Соединения оксадиазоантрацена для лечения диабета

СОЕДИНЕНИЯ ОКСАДИАЗОАНТРАЦЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА Настоящее изобретение относится к производным оксадиазоантрацена формулы (I) где А, В, С, R, R1, R2, R3, R4 и R5 определены в описании изобретения, фармацевтическим композициям, включающим производные оксадиазоантрацена, применению производных оксадиазоантрацена для получения фармацевтических композиций, способам их применения для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, таких как диабет, и промежуточным соединениям, используемым для получения производных оксадиазоантрацена формулы (I). Уровень техники Настоящее изобретение относится к производным оксадиазоантрацена, композициям, включающим производные оксадиазоантрацена, применению производных оксадиазоантрацена для получения фармацевтических композиций и способам их применения для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, при которых лечебный эффект обеспечивается путем модуляции человеческого GLP-1 рецептора. Диабет II типа является метаболическим нарушением, при котором развитие заболевания может характеризоваться резистентностью к инсулину периферической ткани, гипергликемией, компенсацией островковых b-клеток, гиперинсулинемией, дислипидемией, повышенным гликонеогенезом в печени и критической потерей массы и функции b-клеток. Патофизиологическими последствиями аберрантной глюкозы и обмена липидов является токсичность для органов, таких как, но этим не ограничиваясь, почка, глаз, периферические нейроны, сосудистая система и сердце. Поэтому для медицины крайне необходимы лекарственные средства, которые могут задерживать развитие заболевания в результате улучшения гликемического контроля и массы и функции b-клеток. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является членом семейства инкретина нейроэндокринных пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. GLP-1 обладает множеством метаболических эффектов, в отношении которых может быть направлено действие противодиабетического средства. Ключевой функцией GLP-1 является активация его рецептора, GLP-1R, на bклетках поджелудочной железы для усиления секреции глюкозозависимого инсулина. Положительные метаболические эффекты GLP-1 могут включать, но этим не ограничиваясь, подавление избыточного продуцирования глюкагона, пониженное потребление пищи, замедленное опорожнение желудка и улучшение массы и функции b-клеток. Положительные воздействия GLP-1 на массу и функцию b-клеток позволяют предположить, что терапия на основе GLP-1 может замедлить развитие заболевания на ранней стадии. Кроме того, агонист GLP-1 можно было бы применять при комбинированной терапии, такой как вместе с инсулином, у пациентов с диабетом I типа. К сожалению, быстрый протеолиз GLP-1 в неактивный метаболит ограничивает его использование в качестве терапевтического средства. Доказательства возможности применения GLP-1R агонистов в качестве терапевтического средства было получено при исследовании препарата эксендин-4 (Byetta (Amylin Pharmaceuticals, Inc., пептидного агониста рецептора GLP-1, недавно одобренного для лечения диабета II типа. Подкожное введение доз эксендин-4 снижает уровень глюкозы в крови и понижает уровни HbA1c, которые являются важными биомаркерами при исследовании эффективности лечения заболевания. Поэтому пероральный агонистGLP-1 рецептора должен обеспечивать гликемический контроль, обладая при этом удобством перорального введения препарата.GLP-1R принадлежит к классу В рецептора подкласса суперсемейства сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), который регулирует многие важные физиологические и патофизиологические процессы. Помимо семи трансмембранных доменов, характерных для всех членов семейства GPCR, класс ВGPCR содержит относительно большой N-терминальный домен. Считается, что для связывания и активации этих рецепторов при помощи относительно больших природных пептидных лигандов требуется как N-терминальный домен, так и трансмембранный домен рецептора. В частности, было доказано, что класс В GPCR не подходит для идентификации молекул низкомолекулярного непептидного агониста. Так как с точки зрения применения в качестве пероральных лекарственных средств пептиды, такие как GLP-1, могут обладать недостаточной пероральной биодоступностью, крайне необходимы синтетические модуляторы GLP-1R с пероральной биодоступностью. Настоящее изобретение раскрывает класс соединений, которые модулируют GLP-1R. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, способам, включающим применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций, способам, включающим применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, и фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, где А, В, С, R, R1, R2, R3, R4 и R5 определены в тексте описания. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым, например, в синтезе соединений формулы (I). Подробное описание изобретения Определения Предполагается, что следующие определения уточняют, но не ограничивают определяемые термины. Если используемый в описании конкретный термин специально не определен, то такой термин следует считать неопределенным. Т.е. термины используются в рамках их обычных значений. Используемый в описании термин "алкил" относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати углеродных атомов, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании "алкила" включают, но этим не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил. На протяжении всего этого описания число атомов, таких как углеродные атомы, например, в алкильной группе, будет указано с помощью фразы "Cx-Cy-алкил" или "Сх-уалкил", которая относится к определяемой алкильной группе, содержащей от х до у, включительно, углеродных атомов. Аналогичная терминология будет применяться и для других терминов и интервалов. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает так называемые "низшие" алкильные цепи с 1-6 атомами углерода. Таким образом, C1-С 6-алкил представляет описанную выше низшую алкильную цепь. Используемый в описании термин "алкенил" относится к алифатическому углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-12 углеродных атомов и содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании "алкенила" включают, но этим не ограничиваясь, винил и аллил. Используемый в описании термин "алкинил" относится к алифатическому углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-12 углеродных атомов и содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Пример используемого в описании "алкинила" включает, но этим не ограничиваясь, этинил. Используемый в описании термин "алкилен" относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 1-10 углеродных атомов, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании "алкилена" включают, но этим не ограничиваясь, метилен,этилен, н-пропилен и н-бутилен. Используемый в описании термин "алкенилен" относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-10 углеродных атомов и содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании "алкенилена" включают, но этим не ограничиваясь, винилен, аллилен и 2-пропенилен. Используемый в описании термин "алкинилен" относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-10 углеродных атомов и содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Пример используемого в описании "алкинилена" включает, но этим не ограничиваясь, этинилен. Используемый в описании термин "алкокси" относится к группе RxO-, где Rx является алкилом. Используемый в описании термин "алкенилокси" относится к группе RxO-, где Rx является алкенилом. Используемый в описании термин "алкинилокси" относится к группе RxO-, где Rx является алкинилом. Используемый в описании термин "алкилсульфанил" относится к группе RxS-, где Rx является алкилом. Используемый в описании термин "алкенилсульфанил" относится к группе RxS-, где Rx является алкенилом. Используемый в описании термин "алкинилсульфанил" относится к группе RxS-, где Rx является алкинилом. Используемый в описании термин "алкилсульфинил" относится к группе RxS(O)-, где Rx является алкилом. Используемый в описании термин "алкенилсульфинил" относится к группе RxS(O)-, где Rx является алкенилом. Используемый в описании термин "алкинилсульфинил" относится к группе RxS(О)-, где Rx является алкинилом. Используемый в описании термин "алкилсульфонил" относится к группе RxSO2-, где Rx является алкилом. Используемый в описании термин "алкенилсульфонил" относится к группе RxSO2-, где Rx является алкенилом.-2 018225 Используемый в описании термин "алкинилсульфонил" относится к группе RxSO2-, где Rx является алкинилом. Используемый в описании термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенному неароматическому 3-12-членному циклическому углеводородному кольцу, необязательно содержащему одну или более степеней ненасыщенности, которое может быть необязательно замещено, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемых в описании"циклоалкильных" групп включают, но этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил и циклогептил, а также кольца, содержащие одну или более степеней ненасыщенности, но исключая ароматику, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Используемый в описании термин "циклоалкилен" относится к двухвалентному неароматическому 3-12-членному циклическому углеводородному кольцу, которое может быть необязательно замещено,как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры "циклоалкиленовых" групп включают, но этим не ограничиваясь, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен и их замещенные варианты. Предполагается, что термин охватывает двухвалентные кольца, имеющие различные точки присоединения, а также общую точку присоединения, в которой соединяющий атом может также называться "спироатомом". Используемые в описании термины "гетероциклический", "гетероцикл" и "гетероциклил" относятся к необязательно замещенной одновалентной неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, необязательно содержащей одну или более степеней ненасыщенности, и также содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые могут быть необязательно замещены, включая окисленное состояние, как это будет описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Обычно кольцо является 3-12-членным, и оно является либо полностью насыщенным, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такие кольца могут быть необязательно конденсированы с одним или более другим гетероциклическим кольцом (кольцами), циклоалкильным кольцом (кольцами), арильными группами (определяемыми ниже) или гетероарильными группами (определяемыми ниже). Примеры используемых в описании "гетероциклических групп" включают, но этим не ограничиваясь, тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан,пиперидин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран и тетрагидротиофен. Используемый в описании термин "гетероциклилен" относится к необязательно замещенной неароматической дирадикальной кольцевой системе, необязательно содержащей одну или более степеней ненасыщенности и также содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые могут быть необязательно замещены, включая окисленное состояние,как это будет описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Обычно кольцо является 3-12-членным кольцом и является либо полностью насыщенным, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такие кольца могут быть необязательно конденсированы с одним или более другим гетероциклическим кольцом (кольцами), циклоалкильным кольцом (кольцами), арильными группами (определяемыми ниже) или гетероарильными группами (определяемыми ниже). Примеры "гетероциклилена" включают, но этим не ограничиваясь, тетрагидрофуран-2,5-диил, морфолин-2,3-диил и пиран-2,4-диил. Используемый в описании термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеродсодержащему кольцу или полициклической конденсированной кольцевой системе (до трех колец), где каждое кольцо содержит 3-7 атомов, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее,в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемых в описании"арильных" групп включают, но этим не ограничиваясь, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, антрацен, фенантрен и инден. Используемый в описании термин "арилен" относится к двухвалентному ароматическому углеродсодержащему кольцу или полициклической конденсированной кольцевой системе (до трех колец), где каждое кольцо содержит 3-7 атомов, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры "арилена" включают, но этим не ограничиваясь, бензол-1,4-диил, нафталин-1,8-диил. Используемый в описании термин "гетероарил" относится к моноциклическому 5-7-членному ароматическому кольцу или к конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, включающей два из таких ароматических колец, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Эти гетероарильные кольца содержат один или более атомов азота, серы и/или кислорода, где N-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются разрешенными замещениями на гетероатоме. Примеры используемых в описании "гетероарильных" групп включают, но этим не ограничиваясь, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензодиоксолил, бензотиофен, индол, индазол, бензимидизолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил. Используемый в описании термин "гетероарилен" относится к 5-7-членному моноциклическому ароматическому кольцевому дирадикалу или к конденсированной бициклической кольцевой системе,включающей два таких кольца, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Эти гетероарильные кольца содержат один или более атомов азота, серы и/или кислорода, где N-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются разрешенными замещениями на гетероатоме. Примеры используемых в описании "гетероариленов" включают, но этим не ограничиваясь, фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил и пиридин-2,4-диил. Используемый в описании термин "конденсированный циклоалкиларил" относится к одной или двум циклоалкильным группам, конденсированным с арильной группой, при этом арильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома и арильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного циклоалкиларила" включают 5-инданил и 5,6,7,8 тетрагидро-2-нафтил Используемый в описании термин "конденсированный циклоалкиларилен" относится к конденсированному циклоалкиларилу, где арильная группа является двухвалентной. Примеры включают Используемый в описании термин "конденсированный арилциклоалкил" относится к одной или двум арильным группам, конденсированным с циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная и арильная группы имеют два общих атома и циклоалкильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного арилциклоалкила" включают 1-инданил, 2-инданил,9-флуоренил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил) и Используемый в описании термин "конденсированный арилциклоалкилен" относится к конденсированному арилциклоалкилу, где циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают 9,1-флуоренилен Используемый в описании термин "конденсированный гетероциклиларил" относится к одной или двум гетероциклильным группам, конденсированным с арильной группой, при этом арильная и гетероциклильная группы имеют два общих атома и арильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного гетероциклиларила" включают 3,4-метилендиокси-1 фенил и Используемый в описании термин "конденсированный гетероциклиларилен" относится к конденсированному гетероциклиларилу, где арильная группа является двухвалентной. Примеры включают Используемый в описании термин "конденсированный арилгетероциклил" относится к одной или двум арильным группам, конденсированным с гетероциклильной группой, при этом гетероциклильная и арильная группы имеют два общих атома и гетероциклильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного арилгетероциклила" включают 2-(1,3 бензодиоксолил) и Используемый в описании термин "конденсированный арилгетероциклилен" относится к конденсированному арилгетероциклилу, где гетероциклильная группа является двухвалентной. Примеры включают или двум циклоалкильным группам, конденсированным с гетероарильной группой, при этом гетероарильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома и гетероарильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного циклоалкилгетероарила" включают 5-аза-6-инданил и Используемый в описании термин "конденсированный циклоалкилгетероарилен" относится к конденсированному циклоалкилгетероарилу, где гетероарильная группа является двухвалентной. Примеры включают Используемый в описании термин "конденсированный гетероарилциклоалкил" относится к одной или двум гетероарильным группам, конденсированным с циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная и гетероарильная группы имеют два общих атома и циклоалкильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного гетероарилциклоалкила" включают 5-аза-1-инданил и Используемый в описании термин "конденсированный гетероарилциклоалкилен" относится к конденсированному гетероарилциклоалкилу, где циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают Используемый в описании термин "конденсированный гетероциклилгетероарил" относится к одной или двум гетероциклильным группам, конденсированным к гетероарильной группе, при этом гетероарильная и гетероциклильная группы имеют два общих атома и гетероарильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного гетероциклилгетероарила" включают 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-8-ил и Используемый в описании термин "конденсированный гетероциклилгетероарилен" относится к конденсированному гетероциклилгетероарилу, где гетероарильная группа является двухвалентной. Примеры включают Используемый в описании термин "конденсированный гетероарилгетероциклил" относится к одной или двум гетероарильным группам, конденсированным с гетероциклильной группой, при этом гетероциклильная и гетероарильная группы имеют два общих атома и гетероциклильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании "конденсированного гетероарилгетероциклила" включают -5-аза-2,3-дигидробензофуран-2-ил и Используемый в описании термин "конденсированный гетероарилгетероциклилен" относится к конденсированному гетероарилгетероциклилу, где гетероциклилльная группа является двухвалентной. Примеры включают-5 018225 Используемый в описании термин "ацилокси" относится к группе RxC(O)O-, где Rx является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклилом. Используемый в описании термин "ароилокси" относится к группе RxC(O)O-, где Rx является арилом. Используемый в описании термин "гетероароилокси" относится к группе RxC(O)O-, где Rx является гетероарилом. Используемый в описании термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Используемый в описании термин "галогеналкил" относится к определяемой алкильной группе, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры используемых в описании разветвленных или линейных "галогеналкильных" групп включают, но этим не ограничиваясь, метил, этил, пропил,изопропил, н-бутил и трет-бутил, замещенные независимо при помощи одного или более галогенов, например, фтора, хлора, брома и йода. Термин "галогеналкил" следует интерпретировать как включающий такие заместители, как перфторалкильные группы, такие как -CF3. Используемый в описании термин "галогеналкилен" относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, замещенному по меньшей мере с помощью одного галогена. Термин следует интерпретировать как включающий перфторалкиленовые группы, такие как -CF2-. Используемый в описании термин "галогеналкокси" относится к группе -ORx, где Rx является определяемой галогеналкильной группой. В качестве неограничивающих примеров галогеналкоксильные группы включают -O(CH2)F, -O(CH)F2, и -OCF3. Используемый в описании термин "нитро" относится к группе -NO2. Используемый в описании термин "циано" относится к группе -CN. Используемый в описании термин "азидо" относится к группе -N3. Используемый в описании термин "амид" относится к группе -C(O)NRxRy или -NRxC(O)-, где каждый Rx и Ry индивидуально является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. Используемый в описании термин "амино" относится к группе -NRxRy, где каждый из Rx и Ry индивидуально является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. В случае использования в данном описании, когда либо Rx, либо Ry не являются водородом, то такая группа может быть отнесена к "замещенной амино" или, например, если Rx является Н иRy является алкилом, то такая группа может быть отнесена к "алкиламино". Используемый в описании термин "оксо" будет относиться к заместителю =O, который может служить в качестве заместителя на углеродных атомах, имеющих по меньшей мере два водорода, способных к замещению, и на гетероатомах, таких как азот и сера, где гетероатом может быть окислен с образованием связи с оксозаместителем. Используемые в описании термины "гидрокси" и "гидроксил" относятся к группе -ОН. Используемый в описании термин "аминосульфонил" относится к заместителю -SO2NH2. Используемый в описании термин "меркапто" относится к заместителю -SH. Используемые в описании термины "карбокси" и "карбоксил" относятся к заместителю -СООН. Используемый в описании термин "карбамоил" относится к заместителю -C(O)NH2. Используемый в описании термин "сульфанил" относится к заместителю -S-. Используемый в описании термин "сульфинил" относится к заместителю -S(O)-. Используемый в описании термин "сульфонил" относится к заместителю -S(O)2-. Используемый в описании термин "необязательно" означает, что описываемое далее событие (события) может происходить или может не происходить. Используемый в описании термин "прямая связь" как часть описания структурной переменной относится к непосредственному присоединению заместителей, примыкающих (до и после) к переменной,принятый в качестве "прямой связи". Когда две или более идущих подряд переменных определяют каждую в качестве "прямой связи", то эти заместители, примыкающие (до и после) к этим двум или более идущим подряд определяемым "прямым связям", являются непосредственно соединенными. Используемый в описании термин "замещенный" относится к замещению одного или более водородов обозначенного фрагмента при помощи названного заместителя или заместителей, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения, если не указано иначе, при условии, что замещение дает в результате стабильное или осуществимое с химической точки зрения соединение. Стабильным соединением или химически осуществимым соединением является соединение, в котором химическая структура практически не изменяется при хранении при температуре от примерно -80 до примерно 40 С в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение, по меньшей мере, недели, или соединение, которое достаточно долго сохраняет свою целостность, для того чтобы его можно было применять для терапевтического или профилактического введения пациенту. Используемая в описании фраза "один или более заместителей" относится к числу заместителей,которое равняется от единицы до максимального возможного числа заместителей, исходя из числа доступных мест для образования связи, при условии, что удовлетворяются приведенные выше условия стабильности и химической осуществимости. Используемые в описании термины "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый разбавитель" и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означают, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не должны быть вредными для его реципиента. Используемый в описании термин "терапевтически эффективное количество" означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает ответную биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе, животном, человеке или субъекте, определено ученым, ветеринаром, врачом, пациентом или другим клиническим врачом, которое включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента следует относить к соединению в кислотной форме или форме свободного основания. Используемый в описании термин "субъект(ы)" включает, например, лошадей, коров, овец, свиней,мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки-резус, и людей. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В другом варианте осуществления субъектом является человек, которому необходима активация GLP-1R. Соединения Варианты осуществления настоящего изобретения включают производные замещенного тетрагидроизохинолина, композиции и способы их применения. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными путями. В первом аспекте настоящее изобретение предлагает производные тетрагидроизохинолина, которые являются модуляторами GLP-1R и которые могут применяться для терапии и лечения заболевания, при котором модуляция человеческого GLP-1 рецептора обеспечивает лечебный эффект. В первом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I)L1 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН 2-, -O-, -N(R16)-, -С(О)-, -CON(R16)-,16G1 выбирают из группы, состоящей из алкинилена, арилена, гетероарилена, конденсированного арилциклоалкилена, конденсированного циклоалкиларилена, конденсированного циклоалкилгетероарилена, конденсированного гетероциклиларилена и конденсированного гетероциклилгетероарилена, где G1 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R10;G2 выбирают из группы, состоящей из -арила, -гетероарила, -конденсированного арилциклоалкила,-конденсированного циклоалкиларила, -конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила, где G2 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R11;R12 выбирают из группы, состоящей из -C1-10 алкила, циклоалкила и -арила, где R12 необязательно замещен 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;R2 выбирают из группы, состоящей из -водорода, -алкила, -фенила, -циклоалкила,-алкиленциклоалкила и -алкиленфенила, где алкильная, фенильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;L2 и L3 независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН 2-, -O-, -N(R26)-, -С(О)-,-CON(R26)-, -N(R26)С(О)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -ОС(О)N(R26)-, -N(R26)SO2-, SO2N(R26)-,-С(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -N(R26)SO2N(R27)-, гдеR26 и R27 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила,где R26 и R27 необязательно замещены 1-4 Rc, или R26 и R27, взятые вместе с атомами, с которыми они соединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;Q2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, C1-10 алкилена, С 2-10 алкенилена и С 2-10 алкинилена;G3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбирают изG4 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9, где R9 выбирают изR; кольца В и С необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rb;t) -C(RfRg)n-арила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;ad) -гетероарила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, С 2-10 алкенила,С 2-10 алкинила, циклоалкила, -C1-10 алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rd и Re вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 Rc,Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, циклоалкила,-C1-10 алкиленциклоалкила, -карбокси, и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rf и Rg вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 Rc;m является целым числом от 1 до 2;n является целым числом от 1 до 10 и р является целым числом от 0 до 2; или его фармацевтически приемлемую соль. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого варианта осуществления, где кольца В и С формулы (I) не содержат дополнительных заместителей. В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого или второго вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является арильная группа, арильной группой является фенильная группа. В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первоготретьего вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является гетероарильная группа,-9 018225 каждую из гетероарильных групп независимо выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуранила, пирролила, пиранила, тиофенила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила и хинолинила. В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогочетвертого вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является гетероциклильная группа, каждую из гетероциклильных групп независимо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила,пиперазинила, морфолинила, диоксанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, диоксоланила, имидазолидинила и пиразолидинила. В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогопятого вариантов осуществления, где R выбирают из группы, состоящей из -СО 2 Н и -CO2R12. В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогопятого вариантов осуществления, где R1 является -СО 2 Н. В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогоседьмого вариантов осуществления, где R2 выбирают из группы, состоящей из водорода и -C1-10 алкила. В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогоседьмого вариантов осуществления, где R2 является водородом. В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1. В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-десятого вариантов осуществления, где L1 является прямой связью. В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1,G1 является замещенным или незамещенным фенилом,L1 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -О- и -N(H)C(O)-, иG2 является фенильной группой, замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из R11, и 2G замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:l) -CO2Rd,где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc. В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1;L1 является прямой связью иG2 является замещенной или незамещенной фенильной группой. В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятого вариантов осуществления, где р является 1;L1 является прямой связью иG2 является замещенной или незамещенной фенильной группой, замещенной 1-4 заместителями,независимо выбранными из R11, и G2 замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:g) -O-Rd,h) -циано,i) -C(O)Rd,j) -NRdRe,k) -циклоалкила,l) -CO2Rd,где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc. В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1;G1 является замещенным или незамещенным фенилом;L1 является прямой связью иG2 выбирают из группы, состоящей из индола, пиридина, пиримидина, хинолина, изоксазола, где G2 является необязательно замещенным или незамещенным. В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятого вариантов осуществления, где р является 1;L1 является прямой связью иG2 является фенилом, замещенным цианогруппой. В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогошестнадцатого вариантов осуществления, где R выбирают из группы, состоящей из:gg) -С(О)-N(циклоалкил)-C1-10 фенила,где алкильная, алкинильная, циклоалкильная, тетрагидрофуранильная, тетрагидропиранильная, фенильная, нафтильная, тиофенильная, фуранильная, пиридильная, пиримидинильная, тиазолильная, имидазолильная, оксазолильная и изоксазолильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc. В восемнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-шестнадцатого вариантов осуществления, где R3 является -C1-10 алкилом, замещенным при помощи фенильной группы. В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-шестнадцатого вариантов осуществления, где R3 выбирают из группы, состоящей из:ll) -(S)-1-(фенил)пропила. В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятнадцатого вариантов осуществления, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода,C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, циклоалкила, -C1-10 алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная,гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc. В двадцать первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где R4 выбирают из группы, состоящей из:c) -C(O)-C1-6 алкила. В двадцать втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где R4 является -C1-3 алкилом. В двадцать третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где R4 является водородом. В двадцать четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-двадцать третьего вариантов осуществления, где R5 является -G3-L2-Q2-L3-G4, гдеL2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН 2-, -O-, -N(R26)-, -С(О)-, -CON(R26)-,-N(R26)C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-,-O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -N(R26)SO2N(R27)-,где R26 и R27 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и-алкиленарила, где R26 и R27 необязательно замещены 1-4 Rc, или R26 и R27, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;Q2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, C1-10 алкилена, C1-10 алкенилена иG3 является фениленовой группой,где G3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбираютG4 выбирают из группы, состоящей из -арила, -циклоалкила, -гетероциклила, -гетероарила,-конденсированного арилциклоалкила, -конденсированного циклоалкиларила, конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила,где G4 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9, где R9 выбираютb из R . В двадцать пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-двадцать третьего вариантов осуществления, где R5 является -G3-L2-Q2-L3-G4, гдеG3 является фениленовой группой,где G3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбираютG4 выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, пиридинила, бензотиофенила, бензотиазолила, G4 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9, где R9 выбирают из Rb. В двадцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-двадцать третьего вариантов осуществления, где R5 является -G3-L2-Q2-L3-G4, гдеQ2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи и C1-10 алкиленовой группы;G3 является фениленовой группой,где G3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбираютG4 является фенильной группой, где G4 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9,где R9 выбирают из Rb, и гдеG4 замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:g) -O-CF3. В двадцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-двадцать третьего вариантов осуществления, где R5 является -G3-L2-Q2-L3-G4, гдеG3 является фениленовой группой иG4 является фенильной группой, где G4 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9,где R9 выбирают из Rb, и гдеG4 замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:n) -O-CF3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения конфигурация соединения формулы (I) первого варианта осуществления представлена формулой (I-A) где переменные определены выше,или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (I-B) где переменные определены выше,или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (I-C) где переменные определены выше,или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (I-D) где переменные определены выше,или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (I-Е) гдеуказывает присутствие хирального центра, который может иметь R- или S-конфигурацию, и где переменные определены выше,- 14018225 или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (II)L2 и L3 независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН 2-, -O-, -N(R26)-, -С (О)-,-CON(R26)-, -N(R26)С(О)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -ОС(О)N(R26)-, -N(R26)SO2-, SO2N(R26)-,-С(O)-O-, -O-С(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -N(R26)SO2N(R27)-, гдеR26 и R27 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила,где R26 и R27 необязательно замещены 1-4 Rc, или R26 и R27, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;Q2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, C1-10 алкилена, С 2-10 алкенилена иG3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбирают изG4 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9;t) -C(RfRg)n-арила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;ad) -гетероарила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;bb) -S-C1-6 алкила,Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила,C2-10 алкинила, циклоалкила, -C1-10 алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rd и Re вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 Rc,Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, циклоалкила,-C1-10 алкиленциклоалкила, -карбокси и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необя- 16018225 зательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rf и Rg вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 Rc;m является целым числом от 1 до 2;n является целым числом от 1 до 10; р является целым числом от 0 до 2; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (III)L2 и L3 независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН 2-, -О-, -N(R26)-, -С (О)-,-CON(R26)-, -N(R26)С(О)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -ОС(О)N(R26)-, -N(R26)SO2-, SO2N(R26)-,-С(О)-О-, -О-С(О)-, -S-, -S(O)-, -S(О)2- и -N(R26)SO2N(R27), гдеR26 и R27 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила,где R26 и R27 необязательно замещены 1-4 Rc, или R26 и R27 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;Q2 выбирают из группы, состоящей из прямой связи, C1-10 алкилена, С 2-10 алкенилена и С 2-10 алкинилена;G3 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R8, где R8 выбирают изG4 необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из R9, где R9 выбирают изa) -водорода,b) -S(O)mRd,c) -S(O)2ORd,d) -S(O)mNRdRe,e) -C(O)Rd,f) -CO2Rd,g) -C(O)NRdRe,h) -галогеналкила,i) -циклоалкила,j) -гетероциклила,k) -C1-10 алкила,l) -C2-10 алкенила,m) -C2-10 алкинила,n) -арила,о) -гетероарила,р) -C1-10 алкиленарила,q) -С 2-10 алкиниленарила,r) -C1-10 алкиленгетероарила,s) -С 2-10 алкиниленгетероарила,t) -C(RfRg)n-арила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;ad) -гетероарила,где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Rc;bb) -S-C1-6 алкила,Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, C2-10 алкенила,C2-10 алкинила, циклоалкила, -C1-10 алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкиль- 18018225 ная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rd и Re вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 Rc,Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-10 алкила, циклоалкила,-C1-10 алкиленциклоалкила, -карбокси и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из Rc; или Rf и Rg вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 Rc;m является целым числом от 1 до 2;n является целым числом от 1 до 10; р является целым числом от 0 до 2; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IV) где RNO1 и RNO2 независимо выбирают из NO2 и водорода, при условии, что один из RNO1 и RNO2 является водородом, а другой является NO2; или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения, в структуре которых присутствует основная или кислотная группа, также входят в объем изобретения. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям соединений этого изобретения, которые обычно получают путем реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем реакции кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Характерные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат,эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалия малеат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат,полигалактуронат, калия салицилат, натрия стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетиодид триметиламмоний и валерат. Когда присутствует кислотный заместитель, такой как-СООН, то может быть образована соль аммония, морфолиния, натрия, калия, бария, кальция, и другие подобные соли, для применения в качестве лекарственной формы. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве непосредственных продуктов синтеза соединения. В качестве варианта свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль может быть выделена путем испарения растворителя или же путем разделения соли и растворителя. Когда присутствует основная группа, такая как амино или основный гетероарильный радикал, такой как пиридил, может быть получена кислая соль, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, пируват, малонат, сукцинат, цитрат,тартрат, фумарат, манделат, бензоат, циннамат, метансульфонат, этансульфонат, пикрат и другие подобные соли. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении соединений изобретения, и они образуют дополнительный аспект изобретения. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, разбавитель или их смесь. Предлагаемые ниже в примерах соединения демонстрировали свою полезность в качестве модуляторов GLP-1R. В контексте настоящего изобретения модулятор GLP-1R может являться агонистом, антагонистом, частичным агонистом, частичным антагонистом, обратным агонистом или обратным антагонистом. В одном варианте осуществления соединения изобретения являются агонистами GLP-1R. В другом варианте осуществления соединения изобретения являются антагонистами GLP-1R. В контексте настоящего изобретения к агонисту GLP-1R относят любое соединение, которое полностью или частично активирует человеческий GLP-1 рецептор. В контексте настоящего изобретения к частичному агонисту GLP-1R относят любое соединение, которое повышает активность человеческогоGLP-1 рецептора, но которое по сравнению с самим GLP-1 не способно вызывать полную ответную реакцию (Emax100% относительно GLP-1). В контексте настоящего изобретения к антагонисту GLP-1 относят любое соединение, которое понижает активность человеческого GLP-1 рецептора, наблюдаемую после стимуляции при помощи GLP-1. В контексте настоящего изобретения к GLP-1 относят любую из двух или обе вместе известные природные формы GLP-1 (7-36) и GLP-1 (7-37). Обычно варианты осуществления настоящего изобретения, применяемые для фармацевтических целей, могут характеризоваться значениями ЕС 50 меньше чем 100 мкМ, определяемыми с помощью метода оценки способности к стимуляции образования сАМР в клеточной линии, экспрессирующей клонированный GLP-1R, который описан ниже. Варианты осуществления настоящего изобретения, применяемые для фармацевтических целей, могут характеризоваться значениями ЕС 50 меньше чем 10 мкМ. Для конкретных медицинских показаний могут быть применимы значения ЕС 50 ниже чем 0,01 мкМ. Таким образом, в другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут иметь значения ЕС 50 в интервале от примерно 0,001 до примерно 10 мкМ. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут иметь значения ЕС 50 от примерно 0,01 мкМ до примерно 3 мкМ. Как было уже заявлено выше, агонистическая активность может быть определена с помощью метода исследования, описанного ниже в примерах. Кроме того, описанные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтическим композициям и их применению в способах модуляции GLP-1R, которые включают введение субъекту, в случае необходимости модуляции GLP-1R, определенного выше соединения формулы (I). Фармацевтические составы, предназначенные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий, каждый в водной или неводной жидкостях; съедобных пен или кремов; или жидких эмульсий типа масло-в-воде или жидких эмульсий типа вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного средства может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и другие подобные носители. Обычно, порошки получают путем измельчения соединения до подходящего размера и смешивания с соответствующим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать вещества, корригирующие вкус и запах, консерванты, диспергирующие средства и окрашивающие средства. Капсулы изготавливают путем приготовления порошка, жидкости или суспензионной смеси и инкапсулирования при помощи желатина или какого-либо другого подходящего вещества для образования оболочки. Перед инкапсулированием к смеси могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного препарата при заглатывании капсулы могут также добавляться разрыхлитель или солюбилизатор, такие как агар-агар,карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, когда это желательно или необходимо, в смесь могут также быть введены подходящие связующие, смазывающие вещества, разрыхлители и окрашивающие вещества. Примеры подходящих связующих включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и другие подобные вещества. Смазывающие вещества, применяемые в этих лекарственных формах, включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и другие подобные вещества. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и другие подобные вещества. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошкообразная смесь может быть приготовлена путем смешивания соответствующе измельченного соединения с описанным выше разбавителем или основой. Необязательные ингредиенты включают связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, замедлители растворения, такие как парафин, ускорители всасывания, такие как соль четвертичного основания,и/или абсорбенты, такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразная смесь может быть подвергнута мокрому гранулированию со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер,камедь акадии или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливанию через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразная смесь может быть пропущена через таблетировочную машину и результатом является не до конца сформованные заготовки, распадающиеся на гранулы. Гранулы могут быть подвергнуты смазке для предотвращения слипания в штампах, формующих таблетки, путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Подвергнутую смазке смесь затем прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены со свободно текучим инертным носителем и непосредственно спрессованы в таблетки без осуществления стадий гранулирования или агрегирования. Может быть нанесено прозрачное или непро- 20018225 зрачное защитное покрытие, состоящее из герметизирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного вещества и глянцевое покрытие из воска. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, для того чтобы отличать различные разовые дозы. Когда это целесообразно, составы лекарственных форм для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Может быть также приготовлен состав для пролонгированного или стабильного высвобождения лекарственного средства, как, например, путем нанесения покрытия или вложения частицы твердого вещества в полимеры, воск или другие подобные вещества. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в форме разовой дозы, для того чтобы данная форма содержала заданное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены, например, путем растворения соединения в водном растворе с подходящим вкусом и запахом, в то время как эликсиры получают с применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены обычно путем диспергирования соединения в нетоксичной среде. Могут быть также добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтилена с сорбитом, консерванты, вкусовые добавки, такие как мятное масло, или природные сахаристые вещества, сахарин или другие синтетические подсластители; и другие подобные вещества. В зависимости от стабильности соединения пероральные жидкости могут быть введены путем смешивания двух отдельных пероральных жидкостей, например одной, которая может содержать концентрированное соединение в стабильном растворе (например, при стабильном рН), и, например, второй,которая может содержать разбавитель, вещество, корригирующее вкус и запах, буферы и другие подобные вещества. Вторая пероральная жидкость может не быть стабильной при тех же условиях, при которых первая пероральная жидкость является стабильной. Может быть использован любой растворитель, который является фармацевтически приемлемым и который способен растворять соединение настоящего изобретения. Раствор может также содержать один или более дополнительных компонентов, таких как дополнительный солюбилизатор, который может быть таким же, как растворитель, средство для корректировки мышечного тонуса, стабилизатор, консервант или их смеси. Подходящие растворители и дополнительные солюбилизаторы могут включать, но этим не ограничиваясь, воду; стерильную воду для инъекции (SWFI); физиологический раствор; спирты,такие как этанол, бензиловый спирт и подобные; гликоли и полиспирты, такие как пропиленгликоль,глицерин и подобные; сложные эфиры полиспиртов, такие как диацетин, триацетин и подобные; полигликоли и полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль 400, метиловые эфиры пропиленгликоля и подобные; диоксоланы, такие как изопропилиденглицерин и подобные; диметилизосорбид; производные пирролидона, такие как 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, поливинилпирролидон в качестве дополнительного солюбилизатора и подобные; полиоксиэтиленированные жирные спирты; эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот; полисорбаты, такие как Tween, полиоксиэтиленовые производные полипропиленгликолей, такие как Pluronics. Подходящие средства для корректировки мышечного тонуса могут включать, но этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые неорганические хлориды, такие как хлорид натрия; декстроза; лактоза; маннит; сорбит и подобные. Подходящими для физиологического введения консервантами могут являться, например, эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, например метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры, или их смеси, хлоркрезол и подобные. Подходящие стабилизаторы включают, но этим не ограничиваясь, моносахариды, такие как галактоза и фруктоза, дисахариды, такие как лактоза, полисахариды, такие как декстран, циклические олигосахариды, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, алифатические полиолы, такие как маннит, сорбит и тиоглицерин, циклические полиолы, такие как инозит, и органические растворители, такие как этиловый спирт и глицерин. При приготовлении раствора упомянутые выше растворители и дополнительные солюбилизаторы, средства для корректировки мышечного тонуса, стабилизаторы и консерванты могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более из них. Например, состав фармацевтического раствора может включать соединение настоящего изобретения, SWFI, и вещество, выбранное из группы, состоящей из раствора хлорида натрия, т.е. физиологического раствора, декстрозы, маннита или сорбита, где это вещество присутствует в эффективном количестве. Для улучшения стабильности при хранении, может также быть скорректировано рН такого состава при помощи фармацевтически приемлемой кислоты или основания. Соединения настоящего изобретения могут поставляться в виде двухкомпонентной системы, включающей первый флакон с концентрированным раствором соединения (от примерно 20 до примерно 60 мг/г, обычно около 40 мг/г) и второй флакон со стерильным разбавителем с рН 12. Концентрированный раствор соединения (первый флакон) может быть разбавлен при помощи всего содержащегося раствора разбавителя (второй флакон) с получением раствора с концентрацией, например, 10 мг/мл и с рН 10,5-11,5. В одном варианте осуществления фармацевтический состав может включать компоненты, описанные далее в таблице. В этом варианте осуществления концентрированный раствор соединения может быть разбавлен,как описано, сначала путем подогревания концентрированного раствора соединения и раствора разбавителя до комнатной температуры в результате выдерживания их при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Затем, при помощи шприца содержимое флакона с разбавителем (обычно около 7,5 мл) может быть полностью перенесено во флакон с концентрированным раствором соединения. После окончания добавления флакон может быть подвергнут вращению и осторожному встряхиванию для смешивания содержимого, при этом не допуская образования пены. Разбавленный раствор (обычно около 10 мг/мл) можно хранить при комнатной температуре (15-30 С, 59-86F), и он должен быть использован в течение примерно 6 ч с момента его разбавления. Требуемый объем разбавленного раствора из различных флаконов может быть перенесен в дозирующую банку перед введением. Подходящей упаковкой для фармацевтических составов раствора могут служить все пригодные упаковки, предназначенные для парентерального применения, такие как пластмассовые и стеклянные упаковки, готовые к использованию шприцы и другие подобные упаковки. В варианте осуществления упаковкой является герметическая стеклянная упаковка, такая как флакон или ампула. Герметически закрытый стеклянный флакон является одним примером типичной герметической стеклянной упаковки. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения предлагается в герметической стеклянной упаковке стерильный инъецируемый раствор, включающий соединение настоящего изобретения в физиологически приемлемом растворителе, который имеет подходящий рН для стабильности. Кислотные соли соединений настоящего изобретения могут быть более растворимыми в водных растворах, чем их формы свободного основания, но когда кислотные соли добавляют в водные растворы, рН раствора может быть слишком низким, для того чтобы являться подходящим для введения. Таким образом, составы растворов, имеющие рН выше рН 4,5, могут быть объединены перед введением с раствором разбавителя с рН больше чем 7, так чтобы рН комбинированного вводимого состава составлял рН 4,5 или выше. В одном варианте осуществления раствор разбавителя включает фармацевтически приемлемое основание,такое как гидроксид натрия, и рН объединенного вводимого состава составляет от рН 5,0 до 7,0. Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть добавлен один или более дополнительных компонентов, таких как дополнительные солюбилизаторы, вещества для корректировки мышечного тонуса, стабилизаторы и консерваторы, например, такие, которые уже были упомянуты ранее. Соединения могут также быть объединены с растворимыми полимерами, которые обеспечивают доставку лекарственных средств в заданное место организма. Примеры таких полимеров могут включать поливинилпирролидон (PVP), сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный при помощи пальмитоильных остатков. Кроме того, соединения могут быть объединены с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства; например, с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические составы, применяемые для трансдермального введения, могут представлять собой дискретные пластыри, предназначенные для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионтофореза. Фармацевтические составы, применяемые для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, составы могут использоваться в виде мази или крема для местного применения. При приготовлении мази активный ингредиент может быть использован либо с парафинистой основой, либо с мазевой основой, смешивающейся с водой. В качестве варианта активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с основой из эмульсии типа масло-в-воде или с основой из эмульсии типа вода-в-масле. Фармацевтические составы, применяе- 22018225 мые для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе. Фармацевтические составы, применяемые для местного введения в рот, включают леденцы, пастилки и полоскания для рта. Фармацевтические составы, применяемые для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают крупные порошки с размером частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм. Порошок вводят способом, при котором делают вздох, т.е. путем быстрой ингаляции через носовой ход из упаковки с порошком, которую держат вплотную к носу. Подходящие составы, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические составы, применяемые для введения путем ингаляции, включают тонкодисперсные пудры или аэрозоли, которые могут быть образованы при помощи различных типов сжатых аэрозолей, распылителей, или инсуффляторов с отмеренной дозой. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут также быть в форме суппозиториев для ректального введения соединений изобретения. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли. Фармацевтические составы, применяемые для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм. Фармацевтические составы, применяемые для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев. Фармацевтические составы, применяемые для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делает состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Составы могут быть представлены в виде упаковок с разовой дозой или упаковок для многократного приема, например, в виде герметичных ампул и флаконов, и могут храниться в высушенном путем сублимации (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного применения растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Помимо конкретно упомянутых выше ингредиентов, составы могут включать другие традиционные для фармацевтики вещества в зависимости от типа конкретного состава. Например, составы, применяемые для перорального введения, могут включать вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства, или окрашивающие вещества. Соединения могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций (для которых переменные уже были определены выше или определяются в схемах), при использовании легкодоступных исходных веществ и реагентов. При проведении этих реакций можно также применять варианты,которые являются сами по себе известными для обычных специалистов в этой области и которые не рассматриваются более подробно. На схеме 1 ниже описывается метод получения ключевых промежуточных соединений, применяемых в синтезе соединений настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение также относится к конкретным способам и промежуточным соединениям, таким как соединения XVIII и XX, описанные ниже. В приведенной выше схеме 1 (так же, как и в приведенной ниже схеме 2)обозначает наличие стереоцентра. Каждый стереоцентр может независимо иметь R-конфигурацию, S-конфигурацию или являться смесью R- и S-изомеров. Кислота X может быть обработана, например, при помощи МеОН в кислотной среде, например в присутствии HCl, с получением метилового эфира XI. Обработка метилового эфира XI с помощью трифторуксусной кислоты (TFA) и NaNO3 дает нитрометиловый сложный эфир соединения XII и XIII в виде смеси изомеров. Аминогруппу защищают с помощью известных в технике методов, например, с помощью ВоС 2 О, и изомеры разделяют с получением нитро-boc-метилового сложного эфира XIV. Это соединение может быть обработано метиловым эфиром 1-гидрокси-1-R5-уксусной кислоты при условиях реакции Мицунобу с получением сопряженного продукта XV. Закрытие кольца сопряженного продуктаXV в присутствии Fe и органической кислоты, такой как уксусная кислота (НОАс), дает трициклическое соединение XVI, которое может быть подвергнуто контактированию с метилйодидом (MeI) в присутствии основания, такого как K2CO3, с получением метилированного трициклического соединения XVII. И наконец, снятие защиты с амина, например обработкой boc-защищенного амина с помощью HCl, дает промежуточное соединение А, соединение XVIII. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение XVIII имеет следующее стереоспецифическое строение: Группа R5 в приведенной выше схеме 1 может быть определена следующим образом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 является моно- или дизамещенной бензилоксифениленовой группой. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 является дихлорбензилоксифениленовой группой. В еще одном варианте осуществления R5 является дихлорпиридинилметоксифениленовой группой. На схеме 2 ниже приведены стадии получения из приведенного выше промежуточного соединения А, соединения XVIII, промежуточного соединения В, соединения XX, показанные ниже. В приведенной выше схеме 2 промежуточное соединение А, промежуточное соединение XVIII, может быть обработано R3-Br в присутствии основания, такого как NaHCO3, с получением R3-замещенного трициклического соединения XIX. Это R3-замещенное трициклическое соединение XIX может затем быть обработано основанием, таким как LiOH, с целью гидролиза метилового сложного эфира с получением кислоты в качестве промежуточного соединения В, соединения XX. В приведенной выше схеме 2 R3 может быть определен следующим образом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 является 1-фенилпропаном. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R может быть замещен с помощью карбонильной группы. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 может быть замещен с помощью сульфоксидной группы. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 может содержать арильную или гетероарильную группу, прикрепленную к атому азота в кольце через алкиленовый мостик. Соединение кислоты XX, промежуточное соединение В, может быть подвергнуто взаимодействию с амином формулы где R, R1 и R2 определены в настоящем описании, путем обработки гексафторфосфатом обензотриазол-1-илтетраметилурония (HBTU) с получением соединения настоящего изобретения, имеющего описанную выше формулу (I). Приведенные выше схемы описываются далее со ссылкой на конкретные примеры и методики,приведенные ниже в разделе "Примеры". Способы лечения В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ активации GLP-1R, включающий стадию введения субъекту, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, достаточное для активации GLP-1R. Активирующим GLP-1R количеством может являться количество, которое стимулирует образование сАМР в клеточной линии, экспрессирующей клонированный GLP-1R, или повышает высвобождение инсулина из солитарных человеческих инсулоцитов, или повышает высвобождение инсулина у субъекта. В еще одном аспекте настоящее изобретение может предложить способ, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ активации GLP-1R, включающий введение субъекту соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, включающий введение субъекту, в случае, если это ему необходимо, соединения формулы (I). В альтернативных вариантах осуществления заболевание, состояние, расстройство или показание, подвергаемое лечению с использованием способов настоящего изобретения, включают: 1) расстройства, при которых активация рецептора GLP-1 обеспечивает лечебный эффект; 2) метаболические расстройства, при которых активация рецептора GLP-1 обеспечивает лечебный эффект; 3) интолерантность к глюкозе; 4) гипергликемию; 5) дислипидемию; 6) диабет I типа; 7) диабет II типа; 8) гипертриглицеридемию; 9) синдром X; 10) резистентность к инсулину; 11) IGT (нарушение толерантности к глюкозе); 12) ожирение; 13) диабет вследствие ожирения; 14) диабетическую дислипидемию; 15) гиперлипидемию; 16) сердечно-сосудистые заболевания; 17) гипертензию и 18) осложнения, являющиеся результатом диабета или связанные с диабетом, включающие, но этим не ограничиваясь, невропатию, ретинопатию, нефропатию, замедленное заживление ран и подобные. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ ингибирования перистальтики кишечника, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня глюкозы в крови у человека, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития диабета 2 типа из IGT (нарушения толерантности к глюкозе), включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития инсулинозависимого диабета 2 типа из инсулиннезависимого диабета 2 типа,включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития диабета 1 типа, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ регуляции аппетита или лечения расстройства расхода энергии, таких как расстройство пищевого поведения, например булимия, и других состояний, при которых требуется снижение веса, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. В варианте осуществления может быть введено терапевтически эффективное количество соединения. В другом варианте осуществления используют по меньшей мере одно соединение формулы (I) либо само по себе, либо в комбинации с одним или более известными терапевтическими средствами. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ предотвращения и/или лечения заболевания человека, опосредованного GLP-1R, при этом лечение включает а) облегчение одного или более симптомов, обусловленных этим расстройством, и b) полный курс лечения этого конкретного расстройства; и предотвращение включает а) предотвращение начала расстройства, где способ включает введение человеку, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Факторы, которые могут влиять на определение величины терапевтически эффективного количества лекарственного средства, включают, но этим не ограничиваясь, размеры и массу субъекта, биоразлагаемость терапевтического средства, активность терапевтического средства, а также его биодоступность. Соответственно, в контексте терапевтического способа изобретения, этот способ также включает способ профилактического лечения субъекта до постановки диагноза или такого заболевания (заболеваний), или болезненного состояния (состояний). Комбинации В объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы I, самого по себе или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, но соединения настоящего изобретения могут быть использованы сами по себе, в комбинации с другими соединениями изобретения или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) средством(ами). Далее приводится неисчерпывающий список классов дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения: противодиабетические средства, средства против ожирения, антигипертензивные средства, антиатеросклеротическое средство, гиполипидемическое средство и средства для лечения и/или предотвращения осложнений, обусловленных или связанных с диабетом, включая, но этим не ограничиваясь, невропатию, ретинопатию,нефропатию, замедленное заживление ран и подобные. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут также быть объединены с одним или более из следующих терапевтических средств: средствами против бесплодия, средствами для лечения синдро- 26018225 ма поликистоза яичников, средствами для лечения нарушения роста, средствами для лечения старческой дряхлости, средствами для лечения артрита, средствами для предотвращения отторжения аллотрансплантата при трансплантации, средствами для лечения аутоиммунных заболеваний, средствами против СПИД, средствами против остеопороза, средствами для лечения иммунномодуляторных заболеваний,антитромботическими средствами, средствами для лечения сердечно-сосудистого заболевания, антибиотиками, антипсихотическими средствами, средствами для лечения хронического воспалительного заболевания кишечника или его синдрома и/или средствами для лечения нервной анорексии. Противодиабетические средства. Примеры подходящих противодиабетических средств для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают: 1) бигуаниды (например, метформин или фенформин),2) ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол),3) инсулины (включая стимуляторы секреции инсулина или сенсибилизаторы инсулина),4) меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид),5) сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид),6) комбинации бигуанид/глибурид (например, Глюкованс R),7) тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон),8) агонисты PPAR-альфа,9) агонисты PPAR-гамма,10) двойные агонисты PPAR альфа/гамма,11) ингибиторы гликогенфосфорилазы,12) ингибиторы связывающего жирные кислоты белка (аР 2),13) ингибиторы DPP-IV и 14) ингибиторы SGLT2. Примеры других подходящих соединений глюкагоноподобного пептида-1, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают амид GLP-1(l-36), амидGLP-1(7-36), GLP-1(7-37). Гиполипидемические/снижающие уровень липидов средства. Примеры подходящих гиполипидемических/снижающих уровень липидов средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают одно или более из следующих средств: 1) ингибиторы МТР,2) ингибиторы HMG СоА редуктазы,3) ингибиторы скваленсинтетазы,4) производные фиброевой кислоты,5) ингибиторы липоксигеназы,6) ингибиторы абсорбции холестерина,7) ингибиторы котранспортера подвздошного Na+/желчной кислоты,8) регуляторы повышения активности LDL рецептора,9) вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты,10) ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина и/или 11) никотиновая кислота и ее производные. Ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут быть использованы в комбинации с одним или более соединениями настоящего изобретения, включают мевастатин и родственные соединения,ловастатин (мевинолин) и родственные соединения,правастатин и родственные соединения,симвастатин и родственные соединения,аторвастатин, флувастатин, церивастатин и атавастатин Примеры производных фиброевой кислоты, которые могут быть использованы в комбинации с одним или более соединениями настоящего изобретения, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат,безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, пробукол и подобные. Антигипертензивные средства. Примеры подходящих антигипертензивных средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают: 1) бета-адренергические блокаторы (например, алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол),2) блокаторы кальциевых каналов (L-тип и Т-тип; например, никардипин, исрадипин, нимодипин,дилтиазем, фелодипин, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил),3) диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон),- 27018225 4) ингибиторы ренина,5) ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, беназеприл),6) антагонисты АТ-1 рецептора (например, лозартан, ирбезартан, валзартан),7) антагонисты ЕТ рецептора (например, ситаксентан и атрсентан),8) двойной антагонист ET/AII,9) ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP),10) ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и 11) нитраты. Средства против ожирения. Примеры средств против ожирения, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают: 1) антагонист NPY рецептора,2) антагонист МСН,3) антагонист GHSR,4) антагонист CRH,5) бета-3 адренергический агонист,6) ингибитор липазы (орлистат),7) ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (сибутрамин, топирамат или аксокин),8) лекарственное средство тироидного бета-рецептора и/или 9) анорексигенное средство (дексамфетамин, амфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол). Антипсихотические средства. Примеры антипсихотических средств, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают клозапин, галоперидол, оланзапин и арипипразол. Следует иметь в виду, что любая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с одним или более упомянутыми выше соединениями и необязательно с одним или более дополнительными фармакологическими активными веществами рассматривается как входящая в объем настоящего изобретения. Фармацевтические составы и доза В другом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, разбавитель или их смесь. Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, могут находиться в форме,подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым известным методом, и для получения фармацевтически безупречных и с приятным вкусом и запахом препаратов такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, веществ, корригирующих вкус и запах, окрашивающих веществ и консервантов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые используют для производства таблеток. Этими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или на них может быть нанесено покрытие известными методами для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает их стабильное действие в течение длительного периода. Например, для задержки высвобождения лекарственного средства во времени может быть использовано такое вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На них может быть также нанесено покрытие путем методов, формирующих осмотические терапевтические таблетки с регулируемым высвобождением. Составы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом. Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с вспомогательными веществами,подходящими для получения водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются сус- 28018225 пендирующие вещества, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими веществами могут быть природный фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать одно или более окрашивающих веществ, одно или более веществ, корригирующих вкус и запах, и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле,или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения перорального препарата с приятным вкусом и запахом могут быть добавлены подслащивающие вещества, такие как описанные выше, и вещества, корригирующие вкус и запах. Эти композиции могут быть подвергнуты консервированию путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, позволяют получать активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ уже приводились выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подслащивающие вещества, вещества, корригирующие вкус и запах, и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции изобретения могут находиться также в форме эмульсий типа маслов-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут являться природные камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут содержать также подслащивающие вещества и вещества, корригирующие вкус и запах. Сиропы и эликсиры могут быть получены с помощью подслащивающих веществ, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие составы могут содержать также смягчающее средство, консервант и вещества, корригирующие вкус и запах, и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть получена с помощью хорошо известных методов при использовании описанных выше подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ. Стерильным инъецируемым препаратом может также быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых лекарственных сред и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода,раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое легкое нелетучее масло с использованием синтетических моно- или диглицеридов. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Композиции могут находиться также в форме суппозиториев для ректального введения соединений изобретения. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре и которое в результате будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли. Для местного применения предлагаются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения изобретения. Для целей этого изобретения местное применение будет включать жидкости для полоскания рта и жидкости для полоскания горла. Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин,стеариламин или фосфатидилхолины. В общем случае, соединение формулы (I) может быть введено в дозе от примерно 0,003 до 500 мг/кг массы тела субъекта, подвергаемого лечению. В варианте осуществления соединение формулы (I) может быть введено при дозе в интервале от примерно 0,003 до 200 мг/кг массы тела в день. В варианте осуще- 29