6-о-замещенные бензоксазолы и бензотиазолы и способы подавления передачи сигналов от csf-1r

6-О-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОКСАЗОЛЫ И БЕНЗОТИАЗОЛЫ И СПОСОБЫ ПОДАВЛЕНИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ ОТ CSF-1R В изобретении описаны соединения, ингибирующие CSF-1R, их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры. Также описаны композиции соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, с фармацевтически приемлемым носителем; и применение соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством. Также описаны варианты осуществления, применимые для подавления пролиферации клеток, подавления роста и/или метастазирования опухолей, лечения или предупреждения рака, лечения или предупреждения дегенеративных заболеваний костей, таких как ревматоидный артрит, и/или ингибирования молекул, таких как CSF-1R. Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.С. 119(е) по предварительным заявкам U.S.60/793517, поданной 19 апреля 2006 г., и 60/893857, поданной 8 марта 2007 г., которые во всей своей полноте включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Уровень техники Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к 6-O-замещенным бензоксазолам и бензотиазолам, ингибирующим CSF-1R, к их таутомерам, стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, метаболитам или пролекарствам. Настоящее изобретение также относится к композициям соединений вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Другой объект настоящего изобретения относится к применению соединений, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством для профилактики и лечения рака. Предшествующий уровеньCSF-1R является рецептором M-CSF (колониестимулирующий фактор макрофагов, также называющийся CSF-1) и опосредует биологические эффекты этого цитокина (Sherr 1985). Клонирование рецептора колониестимулирующего фактора 1 (также называющегося c-fms) впервые описано в публикации Roussel et al., Nature 325:549-552 (1987). В этой публикации показано, что CSF-1R обладает способностью приводить к трансформациям в зависимости от изменений С-конца белка, включая прекращение фосфорилирования тирозина 969 ингибитора, который связывает Cbl и тем самым регулирует регуляцию рецептора в прямом направлении (Lee 1999).CSF-1R представляет собой одноцепочечную тирозинкиназу трансмембранного рецептора (RTK) и является представителем группы иммуноглобулиновых (Ig) мотивов, содержащих RTKs, характеризующихся повторяющимися Ig доменами во внеклеточной части рецептора. Во внеклеточный домен протеинтирозинкиназы включен уникальный встроенный домен, который также содержится в других родственных представителях RTK класса III, которые включают рецепторы тромбоцитарного фактора роста(PDGFR), рецептор фактора роста стволовых клеток (c-Kit) и fms-подобный цитокиновый рецептор(FLT3). Несмотря на структурную гомологию в этой группе рецепторов факторов роста, они обладают разными тканеспецифическими функциями. CSF-1R в основном экспрессируется в клетках моноцитового поколения и в репродуктивном тракте и в плаценте женщин. Кроме того, описано экспрессированиеCSF-1R в клетках Лангерганса в коже, подгруппе гладкомышечных клеток (Inaba 1992), В-клетках (Baker 1993) и микроглии (Sawada 1990). Основными биологическими эффектами передачи сигналов от CSF-1R являются дифференциация,пролиферация и выживание предшественников макрофагов и остеокластов моноцитового поколения. Активация CSF-1R опосредуется его единственным лигандом, M-CSF. Связывание M-CSF с CSF-1R индуцирует образование гомодимеров и активацию киназы путем фосфорилирования тирозина (Stanley 1997). Последующая передача сигналов опосредуется р 85 субъединицей PI3K и Grb2, связанного с путями PI3K/AKT и Ras/MAPK соответственно. Эти два важных пути передачи сигналов могут регулировать пролиферацию, выживание и апоптоз. Другие сигнальные молекулы, которые связываются с фосфорилированным внутриклеточным доменом CSF-1R, включают STAT1, STAT3, PLC и Cbl (Bourette 2000). Передача сигналов от CSF-1R играет физиологическую роль в иммунных ответах, в ремоделировании кости и в репродуктивной системе. Показано, что мыши, лишенные M-CSF-1 (мыши op/op; Pollard 1996) или CSF-1R (Dai 2002) содержат остеопетротические, гематопоэтические, тканевые макрофаги и репродуктивные фенотипы, согласующиеся с ролью CSF-1R в клетках соответствующего типа. Последние успехи применения направленных лекарственных средств, таких как герцептин и авастин, подчеркнули важность разработки более "чистых", более направленных лекарственных средств,обладающих более специфичным механизмом воздействия. Эти лекарственные средства могут свести к минимуму побочные эффекты, являются более предсказуемыми, являются более "гибкими" при использовании медиками для лечения и в этом случае исследователи лучше понимают объекта воздействия. Кроме того, направленная терапия может обеспечить лечение различных нарушений, обусловленных одним и тем же путем передачи сигналов при меньшей и потенциально более легкой для регулирования токсичности (BioCentury, V. 14(10) Feb, 2006). Ингибирование конкретной киназы, такой как CSF-1R,которая участвует в пути, связанным с раком или другими заболеваниями, также может привести к эффективному ингибированию расположенных в прямом направлении киназ и тем самым к воздействию на весь путь. Однако активные центры доменов протеинкиназы 491 человека являются высококонсервативными, что делает трудной задачу получения селективных ингибиторов (Cohen 2005). Поэтому необходимы селективные ингибиторы киназы, такие как селективные ингибиторы CSF-1R. В документе WO 2005/073224 описаны соединения 2,4,6-триметил-N-6-пиридин-4-илокси)бензо[d]тиазол-2-ил)бензамид; которые являются эффективными для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных фактором роста гепатоцита (HGF). Краткое изложение сущности изобретения Постоянно необходимы соединения, которые ингибируют пролиферацию клеток, подавляют рост опухолей, лечат рак, модулируют остановку клеточного цикла и/или специфически ингибируют молекулы, такие как CSF-1R, и фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат такие соединения. Также необходимы соединения, селективно ингибирующие CSF-1R. Также необходимы способы введения таких соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств нуждающимся в них пациентам. Один вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (I):R2 выбран из группы, включающей водород, алкил; или R1 и R2 вместе образуют гетероарильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями;R3 выбран из группы, включающей водород; галоген; замещенный алкил; алкинил; замещенный алкинил; карбонитрил; арил; замещенный арил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; гетероарил; замещенный гетероарил; гетероциклил; замещенный гетероциклил; аминогруппу; замещенную аминогруппу -NR21R22, в которой R21 и R22 независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и 0-2 заместителя; карбоксигруппу; эстерифицированную карбоксигруппу; группу -C(O)NR23R24, в которой R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил,гидроксигруппу, алкоксигруппу и замещенную алкоксигруппу, и где R23 и R24 необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу; каждый R6 независимо обозначает алкил; замещенный алкил; алкоксигруппу; замещенную алкоксигруппу; аминогруппу; замещенную аминогруппу или галоген;n равно 0, 1 или 2; и если X обозначает O, то R4 обозначает водород и R5 обозначает водород,или R4 и R5 вместе образуют группу, выбранную из арила и замещенного арила, содержащего 1-2 заместителя; и если X обозначает S, то R4 обозначает водород, a R5 обозначает водород; аминокарбонил; галоген; гетероарил; замещенный гетероарил; циклоалкил; или замещенный циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (IIa) в которой X обозначает O или S; штриховые линии обозначают насыщенные связи;L обозначает ковалентную связь или алкилиден, содержащий 1-6 атомов углерода;R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу; и Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (IIIb)R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, карбонитрил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, аминогруппу, замещенную аминогруппу, ациламиногруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, замещенный сульфонил и аминокарбонил. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (V)R1 обозначает -LR9 или алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу,арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу;L обозначает ковалентную связь или алкилиден; иR9 выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, тетрагидропиранил,морфолино и пиридил. Соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), ингибирующие CSF-1R, могут быть использованы для лечения опосредуемого с помощью CSF-1R нарушения. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение в основном не ингибирует киназу Raf. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует киназу CSF-1R предпочтительнее, чем киназу Raf. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует киназу Raf при значении IC50, равном более примерно 1 мкМ. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует CSF-1R при значенииIC50, равном менее примерно 1 мкМ. Еще более предпочтительно, если указанное соединение ингибируетCSF-1R при значении IC50, равном менее примерно 0,1 мкМ. Подробное описание изобретения В настоящей заявке текст содержит различные варианты осуществления предлагаемых соединений,композиций и способов. Различные описанные варианты осуществления предназначены для представления различных иллюстративных примеров и их не следует рассматривать, как описания альтернативных систем. Напротив, следует отметить, что описания различных вариантов осуществления, приведенные в настоящем изобретении, могут перекрываться. Варианты осуществления, рассмотренные в настоящем изобретении, являются просто иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения. Определения Если специально не указано иное, термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают определенными ниже значениями."Алкил" означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные (углеводородные) группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин включает, например, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (CH3-), этил (CH3CH2-), н-пропил (CH3CH2CH2-), изопропил"Замещенный алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 или более предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу,ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу,циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу,галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил,замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены далее в настоящем изобретении."Алкилиден" или "алкилен" означает двухвалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Алкилиденовые и алкиленовые группы включают обладающие разветвленной и линейной цепью гидрокарбильные группы."Алкоксигруппа" означает группу -O-алкил, в которой алкил определен в настоящем изобретении. Алкоксигруппа включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутокси и н-пентоксигруппу."Замещенная алкоксигруппа" означает группу -O-(замещенный алкил), в которой замещенный алкил определен в настоящем изобретении.-NR C(О)алкенил, -NR20C(О)алкинил, -NR20C(О)арил, -NR20C(О)гетероарил и -NR20C(О)гетероциклил, где R20 обозначает водород или алкил, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении."Замещенная аминогруппа" означает группу -NR21R22, в которой R21 и R22 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил,гетероциклил, -SO2-алкил, -SO2-циклоалкил, -SO2-арил, -SO2-гетероарил и -SO2-гетероциклил, где R21 иR22 необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную гетероциклильную группу, при условии что R21 и R22 оба не обозначают водород, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими,как определено в настоящем изобретении. Если R21 обозначает водород и R22 обозначает алкил, то замещенную аминогруппу в настоящем изобретении иногда называют алкиламиногруппой. Если R21 и R22 обозначают алкил, то замещенную аминогруппу в настоящем изобретении иногда называют диалкиламиногруппой. Монозамещенная аминогруппа означает, что R21 или R22, но не оба обозначают водород. Дизамещенная аминогруппа означает, что ни R21, ни R22 не обозначают водород."Аминокарбонил" означает группу -C(O)NR23R24, в которой R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, и где R23 и R24 необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил,арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении."Аминосульфонил" означает группу -SO2NR23R24, в которой R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил и где R23 и R24 необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил,гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении."Арил" или "Ar" означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), и эти конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-7-ил и т.п.) при условии, что присоединение происходит по ароматическому атому углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил."Замещенный арил" означает арильные группы, которые содержат от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу,ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил,аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены в настоящем изобретении."Арилоксигруппа" означает группу -O-арил, в которой арил является таким, как определено в настоящем изобретении, и включает, например, феноксигруппу и нафтоксигруппу."Алкенил" означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и содержащие не менее 1, предпочтительно от 1 до 2 винильных групп группу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к винильному атому углерода."Алкинил" означает гидрокарбильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, и содержащие не менее 1, предпочтительно от 1 до 2 ацетиленовых групп (-CC-)."Замещенный алкинил" означает алкинильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил,арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к ацетиленовому атому углерода."Карбонил" означает двухвалентную группу -C(O)-, что эквивалентно -C(=O)-."Циклоалкил" означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода,содержащие одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы. В конденсированных кольцевых системах одно или большее количество колец может представлять собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по циклоалкильному кольцу. Примеры подходящих циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклооктил."Циклоалкенил" означает неароматические циклические алкильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец и содержащие в кольце по меньшей мере одну ненасыщенную связь C=C и предпочтительно содержащие в кольце от 1 до 2 ненасыщенных связей C=C."Замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу,замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу,карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены в настоящем изобретении."Гетероарил" означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил), в которой конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления кольцевой атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы необязательно окислены с образованием N-оксидного (NО),сульфинильного или сульфонильного фрагментов. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил."Замещенный гетероарил" означает гетероарильные группы, которые содержат от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы заместителей, указанных для замещенного арила."Гетероциклил" или "гетероциклический" означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (но не ароматичесую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где в конденсированных кольцевых системах одно или большее количество колец может представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по неароматическому кольцу. В одном варианте осуществления кольцевой атом(ы) азота и/или серы гетероциклильной группы необязательно окислены с образованием N-оксидного, сульфинильного или сульфонильного фрагментов."Замещенный гетероциклил" или "замещенный гетероциклический" означает гетероциклильные группы, которые содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, которые указаны для замещенного циклоалкила."Гетероциклилоксигруппа" означает группу -O-гетероциклил. Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин,пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин,хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол,феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин,тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называющийся тиаморфолинилом), 1,1 диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин и тетрагидрофуранил."Оксид" означает продукт, полученный окислением одного или большего количества гетероатомов. Примеры включают N-оксиды, сульфоксиды и сульфоны."Спироциклил" означает двухвалентные циклические группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие циклоалкильное или гетероциклильное кольцо со спиросочленением (сочленение, образующееся одним атомом, который является единственным общим элементом колец), описывающимся следующей структурой:"Спироциклоалкил" или "спироциклоалкилиден" означает двухвалентные циклические группы, содержащие циклоалкильное кольцо со спиросочленением, как это описано для спироциклила."Сульфонил" означает двухвалентную группу -S(O)2-."Алкилтиогруппа" означает группу -S-алкил, в которой алкил является таким, как определено в настоящем изобретении."Сольват" или "сольваты" означает соединения или их соли, которые связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Предпочтительными растворителями являются летучие, нетоксичные и/или приемлемые для введения людям в следовых количествах. Подходящие сольваты включают воду."Стереоизомер" или "стереоизомеры" означает соединения, которые различаются по хиральности одного или большего количества стереохимических центров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры."Таутомеры" означает иные формы соединения, которые отличаются положением протона, такие как кето-енольные и имино-енаминовые таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих кольцевой атом, присоединенный к кольцевому фрагменту -NH- или к кольцевому фрагменту"Пролекарство" означает любое производное соединения, соответствующего вариантам осуществления, которое при введении пациенту прямо или косвенно образует соединение, соответствующее вариантам осуществления, или его активный метаболит или остаток. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются такие, которые увеличивают биологическую доступность соединений, соответствующих вариантам осуществления, когда такие соединения вводят субъекту (например,при пероральном введении обеспечивают более легкое всасывание с попаданием в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в какую-либо область организма (например, в головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с доставкой исходных веществ. Пролекарства включают сложноэфирные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Примеры сложноэфирных пролекарств включают формиат, ацетат, пропионат, бутират, акрилат и этилсукцинат соединения. Общий обзор пролекарств приведено в публикациях Т. Higuchi и V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward В. Roche, ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки."Фармацевтически приемлемая соль" означает фармацевтически приемлемые соли соединения, которые образованы с различными органическими и неорганическими противоионами, хорошо известными в данной области техники и включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния,аммония и тетраалкиламмония; и если молекула содержит основную функциональную группу, соли с органическими и неорганическими, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат и оксалат. Термин также включает фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров, таутомеров и пролекарств соединения."Лечение" заболевания у пациента означает: 1) предупреждение заболевания у пациента, который к нему предрасположен или у которого еще не обнаруживаются симптомы заболевания; 2) подавление заболевания или остановку его развития; или 3) облегчение протекания или обеспечение регрессии заболевания. Указание на "селективный" ингибитор означает указание на соединение, композицию или хемотип,который предпочтительно ингибирует конкретную мишень или класс мишеней. Указание на "селективное ингибирование CSF-1R" означает указание на предпочтительное ингибирование CSF-1R и необязательно рецепторов аналогичных киназ, таких как PDGFR. В некоторых вариантах осуществления селективное ингибирование CSF-1R означает ингибирование CSF-1R, предпочтительное по сравнению с ингибированием киназы Raf. "Селективное", "целевое", "специфическое" или "предпочтительное" ингибирование не означает полного отсутствия ингибирующей активности по отношению ко всем другим киназам или рецепторам."Ингибитор CSF-1R" означает соединение, которое может ингибировать CSF-1R. Предпочтительно,если ингибитор CSF-1R более селективен по отношению к CSF-IR, чем по отношению к другим мишеням. В одном варианте осуществления ингибитор CSF-1R ингибирует CSF-1R более селективно, чем киназу Raf. В предпочтительном варианте осуществления такое селективное ингибирование означает составляющее не менее чем 2:1 предпочтение связывания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с CSF-1R по сравнению с киназой Raf, более предпочтительно не менее чем 5:1 и еще более предпочтительно не менее чем 10:1. Если не указано иное, названия заместителей, которые явно не определены в настоящем изобретении, образуют путем названия концевого участка функциональной группы, а затем соседней функциональной группы по направлению к положению присоединения. Например, заместитель "арилалкилоксикарбонил" означает группу (арил)-(алкил)-O-С(O)-. Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, образующиеся в случае определения заместителей, содержащих дополнительные заместители (например, замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама дополнительно замещена замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной арильной группой и т.п.), не включены в настоящем изобретении. В этом случае максимальное количество таких замещений равно трем. Например, последовательное замещение замещенной арильной группы двумя другими замещенными арильными группами ограничено системой - замещенный арил-(замещенный арил)замещенный арил. Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не включают недопустимые схемы замещения (например, метил замещенный 5 фторидными группами). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области техники. Один вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (I)R2 выбран из группы, включающей водород, алкил; или R1 и R2 вместе образуют гетероарильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями;R3 выбран из группы, включающей водород; галоген; замещенный алкил; алкинил; замещенный алкинил; карбонитрил; арил; замещенный арил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; гетероарил; замещенный гетероарил; гетероциклил; замещенный гетероциклил; аминогруппу; замещенную аминогруппу -NR21R22, в которой R21 и R22 независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и 0-2 заместителя; карбоксигруппу; эстерифицированную карбоксигруппу; группу -C(O)NR23R24, в которой R23 и R24 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, заме-7 018917 щенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил,гидроксигруппу, алкоксигруппу и замещенную алкоксигруппу, и где R23 и R24 необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу; каждый R6 независимо обозначает алкил; замещенный алкил; алкоксигруппу; замещенную алкоксигруппу; аминогруппу; замещенную аминогруппу или галоген;n равно 0, 1 или 2; и если X обозначает O, то R4 обозначает водород, и R5 обозначает водород,или R4 и R5 вместе образуют группу, выбранную из арила и замещенного арила, содержащего 1-2 заместителя; и если X обозначает S, то R4 обозначает водород, a R5 обозначает водород; аминокарбонил; галоген; гетероарил; замещенный гетероарил; циклоалкил; или замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления X обозначает O. В некоторых вариантах осуществления X обозначает S. В некоторых вариантах осуществления R2 обозначает водород или метил. В некоторых вариантах осуществления R1 обозначает алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя,независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу. Замещенные и незамещенные R1 алкильные группы включают разветвленные гидрокарбильные группы, такие как пент-2 ил. В некоторых вариантах осуществления R3 обозначает -C(O)NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R3 обозначает водород, карбоксигруппу, замещенный алкил,карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, включающей пиразол-1-ил, пиразол-3 ил, пиразол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-3-ил, пиримидин-2-ил, тиазолил, тетразолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-3-ил, пиразинил, фенил, тетрагидропиридин, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, фуранил, оксазол, оксадиазол, циклопропил, циклогексил,циклогексенил, пиперидинил, морфолиновую группу, тетрагидро-1H-бензо[d]имидазол, пирролидинил,пиперазинил и пиперазин-2-он, где каждый R3 является замещенным или незамещенным. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (IIa) в которой X обозначает O или S; штриховые линии обозначают насыщенные связи;L обозначает ковалентную связь или алкилиден, содержащий 1-6 атомов углерода;R10, R11 И R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу; иR3 выбран из группы, включающей карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу и аминокарбонил. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) X обозначает O. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) X обозначает S. В некоторых вариантах осуществления штриховые линии обозначают насыщенные связи и таким образом образуется циклогексильная группа. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) L обозначает ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) L обозначает метилен. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил и алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) по меньшей мере один из R10,11R и R12 обозначает гидроксигруппу. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил и алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) R3 обозначает ациламиногруппу или аминокарбонил. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) R3 обозначает -C(O)NHCH3. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIa) R3 обозначает карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизоме-8 018917 рам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (IIIb)R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, карбонитрил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, аминогруппу, замещенную аминогруппу и аминокарбонил. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (IIIb)R3 выбран из группы, включающей замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, замещенный сульфонил и аминокарбонил. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) X обозначает O. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) X обозначает S. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) R1 выбран из группы, включающей гетероциклил и замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) R3 обозначает ациламиногруппу или аминокарбонил. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) R3 обозначает -C(O)NHCH3. В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (IIIb) R3 обозначает водород, карбоксигруппу, замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления обозначает формулы (IIIb) R3 выбран из группы, включающей пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин 4-ил, пиримидин-3-ил, пиримидин-2-ил, тиазолил, тетразолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол 3-ил, пиразинил, фенил, тетрагидропиридин, 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин, фуранил, оксазол, оксадиазол,циклопропил, циклогексил, циклогексенил, пиперидинил, морфолиновую группу, тетрагидро-1Hбензо[d]имидазол, пирролидинил, пиперазинил и пиперазин-2-он, где каждый R3 является замещенным или незамещенным. Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим CSF-1R, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (V)R1 обозначает -LR9 или алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу,арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу;L обозначает ковалентную связь или алкилиден; иR9 выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, тетрагидропиранил,морфолино и пиридил. В некоторых вариантах осуществления X обозначает S. В некоторых вариантах осуществления L обозначает ковалентную связь или обозначает алкилиден. В некоторых вариантах осуществления R9 обозначает циклогексил или замещенный циклогексил. Типичные соединения приведены в табл. 1. Типичные соединения формулы (I) включают, например,метиламид 4-[2-(4-бромфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-R)-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]амин,метиламид 4-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(1-тиазол-2-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-S)-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(3-метилциклогексиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-метоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-этоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-иламино)бензооксазол-6 илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]-R)-1-фенилэтил)амин,метиламид 4-2-[1S,2R,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)амино]бензооксазол-6 илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-фторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-R)-1-нафталин-1-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой ки- 17018917 метиламид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-этоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-трифторметилбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-(2-изопропиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-(2-изобутиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-(2-трет-бутиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(циклогептилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-пиразол-1-илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(бензилметиламино)-бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(1-фенилпиперидин-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(3,4-дигидро-2 Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-илметил)амино]бензооксазол-6 илокси-пиридин-2-карбоновой кислоты,циклогексилметил-6-[2-(5-метил-1H-имидазол-2-ил)-пиридин-4-илокси]бензооксазол-2-иламин,метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбонил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,[6-(2-аминометилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]циклогексилметиламин,метиламид 4-2-[(1-метилкарбамоилциклогексилметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,4,6-триметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(5-хлор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(5-фтор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-фтор-6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-хлор-3,4-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-пиперидин-1-илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин 2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(4-бензил-морфолин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-хлор-6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин 2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2 карбоновой кислоты и метиламид 4-2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты. Типичные соединения формулы (I) включают, например,метиламид 4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфениламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(R)-1-(2-метоксифенил)этиламино]бензотиазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,- 20018917 метиламид 4-[2-R)-1-фенилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-метоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-(2-фенетиламинобензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,3-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-(2-циклогексиламинобензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(3-метилциклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-1S,2S)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-R)-1-циклогексилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,5-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-фторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-пиразол-1-илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-диметиламинобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,6-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,5-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,3-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(циклогептилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,6-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(3,4-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)амино]бензотиазол-6-илоксипиридин 2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2-пиперидин-1-илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензотиазол-6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-1R,2R)-2-бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-1S,2S)-2-бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-1R,2R)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2 карбоновой кислоты,метиламид 4-[2-(2,6-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты и метиламид 4-[2-(4-сульфонамидобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер, сольват или стереоизомер. Другие варианты осуществления относится к соединению, приведенному в табл. 2, 3 или 4 или его стереоизомеру, таутомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой соли. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формул (I), (IIa), (IIIb) или (V), или их стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них могут испытывать таутомерные превращения и поэтому могут существовать в разных таутомерных формах, в которых протон одного атома молекулы перемещается к другому атому и химические связи между атомами молекулы соответствующим образом перестраиваются. См., например, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John WileySons, pages 69-74 (1992). Предпочтительные варианты осуществления, включающие соединения формул (I), (IIa), (IIIb) или(V) или их таутомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них, могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода. Такие асимметрически замещенные атомы углерода могут привести к соединениям, соответствующим вариантам осуществления, существующих в энантиомерных,диастереоизомерных и других стереоизомерных формах, которые в представлениях абсолютных стереохимических конфигураций можно обозначить, как находящиеся в (R)- или (S)-формах. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, отдельные стереоизомеры в оптически чистых формах, их смеси, рацемические смеси (или "рацематы"), смеси диастереоизомеров, а также отдельные диастереоизомеры соединений, соответствующих предпочтительным вариантам осуществления. Термины "S-" и "R-конфигурация" при использовании в настоящем изобретении, являются такими, какAppl. Chem. 45:13-30 (1976). Терминыииспользуются для указания положений колец циклических соединений. -Положение в рассматриваемой плоскости является положением, в котором предпочтительный заместитель расположен в положении с меньшим номером. Заместители, расположенные с противоположной стороны рассматриваемой плоскости, отмечают символом . Следует отметить, что эти обозначения отличаются от обозначений циклических стереоизомеров, для которых означает "ниже плоскости " и обозначает абсолютную конфигурацию. Термины - и - конфигурация при использовании в настоящем изобретении, являются такими, как определено в публикации Chemical Abstracts IndexGuide-Appendix IV (1987) paragraph 203. Способы лечения заболеваний, опосредуемых с помощью CSF-1R Существуют три разных механизма, по которым передача сигнала от CSF-1R, видимо, участвует в росте и метастазировании опухоли. Первый основан на том, что экспрессирование лиганда и рецептораCSF обнаруживается в опухолевых клетках, происходящих из репродуктивной системы женщины (молочной железы, яичников, эндометрия, шейки матки) (Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007) и экспрессирование было связано с ростом ксеротрансплантата рака молочной железы, а также с плохим прогнозом для пациентов, страдающих раком молочной железы. В одном исследовании примерно у 1020% пациентов, страдающих острым миелолейкозом, хроническим миелолейкозом и миелодисплазией,обнаружены две точечные мутации в CSF-1R и установлено, что одна из мутаций нарушает ремоделирование рецепторов (Ridge 1990). Однако частота мутаций не была подтверждена при дальнейших исследованиях (Abu-Duhier 2003). Мутации также обнаружены в некоторых случаях гепатоцеллюлярного рака(Yang 2004) и идиопатического миелофиброза (Abu-Duhier 2003). Пигментный виллезонодулярный синовит (PVNS) и теносиновиальные гигантоклеточные опухоли(TGCT) могут возникать вследствие транслокации, которая приводит к слиянию гена M-CSF с геном коллагена COL6A3 и приводит к сверхэкспрессированию M-CSF (West 2006). Предположено, что эффект расширения обуславливает массу образовавшейся опухоли, которая состоит из моноцитов, связанных с клетками, которые экспрессируют M-CSF. TGCT являются небольшими опухолями, которые относительно легко удалить из пальцев, в которых они преимущественно образуются. PVNS является более агрессивным, поскольку может рецидивировать в крупных суставах и его нелегко удалять хирургическим путем. Второй механизм основан на блокировании передачи сигналов через М-CSF/CSF-1R в центры метастазирования в кости, что индуцирует остеокластогенез, резорбцию кости и остеолитические поражения кости. Рак молочной железы, почек и легких являются примерами рака, для которого обнаружено метастазирование в кости, вызывающее остеолитическое заболевание кости, приводящее к осложнениям со стороны скелета. M-CSF, выделяющийся опухолевыми клетками и стромой, индуцирует дифференциацию предшественников гематопоэтических миелоидных моноцитов в зрелые остеокласты совместно с активатором рецептора ядерным фактором каппа-В лиганд-RANKL. Во время этого процесса M-CSF действует, как разрешающий фактор, подавая остеокластам сигнал жизнеспособности (Tanaka 1993). Ингибирование активности киназы CSF-1R во время дифференциации и созревания остеокластов небольшой молекулой-ингибитором, вероятно, предупреждает проявление несбалансированной активности остеокластов, что вызывает остеолитическое заболевание и связанные с ним поражения скелета при метастатическом заболевании. В то время как рак молочной железы, легких и множественная миелома обычно приводят к остеолитическим поражениям, метастазирование в кости при раке предстательной железы сначала приводит к перепончатой ретикулофиброзной кости, структура которой отличается от типичной слоистой структуры нормальной кости. При прогрессировании заболевания в поражениях кости обнаруживается значительный остеолитической компонент, а также высокое содержание продуктов резорбции кости и это показывает, что необходима препятствующая резорбции терапия. Показано, что бисфосфонаты подавляют возникновение остеолитических поражений и уменьшают количество осложнений со стороны скелета только у мужчин со стойким по отношению к гормонам метастатическим раком предстательной железы, но их влияние на остеобластные поражения неоднозначно и в настоящее время полагают, что бисфосфонаты неэффективны для предупреждения метастазирования в кости или реагирующего на гормоны рака предстательной железы. Влияние средств, препятствующих резорбции, при смешанном остеолитическом/остеобластном раке предстательной железы все еще изучается в клинических условиях(Choueiri 2006; Vessella 2006). Третий механизм основан на обнаружении того факта, что связанные с опухолями макрофаги(ТАМ), обнаруживающиеся в солидных опухолях при раке молочной железы, предстательной железы,яичников и шейки матки, коррелируют с плохим прогнозом (Bingle 2002; Pollard 2004). Макрофаги поступают в опухоль с помощью M-CSF и других хемокинов. Затем макрофаги могут способствовать прогрессированию опухоли путем выработки ангиогенных факторов, протеаз и других факторов роста и цитокинов и могут блокироваться путем подавления сигналов от CSF-1R. Недавно Zins et al (Zins 2007) показали, что происходящее посредством siPHK (малая ингибирующая РНК) экспрессирование фактора альфа некроза опухоли (TNF-, M-CSF или их комбинации) в модели ксенотрансплантата у мышей уменьшает рост опухоли на 34-50% после внутриопухолевой инъекции соответствующего ксеротрансплантата siPHK. Влияние siPHK на TNF-, выработанный клетками SW620 человека, уменьшает количество M-CSF у мышей и приводит к уменьшению количества макрофагов в опухоли. Кроме того, воздействие на ксенотрансплантаты опухоли MCF7 связывающего антиген фрагмента, направленного против антитела к M-CSF, приводит к подавлению роста опухоли на 40%, обращает резистентность к химиотерапевтическим средствам и повышает выживаемость мышей при его введении в комбинации с химиотерапевтическими средствами (Paulus 2006). ТАМ являются единственным примером проявляющейся взаимосвязи между хроническим воспалением и раком. Имеются дополнительные данные о взаимосвязи между хроническим воспалением и раком, заключающиеся в том, что многие хронические заболевания связаны с повышенным риском рака,рак возникает на участках хронического воспаления, при многих типах рака обнаруживаются химические медиаторы воспаления; устранение клеточных или химических медиаторов воспаления подавляет развитие экспериментальных типов рака и длительное применение противовоспалительных средств уменьшает опасность некоторых типов рака. Взаимосвязь с раком существует для ряда воспалительных состояний, в частности, вызванный Н.pylori гастрит для рака желудка, шистозоматоз для рака мочевого пузыря, HHV8 для саркомы Капоши, эндометриоз для рака яичников и простатит для рака предстательной железы (Balkwill 2005). Макрофаги являются ключевыми клетками при хроническом воспалении и характеризуются разными ответами на микроокружение. Существуют два типа макрофагов, которые считают предельными в множестве функциональных состояний: макрофаги M1 участвуют в реакциях типа 1. Эти реакции включают активацию микробными продуктами и последующее уничтожение патогенных микроорганизмов, что приводит к реакционноспособным кислородсодержащим промежуточным продуктам. Другим предельным случаем являются макрофаги М 2, участвующие в реакциях типа 2, которые стимулируют пролиферацию клеток, регулируют воспаление и адаптивный иммунитет и стимулируют ремоделирование тканей, ангиогенез и репарацию (Mantovani 2004). Хроническое воспаление, приводящее к диагностируемой неоплазии, обычно связывается с макрофагами М 2. Основным цитокином,который опосредует воспалительные реакции, является TNF-, который при больших дозах в соответствии со своим названием может стимулировать противоопухолевый иммунитет и геморрагический некроз, однако недавно обнаружено, что он экспрессируется опухолевыми клетками и действует в качестве промотора опухолей (Zins 2007; Balkwill 2006). Точная роль макрофагов при опухолях требует дополнительного изучения, включая изучение возможной пространственной и временной зависимости их функций и связь с конкретными типами опухолей. Другой вариант осуществления относится к способу лечения периодонтита, гистиоцитоза X, остеопороза, болезни костей Педжета (деформирующей остеодистрофии) (PDB), разрежения кости вследствие противораковой терапии, перипростатического остеолизиса, вызванного глюкокортикоидами остеопороза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, воспалительного артрита и воспаления.Rabello 2006 показал, что SNP в гене CSF1 проявляет положительную взаимосвязь с агрессивным периодонтитом: воспалительным заболеванием периодонта, которое приводит к потере зубов вследствие резорбции альвеолярной кости. Гистиоцитоз X (также называющийся гистиоцитозом клеток Лангерганса, LCH) является пролиферативным заболеванием дендритных клеток Лангерганса, которое, видимо подразделяется на остеокласты в костях и внекостные поражения LCH. Клетки Лангерганса образуются из циркулирующих моноцитов (Ginoux 2006). Обнаружено, что повышенные содержания M-CSF, обнаруженные в сыворотке и пораженных участках, коррелируют с тяжестью заболевания (da Costa 2005). Заболевание наблюдается преимущественно у детей, и когда заболевание становится системным или рецидивирующим, его лечат с помощью химиотерапии. Патофизиология остеопороза опосредуется потерей образующих кости остеобластов и повышенной зависимостью резорбции кости от остеокластов. Свидетельства в пользу такого заключения предоставили Cenci et al, показавшие, что инъекция антител к анти-M-CSF сохраняет плотность кости и подавляет резорбцию кости у мышей с удаленными яичниками (Cenci 2000). Недавно установлена возможная взаимосвязь между разрежением кости в постменопаузе и дефицитом эстрогенов и обнаружено, что наличие Т-клеток, продуцирующих TNF- влияет на метаболизм кости (Roggia 2004). Возможным механизмом является индуцирование M-CSF посредством TNF- in vivo. Важная роль М-CSF при индуцированном посредством TNF- остеокластогенезе подтверждена воздействием антител против ингибитора M-CSF,что блокирует индуцированный посредством TNF-альфа остеолизис у мышей, что делает ингибиторы передачи сигналов от CSF-1R возможными мишенями при лечении воспалительного артрита (Kitaura 2005). Болезнь костей Педжета (PDB) является вторым самым частым нарушением метаболизма кости после остеопороза, при котором очаговые аномалии ремоделирования кости приводят к осложнениям, таким как боль в костях, деформируемость, патологические переломы и глухота. Выявлены мутации в четырех генах, которые регулируют нормальную функцию остеокластов и приводят к предрасположенно- 23018917 сти к PDB и родственным нарушениям: мутации со вставкой в TNFRSF11 А, который кодирует рецепторный активатор ядерного фактора (NF) каппа-В (RANK) - критический регулятор функции остеокластов, инактивирующие мутации TNFRSF11 В, который кодирует остеопротегерин (ложный рецептор лиганда RANK), мутации гена секвестосома 1 (SQSTM1), который кодирует важный каркасный белок на пути NF-каппа-В и мутации гена валозинсодержащего белка (VCP). Этот ген кодирует VCP, который участвует в направлении ингибитора NF-каппа-В на деградацию протеосомой (Daroszewska, 2006). Направленные ингибиторы CSF-1R создают возможность косвенного блокирования нарушения регуляции передачи сигналов посредством RANKL и приводят к новой возможности лечения, дополнительной к использующимся в настоящее время бисфосфонатам. Противораковая терапия, приводящая к разрежению кости у пациентов, страдающих раком молочной железы и раком предстательной железы, дополнительно указывает на то, что направленный ингибитор CSF-1R может предупредить разрежение кости (Lester 2006). Наряду с улучшенным прогнозом для ранних стадий рака молочной железы, становятся более важными долгосрочные последствия вспомогательной терапии, поскольку некоторые типы терапии, включая химиотерапию, лучевую терапию, использование ингибиторов ароматазы и удаление яичников влияют на метаболизм кости, уменьшая содержание минеральных веществ в кости, что приводит к повышению опасности развития остеопороза и связанных с ним переломов (Lester 2006). Вспомогательная терапия посредством ингибитора ароматазы при раке молочной железы в случае рака предстательной железы эквивалентна андрогенной абляционной терапии, что приводит к уменьшению содержания минеральных веществ в кости и значительно увеличивает опасность переломов, связанных с остеопорозом (Stoch 2001). Направленное подавление передачи сигналов от CSF-1R, видимо, благоприятно в других случаях, а также когда типы клеток, на которые оказывается воздействие, включают остеокласты и макрофаги, например, лечение специфических осложнений в ответ на замену сустава вследствие ревматоидного артрита. Перелом трансплантата вследствие перипростатического разрежения кости и последующая потеря протеза является главным осложнением при замене сустава и требует повторных операций, что приводит социально-экономическим затратам для пациента и системы здравоохранения. В настоящее время нет утвержденной к применению лекарственной терапии для предупреждения или подавления перипростатического остеолизиса (Drees 2007). Вызванный глюкокортикоидами остеопороз (GIOP) является другим заболеванием, при котором ингибитор CSF-1R может предупредить разрежение костей после длительного применения глюкокортикостероидов, использующихся при различных патологических состояниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких, астму и ревматоидный артрит (Guzman-Clark 2007; Feldstein 2005). Ревматоидный артрит, псориатический артрит и воспалительный артрит сами являются потенциальными показаниями для применения ингибиторов передачи сигналов от CSF-1R, поскольку в них участвуют макрофаги в соответствии с разной степенью поражения кости (Ritchlin 2003). Остеоартрит и ревматоидный артрит являются воспалительными аутоиммунными заболеваниями, вызванными накоплением макрофагов в соединительной ткани и инфильтрацией макрофагов в синовиальную жидкость,которые, по меньшей мере, частично опосредуются с помощью M-CSF. Campbell et al. (2000) показали,что M-CSF продуцируется клетками соединительной ткани человека (хондроцитами, синовиальными фибробластами) in vitro и обнаруживается в синовиальной жидкости пациентов, страдающих ревматоидным артритом, что свидетельствует о том, что он способствует пролиферации синовиальной ткани и инфильтрации макрофагов, которые связаны с патогенезом заболевания. Подавление передачи сигналов отCSF-1R, вероятно, регулирует количество макрофагов в суставе и ослабляет боль, обусловленную одновременным поражением кости. Для сведения к минимуму побочных эффектов и для дополнительного исследования влияния передачи сигналов от CSF-1R при этих показаниях можно использовать методику,заключающуюся в специфическом ингибировании CSF-1R без воздействия на множество других киназ,таких как киназа Raf. В последних публикациях сообщают о корреляции увеличения содержания M-CSF в кровотоке с плохим прогнозом и прогрессированием атеросклероза при хронической болезни коронарной артерии(Saitoh 2000; Ikonomidis 2005); M-CSF влияет на протекание атеросклероза, облегчая образование пенистых клеток (макрофагов с поступившими окисленными липопротеинами низкой плотности), которые экспрессируют CSF-1R и представляют собой начальные бляшки (Murayama 1999). Экспрессирование и передача сигналов от M-CSF и CSF-1R обнаружено в активированной микроглии. Микроглия, которая представляет собой резидентные макрофаги центральной нервной системы,может активироваться при различных инсультах, включая инфекции и травматическое повреждение. МCSF считается основным регулятором воспалительных ответов в головном мозге и содержание M-CSF увеличивается при ВИЧ-1, энцефалите, болезни Альцгеймера (БА) и опухолях головного мозга. Микроглиоз, обусловленный аутокринной передачей сигналов от M-CSF/CSF-1R, приводит к индуцированию выработки воспалительных цитокинов и оксидов азота, о чем свидетельствует, например, экспериментальная модель повреждения нейронов (Нао 2002; Murphy 1998). Обнаружено, что микроглии, усиленно экспрессирующие CSF-1R, окружают бляшки при БА и в модели БА на трансгенных мышах с использованием амилоидного белка-предшественника V717F (Murphy 2000). С другой стороны, у мышей ор/ор с уменьшенным количеством микроглии в головном мозге происходит фибриллярное отложение А и потеря нейронов, что отличает их от нормальных мышей и показывает, что микроглия обладает нейрозащитной функцией при развитии БА, отсутствующей у мышей ор/ор (Kaku 2003). Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с CSF-1R нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения нарушения. В предпочтительном варианте осуществления нарушением является рост опухоли и/или метастазирование у субъекта. Предложенные соединения могут быть использованы длялечения связанных с CSF-1R нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения остеокластогенеза, резорбции кости и/или поражений кости у субъекта. Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с CSF-1R нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), эффективного для лечения нарушения у субъекта в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным средством. Предпочтительно, дополнительным средством является бисфосфонат. В одном варианте осуществления нарушением является рост опухоли и/или метастазирование, остеокластогенез, резорбция кости и/или поражения кости. Соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V) способны селективно или предпочтительно ингибировать CSF-1R. Предпочтительно, селективные ингибиторы CSF-1R способны ингибировать CSF-1R с активностью, которая больше активности по отношению к киназе Raf (характеризующейся, например, значениями IC50) примерно в 5 раз, или примерно в 10 раз, или примерно в 20 раз, или примерно в 30 раз,или примерно в 50 раз, или примерно в 100 раз, или примерно в 250 раз, или примерно в 500 раз, или примерно в 750 раз, или примерно в 1000 раз, или примерно в 20000 раз. Предложенные соединения могут быть использованы для ингибирования CSF-1R, включающему взаимодействие клетки с соединением формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V). Предпочтительно, указанное соединение представляет собой метиламид 4-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензооксазол 6-илоксипиридин-2-карбоновой кислоты или метиламид 4-[2-1R,2R)-2 бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты. Ингибирующее воздействие соединений на Raf определяют с помощью описанного ниже исследования, проводимого с биотинилированием. Активность киназы Raf определяют с использованием АТФ(аденозинтрифосфат), рекомбинантного неактивного по отношению к киназе субстрата MEK и исследуют перенос фосфатного фрагмента к остатку MEK. Рекомбинантный полноразмерный MEK с инактивирующей мутацией сайта связывания K97R АТФ (делающей киназу неактивной) экспрессируют в Е. coli и после очистки метят биотином. MEK кДНК субклонируют с N-концевой меткой (His)6 и экспрессируют в Е. coli и рекомбинантный субстрат MEK очищают от лизата Е. coli с помощью аффинной хроматографии на никеле с последующим анионным обменом. Готовый препарат субстрата MEK биотинилируют (PierceEZ-Link сульфо-NHS-LC-биотин) и концентрируют примерно до 11,25 мкМ. Рекомбинантный Raf(включая изоформы c-Raf и мутантный B-Raf) получают с помощью очистки из клеток sf9 насекомых,инфицированных соответствующими рекомбинантными векторами экспрессии Raf человека. Рекомбинантные изоформы Raf очищают путем взаимодействия с антителами Glu или с помощью хроматографии с использованием ионов металлов. Для каждого исследования соединение серийно разводят, например, начиная с 25 мкМ, путем трехкратных разведений в ДМСО и затем смешивают с разными изоформами Raf (примерно 0,50 нМ каждой). Неактивный по отношению к киназе субстрат биотин-MEK (50 нМ) прибавляют в буфере для проведения реакций, к которому прибавлен АТФ (1 мкМ). Буфер для проведения реакций содержит 30 мМ(бычий сывороточный альбумин/забуференный фосфатом физиологический раствор). Затем реакционные смеси инкубируют в течение примерно 2 ч при комнатной температуре и реакции останавливают путем прибавления 0,5 М ЭДТК. Реакционные смеси, реакции в которых остановлены, переносят в планшет, покрытый нейтравидином и инкубируют в течение примерно 1 ч. Фосфорилированный продукт исследуют с помощью системы DELFIA флуоресценции с разрешением по времени с применением кроличьих анти-р-MEK (Cell Signaling) в качестве первичных антител и меченых европием антикроличьих в качестве вторичных антител. Флуоресценцию с разрешением по времени можно исследовать с помощью флуориметра Wallac 1232 DELFIA. Концентрацию соединения, соответствующую равному 50% ингибированию (IC50), рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения для обработки данных XL Fit. Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с CSF-1R нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения роста опухоли у субъекта в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным сред- 25018917 ством для лечения рака. Предпочтительно, дополнительным средством является бисфосфонат. В комбинированной терапии можно применять целый ряд подходящих противораковых средств. Предпочтительные варианты включают введение многочисленных дополнительных противораковых средств, таких как, но не ограничиваясь только ими, средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа(например, интерфероны [например, IFN- и т.п.] и интерлейкины [например, IL-2, и т.п.], и т.п.); адаптивные иммунотерапевтические средства; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота и т. п.); реагенты генной терапии; реагенты антисмысловой терапии и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и т.п. Многочисленные другие примеры химиотерапевтических соединений и противораковых средств, пригодных для совместного введения с раскрытыми соединениями формулы(I), (IIa), (IIIb) или (V), известны специалистам в данной области техники. Предпочтительно дополнительные противораковые средства для применения в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществления включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются только ими, лучевую терапию (например, ); ингибиторы киназы (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста [EGFR], ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста [VEGFR], ингибитор киназы рецептора фибробластного фактора роста [FGFR], ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста [PDGFR] I и ингибиторы киназы Bcr-Abl, такие как STI-571,глеевек и гливек]); антисмысловые молекулы; антитела [например, герцептин и ритуксан]; антиэстрогены [например, ралоксифен и тамоксифен]; антиадрогены [например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглютетамид, кетоконазол и кортикостероиды]; ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2) [например, целекоксиб, мелоксикам, NS-398, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs)]; и лекарственные средства для химиотерапии рака [например, иринотекан (камптосар),СРТ-11, флударабин (флудара), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, милотарг, VP-16, цисплатин, 5-фторурацил, доксрубицин, таксотер или таксол; клеточные сигнальные молекулы; керамиды и цитиокины и стауроспорин и т.п. Соединения предпочтительных вариантов осуществления применимы in vitro или in vivo для подавления роста раковых клеток. Соединения можно применять по отдельности или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Предпочтительные варианты осуществления других объектов относятся к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для введения людям или животным, по отдельности или вместе с другими противораковыми средствами. Другие объекты относятся к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V), его стереоизомера, таутомера, сольвата или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых объектах соединение ингибирует CSF-1R предпочтительнее, чем киназу Raf. Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует киназу Raf при значении IC50, превышающем примерно 1 мкМ. Другие объекты также включают дополнительное средство. Более предпочтительно, если указанным дополнительным средством является бисфосфонат. Соединения формулы (I), (IIa), (IIIb) или (V) эффективны для ингибирования активности CSF-1R у человека или животного при введении этим субъектам. Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует CSF-1R с характеризующейся значением IC50 активностью, составляющей менее примерно 1 мкМ. Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует Raf с характеризующейся значением IC50 активностью, превышающей примерно 1 мкМ. Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования CSF-1R, в котором указанное соединение селективно ингибирует CSF-1R. Соединения, соответствующие вариантам осуществления, применимы in vitro или in vivo для подавления роста раковых клеток. Соединения можно применять по отдельности или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители включают, например, технологические добавки и вещества, модифицирующие и улучшающие доставку лекарственного средства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза, гидроксипропилциклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воска, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или большего количества из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey(1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Введение и фармацевтическая композиция Обычно соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, вводят в терапевтически эффективном количестве по любому из общепринятых путей введения средств, которые предназначены для аналогичных целей. Использующееся количество соединения предпочтительных вариантов осуществления, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, подвергающегося лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта,активность использующегося соединения, путь и форма введения и других факторов. Лекарственное средство можно вводить более одного раза в сутки, предпочтительно - один или два раза в сутки. Все эти факторы находятся в пределах компетенции лечащего врача. Эффективные количества соединений предпочтительных вариантов осуществления обычно представляют собой любые количества, достаточные для ингибирования активности CSF-1R, обнаруживаемого с помощью любой из методик исследования, с помощью других методик исследования активности киназы CSF-1R, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники, или обнаруживаемого по подавлению или ослаблению симптомов рака. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителями с получением разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Однако следует понимать, что точная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного использующегося соединения,возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению. В каждом случае терапевтически эффективное количество можно легко определить с помощью стандартных исследований и на основании своей профессиональной подготовки решение принимает лечащий врач. Для предпочтительных вариантов осуществления терапевтически эффективная доза обычно представляет собой полную суточную дозу, вводимую реципиенту в виде одной или разделенных доз в количествах, которые могут составлять, например, от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/(кг массы тела) в сутки и более предпочтительно - от примерно 1,0 до примерно 30 мг/(кг массы тела) в сутки. Разовая доза композиции может составлять доли таких количеств, так чтобы в сумме они образовывали суточную дозу. Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как путь введения лекарственного средства и биологическая доступность лекарственного средства. Обычно соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих путей: перорально, системно (например, чрескожно, назально или с помощью суппозитория) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтительным путем введения является пероральный с использованием обычного суточного режима дозировки, который можно изменить в соответствии с тяжестью поражения. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль,капсул, полужидких веществ, порошков, препаратов пролонгированного действия, растворов, суспензий,эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих препаратов. Другим предпочтительным путем введения соединений предпочтительных вариантов осуществления является ингаляция. Она является эффективной методикой доставки лекарственного средства непосредственно в дыхательные пути (см. патент U.S. 5607915). Подходящие фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители включают, например, технологические добавки и вещества, модифицирующие и улучшающие доставку лекарственного средства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды,крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза,гидроксипропилциклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воска, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или большего количества из них. Жидкие и полужидкие инертные наполнители можно выбрать из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и различные масла, включая полученные из нефти и животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Предпочтительные жидкие носители, в особенности для растворов, предназначенных для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences," MackPub. Co., New Jersey (1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли нетоксичной кислоты или соли нетоксичного щелочноземельного металла соединений формул(I), (IIa), (IIIb) или (V). Эти соли можно получить in situ при окончательном выделении и очистке соединений формул (I), (IIa), (IIIb) или (V) или путем раздельных реакций основных или кислотных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат,бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентан- 27018917 пропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат,метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями,такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды,такие как бензил- и фенетилбромиды и др. Таким образом получают растворимые или диспергирующиеся в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота,азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли присоединения с основаниями можно получить in situ при окончательном выделении и очистке соединений формул (I), (IIa), (IIIb) или (V) или путем раздельных реакций кислотных групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, содержащие катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применяющиеся для получения солей присоединения с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин,этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo, и включают такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода. Типичные примеры предпочтительных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" означает такие пролекарства соединений, которые с медицинской точки зрения применимы для взаимодействия с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективные для применения по назначению, а также,когда это возможно, цвиттерионные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро подвергаются превращению in vivo и образуют исходные соединения указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях Higuchi, Т. and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S.Symposium Series 14, и "Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что соединения предпочтительных вариантов осуществления, включая соединения формул (I), (IIa), (IIIb) или (V) или их таутомеры и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них, могут подвергнуться преобразованиям in vivo путем метаболизма в организме человека или животного или в клетке с образованием метаболитов. Термин "метаболит" при использовании в настоящем изобретении означает любое производное, образовавшееся в субъекте после введения исходного соединения. Производные могут образоваться из исходного соединения посредством различных биохимических превращений, происходящих в субъекте, таких как, например, окисление, восстановление, гидролиз или конъюгация, и включают, например,оксиды и деметилированные производные. Метаболиты можно идентифицировать по стандартным методикам, известным в данной области техники. См., например, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:20112016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. S6(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995);Bodor, N., Advances in Drug Res. 73:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); и Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al.,eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить перорально, парентерально, сублингвально, с помощью аэрозоля или ингаляции спрея, ректально или местно в виде разовых доз композиций, при необходимости содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители. Местное введение также может включать примене- 28018917 ние средств чрескожного введения, таких как чрескожные пластыри или устройства для ионофореза. Термин "парентерально" при использовании в настоящем изобретении включает подкожные инъекции,внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции и вливание. Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-пропандиоле. В число приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления средств для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту. Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно приготовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не оказывающим раздражающее воздействие инертным наполнителем, таким как как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре прямой кишки и поэтому плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственное средство. Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие твердые дозированные формы могут включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества,не являющиеся инертными разбавителями, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут включать буферные агенты. Таблетки и пилюли также можно изготовить с энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, которые могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как воду. Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, вкусовые добавки и отдушки. Соединения предпочтительных вариантов осуществления также можно вводить в виде липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидов. Липосомы формируются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции,предлагаемые в настоящем изобретении, в липосомной форме в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхлориды (лецитины), натуральные и синтетические. Методики приготовления липосом известны в данной области техники. См.,например, публикацию Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York,N.W., p. 33 et seq. (1976). Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения предпочтительных вариантов осуществления в аэрозольной форме. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот,диоксид углерода и т.п. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители и их композиции описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990). Для доставки путем ингаляции соединение можно приготовить в виде жидкого раствора, суспензии,аэрозольного препарата или сухого порошка и поместить в дозирующее устройство, подходящее для введения. Имеется несколько типов фармацевтических устройств для ингаляции - ингаляторы типа небулайзера, мерные дозирующие ингаляторы (МДИ) и ингаляторы для сухих порошков (ИСП). В устройствах типа небулайзера образуется поток воздуха высокой скорости, который распыляет терапевтическое средство (обычно приготовленное в жидкой форме) в воздушную дисперсию, которая попадает в дыхательные пути пациента. МДИ обычно содержат композицию вместе со сжатым газом. После активации устройство выбрасывает отмеренное количество терапевтического средства с помощью сжатого газа и является надежным средством введения заданного количества средства. ИСП дозирует терапевтическое средство в воде сыпучего порошка, который может диспергироваться во вдыхаемом пациентом потоке воздуха. Для получения сыпучего порошка терапевтическое средство готовят вместе с инертным наполнителем, таким как лактоза. Определенное количество терапевтического средства хранится в виде капсулы и подается при каждом срабатывании. Недавно специально для лекарственных средств, обладающих низкой биологической доступностью,разработали фармацевтические композиции, основанные на том, что биологическую доступность можно улучшить путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в патен- 29