Селективный агонист tr-бета 1

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN) Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые являются лигандами рецептора щитовидной железы и предпочтительно селективны к бета-рецептору гормона щитовидной железы (TR-бета). Далее, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений, их таутомерным формам, новым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе, их фармацевтически приемлемым солям, способам применения таких соединений и содержащим их фармацевтическим композициям. 017306 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые являются лигандами рецептора щитовидной железы (TR) и предпочтительно селективны к бета-рецептору гормона щитовидной железы. Далее, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений,их таутомерным формам, новым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе, их фармацевтически приемлемым солям, способам применения таких соединений и содержащим их фармацевтическим композициям. Предпосылки создания изобретения Гормон щитовидной железы (трииодтиронин; Т 3) представляет собой важный эндокринный гормон передачи сигнала и является существенным для нормального развития, дифференцировки и поддержания метаболического баланса у млекопитающих. Природный гормон щитовидной железы, Т 3, проявляет свой физиологический эффект путем воздействия на рецептор гормона щитовидной железы (THR), который относится к суперсемейству ядерных рецепторов гормонов. Существуют две различные изоформы рецепторов гормона щитовидной железы, THR- и THR-. Далее, эти две изоформы подразделяют на подтипы 1; 2 и 1; 2. THR-1 преобладает в печени (85%), в то время как THR-1 в основном находится в ткани сердца (Yen P.M., Physiol. Rev.; 81 (2001), 1097-1142). При нормальных уровнях Т 3 поддерживает массу тела, интенсивность обмена веществ, температуру тела, настроение и регулирует содержание холестерина в сыворотке. Гипотиреоидизм связан с увеличением массы тела, высокими уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) и депрессией. Гипертиреоидизм приводит к потере массы тела, гиперметаболизму, снижению уровней LDL в сыворотке, сердечной аритмии, сердечной недостаточности, мышечной слабости, потере костной массы и беспокойству. Природный гормон щитовидной железы Т 3 не проявляет какой-либо селективности в отношении связывания и с той и с другой из THR-изоформ (THR-1 и THR-1). Таким образом, введение Т 3 снижает уровни холестерина в плазме, липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицеридов у животных моделей и людей. Однако Т 3 не может быть использован терапевтически для лечения гиперхолестеринемии и ожирения вследствие его побочных воздействий на сердце. Однако исследования "нокаутированных" животных, а также результаты, достигаемые с некоторыми селективными лигандами, наводят на мысль, что такие побочные воздействия на сердце могут быть приписаны изоформе THR-1. Таким образом, некоторые воздействия Т 3 могут быть терапевтически пригодны в случае нарушениий, не связанных с щитовидной железой, когда неблагоприятные эффекты могут быть минимизированы или ликвидированы. Эти потенциально пригодные воздействия включают снижение массы тела, снижение уровнейLDL в сыворотке, уменьшение интенсивности симптомов депрессии и стимуляцию остеогенеза(Cheng S., Steroids; 70 (2005); 450-454). Разработка в отношении получения специфических и селективных лигандов рецептора гормона щитовидной железы, в особенности агониста THR-1, может приводить к специфическим терапиям в случае нарушений, таких как ожирение и гиперлипидемия, при избежании сердечно-сосудистых и других токсичностей природных гормонов щитовидной железы. Таким образом, соединения, которые имитируют только полезные эффекты гормона щитовидной железы и у которых отсутствуют побочные воздействия на сердце (тахикардия и аритмия), могут быть потенциально пригодны для лечения целого ряда состояний, таких как ожирение и дислипидемия. В этом отношении, агонисты THR, которые селективно взаимодействуют с 1-изоформой THR, дают возможность осуществления особенно привлекательного способа избежания кардиотоксичности (J.D. Baxter; Trends Endocrinol. Metab., 15 (2004); 154-157). Различные соединения раскрыты как возможные агонисты THR-. Некоторые из более релевантных соединений в отношении настоящего изобретения указываются в WO 2007039125, WO 0039077,US 20040157844, которые включены в данный контекст в виде ссылки.-1 017306 В US 20020035153 в качестве тиреомиметиков описываются соединения следующей общей формулы: Однако ни одно из этих соединений не получено как коммерчески доступное и не рассматривается полезный потенциал и медицинская необходимость в таких соединениях, поэтому остается потребность в получении дальнейших соединений с улучшенным терапевтическим и/или безопасным профилем. В данном контексте авторы настоящего изобретения раскрывают новые соединения, которые проявляют активность как агонисты THR-. Сущность изобретения В настоящем изобретении описываются новые соединения, являющиеся лигандами рецептора щитовидной железы (TR) и предпочтительно селективные к бета-1-рецептору гормона щитовидной железы,которые пригодны для лечения целого ряда состояний, таких как ожирение и дислипидемия. Новые соединения отвечают общей формуле (I) Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения организма человека или животного путем регуляции селективной экспрессии гена рецептора гормона щитовидной железы. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, пригодны для лечения/уменьшения/регуляции или профилактики ожирения и дислипидемии. Предпочтительные воплощения Главным объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы (I), их таутомерные формы, новые промежуточные соединения, используемые при их синтезе, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции,содержащие их, или их смеси, пригодные для лечения ожирения и дислипидемии. Согласно одному воплощению настоящее изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, новых промежуточных соединений, используемых при их синтезе, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций. Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I), их таутомерные формы, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их смеси, включающие фармацевтически приемлемые носители, растворители,разбавители, эксципиенты и другие среды, обычно используемые при их получении. Согласно еще одному другому воплощению настоящее изобретение относится к применению новых соединений согласно настоящему изобретению для лечения ожирения и дислипидемии путем введения млекопитающим терапевтически эффективного и нетоксичного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых композиций. Подробное описание Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)R2 означает (C1-C6)алкил, ацил, оксо, фенил, (C1-C6)алкокси, фенил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный галогеном, или гидроксил; бензоил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C6)алкилом или гидроксилом; или группы, представляющие собой -CONR5R6, -SO2NR5R6, где R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и их независимо выбирают из водорода, (C1-C6)алкила,(C3-С 7)циклоалкила, бициклоалкила или группы R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный цикл, который может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбираемых из N или О, возможно замещенных (C1-C6)алкилом;R3, R4 являются одинаковыми или различными и их независимо выбирают из галогена,(C1-C6)алкильных групп;n означает целые числа 0 или 1;R7 означает водород, (C1-C6)алкил, фенил, замещенный гидроксилом; при условии, что, когда n=0, R7 не означает водород. Согласно дальнейшему предпочтительному воплощению группы, радикалы, описанные выше, могут быть выбраны из"алкильной" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой линейный или разветвленный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, выбираемый из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила,н-пентила, н-гексила, изогексила и т.п.;"циклоалкильной" или "алициклической" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из циклического радикала, содержащего 3-7 атомов углерода,более предпочтительно из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и т.п.; группы "алкокси", используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из групп, содержащих алкильный радикал, указанный выше, присоединенный непосредственно к атому кислорода, более предпочтительно из групп, выбираемых из метокси, этокси, н-пропокси,изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.;"галогеналкильной" группы, выбираемой из алкильного радикала, указанного выше, соответствующим образом замещенного одним или более атомами галогена; например пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(C1-C6)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил,дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенный метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил;"арильной" или "ароматической" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из подходящей ароматической системы, содержащей один, два или три цикла, где такие циклы могут быть соединены друг с другом "подвешенным" образом или могут быть сконденсированы; более предпочтительно группы выбирают из фенила, нафтила, тетрагидронафтила,индана, бифенила и т.п.;"гетероарильной" или "гетероароматической" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из подходящих одиночных или сконденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из О, N или S; более предпочтительно групп, выбираемых из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила,тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила,бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и т.п.;"ацильной" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из радикала, содержащего 1-8 атомов углерода, более предпочтительно выбирают из формила,ацетила, пропаноила, бутаноила, изобутаноила, пентаноила, гексаноила, гептаноила, бензоила и т.п., которые могут быть замещены;"оксо" или "карбонильной" группы, используемой или отдельно (-С=O-), или в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например "алкилкарбонил", которая представляет собой карбонильный радикал (-С=O-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, например ацил или алканоил; группы "карбоновой кислоты", используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой группу -СООН и включает производные карбоновой кислоты, такие как эфиры и амиды;"сложноэфирной" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами,которая представляет собой группу -COO- и включает производные карбоновой кислоты; более предпочтительно сложноэфирные остатки выбирают из алкоксикарбонила, например метоксикарбонила, этоксикарбонила и т.п., который может быть необязательно замещен; арилоксикарбонила, например феноксикарбонила, нафтилоксикарбонила и т.п., который может быть необязательно замещен; аралкоксикарбонила, например бензилоксикарбонила, фенетилоксикарбонила, нафтилметоксикарбонила и т.п., который может быть необязательно замещен; гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа представляет собой описанную выше, которая может быть необязательно замещена; гетероциклилоксикарбонила, где гетероциклическая группа, соответствующая описанной выше,может быть необязательно замещена;"амидной" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой аминокарбонильный радикал (H2N-C=O-), где аминогруппа является моно- или дизамещенной или незамещенной; более предпочтительно группы выбирают из метиламида, диметиламида, этиламида, диэтиламида и т.п.;-3 017306 группы "алкилтио", используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой линейный или разветвленный или циклический одновалентный заместитель, включающий алкильную группу, соответствующую указанной выше, связанный через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь от атома серы; более предпочтительно группы могут быть выбраны из метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п., или циклического алкилтио, выбираемого из циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п., которые могут быть необязательно замещены;"тиоалкильной" группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами,представляющей собой алкильную группу, соответствующую указанной выше, присоединенную к группе формулы -SR', где R' означает водород, алкил или арил, например тиометил, метилтиометил, фенилтиометил и т.п., которые могут быть необязательно замещены;"сульфенильной" группы или "сульфенильных производных", используемых или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, представляющими собой двухвалентную группу, -SO- или RxSO, гдеRx является необязательно замещенным алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, группой, выбираемой из описанных выше;"сульфонильной" группы или "сульфоновых производных", используемых или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, в других терминах, например алкилсульфонил, которая(ые) представляет(ют) собой двухвалентный радикал -SO2- или RxSO2-, где Rx имеет значение, соответствующее описанному выше. Более предпочтительно группы могут быть выбраны из "алкилсульфонила", где подходящие алкильные радикалы, выбираемые из описанных выше, присоединены к сульфонильному радикалу, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., "арилсульфонила", где арильный радикал, соответствующий указанным выше, присоединен к сульфонильному радикалу, например фенилсульфонилу и т.п. Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь этим:(3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты; этиловый эфир (3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты; этиловый эфир [3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты. Соединения согласно настоящему изобретению можно получать, используя реакции и методики,описанные в следующем разделе. Реакции осуществляют в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и они являются пригодными для осуществляемых превращений. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что природу и порядок представленных стадий синтеза можно варьировать в целях оптимизации образования соединений согласно настоящему изобретению. Также должно быть понятно, что некоторые обычные изменения/модификации, включая необходимость одной или более дополнительных стадий, которые могут требоваться для получения соединений согласно настоящему изобретению с предпочтительными выходами, однако, рассматриваемые в рамках квалификации специалиста в данной области, должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения.R7 представляет собой алкил (Ak);Ak означает подходящую алкильную группу. Биариловый эфир формулы 2, где PG представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве T.W. Greeneand P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John WileySons, Inc., 1999, 3-е изд., 201-245,вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Pd/C, SnCl22 Н 2 О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящим алкилгалогенацетатом в подходящем(их) основании(ях), например диизопропилэтиламин (i-Pr2NEt), пиридин, N,N-диметиланилин или т.п., в растворителях, выбираемых из ДМФА, ТГФ и т.п. или их смесей, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 кипятят с обратным холодильником в подходящем алкилгалогенформиате, получая соединение формулы 5. Путем подходящего снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 получают соединение формулы (I). Схема 2Ak означает подходящую алкильную группу.-9 017306 Биариловый эфир формулы 2, где PG представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководствеT.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John WileySons, Inc., 1999, 3-е изд., 201-245, вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Pd/C, SnCl22H2O и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящим алкилгалогенацетатом в подходящем основании, таком как i-Pr2NEt, пиридин, N,N-диметиланилин или т.п., в подходящем(их) растворителе(ях), например ДМФА, ТГФ и т.п. или их смеси, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 кипятят с обратным холодильником в подходящем алкилгалогенформиате, получая соединение формулы 5. Соединение формулы 5 вводят во взаимодействие с подходящими ароматическими кислотами или подходящим хлорангидридом ароматической кислоты и с соответствующими ацилирующими агентами, получая соединение формулы 6. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 6, используя подходящие реагенты и методики, известные в данной области, получают соединение формулы (I). Схема 3n=0. Биариловый эфир формулы 2, где PG представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве T.W. Greeneand P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John WileySons, Inc., 1999, 3-е изд., 201-245,вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Pd/C, SnCl22 Н 2 О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами в подходящем(их) основании(ях), например i-Pr2NEt, пиридин, N,N-диметиланилин или т.п., в подходящих растворителях,например ДМФА, ТГФ или их подходящие смеси, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 вводят во взаимодействие с ClCOOAr, в подходящем основании, таком как пиридин, NEt3 и т.п., в подходящих растворителях, например дихлорметане, хлороформе и т.п., или их подходящих смесях, получая соединение формулы 5. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 при использовании методик и реагентов, известных в данной области, получают соединение формулы (I).n=1. Биариловый эфир формулы 2, где PG представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве T.W. Greeneand P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John WileySons, Inc., 1999, 3-е изд., 201-245,вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Pd/C, SnCl22 Н 2 О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами в подходящем основании, таком как i-Pr2NEt, пиридин, N,N-диметиланилин или т.п., в подходящих растворителях, таких как ДМФА, ТГФ или т.п., получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 вводят во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами, в подходящем основании, таком как iPr2-NEt, пиридин, N,N-диметиланилин и т.п., в подходящем(их) растворителе(ях), например ДМФА, ТГФ и т.п. или их подходящих смесях, получая соединение формулы 5. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 при использовании методик и реагентов, известных в данной области, получают соединение формулы (I). Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью примеров, приводимых ниже, которые даны только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем охраны настоящего изобретения. Как должно быть ясно из описания, описаны несколько различных подклассов соединений, соответствующих одной общей формуле (I). Эти различные подклассы могут быть получены с помощью подходящих модификаций/вариаций одного или двух общих способов, описанных на схемах. В примере 2, примере 23, примере 26 и примере 20, в каждом, подробно описываются способы получения соединений каждого из общих подклассов. После описания реальных способов получения соединений каждого подкласса в произвольном порядке приводятся характеристические данные всех полученных соединений. Однако все соединения могут быть получены путем одного из трех способов, описанных ранее, с подходящими изменениями, которые могут быть специфическими для соединений. Данные 1 Н-ЯМР-спектра, представленные в примерах (см. ниже), регистрировали при использовании или спектрометра на 300 МГц (Bruker AVANCE-300), или спектрометра на 400 МГц (BrukerAvenceVANCE2) и представляли по шкале 5. До или иным указанным образом растворителем, используемым для снятия ЯМР-спектра, является CDCl3, при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты. Стадия 1. Получение 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламина. К раствору дигидрата хлорида олова (194,6 г, 0,86 моль) в концентрированной HCl (80,0 мл) добавляют 3,5-дихлор-4-(4'-метокси-3-втор-бутилфенокси)нитробензол (80 г, 0,21 моль) в EtOH (400 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Полученную смесь доводят до 20-30 С и разбавляют этилацетатом. Смесь подщелачивают с помощью раствора аммиака. Полученное твердое вещество отфильтровывают через целит. Органическую фазу промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламин (71,8 г, выход 98%). Стадия 2. Этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты. К 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламину (71,8 г, 0,21 моль) добавляют этилбромацетат (35,26 г, 0,21 моль) и диизопропилэтиламин (27,92 г, 0,21 моль) в ДМФА (718 мл) и перемешивают при 120 С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт,этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (48,0 г,выход 54%). Стадия 3. Этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты. Этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты(0,9 г, 2,1 ммоль) перемешивают с этилхлорформиатом (8 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Из реакционной смеси этилхлорформиат выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4 метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,8 г, выход 76%). Стадия 4. [4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусная кислота. Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,8 г, 1,6 ммоль) в CH2Cl2 (16 мл) охлаждают до -60 С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор BBr3 (4,8 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25 С в течение 5 ч, затем еще разбавляют с помощью CH2Cl2 (25 мл) и гасят с помощью воды. После перемешивания при 20-25 С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4 гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,77 г, выход 99%). Этот эфир (0,77 г, 1,5 ммоль) растворяют в МеОН (18 мл) и к нему добавляют раствор NaOH (0,19 г,4,75 ммоль) в воде (5,6 мл) и перемешивают при 60 С в течение 1 ч. Метанол выпаривают из реакционной смеси и добавляют воду, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 4, используя 10%-ный раствор HCl, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 0,75 г сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую [4-(3-вторбутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламиноуксусную кислоту (0,125 г, выход 18%).- 12017306 Пример 23. Получение 4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты. Стадия 1. Получение этилового эфира 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4 метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты. Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (пример 2, стадия 2) (5,0 г, 0,01 моль) в CH2Cl2 (30 мл) охлаждают до 0-5 С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 4-метоксифенилхлорформиат (8,75 г, 0,046 моль) в CH2Cl2 (20 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25 С в течение 3 ч, затем разбавляют еще с помощьюCH2Cl2 (25 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25 С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты (6,4 г, выход 95%). Стадия 2. Получение 4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты. Раствор этилового эфира 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты (6,4 г, 0,01 моль) в CH2Cl2 (128 мл), охлаждают до -60 С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор BBr3 (трибромид бора) (44,44 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25 С в течение 5 ч, затем разбавляют еще с помощьюCH2Cl2 (30 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25 С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Этот сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую 4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту (3,3 г, выход 58%). Пример 26. Получение [4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламиноуксусной кислоты. Стадия 1. Получение этилового эфира[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5 дихлорфенил]этоксикарбонилметиламиноуксусной кислоты. Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (пример 2, стадия 2) (48,0 г, 0,11 моль), этилбромацетата (188 г, 1,12 моль) и диизопропилэтиламина (145,57 г, 1,12 моль) в ДМФА (480 мл) перемешивают при 120 С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламиноуксусной кислоты (27,1 г, выход 47%). Стадия 2. Получение [4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламиноуксусной кислоты. Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламиноуксусной кислоты (12,5 г, 0,02 моль) в CH2Cl2 (250 мл) охлаждают до -60 С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор BBr3 (122 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25 С в течение 5 ч, затем разбавляют еще с помощью CH2Cl2 (250 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25 С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой,насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую [4-(3-вторбутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламиноуксусную кислоту (6,8 г, выход 63%). Пример 20. Получение (3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты. Стадия 1. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин. К раствору дигидрата хлорида олова (32,38 г, 0,14 моль) в концентрированной HCl (11 мл) добавляют 3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)нитробензол (11,3 г, 0,03 моль) в EtOH (56,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Полученную смесь доводят до 20-30 С и разбавляют этилацетатом. Эту смесь подщелачивают с помощью раствора аммиака. Полученное твердое вещество отфильтровывают через целит. Органическую фазу промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин (10,2 г, выход 99%).- 13017306 Стадия 2. Этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин (10,2 г, 0,03 моль), этилбромацетат (5,39 г, 0,03 моль) и диизопропилэтиламин (5,1 г, 0,03 моль) в 50 мл ДМФА перемешивают при 120 С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой,насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле(гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты (10,0 г, выход 76%). Стадия 3. Этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты. Этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты (10,0 г, 0,02 моль) перемешивают с этилхлорформиатом (95 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Из реакционной смеси выпаривают этилхлорформиат при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют,получая этиловый эфир[3,5-дихлор-4-(4 метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты (7,25 г, выход 61%). Стадия 4. Этиловый эфир (3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты. Смесь этилового эфира [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламиноуксусной кислоты (7,25 г, 0,016 моль) и 4-хлорбензойной кислоты (5,13 г, 0,03 моль) с реагентом Итона (25 мл) нагревают при 60 С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают на лед. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир (3,5-дихлор-4[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты (3,36 г, выход 36%). Стадия 5. Получение(3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты. Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламиноуксусной кислоты (3,36 г, 5,7 ммоль) в CH2Cl2 (67 мл) охлаждают до -60 С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор BBr3 (11,57 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре от -40 до -60 С в течение 0,5-1 ч, затем разбавляют еще с помощью CH2Cl2(50 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25 С в течение 30 мин органическую фазу отделяют,промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир (3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4 гидроксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусной кислоты (2,27 г, выход 70%). Этот эфир (2,27 г, 4,0 ммоль) растворяют в МеОН (14 мл) и к нему добавляют раствор NaOH (0,48 г,12 ммоль) в воде (7 мл) и перемешивают при 60 С в течение 1 ч. Метанол выпаривают из реакционной смеси и добавляют воду, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 4, используя 10%-ный раствор HCl, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая чистый продукт(3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенилэтоксикарбониламино)уксусную кислоту (1,7 г, выход 79%). Используя соответствующие исходные вещества и подходящие модификации одного или более способов, описанных выше, или отдельно, или в подходящей комбинации стадий, раскрытых в данном контексте, включая подходящее добавление и/или исключение стадий, как может быть необходимо, что хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области, аналогичным образом получают нижеследующие соединения. Пример 1.H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,3 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,36 (3H, с), 3,68 (3H, с), 4,27 (2 Н, с), 4,37-4,45 (2 Н,ушир.с), 6,83-6,99 (5 Н, м), 7,03 (2 Н, д, J=8,0 Гц), 7,22 (2 Н, д, J=8,0 Гц), 7,49 (2 Н, с), 7,71 (2 Н, д, J=8,0 Гц). Данные активности. Активности TR- и TR- in vitro определяли согласно предназначенным для внутреннего использования протоколам, и результаты в случае типичных соединений представлены в табл. 1 и 2, как доказательство эффективностей нового класса соединений, описанных выше. Вышеприведенные данные ясно показывают, что некоторые из новых соединений согласно настоящему изобретению являются селективными по отношению к TR-бета-рецептору и, следовательно,обладают потенциальными терапевтически полезными свойствами. Исследования in vivo. Воздействия в отношении результата доза-ответ в случае Т 3 и выбранных соединений, раскрытых в настоящем изобретении, на снижение уровня холестерина и изменение частоты сердечных сокращений у крыс, снабжаемых холестерином (обрабатываемых в течение 7 дней), определяли в соответствии с общим протоколом, описанным в PNAS, 19 августа 2003 г., том 100 (17), 10067-10072. Обнаружено, что многие из соединений снижают уровень холестерина и оказывают очень незначительное воздействие на частоту сердечных сокращений. Следовательно, эти соединения обладают потенциалом в отношении дальнейшего получения в качестве селективных агонистов TR-бета для лечения человека и других животных, нуждающихся в таком лечении.