидрохлорида, буметанида, хлорталидона,этакрината натрия, этакриновой кислоты, фуросемида, гидрохлортиазида, индапамида, маннита, метолазона, спиронолактона, торсемида, триамтерена и мочевины. По меньшей мере один раствор электролита или замещающий раствор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетата кальция, карбоната кальция, хлорида кальция, цитрата кальция, глубионата кальция, глуцептата кальция, глюконата кальция, лактата кальция, фосфата кальция (двухосновного), фосфата кальция (трехосновного), декстрана (высокомолекулярного), декстрана (низкомолекулярного), гетакрахмала, хлорида магния, сульфата магния, ацетата калия, бикарбоната калия, хлорида калия, глюконата калия, раствора Рингера для инъекций, раствора Рингера для инъекций (лактатного) и хлорида натрия. По меньшей мере одно подкисляющее или подщелачивающее средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бикарбоната натрия, лактата натрия и трометамина (см., например, p. 797-833,Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно средство для повышения уровня гемоглобина в крови может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из фумарата железа, глюконата железа, сульфата железа, сульфата железа (высушенного), декстрана железа, сорбита железа, комплекса полисахарид-железо и комплекса глюконата железа с натрием. По меньшей мере один антикоагулянт может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ардепарина натрия, дальтепарина натрия, данапароида натрия, эноксапарина натрия, гепарина кальция, гепарина натрия и варфарина натрия. По меньшей мере одно производное крови может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альбумина 5%, альбумина 25%, антигемофильного фактора, антиингибиторного коагулянтного комплекса, антитромбина III (человека), фактора IX (человека), комплекса фактора IX и фракций белков плазмы. По меньшей мере один тромболитический фермент может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альтеплазы, анистреплазы, ретеплазы (рекомбинантной), стрептокиназы и урокиназы (см., например, p. 834-66, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно алкилирующее лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бисульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, ифосфамида, ломустина, мехлорэтамина гидрохлорида, мелфалана, мелфалана гидрохлорида, стрептозоцина, темозололмида и тиотепы. По меньшей мере один антиметаболит может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из капецитабина, кладрибина, цитарабина, флоксуридина, флударабина фосфата, фторурацила, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, метотрексата натрия и тиогуанина. По меньшей мере одно антибиотическое противоопухолевое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из блеомицина сульфата,дактиномицина, даунорубицина липосомального цитрата, даунорубицина гидрохлорида, доксорубицина гидрохлорида, липосомального доксорубицина гидрохлорида, эпирубицина гидрохлорида, идарубицина гидрохлорида, митомицина, пентостатина, пликамицина и валрубицина. По меньшей мере одно противоопухолевое средство, которое изменяет гормональный баланс, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из анастрозола, бикалутамида, эстрамустина фосфата натрия, экземестана, флутамида, гозерелина ацетата, лектрозола, леупролида ацетата, магестрола ацетата, нилутамида,тамоксифена цитрата, тестолактона и торемифена цитрата. По меньшей мере одно прочее противоопухолевое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аспарагиназы,бацилл Кальметта-Герена (BCG) (живых интравезикулярных), декарбазина, доцетаксела, этопзида, этопзида фосфата, гемцитабина гидрохлорида, иринотекана гидрохлорида, митотана, митоксантрона гидрохлорида, паклитаксела, пегаспаргазы, порфимера натрия, прокарбазина гидрохлорида, ритуксимаба, тенипозида, топотекана гидрохлорида, трастузумаба, третиноина, винбластина сульфата, винкристина сульфата и винорелбина тартрата (см., например, p. 867-963, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один иммунодепрессант может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азатиоприна, базиликсимаба, циклоспорина, даклизумаба, лимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаб-CD3, микофенолята мофетила, микофенолята мофетила гидрохлорида, сиролимуса и такролимуса. По меньшей мере одна вакцина или токсоид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из вакцины BCG, противохолерной вакцины, токсоидов дифтерии и столбняка(адсорбированных), адсорбированных токсоидов дифтерии и столбняка и бесклеточной вакцины против коклюша, токсоидов дифтерии и столбняка и вакцины против коклюша с цельными клетками, вакцины против Haemophilius b на основе конъюгата, вакцины против гепатита А (инактивированной), вакцины против гепатита В (рекомбинантной), трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 19992000 (очищенный поверхностный антиген), трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 1999-2000 (субвирион или очищенный субвирион), трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 1999-2000 (целый вирион), вакцины против вируса японского энцефалита (инактивированной),вакцины против болезни Лайма (рекомбинантной OspA), вакцины против вируса кори и свинки и краснухи (живой), вакцины против вируса кори и свинки и краснухи (живой аттенуированной), вакцины против вируса кори (живой аттенуированной), вакцины на основе менингококкового полисахарида, вакцины против вируса кори (живой), вакцины против чумы, пневмококковой вакцины (поливалентный), вакцины против вируса полиомиелита (инактивированной), вакцины против вируса полиомиелита (живой, пероральной, трехвалентной), вакцины против бешенства (адсорбированной), вакцины против бешенства(диплоидные клетки человека), вакцины против вируса краснухи и свинки (живой), вакцины против вируса краснухи (живой аттенуированной), токсоида столбняка (адсорбированного), токсоида столбняка(жидкого), вакцины против тифа (пероральной), вакцины против тифа (парентеральной), вакцины на основе полисахарида против Vi тифа, вакцины против вируса ветряной оспы и вакцины против желтой лихорадки. По меньшей мере один антитоксин или антивенин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из антивенина паука черной вдовы, антитоксина против змеиного яда Crotalidae (поливалентного), антитоксина дифтерии (эквина) и антивенина Micrurus fulvius. По меньшей мере одна иммунная сыворотка может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из иммуноглобулина против цитомегаловируса (внутривенного), иммуноглобулина против гепатита В (чело- 24019476 века), внутримышечного иммуноглобулина, внутривенного иммуноглобулина, иммуноглобулина против бешенства (человека), внутривенного иммуноглобулина против респираторно-синцитиального вируса(человека), иммуноглобулина Rh0 (D) (человека), внутривенного иммуноглобулина Rh0 (D) (человека),иммуноглобулина против столбняка (человека) и иммуноглобулина против varicella-zoster. По меньшей мере одно модифицирующее биологический ответ средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альдеслейкина, эпоэтина-альфа, филграстима, глатирамера ацетата для инъекций, интерферона альфакон-1, интерферон альфа-2 а (рекомбинантного), интерферона альфа-2b (рекомбинантного), интерферона бета-1a, интерферона бета-1b (рекомбинантного), интерферона гамма-1b,левамизола гидрохлорида, опрелвекима и сарграмостима (см., например, p. 964-1040, Nursing 2001 DrugHandbook). По меньшей мере одно противоинфекционное средство для глаз может быть выбрано из бацитрацина, хлорамфеникола, ципрофлоксацина гидрохлорида, эритромицина, гентамицина сульфата, офлоксацина 0,3%, полимиксина В сульфата, сульфацетамида натрия 10%, сульфацетамида натрия 15%, сульфацетамида натрия 30%, тобрамицина и видарабина. По меньшей мере одно противовоспалительное средство для глаз может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, диклофенака натрия 0,1%, фторметолона, флубипрофена натрия, каторолака трометамина, преднизолона ацетата (суспензии) и преднизолона натрия фосфата (раствора). По меньшей мере один миотик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетилхолина хлорида, карбахола (внутриглазного), карбахола (местного), экотиофата иодида, пилокарпина, пилокарпина гидрохлорида и пилокарпина нитрата. По меньшей мере один мидриатик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атропина сульфата, циклопентолята гидрохлорида, адреналина гидрохлорида, эпинефрила бората, гоматропина гидробромида, фенилэфрина гидрохлорида, скополамина гидробромида и тропикамида. По меньшей мере одно сосудосуживающее средство для глаз может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида и тетрагидрозолина гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее средство для глаз может представлять по меньшей мере одно собой средство, выбранное из апраклонидина гидрохлорида, бетоксалола гидрохлорида, бримонидина тартрата, картеолола гидрохлорида,дипивефрина гидрохлорида, дорзоламида гидрохлорида, эмедастина дифумарата, флуоресцеина натрия,кетотифена фумарата, латанопроста, левобунолола гидрохлорида, метипранолола гидрохлорида, хлорида натрия (гипертонического) и тимолола малеата. По меньшей мере одно средство для ушей может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из борной кислоты, пероксида карбамида,хлорамфеникола и конденсата олеата триэтаноламина полипептида. По меньшей мере одно лекарственное средство для носа может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из беклометазона дипропионата, будезонида, эфедрина сульфата, адреналина гидрохлорида, флунизолида, флуказона пропионата, нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида, фенилэфрина гидрохлорида,тетрагидрозолина гидрохлорида, триамцинолона ацетонида и ксилометазолина гидрохлорида (см., например, p. 1041-97, Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно противоинфекционное средство для местного применения может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацикловира, амфотерицина В, крема с азелаиновой кислотой, бацитрацина, бутоконазола нитрата, клиндамицина фосфата, клотримазола, эконазола нитрата, эритромицина, гентамицина сульфата, кетоконазола, мафенида ацетата, метронидазола (для местного применения), миконазола нитрата, мупироцина, нафтифина гидрохлорида, неомицина сульфата,нитрофуразона, нистатина, сульфадиазина серебра, тербинафина гидрохлорида, терконазола, тетрациклина гидрохлорида, тиоконазола и толнафтата. По меньшей мере один скабицид или педикулицид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кротамитона, линдана, перметрина и пиретринов. По меньшей мере один кортикостероид для местного применения может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, клобетазола пропионата, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, дифлоразона диацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, флурандренолида, флуказона пропионата,галционида, гидрокортизона, гидроацетата кортизона, гидрокортизона бутирата, гидрокортизона валерата, мометазона фуроата и триамцинолона ацетонида (см., например, p. 1098-1136, Nursing 2001 DrugHandbook). По меньшей мере один витамин или минерал может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из витамина А, комплекса витаминов В, цианкобаламина, фолиевой кислоты, гидроксикобаламина, лейковорина кальция, ниацина, ниацинамида, пиридоксина гидрохлорида, рибофлавина, тиамина гидрохлорида, витамина С, витамина D, хлоркальциферола, эргокальциферола, аналога витамина D, доксеркальциферола, парикальцитола, витамина Е, аналога витамина K, фитонадиона, фторида натрия, фторида натрия (местного), микроэлементов, хрома, меди, йода, марганца, селена и цинка. По меньшей мере одно калорийное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из аминокислот для инфузий (кристаллических), аминокислот для инфузий в декстрозе, аминокислот для инфузий с электролитами, аминокислот для инфузий с электролитами в декстрозе, аминокислот для инфузий при печеночной недостаточности, аминокислот для инфузий при высоком метаболи- 25019476 ческом стрессе, аминокислот для инфузий при почечной недостаточности, декстрозы, жировых эмульсий и триглицеридов средней цепи (см., например, p. 1137-63, Nursing 2001 Drug Handbook). Композиции антител против IL-23p19 по настоящему изобретению, кроме того, могут содержать по меньшей мере одно из любых пригодных и эффективных количеств композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно антитело против IL-23p19, которое приводят в контакт с клеткой, тканью, органом, животным или пациентом, или вводят в клетку, ткань, орган, животному или пациенту, нуждающемуся в таком модулировании, воздействии или терапии, кроме того, необязательно содержащей по меньшей мере одно средство, выбранное из антагониста TNF (например, но не ограничиваясь ими, химического или белкового антагониста TNF, моноклонального или поликлонального антитела против TNF или фрагмента, растворимого рецептора для TNF (например, р 55, р 70 или р 85) или фрагмента, их слитых полипептидов или низкомолекулярного антагониста TNF, например связывающегоTNF белка I или II (TBP-I или TBP-II), нерелимомаба, инфликсимаба, энтерацепта, CDP-571, CDP-870,афелимомаба, ленерцепта и т.п.), противоревматического средства (например, метотрексата, ауранфина,ауротиоглюкозы, азатиоприна, этанерцепта, золота натрия тиомалата, гидроксихлороквина сульфата,лефлуномида, сульфасалзина), мышечного релаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), обезболивающего средства, анестетика, седативного средства, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противомикробного средства (например, аминогликозида, противогрибкового средства, противопаразитарного средства, противовирусного средства, карбапенема, цефалоспорина, фторхинолона, макролида, пенициллина, сульфонамида, тетрациклина, другого противомикробного средства), противопсориазного средства, кортикостероида, анаболического стероида, средства против диабета, минерала, питательного вещества, средства для щитовидной железы, витамина, связанного с кальцием гормона, средства против диареи, средства против кашля,противорвотного средства, средства против язвы, слабительного средства, антикоагулянта, эритропоэтина (например, эпоэтина альфа), филграстима (например, G-CSF, Neupogen), сарграмостима (GM-CSF,Leukine), средства для иммунизации, иммуноглобулина, иммунодепрессанта (например, базиликсимаба,циклоспорина, даклизумаба), гормона роста, заместительного гормонального лекарственного средства,модулятора эстрогеновых рецепторов, мидриатика, средства против циклоплегии, алкилирующего средства, антиметаболита, ингибитора митоза, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, средства против мании, антипсихотического средства, анксиолитика, гипнотического средства, симпатомиметика,стимулирующего средства, донепезила, такрина, лекарственного средства от астмы, бета-агониста, стероида для ингаляции, ингибитора лейкотриена, метилксантина, кромолина, адреналина или аналога, дорназы альфа (пульмозим), цитокина или антагониста цитокина. Неограничивающие примеры таких цитокинов включают, но не ограничиваются ими, любой из от IL-1 до IL-23 (например, IL-1, IL-2 и т.д.). Пригодные дозы хорошо известны в данной области; см., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Такие противоопухолевые или противоинфекционные средства также могут включать молекулы токсинов, которые ассоциированы, связаны, которые совместно составляют или совместно вводят по меньшей мере с одним антителом по настоящему изобретению. Действие токсина необязательно может быть направлено на селективное уничтожение патологической клетки или ткани. Патологическая клетка может представлять собой злокачественную или другую клетку. Такие токсины могут представлять собой, но не ограничиваться ими, очищенный или рекомбинантный токсин или фрагмент токсина, содержащий по меньшей мере один функциональный цитотоксический домен токсина, например, выбранного по меньшей мере из одного из рицина, дифтерийного токсина, токсина змеиного яда или бактериального токсина. Термин токсин также включает как эндотоксины, так и экзотоксины, продуцируемые природными, мутантными или рекомбинантными бактериями или вирусами, которые могут вызывать любое патологическое состояние у человека и других млекопитающих, в том числе токсиновый шок, который может привести к смерти. Такие токсины могут включать, но не ограничиваться ими, термолабильный(LT) энтеротоксин энтеротоксигенных Е. coli, термостабильный энтеротоксин (ST), цитотоксин Shigella,энтеротоксины Aeromonas, токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1), стафилококковый энтеротоксин А (SEA), В (SEB) или С (SEC), стрептококковые энтеротоксины и т.п. Такие бактерии включают,но не ограничиваются ими, штаммы или виды энтеротоксигенных Е. coli (ETEC), энтерогеморрагических Е. coli (например, штаммы серотипа 0157:Н 7), штаммы Staphylococcus (например, Staphylococcus aureus,Staphylococcus pyogenes), штаммы Shigella (например, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii и Shigella sonnei), штаммы Salmonella (например, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), штаммы Clostridium (например, Clostridium perfringens, Clostridium dificile, Clostridium(1990), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Соединения, композиции или сочетания антител против IL-23 р 19 по настоящему изобретению,кроме того, могут содержать по меньшей мере одно из любых пригодных дополнительных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, разбавитель, связующее вещество, стабилизатор, буферы, соли, липофильные растворители, консервант, адъювант или сходные с ними. Фармацевтически приемлемые дополнительные вещества являются предпочтительными. Неограничивающие примеры и способы получения таких стерильных растворов хорошо известны в данной области, такие как, но не ограничиваясь этим, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Обычно можно выбирать фармацевтически приемлемые носители, которые являются приемлемыми для способа введения, растворимости и/или стабильности композиции антитела против IL-23 р 19,фрагмента или варианта, как хорошо известно в данной области или как описано в настоящем описании. Фармацевтические эксципиенты и добавки, пригодные для композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, в том числе моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды; производные сахаров, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и т.п.; и полисахариды или полимеры сахаров), которые могут быть представлены отдельно или в сочетании, составляя отдельно или в сочетании 1-99,99% по массе или по объему. Иллюстративные белковые эксципиенты включают сывороточный альбумин, такой как сывороточный альбумин человека (HSA), рекомбинантный альбумин человека(rHA), желатин, казеин и т.п. Репрезентативные компоненты аминокислот/антител, которые также могут функционировать с буферной емкостью, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и т.п. Одной предпочтительной аминокислотой является глицин. Углеводные эксципиенты, пригодные для применения в соответствии с этим изобретением, включают, например, моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как рафиноза, мелизитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит,мальтит, лактит, ксилит сорбит (глюцит), миоинозитол и т.п. Предпочтительные углеводные эксципиенты для применения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой маннит, трегалозу и рафинозу. Композиции антител против IL-23p19 также могут включать буфер или изменяющее рН вещество; как правило, буфер представляет собой соль, полученную из органической кислоты или основания. Репрезентативные буферы включают соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винно-каменной кислоты, янтарной кислоты,уксусной кислоты или фталевой кислоты; Tris, гидрохлорид трометамина или фосфатные буферы. Предпочтительными буферами для применения в композициях по настоящему изобретению являются соли органических кислот, такие как цитрат. Кроме того, композиции антител против IL-23p19 по этому изобретению могут включать полимерные эксципиенты/добавки, такие как поливинилпирролидоны, фиколлы (полимерный сахар), декстраты(например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропилциклодекстрин), полиэтиленгликоли, вкусовые добавки, противомикробные средства, подсластители, антиоксиданты, антистатические средства,поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как "TWEEN 20" и "TWEEN 80"), липиды (например, фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатирующие агенты (например, ЭДТА). Эти и дополнительные известные фармацевтические эксципиенты и/или добавки, пригодные для применения в композициях антител против IL-23p19, участков или вариантов в соответствии с этим изобретением, известны в данной области, например, как приведено в "Remington: The SciencePractice ofPharmacy", 19th ed., WilliamsWilliams, (1995) и в "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), описания которых полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок. Предпочтительные вещества носителей или эксципиентов представляют собой углеводы (например,сахариды и альдиты) и буферы (например, цитрат) или полимерные вещества. Иллюстративная молекула носителя представляет собой мукополисахарид, гиалуроновую кислоту, которые могут быть пригодны для внутрисуставной доставки. Составы. Как указано выше, это изобретение относится к стабильным составам, которые предпочтительно содержат фосфатный буфер с физиологическим раствором или выбранной солью, а также к поддающимся хранению растворам и составам, содержащим консервант, а также к поддающимся хранению составам для многократного применения, пригодным для фармацевтического или ветеринарного применения, содержащим по меньшей мере одно антитело против IL-23p19 в фармацевтически приемлемом составе. Поддающиеся хранению составы содержат по меньшей мере один известный консервант или необязательно выбранный из группы, состоящей по меньшей мере из одного из фенола, м-крезола, п-крезола, окрезола, хлоркрезола, бензилового спирта, нитрита фенилртути, феноксиэтанола, формальдегида, хлорбутанола, хлорида магния (например, гексагидрата), алкилпарабена (метил, этил, пропил, бутил и т.п.),хлорида бензалкония, хлорида бензетония, дегидроацетата натрия и тимеросала или их смесей в водном разбавителе. Можно использовать любую пригодную концентрацию или смесь, которые известны в данной области, такие как 0,0015%, или любой диапазон, значение или часть в этой области. Неограничивающие примеры включают отсутствие консерванта, приблизительно 0,1-2% м-крезол (например, 0,2,0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), приблизительно 0,1-3 бензиловый спирт (например, 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0,2,5%), приблизительно 0,001-0,5% тимеросал (например, 0,005-1,0%), приблизительно 0,001-2,0% фенол(например, 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,0005-1,0% алкилпарабен(ы) (например, 0,00075, 0,0009,0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%) и т.п. Как указано выше, это изобретение относится к изделию, содержащему упаковочный материал и по меньшей мере один флакон, содержащий раствор по меньшей мере одного антитела против IL-23 р 19 с предусмотренными буферами и/или консервантами, необязательно в водном разбавителе, где указанный упаковочный материал содержит этикетку, на которой указано, что такой раствор можно хранить в течение периода времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 ч или более. Кроме того,это изобретение относится к изделию, содержащему упаковочный материал, первый флакон, содержащий по меньшей мере одно лиофилизированное антитело против IL-23p19, и второй флакон, содержащий водный разбавитель, состоящий из предусмотренного буфера или консерванта, где указанный упаковочный материал содержит этикетку, на которой приведена инструкция для пациента о том, что необходимо разбавить по меньшей мере одно антитело против IL-23p19 в водном разбавителе с получением раствора, который можно хранить в течение периода времени 24 ч или более. По меньшей мере одно антитело против IL-23p19, используемое в соответствии с настоящим изобретением, можно получать рекомбинантными способами, в том числе из клетки млекопитающего или трансгенных препаратов, или его можно очищать из других биологических источников, как описано в настоящем описании или как известно в данной области. Количество по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 в продукте по настоящему изобретению включает количества, которые после разбавления приводят в случае влажной/сухой системы к концентрациям от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг/мл, хотя более низкие и более высокие концентрации являются пригодными и они зависят от предполагаемого носителя для доставки, например составы раствора различаются для способа с трансдермальным пластырем, легочного способа, способа доставки через слизистые или осмотического способа либо способа с микродозатором. Предпочтительно водный разбавитель, кроме того, необязательно содержит фармацевтически приемлемый консервант. Предпочтительные консерванты включают консерванты, выбранные из группы,состоящей из фенола, м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, алкилпарабена(метил, этил, пропил, бутил и т.п.), хлорида бензалкония, хлорида бензетония, дегидроацетата натрия и тимеросала или их смесей. Концентрация консерванта, используемая в составе, представляет собой концентрацию, достаточную для достижения противомикробного эффекта. Такие концентрации зависят от выбранного консерванта, и их легко определит квалифицированный специалист. В разбавитель необязательно и предпочтительно можно добавлять другие эксципиенты, например изотонические вещества, буферы, антиоксиданты и усилители консервантов. Изотоническое вещество,такое как глицерин, широко используют в известных концентрациях. Физиологически допустимый буфер предпочтительно добавляют для обеспечения повышенного контроля рН. Составы могут охватывать широкий диапазон значений рН, такой как от приблизительно рН 4 до приблизительно рН 10, предпочтительный диапазон составляет от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 9 и наиболее предпочтительный диапазон составляет от приблизительно рН 6,0 до приблизительно рН 8,0. Предпочтительно составы по настоящему изобретению обладают рН между приблизительно 6,8 и приблизительно 7,8. Предпочтительные буферы включают фосфатные буферы, наиболее предпочтительно фосфат натрия, в частности фосфатно-солевой буфер (PBS). В составы или композиции можно добавлять другие добавки, такие как фармацевтически приемлемые солюбилизаторы, такие как Tween 20 (полиоксиэтилен (20) монолаурат сорбитана), Tween 40 (полиоксиэтилен (20) монопальмитат сорбитана), Tween 80 (полиоксиэтилен (20) моноолеат сорбитана), Pluronic F68 (блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена) и PEG (полиэтиленгликоль) или неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20 или 80 или полоксамер 184 или 188, полиолы Pluronic, другие блок-сополимеры и хелатирующие агенты, такие как EDTA и EGTA, для снижения агрегации. Эти добавки особенно пригодны в случае, когда для введения состава используют дозатор или пластиковый контейнер. Наличие фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества снижает склонность белка к агрегации. Составы по настоящему изобретению можно получать посредством процесса, который включает смешивание по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 и консерванта, выбранного из группы,состоящей из фенола, м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, алкилпарабена,- 28019476(метил, этил, пропил, бутил и т.п.), хлорида бензалкония, хлорида бензетония, дегидроацетата натрия и тимеросала или их смесей в водном разбавителе. Смешивание по меньшей мере одного антитела противIL-23p19 и консерванта в водном разбавителе проводят с использованием общепринятых способов растворения и смешивания. Для получения пригодного состава, например, рассчитанное количество по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 в буферном растворе смешивают с требуемым консервантом в буферном растворе в количествах, достаточных для получения требуемой концентрации белка и консерванта. Варианты этого способа будут понятны среднему специалисту в данной области. Например, порядок добавления компонентов, использование дополнительных добавок, температура и рН, при которых получают состав, представляют собой факторы, которые можно оптимизировать для используемой концентрации и способа введения. Заявленные составы могут быть предоставлены пациентам в виде прозрачных растворов или в виде двух флаконов, содержащих флакон по меньшей мере с одним лиофилизированным антителом противIL-23p19, которое разбавляют находящейся во втором флаконе водой, консервантом и/или эксципиентами, предпочтительно фосфатным буфером и/или физиологическим раствором и выбранной солью, в водном разбавителе. Как флакон с единым раствором, так и два флакона, в случае которых требуется разбавление, можно повторно использовать несколько раз и их может быть достаточно для одного или нескольких курсов лечения пациента, таким образом они могут обеспечить более удобную схему лечения,чем доступные в настоящее время средства. Заявленные изделия по настоящему изобретению пригодны для введения в течение периода времени, находящегося в диапазоне от немедленного введения до 24 ч или более. Таким образом, заявленные изделия по настоящему изобретению обладают значительными преимуществами для пациента. Составы по этому изобретению необязательно могут безопасно храниться при температурах от приблизительно 2 до приблизительно 40 С и сохранять биологическую активность белка в течение длительных периодов времени, что таким образом позволяет указывать на этикетке на упаковке, что раствор можно хранить и/или использовать в течение периода времени 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 или 96 ч или более. Если используют поддающийся хранению разбавитель, то такая этикетка может включать указание о применении в течение вплоть до 1-12 месяцев, полугода, полутора и/или двух лет. Растворы по меньшей мере одного антитела против IL-23p19 по этому изобретению можно получать посредством процесса, который включает смешивание по меньшей мере одного антитела с водным разбавителем. Смешивание проводят с использованием общепринятых способов растворения и смешивания. Для получения пригодного разбавителя, например, рассчитанное количество по меньшей мере одного антитела в воде или буфере смешивают в количествах, достаточных для получения белка и необязательно консерванта или буфера в требуемых концентрациях. Варианты этого способа будут понятны среднему специалисту в данной области. Например, порядок добавления компонентов, использование дополнительных добавок, температура и рН, при которых получают состав, представляют собой факторы, которые можно оптимизировать для используемой концентрации и способа введения. Заявленные продукты могут быть предоставлены пациентам в виде прозрачных растворов или в виде двух флаконов, содержащих флакон по меньшей мере с одним лиофилизированным антителом противIL-23p19, которое разбавляют находящимся во втором флаконе водным разбавителем. Как флакон с единым раствором, так и два флакона, в случае которых требуется разбавление, можно повторно использовать несколько раз и их может быть достаточно для одного или нескольких курсов лечения пациента,таким образом они могут обеспечить более удобную схему лечения, чем доступные в настоящее время схемы. Заявленные продукты могут быть предоставлены не непосредственно пациентам посредством снабжения аптек, клиник или других таких институтов и учреждений прозрачными растворами или двумя флаконами, содержащими по меньшей мере одно лиофилизированное антитело против IL-23p19, которое разбавляют водным разбавителем, находящимся во втором флаконе. Объем прозрачного раствора в этом случае может составлять вплоть до одного литра или даже более, что предусматривает большой резервуар, из которого меньшие порции по меньшей мере одного раствора антитела можно извлекать один или несколько раз для переноса в меньшие флаконы и распространять через аптеки или клиники среди их потребителей и/или пациентов. Общепризнанные устройства, содержащие системы с одним флаконом, включают устройство для инъекций карандашного типа BD Pens, BD Autojector, Humaject NovoPen, B-DPen, AutoPen иBecton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland,www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com) и сходные пригодные устройства. Общепринятые устройства, содержащие систему с двумя флаконами,включают системы для инъекций карандашного типа для разбавления лиофилизированного лекарственного средства в резервуаре для доставки разбавленного раствора, такие как HumatroPen. Примеры дру- 29