Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

В изобретении описаны соединения формулы (G) где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, которые модулируют активность протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Также описаны способы применения таких модуляторов FLAP, в отдельности и в комбинации с другими соединениями, для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний. Родственные заявки В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/734030, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ(FLAP)", поданной 4 ноября 2005 года; предварительной заявки на патент США 60/747174, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ (FLAP)", поданной 12 мая 2006 года; и предварительной заявки на патент США 60/823344, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ (FLAP)", поданной 23 августа 2006 года,все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Область изобретения В данном изобретении описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие такие соединения, а также способы применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Предшествующий уровень техники Протеин, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), связан с метаболическим путем синтеза лейкотриенов. В частности, протеин, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), отвечает за связывание арахидоновой кислоты и перенос ее к 5-липоксигеназе; см., например, Abramovitz, M. et al., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993). 5-Липоксигеназа затем может катализировать двухстадийное окисление и дегидратацию арахидоновой кислоты, превращая ее в промежуточное соединение 5-НРЕТЕ (5 гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту), и в присутствии FLAP превращает 5-НРЕТЕ в лейкотриен А 4 (LTA4). Лейкотриены представляют собой биологические соединения, образуемые из арахидоновой кислоты лейкотриеновым метаболическим путем (Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, TheCell, A Molecular Approach, 2nd Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000). Главным образом,они синтезируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами. Лейкотриены вовлечены в биологические действия, включая, например, сокращение гладких мышц, активацию лейкоцитов, секрецию цитокинов, секрецию слизи и сосудистую функцию. Краткое изложение сущности изобретения В данном описании представлены способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства для (а) диагностики, предупреждения или лечения аллергического и неаллергического воспаления, (b) контроля признаков и симптомов, ассоциированных с воспалением, и/или (с) контроля пролиферативных или метаболических расстройств. Эти расстройства могут иметь генетическую, ятрогенную, иммунологическую, инфекционную, метаболическую, онкологическую, токсическую и/или травматическую этиологию. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, включают ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), описанные в данном изобретении. В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (G) и их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. Формула (G) является следующей: где Z выбран из [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n или [C(R1)2]nO[C(R2)2]n,где каждый R1 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил и каждый R2 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил; m равно 0, 1 или 2; каждый n независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;Y представляет собой Н или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S, N, возможно замещенный 1-2 заместителями LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-,-S- или незамещенного С 1-С 6 алкила и каждый Rs независимо выбран из Н, галогена, -CN, -NO2, незамещенного С 1-С 5 алкила, незамещенного С 3-С 4 циклоалкила или -C1-С 6 фторалкила;L3 представляет собой незамещенный С 1-С 10 алкил;L4 представляет собой связь или незамещенный C1-С 10 алкил;C1-С 10 алкил), -L5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S, N) или -L5-фенил, где L5 представляет собой -ОС(О)О-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-,-NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O или -OC(O), или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из О, S, N, и G5 представляет собой Н; каждый R8 независимо выбран из незамещенного C1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R9 независимо выбран из Н, незамещенного С 1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R10 представляет собой Н;R5 представляет собой Н, галоген, незамещенный С 1-С 6 алкил или незамещенный O-C1-С 6 алкил;L10 представляет собой фенил или пиридил;G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, S, N, возможно замещенный G7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, S, N, и G7 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, CF3, С 1-С 6 алкил,С 3-С 6 циклоалкил, -С 1-С 6 фторалкил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9,-C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(С 1-С 6 алкил, возможно замещенный пиридинилом), где L5 представляет собой связь; при условии, что R11 не представляет собой тиенилфенильную группу; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. Для любого и всех воплощений (таких как, например, формула (G) и формула (G-I, заместители могут быть выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В дополнительном или альтернативном воплощении Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) и G6 представляет собой W-G7. В дополнительном или альтернативном воплощении Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил). В дополнительном или альтернативном воплощении Y выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила,оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тиофенопиридинила и фуропиридинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительном или альтернативном воплощении Y выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительном или альтернативном воплощении R6 представляет собой L2-(незамещенный С 1 С 10 алкил) или L2-(незамещенный С 3-С 10 циклоалкил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O)2, -C(O) или незамещенный С 1-С 6 алкил. В дополнительном или альтернативном воплощении G1 представляет собой S(=O)2N(R9)2, -OR9,N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8. В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; L4 представляет собой связь и G1 представляет собой -C(O)OR9. В дополнительном или альтернативном воплощении R9 представляет собой Н или незамещенный С 1-С 5 алкил. В дополнительном или альтернативном воплощении G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил либо незамещенный гетероцикл. В дополнительном или альтернативном воплощении L10 представляет собой фенил. В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; L4 представляет собой связь и G1 представляет собой -OR9. Любые комбинации групп, описанных выше, для различных переменных рассматриваются в данном изобретении. Понятно, что заместители и примеры замещения на соединениях, предложенных в данном изобретении, могут быть выбраны специалистом в данной области техники с целью получения соединений, которые химически стабильны и которые могут быть синтезированы способами, известны-2 018616 ми в данной области техники, а также способами, изложенными в данном изобретении. В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение, выбранное из 3-[3-трет-бутилсульфанил 1-(4-пиридин-2-илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение 11); этилового эфира 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)1H-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 1-2); 6-гидроксигексилового эфира 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2 диметилпропионовой кислоты (соединение 1-3); 1-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5(пиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола(соединение 3-4); 3-3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[5-(4 трифторметоксифенил)пиридин-2-илметил]-1 Н-индол-2-ил-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-5); 3-3-трет-бутилсульфанил-5-изопропил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1H-индол-2 ил-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-1) и 3-3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(6 метоксипиридин-3-ил)бензил]-1H-индол-2-ил-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-2). В одном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения, предложенного в данном изобретении, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В другом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения воспаления у млекопитающего,включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения респираторного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. В дополнительном воплощении способ лечения респираторного заболевания включает введение терапевтически эффективного количества соединения, где Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. Краткое описание чертежей На фиг. 1-7 представлены иллюстративные схемы синтеза соединений, описанных в данном изобретении; на фиг. 8-11 представлены иллюстративные примеры соединений, описанных в данном изобретении; на фиг. 12-14 представлена иллюстративная схема лечения пациентов с использованием соединений и способов, описанных в данном изобретении. Подробное описание изобретения В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения астмы у млекопитающего,включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. В дополнительном или альтернативном воплощении в данном изобретении предложен способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, такого как,например, соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I), где Z представляет собой[C(R2)2]nC(R1)2O, нуждающемуся млекопитающему. В еще одном аспекте предложены соединения, представленные на любой из фиг. 8-10 или 11, или их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму,удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. В еще одном аспекте предложены соединения, представленные в любой из табл. 1-3 или 4, или их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму,удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. В дополнительном или альтернативном воплощении соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I) могут быть ингибиторами протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы являются селективными для FLAP. В других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы имеют значение IC50 ниже 50 мкМ в анализе связывания FLAP. В дополнительном или альтернативном воплощении соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I) могут быть включены в фармацевтические композиции или лекарственные средства, используемые для лечения лейкотриен-зависимого или лейкотриен-опосредованного состояния или заболевания у пациента. В еще одном аспекте воспалительные заболевания включают астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, аневризму аорты,инфаркт миокарда и удар, но не ограничены ими. В других аспектах пролиферативные расстройства включают, но не ограничиваются, рак и незлокачественные расстройства, включая, но не ограничиваясь,расстройства кожи и лимфатических тканей. В других аспектах метаболические расстройства включают,но не ограничиваются, реконструкцию костей, разрежение костей и улучшение костей. В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными, и увеличение или аномальная локализация лейкотриенов могут быть вызваны другими терапиями или медицинскими или хирургическими процедурами. В других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства,описанные в данном изобретении, могут быть использованы для предупреждения клеточной активации 5-липоксигеназы, тогда как в других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для ограничения образования лейкотриенов. В других аспектах такие способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут включать в себя ингибиторы FLAP, раскрытые в данном изобретении, для лечения астмы путем (а) снижения концентрации лейкотриенов в некоторой(ых) ткани(ях) тела или во всем организме пациента, (b) модулирования активности ферментов или белков у пациента, где такие ферменты или белки вовлечены в путь синтеза лейкотриенов, таких как, например, протеин, активирующий 5-липоксигеназу, или 5-липоксигеназа, или (с) комбинирования эффектов (а) и (b). В других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации с другим медицинским лечением или хирургическими воздействиями. В одном аспекте предложены способы снижения/ингибирования лейкотриен-синтетической активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном или альтернативном воплощении группа "G" (например, G1, G5, G6, G7) любой из формулы (G) или формулы (G-I) представляет собой любую группу, которая используется для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают использованием групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие фи-9 018616 зические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для "G", включают, например, растворимость, всасывание in vivo и метаболизм in vivo. Кроме того, метаболизм in vivo может включать, например, контролирование in vivo фармакокинетических (PK) свойств, нецелевую активность (off-target activities), потенциальную токсичность, связанную с сурР 450 взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и тому подобное. Далее, модификации для"G" предусматривают адаптации in vivo эффективности соединения посредством модуляции, например,специфического и неспецифического связывания протеинов с белками плазмы и липидами и распределения в ткани in vivo. Дополнительно, такие адаптации/модификации для "G" предусматривают разработку соединений, селективных для протеина, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими протеинами. В дополнительном или альтернативном воплощении "G" представляет собой L20-Q, где L20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер и Q представляет собой лекарство, или аффинную группировку. В дополнительном или альтернативном воплощении лекарство включает, например,антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В дополнительном или альтернативном воплощении антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают, но не ограничены,CysLT1/CysLT2 дуальные антагонисты и CysLT1 антагонисты. В дополнительном или альтернативном воплощении аффинная группировка предусматривает специфическое связывание с сайтом и включает,но не ограничивается, антитела, фрагменты антител, ДНК, РНК, si-РНК (малые интерферирующие РНК) и лиганды. В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая снижение и/или ингибирование, активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу, прямо или опосредованно, у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая снижение и/или ингибирование, активности лейкотриенов у млекопитающего, прямо или опосредованно, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере,однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения воспаления, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения,имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание включает, но не ограничивается, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму. В еще одном аспекте предложены способы лечения хронической обструктивной болезни легких,включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном воплощении этого аспекта хроническая обструктивная болезнь легких включает, но не ограничивается, хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз. В еще одном аспекте предложены способы предупреждения повышенной секреции слизи и/или отека при заболевании или состоянии, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения сужения сосудов, атеросклероза и его последствий миокардиальной ишемии, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулита и удара, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I).В еще одном аспекте предложены способы лечения реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/ли эндотоксического шока, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы ослабления сужения кровеносных сосудов у млекопи- 10018616 тающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (GI). В еще одном аспекте предложены способы снижения или предотвращения повышения кровяного давления у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы(G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы предупреждения рекрутинга эозинофилов и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения,имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном аспекте предложены способы предупреждения или лечения аномальной реконструкции костей, разрежения костей и улучшения костей, включая заболевания или состояния, такие как,например, остеопения, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы предупреждения воспаления глаз и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения расстройств ЦНС, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и травму головы. В дополнительном аспекте предложены способы лечения рака, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения,имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Типы рака могут включать, но не ограничиваются, рак поджелудочной железы и другие солидные и гематологические опухоли. В еще одном аспекте предложены способы лечения эндотоксического шока и септического шока,включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы предупреждения усиливающихся желудочно-кишечных(ЖК) заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Такие заболевания включают, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфункцию. В дополнительном аспекте предложены способы лечения почечных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Такие заболевания включают, например, гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью. В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острой или хронической почечной недостаточности, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы(G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения диабета типа II, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы уменьшения воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более чем одного солидного органа или ткани, таких как почки с острым пиелонефритом. В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острых или хронических расстройств, в которые вовлечены рекрутинг или активация эозинофилов, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта, вызванной нестероид- 11018616 ными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2), включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном аспекте предложены способы предупреждения или лечения отторжения или дисфункции трансплантированного органа или ткани, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложены способы лечения воспалительных ответных реакций кожи, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Такие воспалительные ответные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему,крапивницу, розовые угри и рубцевание. В еще одном аспекте предложены способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном аспекте предложены способы лечения цистита, включая, например, интерстициальный цистит, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном аспекте предложены способы лечения метаболических синдромов, таких как семейная средиземноморская лихорадка, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В дополнительном аспекте предложены способы лечения печеночно-почечного синдрома, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). В еще одном аспекте предложено применение соединения любой из формулы (G) или формулы (GI) в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния у животного, при котором активность по меньшей мере одного лейкотриенового протеина вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном воплощении этого аспекта протеин лейкотриенового пути метаболизма представляет собой протеин, активирующий 5-липоксигеназу(FLAP). В другом или дополнительном воплощении этого аспекта воспалительные заболевания или состояния представляют собой респираторные, сердечно-сосудистые или пролиферативные заболевания. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, при которых введение представляет собой энтеральное, парентеральное или и то, и другое, и где (а) эффективное количество соединения вводят млекопитающему системно; и/или (b) эффективное количество соединения вводят млекопитающему перорально; и/или (с) эффективное количество соединения вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) эффективное количество соединения вводят путем ингаляции; и/или (е) эффективное количество соединения вводят назально; и/или (f) эффективное количество соединения вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (g) эффективное количество соединения вводят млекопитающему местно (дермально); и/или (h) эффективное количество соединения вводят путем офтальмического введения; и/или (i) эффективное количество соединения вводят млекопитающему ректально. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой человека, включая воплощения, где (а) человек испытывает астматическое состояние или одно или более из других состояний, выбранных из группы, состоящей из аллергической(приобретенной) астмы, неаллергической (наследственной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астмы, ночной астмы, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной аспирином,астмы, вызванной физической нагрузкой, изокапнической гипервентиляции легких, астмы, возникшей в детском возрасте, астмы, возникшей в зрелом возрасте, кашлевого варианта астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы или сезонной астмы, или хронической обструктивной болезни легких, или легочной гипертензии, или интерстициального фиброза легких. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой животную модель воспаления легких, примеры которой представлены в данном изобретении. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят один раз; (2) соединение вводят млекопитающему многократно в течение суток; (3) непрерывно или (4) постоянно. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят в однократной дозе; (2) время между многократными введениями составляет каждые 6 ч; (3) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч. В дополнительном или альтернативном воплощении способ включает отдых от лекарства (drug holiday), где введение соединения временно приостанавливают или вводимую дозу соединения временно снижают; в конце этого отдыха от лекарства дозирование соединения возобновляют. Длительность такого отдыха от лекарства может изменяться от 2 суток до 1 года. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение лейкотриен-зависимых заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, причем каждый агент может быть введен в любом порядке, включая, например,противовоспалительный агент, другое соединение, имеющее структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I), антагонист рецептора CysLT1 или дуальный антагонист рецепторов CysLT1/CysLT2. В дополнительном или альтернативном воплощении антагонист CysLT1 выбран из монтелукаста (Singulair: [11-[3-[2-[(7-хлор-2-хинолил)]винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота), зафирлукаста (Accolate: циклопентиловый эфир 3-2-метокси-4(орто-толилсульфонилкарбамоил)фенил]метил]-1-метил-1 Н-индол-5-ил]аминомуравьиной кислоты) или пранлукаста(Onon: 4-оксо-8-[пара(4-фенилбутилокси)бензоиламино]-2-тетразол-5-ил-4 Н-1 бензопиран). В дополнительном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент включает, но не ограничен, нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ингибиторы циклооксигеназы(СОХ-1 и/или СОХ-2), ингибиторы липоксигеназы и стероиды, такие как преднизон или дексаметазон. В дополнительном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из Arthrotec, азакола, Auralgan, азулфидина, даупро, этодолака, понстана, салофалка, солумедрола, аспирина, индометацина (Indocin), рофекоксиба (Vioxx), целекоксиба (Celebrex), вальдекоксиба (Bextra), диклофенака, этодолака, кетопрофена, лодина, мобика, набуметона, напроксена, пироксикама, целестона, преднизона, дельтазона или их любых эквивалентов дженериков. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение пролиферативных расстройств,включая рак, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или нет), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5 фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, Paclitaxel, таксола, темолозомида, тиогуанина или классов лекарств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона), интерфероны, такие как альфа-интерферон, аналоги азотистого иприта, такие как бусульфан,или мельфалан, или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третионин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранизетрон/онданзетрон/палонозетон, дронабинол. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию трансплантированных органов, или тканей, или клеток, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из азатиоприна, кортикостероида, циклофосфамида, циклоспорина, даклузимаба, микофенолата мофетила, ОКТ 3, рапамицина, такролимуса или тимоглобулина. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию интерстициального цистита, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента,выбранного из диметилсульфоксида, омализумаба и пентозанполисульфата. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию костных расстройств, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из минералов, витаминов, бисфосфонатов, анаболических стероидов, гормона паращитовидной железы или аналогов и ингибиторами катепсина К дронабинола. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение воспаления,есть дополнительные воплощения, включающие: (а) мониторинг воспаления у млекопитающего; (b) измерение бронхоконстрикции у млекопитающего; (с) измерение рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, и/или лимфоцитов у млекопитающего; (d) мониторинг секреции слизи у млекопитающего; (е) измерение отека слизистой у млекопитающего; (е) измерение уровней LTB4 в крови млекопитающего с кальций-ионофором; (f) измерение уровней LTE4 в мочевыделении млекопитающего; или (g) идентификацию пациента путем измерения лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления, таких как LTB4, LTC4, IL-6, CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1,MIP-, sICAMs, IL-4, IL-13. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем скрининга на лейкотриеновый генный гаплотип. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплоще- 13018616 ниях лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой гаплотип протеина, активирующего 5 липоксигеназу (FLAP). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем мониторинга пациента в отношении любого из: 1) по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; или 2) по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент; или 3) по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления и по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриен-связанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов, CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-,sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с(FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента в отношении любого из: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP и/или гаплотипа, включая SNP в интронных или экзонных местоположениях; или 2) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; или 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов,CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством по меньшей мере двух из следующего: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; 2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов,CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; 2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип протеина, ак- 14018616 тивирующего 5-липоксигеназу (FLAP). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов,CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В еще одном аспекте предложено предупреждение или лечение лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, включающие введение пациенту эффективного количества модулятора FLAP, где пациенты были идентифицированы с использованием информации, полученной посредством: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; 2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент. В дополнительном или альтернативном воплощении модулятор FLAP представляет собой ингибитор FLAP. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип протеина,активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриен-связанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов,CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В дополнительном или альтернативном воплощении информация, полученная из данных трех диагностических способов, может быть использована в алгоритме, в котором информацию анализируют для идентификации пациентов, нуждающихся в лечении модуляторомFLAP, режима лечения и типа используемого модулятора FLAP. В любом из вышеперечисленных аспектов лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию,воспалительное кишечное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда,аневризму, удар, рак и эндотоксический шок. Некоторая химическая терминология. Если не указано иного, следующие термины, используемые в данном изобретении, включая подробное описание изобретения и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что при использовании в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения,формы единственного числа включают указание на множественное число, если контекст не указывает точно на иное. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включаяYork. Если не указано иного, используются обычные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии, хорошо известные специалисту в данной области техники. В данном изобретении использование "или" означает "и/или", если не указано иного. Более того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включают","включает" и "включен", не является ограничивающим. Группа "алкокси" относится к группе (алкил)О-, где алкил является таким, как определено в данном изобретении. Группа "алкил" относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группировка может быть "насыщенной алкильной" группой, что означает, что она не содержит любых алкеновых или алкиновых группировок. Алкильная группировка также может быть "ненасыщенной алкильной" группировкой, что означает, что она содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группировку. "Алкеновая" группировка относится к группе, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, и "алкиновая" группировка относится к группе,состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Алкильная группировка, насыщенная или ненасыщенная, может быть разветвленной,прямоцепочечной или циклической."Алкильная" группировка может иметь от 1 до 10 атомов углерода (когда она появляется в данном изобретении, числовые значения, такие как "от 1 до 10", относятся к каждому целому числу данного диапазона; например, "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, и т.д., вплоть до 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает появление термина "алкил", где не указано числовое значение). Алкильная группа также может быть "низшим алкилом", имеющим от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа соединений, описанных в данном изобретении, может быть описана как "С 1-С 4 алкил" или подобными обозначениями. Например, "C1-C4 алкил" указывает, что в алкильной цепи присутствует от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила,изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничены никаким образом, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил,пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин "алкиламин" относится к группе -N(алкил)хНу, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2,у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе, возможно могут образовывать циклическую кольцевую систему. Термин "алкенил" относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с атомов -C(R)=C-R, где R относится к остальной части алкенильной группы, который может быть таким же или отличным. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают-СН=СН, -С(СН 3)=СН, -СН=ССН 3 и -С(СН 3)=ССН 3. Алкенильная группировка может быть разветвленной, прямоцепочечной или циклической (в этом случае она также известна как "циклоалкенильная" группа). Термин "алкинил" относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с атомов -CC-R, где R относится к остальной части алкинильной группы, который может быть таким же или отличным. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -ССН, -СССН 3 и -СССН 2 СН 3. Часть "R" алкинильной группировки может быть разветвленной, прямоцепочечной или циклической."Амид" представляет собой химическую группировку формулы -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Амид может представлять собой молекулу аминокислоты или пептида, присоединенную к соединению любой из формулы (G) или формулы (G-I), таким образом образуя пролекарство. Любой амин или карбоксильная боковая цепь на соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть амидированы. Методики и конкретные группы для образования таких амидов известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочной литературе, такой как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,John WileySons, New York, NY, 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте. Термин "ароматический" или "арил" относится к ароматической группе, которая имеет по меньшей мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи-электронную систему, и включает как карбоциклическую арильную (например, фенил), так и гетероциклическую арильную (или "гетероарил" или "гетероароматический") группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или полициклические с конденсированными кольцами (т.е. кольца, которые имеют общие соседние пары атомов углерода) группы. Термин "карбоциклический" относится к соединению, которое содержит одну или более ковалентно замкнутых кольцевых структур, и атомы, образующие основу кольца, все являются атомами углерода. Данный термин, таким образом, различает карбоциклические от гетероциклических колец, в которых основа кольца содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода. Термин "связь" или "простая связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей подструктуры."Циано" группа относится к группе -CN. Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группировки: и тому подобное. Термин "сложный эфир" относится к химической группировке с формулой -COOR, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Любой гидрокси или карбоксильная боковая цепь на соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть этерифицированы. Методики и конкретные группы для образования таких сложных эфиров известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочной литературе, такой как Greene and Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте. Термин "галогено" или, альтернативно, "галоген" означает фторо, хлоро, бромо или йодо. Термины "галогеноалкил," "галогеноалкенил," "галогеноалкинил" и "галогеноалкокси" включают структуры алкил, алкенил, алкинил и алкокси, которые замещены одной или более галогеногруппами или их комбинациями. Термины "фторалкил" и "фторалкокси" включают галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы соответственно, в которых галогено представляет собой фтор. Термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" включают возможно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые имеют один или более атомов скелетной цепи,выбранных из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Термины "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматический" относятся к арильной группе,которая включает один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Nсодержащая "гетероароматическая" или "гетероарильная" группировка относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие группировки: и тому подобное. Термин "гетероцикл" относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый выбран из О, S и N, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух соседних атомов О или S. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил и примером 10 членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил,2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3 азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил,хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы, как производные групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, где такое возможно. Например,группа, являющаяся производной пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Далее, группа, являющаяся производной имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе N-присоединенные) либо имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или двумя оксо (=O) группировками, такие как пирролидин-2-он."Гетероалициклическая" группа относится к циклоалкильной группе, которая включает по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых как неароматические гетероциклы, включают и тому подобное. Термин "гетероалициклический" также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Термин "-членное кольцо" может охватывать любую циклическую структуру. Термин "-членное" предназначен для обозначения числа скелетных атомов, которые составляют кольцо. Таким образом,например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран представляют собой 6-членные кольца, и циклопентил, пиррол, фуран и тиофен представляют собой 5-членные кольца. Группа "изоцианато" относится к группе -NCO. Группа "изотиоцианато" относится к группе -NCS. Группа "меркаптил" относится к группе (алкил)S-. Термин "группировка" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические группировки часто считают химическими объектами, вставленными в или присоединенными к молекуле. Группа "сульфинил" относится к -S(=O)-R, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Группа "сульфонил" относится к -S(=O)2-R, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Группа "тиоцианато" относится к группе -CNS. Термин "возможно замещенный" или "замещенный" означает, что группа, о которой идет речь, может быть замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано,галогено, карбонила, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеноалкила,перфторалкила, силила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенных производных. Например, возможный заместитель может представлять собой LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2,-OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(замещенный или незамещенный С 1-С 6 алкил) или -(замещенный или незамещенный С 2-С 6 алкенил); и каждый Rs независимо выбран из Н, групп (замещенный или незамещенный низший алкил), (замещенный или незамещенный низший циклоалкил), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в справочной литературе,такой как Greene and Wuts, выше. Соединения, представленные в данном изобретении, могут иметь один или более стереоцентров, и каждый центр может существовать в R- или S-конфигурации. Соединения, представленные в данном изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры могут быть получены, при желании, способами, известными из уровня техники, например разделением стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. Способы и препараты, описанные в данном изобретении, включают применение кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру любой из формулы (G) или формулы (G-I). Все таутомеры включены в объем соединений,представленных в данном изобретении. Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном изобретении, также считаются раскрытыми в данном изобретении. Некоторая фармацевтическая терминология. Термин "приемлемый" в отношении препарата, композиции или ингредиента, при использовании в данном изобретении, означает не оказывающий длительного вредного эффекта на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению. Термин "агонист," при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный активатор или модулятор гормона, которая улучшает активность другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "антагонист," при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный ингибитор или модулятор гормона, которая снижает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "астма", при использовании в данном изобретении, относится к любому расстройству легких, характеризующемуся изменениями в потоке воздуха в легких, связанными с сужением дыхательных путей, вызванным любой причиной (наследственной, приобретенной или обеими; аллергической или неаллергической). Термин "астма" может быть использован с одним или более прилагательными для указания причины. Термин "заболевание костной системы", при использовании в данном изобретении, относится к заболеванию или состоянию костей, включая, но не ограничиваясь, аномальную реконструкцию костей,разрежение костей и улучшение костей, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз и болезнь Педжета[Garcia, "Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro и in vivo", J Bone Miner Res.,1996, 11:1619-27]. Термин "сердечно-сосудистое заболевание," при использовании в данном изобретении, относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды, или и то, и другое, включая, но не ограничиваясь: аритмию; атеросклероз и его осложнения; стенокардию; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; сердечную или сосудистую аневризму; васкулит, удар; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение вследствие ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани; эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, заболевание сердечных клапанов, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление; шок; вазоконстрикцию (включая связанную с мигренями); патологии сосудов, воспаление, недостаточность,ограниченную отдельным органом или тканью [Lotzer K. et al., "The 5-lipoxygenase pathway in arterial wallbiology and atherosclerosis", Biochim Biophys Acta, 2005, 1736:30-7; Helgadottir A. et al., "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke", Nat Genet., 2004, Mar.; 36(3):233-9. Epub 2004, Feb. 8; [Heise C.E., Evans J.F. et al., "Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor", J Biol Chem., 2000, Sep. 29; 275(39):30531-6]. Термин "рак", при использовании в данном изобретении, относится к аномальному росту клеток,которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и, в некоторых случаях, метастазировать (распространяться). Типы рака включают, но не ограничиваются, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки,легкого, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), простаты, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы) [Ding X.Z. et al., "A novel anti-pancreatic cancer agent, LY293111", Anticancer Drugs., 2005, Jun.; 16(5):467-73; Review; Chen X. et al., "Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis", Clin Cancer Res., 2004, Oct. 1; 10(19):6703-9]. Термин "носитель," при использовании в данном изобретении, относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или агентам, которые помогают включению соединения внутрь клеток или тканей. Термины "совместное введение" или подобные, при использовании в данном изобретении, означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения,при которых агенты вводят одним и тем же или другим путем введения, либо в одно и то же или разное время. Термин "дерматологическое заболевание," при использовании в данном изобретении, относится к заболеванию кожи. Такие дерматологические заболевания включают, но не ограничиваются, пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, такие как атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагенозы, контактный экзематозный дерматит, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром Шегрена-Ларссона, крапивницу [Wedi В. et al., "Pathophysiological role of leukotrienes in dermatologicaldiseases: potential therapeutic implications", BioDrugs., 2001; 15(11):729-43]. Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления интересующего соединения перед доставкой. Разбавители также могут быть использованы для стабилизации соединений, так как они могут обеспечить более стабильные условия окружения. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль рН или сохранение), используют как разбавители в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, физиологический раствор,забуференный фосфатом. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество," при использо- 19018616 вании в данном изобретении, относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения,которое будет облегчать до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния,которое лечат. Результатом может быть ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей соединение, раскрытое в данном изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Походящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть определено с использованием методик, таких как исследование нарастания дозы. Термины "улучшать" или "улучшающий", при использовании в данном изобретении, означают повышение или пролонгирование либо силы, либо длительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении улучшения эффекта терапевтических агентов термин "улучшающий" относится к способности повышать или пролонгировать либо силу, либо длительность эффекта других терапевтических агентов на систему. "Улучшающее эффективное количество," при использовании в данном изобретении, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе. Термин "ферменативно отщепляемый линкер," при использовании в данном изобретении, относится к нестабильным или разрушаемым связям, которые могут быть разрушены одним или более ферментами. Термины "фиброз" или "фиброзное расстройство," при использовании в данном изобретении, относятся к состояниям, которые следуют за острым или хроническим воспалением и связаны с аномальной аккумуляцией клеток и/или коллагена и включают, но не ограничены, фиброз индивидуальных органов или тканей, таких как сердце, почка, суставы, легкое или кожа, и включает такие расстройства, как идиопатический легочный фиброз и криптогенный фиброзный альвеолит [Charbeneau R.P. et al., "Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease", Clin Sci (Lond), 2005, Jun.; 108(6):479-91]. Термин "ятрогенный" означает лейкотриен-зависимое или лейкотриен-опосредованное состояние,расстройство или заболевание, возникшее или ухудшенное в результате медицинского или хирургического вмешательства. Термин "воспалительные заболевания" относится к таким заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более признаками боли (dolor, от образования токсичных веществ и стимуляции нервов), жара (calor, от расширения сосудов), покраснения (rubor, от расширения сосудов и повышенного кровотока), припухлости (tumor, от избыточного притока или ограниченного оттока жидкости) и потери функции (functio laesa, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает множество форм и включает, но не ограничено, воспаление, представляющее собой одно или более из следующего: острое, спаечное, атрофическое, катаральное, хроническое, циррозное, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, облитеративное, паренхиматозное,пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серознофибринозное, серозное, простое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные заболевания далее включают, но не ограничены ими, заболевания, поражающие кровеносные сосуды (полиартериит, височный артериит); суставы (артриты: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь); кожу(дерматит); или множество органов или тканей (системная красная волчанка) [Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper D.L., et al., Editors; McGraw-Hill, publishers]. Термин "интерстициальный цистит" относится к расстройству, характеризующемуся дискомфортом в нижней части живота, частым и иногда болезненным мочеиспусканием, которое не вызвано анатомическими патологиями, инфекцией, токсинами, травмой или опухолями [Bouchelouche K. et al., "The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast treatment of interstitial cystitis", J Urol, 2001; 166:1734]. Термин "лейкотриен-переносимые медиаторы", при использовании в данном изобретении, относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, LTB4, LTC4, LTE4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (MIP-1), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-4 (IL4), интерлейкин-13 (IL-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (sICAM; растворимая ICAM), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза(ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL-6), С-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоидный белок A (SAA). Термин "лейкотриен-связанные медиаторы", при использовании в данном изобретении, относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, LTB4, LTC4, LTE4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (MIP-1), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-4 (IL4), интерлейкин-13 (IL-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (sICAM; растворимая ICAM), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза(ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL-6), C-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоидный белок A (SAA). Термин "лейкотриен-зависимый", при использовании в данном изобретении, относится к состояниям или расстройствам, которые не развились бы или развились не до такой степени в отсутствие одного или более лейкотриенов. Термин "лейкотриен-опосредованный", при использовании в данном изобретении, относится к состояниям или расстройствам, которые маловероятно имели бы место в отсутствие лейкотриенов, но могут иметь место в присутствии одного или более лейкотриенов. Термин "лейкотриен-чувствительный пациент," при использовании в данном изобретении, относится к пациенту, которого идентифицировали либо по генотипу FLAP гаплотипов, либо генотипу одного или более других генов пути биосинтеза лейкотриенов, и/или по фенотипу пациентов либо по предыдущему положительному клиническому ответу на другой лейкотриеновый модулятор, включая, например,зилейтон (Zyflo), монтелукаст (Singulair), пранлукаст (Onon), зафирлукаст (Accolate), либо по их профилю лейкотриен-переносимых медиаторов, которые указывают на избыточную лейкотриеновую стимуляцию воспалительных клеток, как вероятно положительный ответ на терапию модуляторами лейкотриенов. Термины "набор" и "производственное изделие" используют как синонимы."Метаболит" соединения, раскрытого в данном изобретении, представляет собой производное такого соединения, которое образуется, когда соединение подвергается метаболизму. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется, когда соединение подвергается метаболизму. Термин "подвергаться метаболизму," при использовании в данном изобретении, относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь, реакции гидролиза и реакции,катализируемые ферментами), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут производить специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р 450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию по метаболизму можно найти в The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений, раскрытых в данном изобретении, можно идентифицировать либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образца ткани от хозяина, либо инкубированием соединений с клетками печени in vitro и анализом полученных соединений. Оба способа хорошо известны в данной области техники. Термин "модулировать," при использовании в данном изобретении, означает взаимодействие с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно, так чтобы изменить активность мишени, включая,например, улучшение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени. Термин "модулятор," при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются, взаимодействия агониста и антагониста. Термины "нейродегенеративное заболевание" или "расстройство нервной системы," при использовании в данном изобретении, относятся к состояниям, которые изменяют структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, отек мозга, церебральную ишемию, рассеянный склероз, нейропатии, болезнь Паркинсона, расстройства, обнаруживаемые после тупой или хирургической травмы (включая послеоперационную когнитивную дисфункцию и повреждение спинного мозга или мозгового ствола), а также неврологические аспекты расстройств, такие как дегенеративную болезнь дисков и ишиас. Сокращение"ЦНС" относится к расстройствам центральной нервной системы, т.е. головного мозга и спинного мозгаfocal cerebral ischemia in rats", Ada Pharmacol Sin., 2002, Oct.; 23(10):871-7]. Термины "глазное заболевание" или "офтальмологическое заболевание," при использовании в данном изобретении, относятся к заболеваниям, которые поражают глаз или глаза и также потенциально окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются,конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит [Toriyama S., "Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 2000, Jun.; 104(6):396-40 [Chen F., et al., "Treatment"Фармацевтически приемлемый," при использовании в данном изобретении, относится к веществу,такому как носитель или разбавитель, которое не влияет на биологическую активность или свойства со- 21018616 единения и относительно нетоксично, т.е. это вещество может быть введено индивидууму без нежелательных биологических эффектов или пагубного взаимодействия с любым компонентом композиции, в которой оно содержится. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к препарату соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не влияет на биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I), с кислотами, такими как соляная кислота,бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены взаимодействием соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I) с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органического основания, такого как дициклогексиламин, N-метилD-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное, или другими способами, известными в данной области техники. Термин "фармацевтическая комбинация", при использовании в данном изобретении, означает продукт, полученный при смешивании или комбинировании более чем одного ингредиента и включает как постоянные, так и непостоянные комбинации активных ингредиентов. Термин "постоянные комбинации" означает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (G) или формулы (G-I) и совместно вводимый агент, оба вводят пациенту одновременно в форме единой субстанции или дозировки. Термин "непостоянные комбинации" означает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (G) или формулы (G-I) и совместно вводимый агент, вводят пациенту в виде отдельных субстанций либо совместно, одновременно или последовательно без специфических временных интервалов, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к "коктейльной" терапии, например введению трех или более активных ингредиентов. Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения любой из формулы (G) или формулы (G-I) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существует множество способов введения соединения, включая, но не ограничиваясь: внутривенное, пероральное,аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное и местное введение."Пролекарство" относится к агенту, который превращается в исходное лекарство in vivo. Пролекарства часто являются полезными, в некоторых ситуациях, они могут быть введены легче, чем исходное лекарство. Например, они могут обладать биодоступностью при пероральном введении, тогда как исходное лекарство не обладает. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. Неограничивающим примером пролекарства может быть соединение любой из формулы (G) или формулы (G-I), которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где водная растворимость является нежелательной для подвижности, а затем метаболически гидролизуют до карбоновой кислоты,активной субстанции, внутри клетки, где водная растворимость является желательной. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизирует для высвобождения активной группировки. Термин "респираторное заболевание," при использовании в данном изобретении, относится к заболеваниям, поражающим органы, вовлеченные в процесс дыхания, такие как нос, глотка, гортань, трахея,бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются, астму, респираторный дистресс-синдром легких и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, начавшуюся в раннем возрасте, астму, начавшуюся в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму,сезонный аллергический ринит, постоянный аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз, и гипоксию [Evans J.F., "The Cysteinyl Leukotriene (CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis", Allergology International, 2005; 54:187-90; Kemp J.P.," Leukotriene receptor antagonists treatment of asthma", IDrugs., 2000, Apr.; 3(4):430-41; Riccioni G., et al., "Effectrandomized study", Allergy Asthma Proc., 2004, Nov.-Dec.; 25(6):445-8]. Термин "субъект" или "пациент" включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются, любых представителей класса Млекопитающих: людей,приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных,- 22018616 таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются,птиц, рыб и тому подобное. В одном воплощении способов и композиций, предложенных в данном изобретении, млекопитающее является человеком. Термины "лечить" или "лечение," при использовании в данном изобретении, включают облегчение,уменьшение или ослабление симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение метаболических причин, лежащих в основе симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например задержка развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывание регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически. Другие задачи, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данном изобретении, будут очевидны из следующего далее подробного описания изобретения. Следует понимать, однако,что подробное описание и конкретные примеры, указывающие на конкретные воплощения, приведены исключительно с иллюстративной целью, так как различные изменения и модификации в пределах объема изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из подробного описания изобретения. Все ссылки, приведенные в данном изобретении, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включены в данное описание во всей полноте путем ссылки. Иллюстративная биологическая активность. Лейкотриены (LT) являются сильными сократительными и воспалительными медиаторами, образующимися при высвобождении арахидоновой кислоты из клеточных мембран и превращении в лейкотриены путем действия 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазы иLTC4-синтазы. Метаболический путь синтеза лейкотриенов, или путь синтеза 5-липоксигеназы, включает в себя серию ферментативных реакций, в которых арахидоновая кислота превращается в лейкотриенLTB4, или цистеинил-лейкотриены, LTC4, LTD4 и LTE4. Путь синтеза главным образом происходит в ядерной оболочке и описан, см., например, Wood, J.W. et al., J. Exp. Med., 178: 1935-1946, 1993; PetersGolden, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157:S227-S232,1998; Drazen, et al., ed. Five-Lipoxygenase Products inAsthma, Lung Biology in Health and Disease Series, vol. 120, Chs. 1, 2 и 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998. Протеиновые компоненты, предназначенные для пути синтеза лейкотриенов, включают 5-липоксигеназу(5-LO), протеин, активирующий 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазу и LTC4-синтазу. Синтез лейкотриенов описан в литературе, например, у Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway", Am J. Respir. Crit Care Med., 157:S227-S232 (1998). Лейкотриены синтезируются непосредственно из арахидоновой кислоты различными клетками, включая эозинофилы, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, макрофаги, моноциты и тучные клетки. Избыток LTA4, например, из активированного нейтрофила может проникнуть в клетку трансклеточным путем. Большинство клеток организма имеют LTA4-гидролазу и, таким образом, могут образовывать LTB4. Тромбоциты и эндотелиальные клетки имеют LTC4-синтазу и, таким образом, могут образовывать LTC4 при наличии LTA4 из трансклеточного пути. Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту и присутствует главным образом в мембранах клеток организма. После презентации воспалительных раздражителей с внешней стороны клетки кальций высвобождается и связывается с фосфолипазой А 2 (PLA2) и 5-LO. Клеточная активация приводит к транслокации PLA2 и 5-LO из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум и/или ядерные мембраны, где в присутствии FLAP высвободившаяся арахидоновая кислота превращается через промежуточное соединение 5-НРЕТЕ в эпоксид LTA4. В зависимости от типа клетокLTA4 может немедленно превращаться в LTC4 с помощью ядерно-связанной LTC4-синтазы или в LTB4 под действием цитозольной LTA4-гидролазы. LTB4 экспортируется из клеток посредством до сих пор не охарактеризованного транспортера и может активировать другие клетки или клетку, в которой он образовался, посредством связывания с высокой аффинностью с одним из двух рецепторов, сопряженных с(или ранее как медленно реагирующее вещество анафилаксии, SRS-A). Цистеинил-лейкотриены активируют другие клетки или клетки, в которых они образовались, через связывание с высокой аффинностью с одним из двух GPCRs, а именно CysLT1R или CysLT2R. CysLT1-рецепторы обнаружены в эозинофилах,нейтрофилах, макрофагах, тучных клетках, В-лимфоцитах и гладких мышцах дыхательных путей человека и вызывают бронхоконстрикцию; Zhu et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Epub Aug., 25 (2005). CysLT2 рецепторы расположены в эозинофилах, макрофагах, тучных клетках дыхательных путей человека в легочной сосудистой сети человека Figueroa et al., Clin Exp Allergy, 33:1380-1388 (2003). Вовлеченность лейкотриенов в заболевания и состояния. Вовлеченность лейкотриенов в заболевания описана подробно в литературе; см., например, Busse,Clin. Exp. Allergy, 26:868-79, 1996; O'Byrne, Chest 111 (Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D., et al., Headache, 40:158-163, 2000; Klickstein et al., J. Clin. Invest., 66:1166-1170, 1950; Davidson et al., Ann. Rheum.Dis., 42:677-679, 1983. Лейкотриены вызывают заметные воспалительные ответные реакции в коже человека. Доказательство вовлечения лейкотриенов в заболевания человека обнаружено при псориазе, когда в псориатических повреждениях были обнаружены лейкотриены (Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119:548552, 1983). Например, как предполагали, воспалительные ответы отражают три типа изменений в локальных кровеносных сосудах. Главное изменение заключается в увеличении диаметра сосудов, что приводит к увеличению локального кровотока и повышению температуры, покраснению и снижению скорости кровотока, особенно вдоль поверхности малых кровеносных сосудов. Второе изменение заключается в активации эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, для экспрессии молекул адгезии, которые способствуют связыванию циркулирующих лейкоцитов крови. Комбинация замедленного кровотока и индуцированных адгезионных молекул позволяет лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и мигрировать в ткани, процесс, известный как транссудация. Эти изменения инициируются цитокинами и лейкотриенами, продуцируемыми активированными макрофагами. Как только воспаление началось, первыми клетками, привлекаемыми к месту инфекции, обычно оказываются нейтрофилы. За ними следуют моноциты, которые дифференцируют в тканевые макрофаги. На более поздних стадиях воспаления в инфицированное место проникают другие лейкоциты, такие как эозинофилы и лимфоциты. Третье главное изменение в локальных кровеносных сосудах заключается в увеличении сосудистой проницаемости. Вместо того, чтобы быть тесно прикрепленными друг к другу, эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, становятся разделенными, что приводит к выходу жидкости и белков из крови и их локальной аккумуляции в ткани (см. Janeway, et al., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001).LTB4 вызывает относительно слабые сокращения изолированной паренхимы трахеи и легких, и эти сокращения блокируются частично ингибиторами циклооксигеназы, предполагая, что сокращения являются вторичными по отношению к высвобождению простагландинов. Однако, как было показано, LTB4 является сильным хемотаксическим агентом для эозинофилов и предшественником тучных клеток, иLTB4-рецептор BLT1-/-лишенная мышь защищена от эозинофильного воспаления и опосредованной Тклетками аллергической гиперреактивности дыхательных путей; Miyahara et al. J Immunol, 174:4979-4784(Weller et al. J Exp Med, 201:1961-1971 (2005. Лейкотриен C4 и D4 являются сильными агентами сокращения гладкой мускулатуры, вызывающие бронхоконстрикцию у ряда видов, включая человека (Dahlen et al., Nature, 288:484-486, 1980). Эти соединения обладают сильными гемодинамическими эффектами, сужая коронарные кровеносные сосуды и приводя к снижению продуктивности минутного сердечного выброса (Marone et al., in Biology of Leukotienes, ed. By R. Levi and R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci., 524:321-333, 1988). Лейкотриены также действуют как вазоконстрикторы, однако, существуют значительные отличия для разного сосудистого ложе. Есть данные, предполагающие, что лейкотриены вносят вклад в сердечное реперфузионное повреждение вследствие миокардиальной ишемии (Barst and Mullane, Eur. J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985;Sasaki et al., Cardiovasc. Res., 22: 142-148, 1988). LTC4 и LTD4 непосредственно увеличивают сосудистую проницаемость вероятно путем обеспечения ретракции капиллярных эндотелиальных клеток через активацию CysLT2-рецептора и возможно других пока неопределенных CysLT-рецепторов [Lotzer et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 23: e32-36 (2003)]. LTB4 улучшает атеросклеротическое прогрессирование в двух атеросклеротических мышиных моделях, а именно у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLr-/-) и мышей с дефицитом аполипопротеина Е (АроЕ-/-) (Aiello et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449 (2002); Subbarao et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 24:369-375(2004); Heller et al. Circulation 112:578-586 (2005). Также было показано, что LTB4 увеличивает человеческий белок-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), известный усилитель прогрессирования атеросклероза(Huang et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol., 24:1783-1788 (2004). Роль FLAP в метаболическом пути синтеза лейкотриенов является значительной, поскольку FLAP во взаимодествии с 5-липоксигеназой выполняет первую стадию в пути синтеза лейкотриенов. Поэтому путь синтеза лейкотриенов обеспечивает ряд мишеней для соединений, полезных в лечении лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, включая, например, сосудистые и воспалительные расстройства, пролиферативные заболевания и расстройства, не связанные с раком. Лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные состояния, которые лечат с использованием способов, соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств, описанных в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, заболевания и расстройства костной системы, сердечнососудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства, рак и другие пролиферативные заболевания и расстройства, респираторные заболевания и расстройства и расстройства, не связанные с раком. Варианты лечения. Лейкотриены, как известно, участвуют в воспалении дыхательных путей пациентов с астмой. Антагонисты CysLT1-рецептора, такие как монтелукаст (Singulair), как было показано, являются эффективными при астме и аллергическом рините [Reiss et al. Arch Intern Med, 158:1213-1220 (1998); Phillip et al.(Onon) и зафирлукаст (Accolate) являются эффективными при астме. Был разработан ряд лекарств для ингибирования образования лейкотриенов, включая ингибитор 5 липоксигеназы зилейтон (Zyflo), который проявляет эффективность при астме, Israel et al. Ann InternMed., 119:1059-1066 (1993). Ингибитор 5-липоксигеназы ZD2138 проявил эффективность в ингибировании понижения FEV1 при астме, вызванной аспирином, Nasser et al., Thorax, 49; 749-756 (1994). Следующие ингибиторы синтеза лейкотриенов проявили эффективность при астме: MK-0591, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Brideau, et al., Ca. J. Physiol. Pharmacol., 70:799-807 (1992), MK-886, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу(FLAP), Friedman et al. Am Rev Respir Dis., 147: 839-844 (1993), и BAY X1005, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Fructmann et al., Agents Actions, 38: 188-195 (1993). Ингибирование FLAP будет снижать LTB4 из моноцитов, нейтрофилов и других клеток, вовлеченных в сосудистое воспаление и, таким образом, снижать прогрессирование атеросклероза. Было показано, что ингибитор FLAP MK-886 снижает сосудосуживающую ответную реакцию после ангиопластики в модели повреждения сонной артерии у свиньи, Provost et al. Brit J Pharmacol, 123: 251-258 (1998). Также было показано, что MK-886 подавляет гиперплазию внутренней оболочки бедренной артерии в крысиной фотохимической модели эндотелиального повреждения, Kondo et al. Thromb Haemost, 79:635-639 (1998). Было показано, что ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон снижает почечную ишемию в мышиной модели, Nimesh et al., Mol. Pharm, 66:220-227 (2004). Модуляторы FLAP используют для лечения ряда заболеваний или состояний, включая, например,(1) воспаление (см., например, Leff A.R. et al., "Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents", Ann Allergy Asthma Immunol, 2001; 86 (Suppl 1) 4-8; Riccioni G., et al., "Advances in therapy(2004; (3) хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему,легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз (см., например, Kostikas K. et al., "Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma", Chest, 2004; 127:1553-9); (4) повышенную секрецию слизи и/или отек при заболевании или состоянии (см., например, Shahab R. et al., "Prostaglandins, leukotrienes, and perennial rhinitis", J Laryngol Otol., 2004; 118; 500-7); (5) вазоконстрикцию, атеросклероз и его последствия миокардиальную ишемию, инфаркт миокарда, аневризму аорты, васкулит и удар (см., например, Jala et(6) уменьшение реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/или эндотоксического шока (см., например, Matsui N., et al., "Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A onhepatic ischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med., 2005, Aug.; 71(8):717-20); (7) уменьшение констрикции кровеносных сосудов (см., например, Stanke-Labesque F. et al., "Inhibition of leukotriene synthesiswith MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAMEtreated rats", Br J Pharmacol., 2003, Sep.; 140(1): 186-94); (8) снижение или предупреждение повышения кровяного давления (см., например, Stanke-Labesque F. et al., "Inhibition of leukotriene synthesis with MK886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br скую невропатию/невропатическую боль, повреждения спинного мозга (см., например, Akpek E.A., et al.,"A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury. Effect on arachidonic acidmetabolites", Spine., 1999, Jan. 15; 24(2):128-32), церебральную ишемию и повреждения головы; (14) рак,включая, но не ограничиваясь, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли (см., например, Poff and Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v. 3, 19-33 (2004) and Steele(Mac-1) expression by BIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis., 2004, Feb; 63(2):170-6); (17) предупреждение усиливающихся ЖК заболеваний,включая, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфункцию (см., например, Gyomber et al., J. Gastroenterol Hepatol., v. 11, 922-927 (1996); Quack I et al. BMCadhesion molecule expression and neutrophil migration", Lab Invest., 2005, Jun.; 85(6):808-22); (18) заболевания почек, включая, например, гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью (см., например, Guasch et al. Kidney Int., v. 56, 261-267; Butterly et al., v. 57, 2586-2593 (2000); Guasch A. et al. "MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis", Kidney Int., 1999; 56:261-7; Butterly D.W. et al. "A role for leukotrienesin cyclosporine nephrotoxicity", Kidney Int., 2000; 57:2586-93); (19) предупреждение или лечение острой или хронической почечной недостаточности (см., например, Maccarrone M., et al., "Activation of 5lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol., 1999; 10:1991-6); (20) диабет II типа (см., например, Valdivielso et al., v. 16, 85-94 (2003); (21) уменьшение воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более солидных органов или тканей, таких как почки с острым пиелонефритом (см., например, Tardif M., et al., L-651, 392, "A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother., 1994,Jul.; 38(7):1555-60); (22) предупреждение или лечение острых или хронических расстройств, вовлекающих рекрутинг или активацию эозинофилов (см., например, Quack I., et al. "Eosinophilic gastroenteritis in ayoung girl - long term remission under montelukast", BMC Gastroenterol., 2005, 5:24; (23) предупреждение или лечение острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочнокишечного тракта, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2) (см., например, Marusova I.B., et al.,"Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions ofmellitus", Diabetes Res Clin Pract., 1999, Oct.; 46(1):43-5; (25) лечение метаболических синдромов, включая, например, семейную средиземноморскую лихорадку (см., например, Bentancur A.G., et al., "UrineRespir. Crit. Care Med., 161(2 Pt 2):S112-6, 2000; Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005). Идентификация ингибиторов пути синтеза лейкотриенов. Разработка и тестирование новых ингибиторов FLAP, которые являются эффективными либо сами по себе, либо в комбинации с другими лекарствами и которые вызывают минимальные побочные эффекты, были бы желательными для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Ингибиторы пути синтеза лейкотриенов, описанные в данном изобретении, могут нацеливаться на любую стадию пути синтеза для предотвращения или уменьшения образования лейкотриенов. Такие ингибиторы синтеза лейкотриенов могут, например, ингибировать на уровне FLAP или 5LO, таким образом минимизируя образование различных продуктов пути синтеза лейкотриенов, тем самым снижая количество таких соединений, доступное в клетке. Ингибиторы синтеза лейкотриенов можно идентифицировать на основании их способности связываться с протеинами пути синтеза лейкотриенов. Например, ингибиторы FLAP можно идентифицировать на основании их связывания с FLAP. Соединения. Соединения формулы (G) и формулы (G-I). Соединения формулы (G), формулы (G-I) и их фармацевтически приемлемые соли антагонизируют или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриензависимыми или лейкотриен-опосредованными состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, инфаркт миокарда, рак и воспалительные состояния. Формула (G-I) является следующей: где Z выбран из C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n или [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, где каждый R1 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил и каждый R2 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;Y представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S,N, возможно замещенный 1-2 заместителями LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-, -Sили незамещенного C1-С 6 алкила; и каждый Rs независимо выбран из Н, галогена, -CN, -NO2, незамещенного С 1-С 5 алкила, незамещенного С 3-С 4 циклоалкила или -C1-С 6 фторалкила;L3 представляет собой незамещенный C1-С 10 алкил;L4 представляет собой связь или незамещенный C1-С 10 алкил;C1-С 10 алкил), -L5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S, N) или -L5-фенил, где L5 представляет собой -ОС(О)О-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-,-NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O или -OC(O), или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3-гетероатома, выбранные из О, S, N, и G5 представляет собой Н; каждый R8 независимо выбран из незамещенного С 1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R9 независимо выбран из Н, незамещенного С 1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R10 представляет собой Н;R5 представляет собой Н, галоген или -L6-(незамещенный С 1-С 6 алкил), где L6 представляет собой связь или О;L10 представляет собой фенил или пиридил;R12 представляет собой Н. Для каждого и всех воплощений (такого как, например, формула (G) и формула (G-I, заместители выбраны из перечня альтернатив. В дополнительном или альтернативном воплощении группа "G" (например, G1, G5, G6, G7) представляет собой группу, которую используют для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают использованием групп, которые модулируют кислотность,основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для "G", включают, например, растворимость, всасывание in vivo и метаболизм in vivo. Кроме того, метаболизм in vivo может включать, например, контролирование in vivo PK свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную с сурР 450 взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и тому подобное. Далее, модификации для "G" предусматривают адаптации in vivo эффективности соединения посредством модуляции, например, специфического и неспецифического связывания протеинов с белками плазмы и липи- 27018616 дами и распределения в ткани in vivo. Дополнительно, такие адаптации/модификации для "G" предусматривают разработку соединений, селективных для протеина, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими протеинами. В некоторых воплощениях Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В дополнительных или альтернативных воплощениях Y представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила,оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила. В дополнительных или альтернативных воплощениях R6 представляет собой L2-(незамещенный C1 С 10 алкил) или L2-(незамещенный С 3-С 10 циклоалкил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O)2, -С(О),-СН(ОН) или незамещенный С 1-С 6 алкил. В дополнительных или альтернативных воплощениях G1 представляет собой S(=O)2N(R9)2, -OR9, N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9,-C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8. Формула (G) является следующей: где Z выбран из [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n или [C(R1)2]nO[C(R2)2]n,где каждый R1 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил и каждый R2 независимо представляет собой Н или С 1-С 5 алкил; m равно 0, 1 или 2; каждый n независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;Y представляет собой Н или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S, N, возможно замещенный 1-2 заместителями LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-,-S- или незамещенного C1-С 6 алкила и каждый Rs независимо выбран из Н, галогена, -CN, -NO2, незамещенного С 1-С 5 алкила, незамещенного С 3-С 4 циклоалкила или -C1-С 6 фторалкила;L3 представляет собой незамещенный C1-С 10 алкил;L4 представляет собой связь или незамещенный С 1-С 10 алкил;C1-С 10 алкил), -L5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, S, N) или -L5-фенил, где L5 представляет собой -ОС(О)О-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из О, S, N, и G5 представляет собой Н; каждый R8 независимо выбран из незамещенного C1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R9 независимо выбран из Н, незамещенного С 1-С 5 алкила или незамещенного С 3 С 4 циклоалкила; каждый R10 представляет собой Н;R5 представляет собой Н, галоген, незамещенный C1-С 6 алкил или незамещенный O-C1-С 6 алкил;R11 представляет собой L10-G6,L10 представляет собой фенил или пиридил;G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, S, N, возможно замещенный G7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, S, N, и G7 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, CF3, C1-С 6 алкил,С 3-С 6 циклоалкил, -С 1-С 6 фторалкил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9,-C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(С 1-С 6 алкил, возможно замещенный пиридинилом), где L5 представляет собой связь; при условии, что R11 не представляет собой тиенилфенильную группу; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения. Для каждого и всех воплощений (таких как, например, формула (G) и формула (G-I, заместители могут быть выбраны из перечня альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Z представляет собой В дополнительном или альтернативном воплощении Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) и G6 представляет собой W-G7. В дополнительном или альтернативном воплощении Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил). В дополнительном или альтернативном воплощении Y выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила,оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тиофенопиридинила и фуропиридинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительном или альтернативном воплощении Y выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительном или альтернативном воплощении R6 представляет собой L2-(незамещенный C1 С 10 алкил) или L2-(незамещенный С 3-С 10 циклоалкил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O)2, -C(O) или незамещенный С 1-С 6 алкил. В дополнительном или альтернативном воплощении G1 представляет собой S(=O)2N(R9)2, -OR9,N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8. В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; L4 представляет собой связь и G1 представляет собой -C(O)OR9. В дополнительном или альтернативном воплощении R9 представляет собой Н или незамещенный С 1-С 5 алкил. В дополнительном или альтернативном воплощении G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил либо незамещенный гетероцикл. В дополнительном или альтернативном воплощении L10 представляет собой фенил. В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; L4 представляет собой связь и G1 представляет собой -OR9. Любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных рассматривается в данном изобретении. Понятно, что заместители и схемы замещения на соединениях, представленных в данном изобретении, могут быть выбраны специалистом в данной области техники с целью получения соединений, которые химически стабильны и которые могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники, а также способами, изложенными в данном изобретении. Дополнительные воплощения формулы (G) и формулы (G-I) включают, но не ограничены, соединения, показанные на фиг. 8-11 и в табл. 1-4.