Композиции на основе ганаксолона

КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ГАНАКСОЛОНА Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердые стабилизированные частицы, содержащие ганаксолон, гидрофильный полимер, увлажнитель и комплексообразователь, который стабилизирует рост частиц после начального роста частиц и достижения конечной точки, причем стабилизированные частицы имеют взвешенный по объему срединный диаметр (D50) от приблизительно 50 до приблизительно 500 нм.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДОМЕЙН РАША ИНВЕСТМЕНТС ЛИМИТЕД (GB) 017290 Прекрестные ссылки на связанные заявки По заявке на данный патент испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 60/758171, зарегистрированной 11 января 2006 г.; предварительной заявки США 60/740174, зарегистрированной 28 ноября 2005 г.; и предварительной заявки США 60/740208, зарегистрированной 28 ноября 2005 г., все описания которых, таким образом, полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей. Область изобретения В настоящем документе описаны препараты ганаксолона, которые могут обеспечить улучшенные стабильность, физические и химические свойства и могут обеспечить улучшенные фармакокинетические свойства с достижением оптимального баланса между фармакодинамическим профилем и профилем побочных эффектов у млекопитающих; и содержащие их лекарственные формы, а также способы получения препаратов ганаксолона и их применение для лечения связанных с эпилепсией и других нарушений центральной нервной системы. Уровень техники Положительные регуляторы рецепторов ГАМКА длительное время использовали для лечения нарушений центральной нервной системы, включая эпилепсию, тревожность, расстройства сна, аномальный мышечный тонус, включая спастичность и абстинентный алкогольный синдром (Macdonald и Olsen,1994; Mehta и Ticku, 1999; Mohler et al., 2001). Такие фармакологические средства также находят применения в медицине для индукции анестезии и амнезии (Chapouthier и Venault, 2002; Rudolph и Antkowiak,2004). Типичные положительные регуляторы рецепторов ГАМКА включают нейроактивные стероиды,бензодиазепины, небензодиазепиновые агонисты участков узнавания бензодиазепинов, барбитураты,пропофол, хлорметиазол и анестезирующие средства, такие как этомидат, пропофол, изофлуран и севофлуран (Trapani et al., 2005; Rudolph и Antkowiak, 2005). -Аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибирующий нейромедиатор в нервной системе. ГАМК действует на несколько мишеней, включая рецепторы ГАМКА. Рецепторы ГАМКА представляют собой ионотропные рецепторы,которые транспортируют через мембраны нервных клеток хлорид-ионы, которые индуцируют гиперполяризацию и шунтируют возбуждающие токи, таким образом ингибируя возбуждаемость нейронов. Рецепторы ГАМКА представляют собой гетеропентамеры, которые, как правило, состоят из трех или большего количества субъединиц. Состав субъединиц рецепторов ГАМКА является основной детерминантой фармакологической чувствительности рецептора (Mohler et al., 2001; Sieghart и Sperk, 2002). Например,чувствительность к бензодиазепиновым и небензодиазепиновым агонистам участков узнавания бензодиазепинов требует присутствия субъединицы 2, и ответа нет, если более частые субъединицы 1, 2 и 3 замещены субъединицами 4 или 6. В отличие от этого нейроактивные стероиды, которые действуют как положительные регуляторы рецепторов ГАМКА, не требуют 2 и действуют, даже если рецепторы содержат 4 или 6 (Lambert et al., 2003). Хотя рецепторы ГАМКА, которые содержат субъединицу , не отвечают на бензодиазепины или лиганды участков распознавания бензодиазепинов (Jones-Davis et al.,2005), они более чувствительны к нейростероидам, чем рецепторы, содержащие более распространенную субъединицу 2L (Adkins et al., 2001; Brown et al., 2002; Wohlfarth et al., 2002). Нейростероиды, и в частности ганаксолон, действуют на другие классы рецепторов ГАМКА, чем бензодиазепины. Распределение чувствительных к бензодиазепинам рецепторов ГАМКА в головном мозге отличается от распределения чувствительных к нейроактивным стероидам рецепторов (Sieghart иSperk, 2002). Кроме того, бензодиазепины усиливают физиологическую активность рецепторов ГАМКА посредством других воздействий на открытие мембранных каналов рецептора, чем нейроактивные стероиды (Twyman и Macdonald, 1992; Wohlfarth et al., 2002). Барбитураты предпочтительно действуют на рецепторы ГАМКА, содержащие субъединицы , как частичные агонисты (Feng et al., 2002, 2004). Однако барбитураты в отличие от бензодиазепинов и нейростероидов, кроме рецепторов ГАМКА, действуют на другие молекулярные мишени, в основном потенциалозависимые кальциевые каналы (French-Mullenet al., 1993; Rudolph и Antkowiak, 2005). Таким образом, каждый из основных классов лекарственных средств, которые действуют на рецепторы ГАМКА, обладает определенным спектром активности, и нейроактивные стероиды действуют на ряд мишеней, которые не перекрываются с другими классами. Кроме того, фармакологические исследования показали, что эти различные классы лекарственных средств взаимодействуют с гетеродимерными рецепторными комплексами ГАМКА в фармакологически различных участках (Lambert et al., 2003). В частности, действие нейроактивных стероидов происходит в участках на рецепторах ГАМКА, которые отличаются от участка действия бензодиазепинов или барбитуратов. Другим важным отличием между способами действия бензодиазепинов и нейроактивных стероидов является то, что бензодиазепин, по-видимому, действует в основном на синаптические рецепторы ГАМКА и, таким образом, непосредственно модулирует ингибирующее действие ГАМК. В отличие от этого нейроактивные стероиды более заметно могут действовать на экстрасинаптические или пресинаптические рецепторы ГАМКА, которые не опосредуют ингибирующую синаптическую передачу, а предпочтительно порождают тонический хлоридный ток, который устанавливает общий уровень возбудимости нейрона-1 017290 Нейроактивные стероиды обладают различным профилем селективности для различных изоформ рецепторов рецептор ГАМКА (сочетаний субъединиц) благодаря другим типам положительных аллостерических регуляторов рецепторов ГАМКА. Кроме того, функциональные эффекторы нейроактивных стероидов отличаются от функциональных эффекторов других регуляторов рецепторов ГАМКА. Например,нейроактивные стероиды обладают большей эффективностью, чем бензодиазепины (Kokate et al., 1994),и они для изменения пропускания мембранных каналов рецепторов ГАМКА действуют собственными путями (Bianchi и Macdonald, 2003). Действуют ли нейроактивные стероиды на другие ионные каналы и рецепторные системы в пределах того же диапазона концентраций, при котором они воздействуют на рецепторы ГАМКА, неизвестно, тогда как другие регуляторы рецепторов ГАМКА воздействуют на различные молекулярные мишени. Дополнительным отличием между нейроактивными стероидами и другими положительными регуляторами рецепторов ГАМКА является то, что к противосудорожному действию нейроактивных стероидов в целом (Kokate et al., 1998) и к нейростероиду ганаксолон, в частности,(Reddy и Rogawski, 2000) не развивается толерантности. К седативному действию ганаксолона толерантность у людей встречается (Monaghan et al., 1999). В отличие от этого толерантность к седативному действию бензодиазепинов развивается быстро, а к их противосудорожному действию более медленно. Ганаксолон, нейростероид, также известный как 3-гидрокси-5-метил-5-прегнан-20-он, представляет собой 3-метилированный синтетический аналог эндогенного метаболита прогестерона, 3 гидрокси-5-прегнан-20-она (3,5-P, аллопрегнанолон). Он является представителем нового класса нейроактивных стероидов, которые действует как положительные аллостерические регуляторы рецепторного комплекса -аминомаслянной кислоты (ГАМКА) в центральной нервной системе посредством взаимодействия со специфическим участком распознавания, отличающимся от участков связывания бензодиазепинов и барбитуратов (Carter et al., 1997). В преклинических моделях показано, что ганаксолон демонстрирует мощную противосудорожную, противотревожную и антимигреневую активность. Также показано, что ганаксолон продлевает жизнь мышам с болезнью накопления липидов в лизосомах, которое возникает вследствие разрушения мышиного гомолога гена NPC1, локуса, связанного с болезнью Ниманна-Пика типа С у людей. Кроме того, ганаксолон клинически применяли у взрослых людей для лечения стойких сложных парциальных припадков и у детей со стойкими младенческими судорогами и другими типами эпилепсии. Подходящие препараты ганаксолона также имеют потенциал для лечения связанных со сном другими типами эпилепсии. Подходящие препараты ганаксолона также имеют потенциал для лечения связанных со сном заболеваний. Ганаксолон отличается от других нейростероидов тем, что спиртовая группа в 3 положении лишена активности вследствие окисления до кетоновой. 3-кето функциональная группа придает значительную стероидную активность, поэтому ганаксолон отличается от эндогенного нейростероида (3,5-P), который может метаболизироваться in vivo в стероидное активное соединение. Таким образом, ганаксолон не является стероидом и не требует обращения с такими же вниманием и защитой, как стероид при его производстве и упаковке. Терапевтически эффективные лекарственные формы, специализированные для нейростероидов, таких как ганаксолон, составлять очень трудно. Ганаксолон является плохорастворимым лекарственным средством, которое не достигает хороших уровней в крови при пероральном введении. Предшествующие лекарственные формы ганаксолона также демонстрировали очень большие различия в экспозиции у сытых и голодных субъектов. Исходя из этой сложности в данной области существует необходимость в улучшенных препаратах и лекарственных формах ганаксолона. В настоящем документе описаны твердые лекарственные формы ганаксолона, которые относятся к этой необходимости и которые обеспечивают улучшенные фармакокинетические свойства, которые сохраняют эффективность при снижении побочных эффектов и улучшая соблюдение субъектом схемы лечения. Все обсуждаемые в настоящем документе ссылки для всех целей в полном объеме включены в качестве ссылки. Сущность изобретения В настоящем документе описаны композиции на основе ганаксолона. В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердые стабилизированные частицы, содержащие ганаксолон, гидрофильный полимер, увлажнитель и комплексообразователь, который стабилизирует рост частиц после начального роста частиц и достижения конечной точки, причем стабилизированные частицы имеют взвешенный по объему срединный диаметр (D50) приблизительно от 50 до приблизительно 500 нм, где комплексообразователь присутствует в количестве приблизительно от 0,05 до приблизительно 5% мас./мас. от массы твердых частиц. Композиция ганаксолона включает содержащие ганаксолон частицы в сочетании с низкомолекулярным комплексообразователем, обеспечивающим дополнительную стабильность и превосходные физические свойства, такие как стабильность при замораживании/оттаивании, термостойкость и стабильность размера частиц. Не ожидают, что такой благоприятный эффект обеспечивают типы комплексообразователей, и они являются низкомолекулярными соединениями, не содержащими сульфоновую кислоту или остаток сульфоната, связанные менее чем с 2 насыщенными атомами углерода.-2 017290 Композиция ганаксолона, к которой добавляют ионный дисперсионный модулятор для редисперсии содержащих ганаксолон частиц из твердой лекарственной формы без значительной агломерации. Авторы изобретения получили стабильные субмикронные частицы ганаксолона с очень выгодными фармацевтическими свойствами. Стабильные частицы ганаксолона, описываемые в настоящем документе, содержат комплекс ганаксолона и комплексообразователя. В настоящем документе описаны дополнительные факторы, воздействующие на стабильность и размер частиц. В одном из аспектов предоставлены композиции, содержащие ганаксолон, в которых ганаксолон обладает по меньшей мере одним из следующих свойств: (а) более 90% ганаксолона по массе находится в форме субмикронных частиц; (b) по меньшей мере приблизительно 20% ганаксолона по массе находится в форме аморфного порошка; (с) по меньшей мере приблизительно 50% ганаксолона по массе находится в форме кристаллического порошка одной полиморфной модификации; (d) по меньшей мере приблизительно 50% ганаксолона находится в форме полукристаллического порошка; (е) ганаксолон находится в виде частиц неправильной формы; (f) ганаксолон находится в виде частиц с неодинаковой формой; (g) по меньшей мере приблизительно 80% ганаксолона обладают одинаковой общей формой при наличии распределения по размеру частиц; (h) ганаксолон находится в форме частиц с гауссовым распределением размера; (i) ганаксолон находится в форме частиц с негауссовым распределением размера;(j) ганаксолон находится в форме частиц, где распределение размера частиц представляет собой сумму двух гауссовых распределений размера частиц; (k) ганаксолон находится в форме частиц с полимодальным распределением размера частиц; (l) ганаксолон находится в форме частиц с распределением размера частиц с одной модой; (m) ганаксолон находится в форме частиц, где по меньшей мере приблизительно 50% частиц по массе имеют эффективный размер частиц менее чем 500 нм; (n) ганаксолон находится в форме частиц, где по меньшей мере приблизительно 60% (или по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%) частиц по массе имеют эффективный размер частиц менее чем 1000 нм; (o) ганаксолон находится в форме частиц, где распределение размера частиц описывается моделью трех сечений, в которой определенный процент имеет эффективный размер частиц по массе приблизительно от 10 до приблизительно 300 нм, определенный процент имеет эффективный размер частиц по массе приблизительно от 300 до приблизительно 600 нм и определенный процент имеет эффективный размер частиц по массе более 600 нм и, дополнительно, где модель трех сечений определяется как x%/y%/z% соответственно (например, 40%/30%/30%); (p) ганаксолон имеет распределение трех сечений, выбранное из группы 40%/30%/30%, 50%/30%/20%, 60%/30%/10%,40%/40%/20%, 50%/40%/10%, 70%/20%/10%, 50%/45%/5%, 70%/25%/5%, 60%/35%/5%, 80%/15%/5%,70%/30%/0%, 60%/40%/0%, 90%/10%/0% и 100%/0%/0%; (q) ганаксолон находится в виде частиц, где стандартное отклонение распределения размера частиц, деленное на взвешенный по объему диаметр,составляет менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 25%, менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15% или менее чем приблизительно 10%; (r) ганаксолон не находится в виде частиц; (s) ганаксолон находится в виде частицы, покрытой другим веществом; (t) ганаксолон покрывает по меньшей мере часть другого вещества; (u) ганаксолон микроинкапсулирован в другое вещество и (v) ганаксолон находится в виде частицы, где распределение размера частиц определяют способом рассеяния лазерного излучения. В альтернативных вариантах осуществления ганаксолон в композиции обладает по меньшей мере двумя из указанных выше свойств; по меньшей мере приблизительно тремя из указанных выше свойств; по меньшей мере приблизительно четырьмя из указанных выше свойств или по меньшей мере пятью из указанных выше свойств. В другом аспекте предоставлены фармацевтические композиции, содержащие ганаксолон, где композиция имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик: (а) ганаксолон выбран из одной из указанных выше композиций, содержащих ганаксолон; (b) композиция подходит для введения млекопитающему; (с) ганаксолон подходит для введения человеку; (d) ганаксолон подходит для введения являющемуся человеком пациенту с заболеванием или нарушением центральной нервной системы; (е) композиция подходит для введения человеку в возрасте менее 2 лет; (f) композиция подходит для введения человеку в возрасте от 2 до 16 лет; (g) композиция подходит для введения взрослому; (h) композиция подходит для введения человеку до половой зрелости; (i) композиция подходит для человека после полового созревания; (j) композиция подходит для введения человеку старше приблизительно 65 лет; (k) композиция содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты; (l) композиция подходит для введения пациенту с приступом эпилепсии или в преддверии приступа эпилепсии; (m) композиция находится в виде фармацевтически приемлемой твердой лекарственной формы; (n) композиция находится в виде фармацевтически приемлемой нетвердой лекарственной формы; (o) композиция дополнительно содержит воду; (p) композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый увлажнитель; (q) композиция дополнительно содержит подсластитель; (r) композиция дополнительно содержит по меньшей мере один консервант; (s) композиция подходит для введения пациенту посредством маршрута, выбранного из перорального, интерназального, внутривенного, подкожного, внутримышечного, буккального и трансдермального; (t) композиция находится в виде фармацевтически приемлемой твердой пероральной лекарственной формы; (u) композиция дополнительно содержит консервант; (аа) композиция содержит не зависящее от pH покрытие; (ab) композиция составляют посредством наслоения распылением на сфе-3 017290 ру или гранулу; (ас) композиция содержит ингибитор кристаллизации ганаксолона; (ad) композиция находится в виде микроинкапсулированного лекарственного средства; (ае) композиция находится в виде водной дисперсии, где концентрация ганаксолона составляет приблизительно от 25 до 50 мг/мл раствора;(af) композиция можно ресуспендировать до гомогенной суспензии посредством встряхивания; (ag) композиция содержит ганаксолон на грануле эксципиента; (ah) композиция содержит количество ганаксолона приблизительно от 20 до приблизительно 40 мас.%; композиция содержит количество ганаксолона приблизительно от 40 до 65 мас.%; (ai) композиция находится в форме фармацевтически приемлемой таблетки или капсулы; (aj) композиция находится в форме твердой дисперсии; (ak) композиция содержит ганаксолон, доступный для немедленного высвобождения у пациента, и ганаксолон в форме со средним высвобождением у пациента; композиция содержит ганаксолон, доступный для немедленного высвобождения у пациента; (al) композиция содержит растворяющееся в кишечнике покрытие; (am) композиция составлена для высвобождения больше чем приблизительно 70%, приблизительно 80% или приблизительно до 90% ганаксолона, дозированного (по массе) в желудке и тонком кишечнике пациента; (an) композиция сформулирована так, чтобы приблизительно 70%, приблизительно 80% или приблизительно до 90% дозированных частиц ганаксолона по массе всасывались в пределах приблизительно от 6 до приблизительно 7 ч после введения; (ао) композицию получают способом, включающим стадию измельчения; (ар) композиция получают способом, включающим стадию растирания; (aq) композицию получают способом, включающим стадию сушки распылением; (ar) композицию получают способом, включающим суперкритическую жидкость; (as) композицию получают способом, включающим стадию кристаллизации; (at) композицию получают способом, включающим стадию дробления; (au) композицию получают способом, включающим стадию тонкого измельчения; (av) композицию получают способом, включающим стадию быстрого расширения суперкритических жидкостей; (aw) композицию получают способом, включающим стадию обработки ультразвуком; (ax) композицию получают способом, включающим стадию осаждения; (ay) композицию получают способом, включающим способ с псевдоожиженным слоем; (az) композицию получают способом, включающим колонку Wurster; (ba) композицию получают способом, включающим стадию нанесения покрытия; (bb) композицию получают способом, включающим стадию разрыва суперкритической жидкости; (be) композицию получают способом, включающим микрофлюидизатор; (bd) композицию получают способом, включающим стадию гомогенизации при высоком давлении, или (be) композицию получают способом, включающим стадию расплава. В альтернативных вариантах осуществления композиция обладает по меньшей мере двумя из указанных выше свойств; по меньшей мере приблизительно тремя из указанных выше свойств; по меньшей мере приблизительно четырьмя из указанных выше свойств; по меньшей мере пятью из указанных выше свойств или по меньшей мере шестью из указанных выше свойств. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к стабильным частицам ганаксолона с использованием комплексообразователя. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим стабильные частицы ганаксолона, содержащие комплекс ганаксолона, демонстрирующим с отношением D50 после содержания в ИЖЖ или ИЖК при температурах от 36 до 38C в течение 1 ч к D50 до хранения менее чем приблизительно 3:1. В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы, содержащие в себе ганаксолон и симетикон, в количестве, например, приблизительно от 0,0001 до приблизительно 0,1% от общей массы композиции. Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в себе частицы ганаксолона и виниловый полимер, где частицы имеют D50 менее чем приблизительно 500 нм, где Смакс и AUC(0-) после введения композиции снижены по сравнению с композицией без винилового полимера. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает увеличенную AUC(0-) в голодном состоянии. В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает увеличенную Смакс в голодном состоянии. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы,содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает среднюю AUC(0-24) в плазме крови приблизительно от 100 до приблизительно 300 нгч/мл после введения от 200 до приблизительно 500 мг ганаксолона взрослым субъектам в голодном состоянии. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы,содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает среднюю Смакс в плазме крови приблизительно от 20 до приблизительно 85 нг/мл после введения от 200 до 500 мг ганаксолона взрослым субъектам в голодном состоянии. В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей части-4 017290 цы, содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает среднюю AUC(0-24) в плазме крови приблизительно от 300 до приблизительно 1200 нгч/мл после введения от 200 до приблизительно 500 мг ганаксолона взрослым субъектам в сытом состоянии. В дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, где композиция обеспечивает среднюю Смакс в плазме крови приблизительно от 60 до приблизительно 350 нг/мл после введения от 200 до 500 мг ганаксолона взрослым субъектам в сытом состоянии. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим частицам, содержащим активное средство (например, ганаксолон), где частицы измельчают в течение достаточного периода времени для получения частиц с обеспечением отношения D50 через четыре недели после измельчения к D50 в конце измельчения 1,5:1 или менее. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 500 нм. Композиция может содержать по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из ионного дисперсионного модулятора, водорастворимого разделителя, дезинтегратора, связывающего вещества, поверхностно-активного вещества, пластификатора, смазки и любых их сочетаний и смесей. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, и эффективное количество комплексообразователя для стабилизации частиц после начального роста частиц и достижения конечной точки, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц перед начальным ростом составляет приблизительно от 50 до приблизительно 200 нм, a D50 после достижения конечной точки составляет приблизительно от 100 до приблизительно 350 нм. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, и эффективное количество ионного дисперсионного модулятора для снижения агломерации частиц, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 350 нм. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, и комплексообразователь в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5% мас./мас. от массы композиции, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 350 нм. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, и ионный дисперсионный модулятор в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 50% мас./мас. от массы композиции, где взвешенный по объему срединный диаметр(D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 350 нм. В других вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, гидрофильный полимер и увлажнитель, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 500 нм. В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, гидрофильный полимер, увлажнитель и комплексообразователь, где взвешенный по объему срединный диаметр (D50) частиц составляет приблизительно от 50 до приблизительно 500 нм. В других вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон, гидрофильный полимер, увлажнитель, комплексообразователь и ионный дисперсионный модулятор. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей частицы, содержащие ганаксолон в количестве приблизительно от 10 до приблизительно 80% мас./мас. от общей массы композиции; гидрофильный полимер в количестве приблизительно от 3 до приблизительно 50% мас./мас. от массы композиции; увлажнитель в количестве приблизительно от 0,05 до приблизительно 2% мас./мас. от массы композиции; комплексообразователь в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5% мас./мас. от массы композиции и ионный дисперсионный модулятор в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 50% мас./мас. от массы композиции. В определенных аспектах твердая композиция находится в форме таблетки или капсулы, содержащей стабильные частицы ганаксолона и по меньшей мере один эксципиент, где стабильные частицы ганаксолона демонстрируют увеличение взвешенного по объему срединного диаметра (D50) от 0 до не более чем приблизительно 200%, не более чем приблизительно 150%, не более чем приблизительно 100% или не более чем приблизительно 50%, при диспергировании таблеток или капсул в ИЖЖ или ИЖК (в любом подходящем объеме, например, от 15 до 1000 мл) при концентрации от 0,5 до 1 мг ганаксолона/мл при температурах от 36 до 38C с применением устройства для растворения типа II и скорости перемешивания 75 об/мин в течение 1 ч, по сравнению с D50 частиц ганаксолона, когда таблетки или капсулы диспергируют в дистиллированной воде в тех же условиях, где взвешенный по объему срединный диа-5 017290 метр (D50) частицы ганаксолона при диспергировании таблеток или капсул в дистиллированной воде составляет приблизительно от 50 до приблизительно 1000 нм, приблизительно от 100 до приблизительно 500 нм или приблизительно от 100 до приблизительно 350 нм. В других аспектах изобретение относится к твердому препарату (например, к порошку, лекарственной форме с немедленным высвобождением или лекарственной форме с контролируемым высвобождением), содержащему стабильные частицы ганаксолона и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где стабильные частицы ганаксолона демонстрируют взвешенный по объему срединный диаметр (D50) менее чем приблизительно 750 нм при диспергировании композиции в искусственной жидкости желудка (ИЖЖ) в течение 1 ч с последующей искусственной жидкостью кишечника (ИЖК) в течение трех дополнительных часов, при концентрации от 0,5 до 1 мг ганаксолона/мл (в любом подходящем объеме, например, от 15 до 1000 мл) при температуре от 36 до 38C. В других аспектах твердая композиция представляет собой таблетку или капсулу, содержащую стабильные частицы ганаксолона и по меньшей мере один эксципиент, где стабильные частицы ганаксолона демонстрируют взвешенный по объему срединный диаметр (D50) менее чем приблизительно 750 нм при диспергировании таблеток или капсул в искусственной жидкости желудка (ИЖЖ) в течение 1 ч с последующей искусственной жидкостью кишечника (ИЖК) в течение трех дополнительных часов при концентрации от 0,5 до 1 мг ганаксолона/мл (в любом подходящем объеме, например, от 15 до 1000 мл) при температуре от 36 до 38C с использованием устройства для растворения типа II и скорости перемешивания 75 об/мин. В приведенных выше вариантах осуществления композиции ганаксолона по настоящему изобретению (например, жидкие или твердые) содержат эксципиент, выбранный из группы, состоящей из ионного дисперсионного модулятора, водорастворимого разделителя, дезинтегратора, связывающего вещества,поверхностно-активного вещества, пластификатора, смазки и любых их сочетаний и смесей. В вариантах осуществления эксципиент содержит комплексообразователь. Комплексообразователь может представлять собой вещество, содержащее фенольную группу, группу сложного ароматического эфира или группу ароматической кислоты. Конкретные комплексообразователи выбирают из группы,состоящей из парабенов, органических кислот, карбоновых кислот, ароматических кислот, сложных ароматических эфиров, кислых солей аминокислот, метилантранилата, пиросульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее производных, яблочной кислоты, изоаскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, сульфита натрия, бисульфата натрия, токоферола, водо- и жирорастворимых производных токоферола, сульфитов, бисульфитов и кислых сульфитов, парааминобензойной кислоты и сложных эфиров,2,6-ди-трет-бутил-альфа-диметиламино-п-крезола,трет-бутилгидрохинона,ди-третамилгидрохинона, ди-трет-бутилгидрохинона, бутилгидрокситолуола (ВНТ), бутилгидроксианизола(ВНА), пирокатехина, пирогаллола, пропилгаллата, нордигидрогуайаретовой кислоты, фосфорных кислот, сорбиновой и бензойной кислот, сложных эфиров, аскорбилпальмитата, их производных и изомерных соединений, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. В вариантах осуществления эксципиент содержит гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер можно выбирать из группы, состоящей из целлюлозного полимера, винилового полимера и их смесей. Конкретные гидрофильные полимеры включают целлюлозный полимер, такой как простые эфиры целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), или виниловый полимер, такой как поливиниловый спирт. В вариантах осуществления эксципиент содержит увлажнитель. Увлажнитель можно выбирать из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, фармацевтически приемлемой соли докузата и их смесей. В определенных вариантах осуществления эксципиент содержит ионный дисперсионный модулятор. Ионный дисперсионный модулятор может представлять собой соль, такую как органическая или неорганическая соль. Неорганическую соль можно выбирать из группы, состоящей из магниевой соли,кальциевой соли, литиевой соли, калиевой соли, натриевой соли и их смесей, а органическую соль можно выбирать из группы, состоящей из соли лимонной кислоты, соли янтарной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли винной кислоты, соли глутаровой кислоты, соли молочной кислоты и их смесей. В определенных вариантах осуществления эксципиент содержит водорастворимый разделитель. Водорастворимый разделитель может представлять собой сахарид или соль аммония. Сахарид можно выбирать из группы, состоящей из фруктозы, сахарозы, глюкозы, лактозы, маннита и их смесей. В вариантах осуществления, относящихся к твердым препаратам, комплексообразователь может присутствовать в количестве приблизительно от 0,05 до приблизительно 5% мас./мас. от массы твердой композиции; гидрофильный полимер может присутствовать в количестве приблизительно от 3 до приблизительно 50% мас./мас. от массы твердой композиции; простой эфир целлюлозы может присутствовать в количестве приблизительно от 3 до приблизительно 50% мас./мас. от массы твердой композиции; поливиниловый спирт может присутствовать в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5% мас./мас. от массы твердой композиции; увлажнитель может присутствовать в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 10% мас./мас. от массы твердой композиции; ионный дисперсионный мо-6 017290 дулятор может присутствовать в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 50% мас./мас. от массы твердой композиции и водорастворимый разделитель может присутствовать в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 60% мас./мас. от массы твердой композиции (мас.% не предназначены для ограничения). В вариантах осуществления, относящихся к жидким лекарственным формам, жидкая лекарственная форма может содержать по меньшей мере один эксципиент, выбранный из поливинилового спирта, лаурилсульфата натрия, метилпарабена, пропилпарабена, бензоата натрия, лимонной кислоты, цитрата натрия, симетикона, сукралозы и ароматизатора. Например, жидкая лекарственная форма может содержать приблизительно 5% ганаксолона, приблизительно 1% поливинилового спирта, приблизительно 0,1% лаурилсульфата натрия, приблизительно 0,1% метилпарабена, приблизительно 0,02% пропилпарабена, приблизительно 0,09% бензоата натрия, приблизительно 0,12% лимонной кислоты, приблизительно 0,006% цитрата натрия, приблизительно 0,01% симетикона, приблизительно 0,02% сукралозы и ароматизатора. Эти ингредиенты и % количеств не предназначены для ограничения. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к пероральной жидкой лекарственной форме, содержащей стабильные частицы ганаксолона, гидроксиметилпропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, симетикон, сукралозу, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия и ароматизатор, pH жидкости составляет приблизительно от 3,8 до приблизительно 4,2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к пероральной жидкой лекарственной форме, содержащей приблизительно от 2,5 до приблизительно 5% стабильных частиц ганаксолона, приблизительно от 2 до приблизительно 5% гидроксиметилпропилцеллюлозы, приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,3% лаурилсульфата натрия, приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,02% симетикона, приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,03% сукралозы, приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,1% метилпарабена, приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,02% пропилпарабена,приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,1% бензоата натрия, приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,15% лимонной кислоты, приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,01% цитрата натрия и приблизительно от 0,002 до приблизительно 0,004% ароматизатора, pH жидкости составляет приблизительно от 3,8 до приблизительно 4,2, где все % представляют собой мас.% от общей массы жидкой композиции. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к пероральной жидкой лекарственной форме, содержащей стабильные частицы ганаксолона, гидроксиметилпропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, лаурилсульфат натрия, симетикон, сукралозу, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия и ароматизатор, pH жидкости составляет приблизительно от 3,8 до приблизительно 4,2, где все % представляют собой мас.% от общей массы жидкой композиции. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к пероральной жидкой лекарственной форме, содержащей приблизительно от 2,5 до приблизительно 5% стабильных частиц ганаксолона, приблизительно от 2 до приблизительно 5% гидроксиметилпропилцеллюлозы, приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,5% поливинилового спирта, приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,3% лаурилсульфата натрия, приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,02% симетикона, приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,03% сукралозы, приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,1% метилпарабена, приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,02% пропилпарабена, приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,1% бензоата натрия, приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,15% лимонной кислоты,приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,01% цитрата натрия и приблизительно от 0,002 до приблизительно 0,004% ароматизатора, pH жидкости составляет приблизительно от 3,8 до приблизительно 4,2,где все % представляют собой мас.% от общей массы жидкой композиции. Краткое описание чертежей Фиг. 1. Отверждение предохраненных парабенами и предохраненных бензоатом натрия частиц ганаксолона: рост размера частиц был частично обращен посредством обработки ультразвуком (установка малой мощности) в течение 1 мин на ранней стадии процесса отверждения. Фиг. 2. Отверждение предохраненных парабенами и предохраненных бензоатом натрия частиц ганаксолона: частицы, содержащие парабены, полностью отвердевали за период в пределах 5-7 суток, тогда как предохраненные бензоатом натрия частицы для стабилизации требовали приблизительно 3 недель. Фиг. 3. Диаграммы стабильности (D50 относительно времени) частиц ганаксолона, не содержащих комплексообразователя: частицы ганаксолона без комплексообразователя, которые измельчали в течение менее чем 2 ч продолжительности обработки при измельчении, продолжали постепенно увеличиваться в размере в течение ряда месяцев, тогда как там, где частицы измельчали более 2 ч продолжительности обработки при измельчении, они не изменялись в течение шести месяцев. Фиг. 4. Прогресс прохождения измельчения с применением DYNO-Mill KDL, оборудованного четырьмя 64-мм полиуретановыми смесительными дисками с последующим измерением размера частиц(D50) как функции продолжительности обработки. Фиг. 5. Распределение размера частиц (после 1 мин обработки ультразвуком малой мощности) ресуспендированных твердых лекарственных форм, содержащих хлорид натрия: с комплексообразователем-7 017290 Подробное описание изобретения В настоящий момент будут даны подробные указания к вариантам осуществления композиций,препаратов и способов, описываемых в настоящем документе. Примеры вариантов осуществления иллюстрируются в следующем ниже разделе примеров. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, как обычно понимает специалист в области, к которой принадлежат описываемые в настоящем документе изобретения. Все патенты и публикации, на которые делаются ссылки,включены в настоящий документ в качестве ссылки. Некоторые определения. Как применяют в настоящем документе, термины "содержащий", "включающий", "вмещающий" и"такой как" используются в их открытом, нелимитирующем смысле. Термин "около" используют как синоним с термином "приблизительно". Как поймет специалист в данной области, точная граница "приблизительно" зависит от компонента композиции. В качестве иллюстрации, использование термина "приблизительно" указывает на значения немного за пределами указанных значений, т.е. плюс или минус от 0,1 до 10%, которые также эффективны и безопасны. Таким образом, композиции немного за пределами указанных диапазонов также включены в объем настоящей формулы изобретения."Противовспениватели" уменьшают вспенивание при обработке, которое может приводить к коагуляции водных дисперсий, пузырях в конечной форме или общему ухудшению обработки. Иллюстративные противовспениватели включают кремниевые эмульсии или сесквиолеат сорбитана."Антиоксиданты" включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилгидроксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия и токоферол. Также можно использовать сочетания одного или нескольких антиоксидантов."Связывающие вещества" придают связывающие качества и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, метоцел), гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу(например, клуцел), этилцеллюлозу (например, этоцел) и микрокристаллическую целлюлозу (например, авицел РН 101 и авицел РН 102); силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу (просолв SMCC), микрокристаллическую декстрозу; амилозу; силикат магния алюминия; полисахаридные кислоты; бентониты; желатин; сополимер поливинилпирролидона/винилацетата; кросповидон; повидон; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал; пептизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, дипак), глюкоза,декстроза, меласса, маннит, сорбит, ксилит (например, ксилитаб) и лактоза; натуральная или синтетическая камедь, такая как гуммиарабик, трагакант, гхатти камедь, клейкое вещество шелухи изапола, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (например, повидон CL, коллидон CL, полипласдонXL-10), лиственничный арабогалактан, вигум, полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п. Также можно использовать сочетания одного или нескольких связывающих веществ."Биодоступность" относится к степени, с которой лекарственное средство становится доступным в участке(ax) действия после введения. Посредством иллюстрации биодоступность препарата ганаксолона относится к проценту дозированной массы ганаксолона, который поступает в общий кровоток исследуемых животного или человека. Общую экспозицию (AUC(0- лекарственного средства при внутривенном введении, как правило, определяют как 100% биодоступность (F%). "Пероральная биодоступность" относится к степени, с которой ганаксолон всасывается в общий кровоток при пероральном приеме фармацевтической композиции по сравнению с внутривенной инъекцией. Степень и интервал времени, в который активное средство становится доступным для участка(ов)-мишени после введения, определяется многими факторами, включая лекарственную форму и различные свойства, например растворимость и скорость растворения лекарственного средства."Концентрацию в сыворотке крови" или "концентрацию в плазме крови" или "сывороточную или плазматическую концентрацию или сывороточный или плазматический уровень", как правило, измеряют в мг, мкг или нг лекарственного средства на мл, дл или л сыворотки или плазмы, всосавшихся в кровоток после введения. Как применяют в настоящем документе, измеряемые концентрации в плазме, как правило, измеряют в нг/мл или мкг/мл. Понятно, что концентрация ганаксолона в плазме может значительно варьировать у разных субъектов вследствие вариабельности метаболизма и/или возможных взаимодействий с другими терапевтическими средствами. По одному из аспектов настоящего изобретения концентрация ганаксолона в плазме крови может варьировать от субъекта к субъекту. Подобным образом от субъекта к субъекту могут варьировать такие значения, как измеряемая концентрация активного средства в плазме в точке максимума концентрации (Смакс), или время достижения максимальной концентрации в плазме (Тмакс), или общая площадь под временной кривой концентрации в плазме (AUC(0-."AUC(0-) или "экспозиция" представляет собой площадь под кривой на графике зависимости концентрации активного средства (как правило, концентрации в плазме) от времени (m), измеряемую от момента времени 0 до момента времени . AUC(0-) также применяют для определения экспозиции лекарст-8 017290 венного средства в течение определенного периода времени. Вследствие вариабельности количество,необходимое для получения "терапевтически эффективного количества", ганаксолона может варьировать от субъекта к субъекту."Вещества носителей" включают любые общеупотребительные в фармацевтике эксципиенты и их следует выбирать на основе совместимости с ганаксолоном и свойствах профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Иллюстративные вещества носителей включают, например, связывающие вещества, суспендирующие средства, дезинтеграторы, наполнители, поверхностно-активные вещества,солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, увлажнители, разбавители и т.п. "Фармацевтически приемлемые вещества носителей" могут в качестве неограничивающих примеров включать гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин,силикат магния, поливинилпирролидон (PVP), холестерин, сложные эфиры холестерина, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевую кислоту, фосфатидилхолин, хлорид натрия, трикальцийфосфат,двузамещенный фосфат калия, целлюлозу и конъюгаты целлюлозы, стеароиллактилат натрия сахаров,каррагенан, моноглицерид, диглицерид, пептизированный крахмал и т.п. См., например, Remington: TheDosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott WilliamsWilkins 1999). Как применяют в настоящем документе, "традиционные препараты ганаксолона" относятся к препаратам ганаксолона, ранее вводимым субъектам. Такие препараты включают ганаксолон, сформулированный с -циклодекстрином или 2-гидроксипропилциклодекстрином. Так как в опубликованных данных доминирует применение комплекса ганаксолон/-циклодекстрин 1:1, этот препарат является предпочтительным стандартом, с которым сравнивают препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе. Термин "отверждение" означает время, достаточное до достижения конечной точки, так что D50 не изменяется или по существу не изменяется через промежуток времени при последовательных измерениях, разделенных приблизительно 72 ч, например, при точности измерительного устройства большей чем 5% за 72 ч после периода отверждения. Предпочтительные временные периоды отверждения составляют 1-20, 2-15 или 3-10 суток."Диспергирующие средства" и/или "модуляторы вязкости" включают вещества, которые регулируют диффузию и гомогенность лекарственного средства в жидких средах или в способе гранулирования или смешивания. В некоторых вариантах осуществления эти средства также способствуют эффективному покрытию или эрозии матрикса. Иллюстративные регуляторы диффузии/диспергирующие средства включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween 60 или 80, PEG, поливинилпирролидон (PVP; коммерчески известный как пласдон), и основанные на углеводах диспергирующие средства, такие как целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L),гидроксипропилметилцеллюлозы (например, фармакоат 603, НРМС K100, НРМС К 4 М, НРМС K15 М и НРМС K100 М), карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, некристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силицифицированная макрокристаллическая целлюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата (HPMCAS). Другие диспергирующие средства включают силикат магния алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер винилпирролидона/винилацетата(S630), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол, полимер с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, плюроники F68, F88 и F108, которые являются блоксополимерами этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, тетроник 908, также известный как полоксамин 908, который является тетрафункциональным блок-сополимером, получаемым посредством последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASFCorporation, Parsippany, N.J., поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата (S-630),полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может обладать молекулярной массой приблизительно от 300 до приблизительно 6000, или приблизительно до 3350 до приблизительно 4000, или приблизительно до 7000 до приблизительно 5400, полисорбат-80, альгинат натрия, камеди, такие как трагакантовая камедь и гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, полисорбат 80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, повидон, карбомеры, альгинаты, хитозаны и их сочетания. В качестве диспергирующих средств также можно использовать пластификаторы,такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза. Диспергирующие средства, особенно пригодные в липосомных дисперсиях и самоэмульгирующихся дисперсиях, представляют собой димиристоилфосфатидилхолин, природный фосфатидилхолин из яиц, природный фосфатидилглицерин из яиц, холестерин и изопропилмиристат. Термин "комплекс" или "комплекс ганаксолона" означает связь молекул и/или частицы, содержащей ганаксолон, и необязательно других молекул, что приводит к лучшей стабильности частиц ганаксо-9 017290 лона или некоторым другим желательным эффектам. В некоторых случаях перед приданием стабильности или других полезных свойств препарату комплексообразователи сначала увеличивают размер частиц(D50). В определенных вариантах осуществления комплексы ганаксолона, полученные посредством добавления комплексообразователей, требуют времени отверждения."Комплексообразователи" представляют собой молекулы, которые при добавлении к композиции малых частиц (D50 приблизительно от 75 до приблизительно 400 нм) в соответствующих условиях действуют в качестве стабилизирующего средства. Добавление комплексообразователя также может придать дополнительную стабильность суспензии в циклах замораживания/оттаивания и кипячения, если необходима стерилизация. Комплексообразователи включают низкомолекулярные соединения нижеMW. 550, которые не содержат сульфоновой кислоты или группы сульфоновой кислоты/противоион неорганической соли на конце алкильной цепи, содержащей более одного насыщенного атома углерода,связанного с атомом углерода, несущего группу сульфоновой кислоты. Комплексообразователи включают в качестве неограничивающих примеров фенолы и фенольные соли, ароматические кислоты и сложные эфиры, карбоновые кислоты и их соли и сложные эфиры, неорганические кислоты и основания и аминокислоты и их сложные эфиры и соли. Некоторые примеры включают в качестве неограничивающих примеров фенол, метилпарабен, пропилпарабен, метилпарабен калия, метилпарабен натрия, ВНТ,сорбиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, п-аминобензойную кислоту, бензойную кислоту аскорбиновую кислоту, метилантранилат, антраниловую кислоту, пиколиновые кислоты и их сложные эфиры с алкилами и бензоат натрия. "Лекарственная форма с контролируемым высвобождением" или "лекарственная форма с модифицированным высвобождением", согласующаяся с ее применением в настоящем документе, означает лекарственную форму, для которой характеристики высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени и/или условия в участке растворения выбирают для достижения терапевтических целей или целей удобства, не достижимых посредством традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением включают формы с замедленным высвобождением, формы с пролонгированным высвобождением, формы с пульсирующим высвобождением и формы с отсроченным высвобождением. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут обеспечивать терапевтически эффективные уровни лекарственного средства в течение длительного периода времени и, таким образом, обеспечить более длительный терапевтический период относительно форм с немедленным высвобождением."Лекарственная форма с отсроченным высвобождением", согласующаяся с ее применением в настоящем документе, означает лекарственную форму, которая высвобождает лекарственное средство в любое время, отличное от времени непосредственно после введения и/или в любом другом месте в желудочно-кишечном тракте, более дистальном, чем то, которое может достичь лекарственная форма с немедленным высвобождением. Примером лекарственной формы с отсроченным высвобождением являются лекарственные формы с растворимым в кишечнике покрытием."Разбавители" увеличивают объем композиции для облегчения прессования или получения достаточного объема для гомогенной смеси для заполнения капсулы. Такие соединения включают, например,лактозу, крахмал, маннит, сорбит, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, такую как авицел; двухосновный фосфат кальция, дигидрат дифосфата кальция; трикальцийфосфат, фосфат кальция; безводную лактозу, высушенную распылением лактозу; пептизированный крахмал, прессуемый сахар, такой как ди-пак (Amstar); маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата, основанные на сахарозе разбавители, кондитерский сахар; моногидрат одноосновного сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция; тригидрат лактата кальция, декстраты; гидролизованные твердые овсяные хлопья, амилозу; порошковую целлюлозу, карбонат кальция; глицин, каолин; маннит,хлорид натрия; инозитол, бентонит и т.п. Также можно использовать сочетания одного или нескольких разбавителей. Термин "дезинтегрировать" представляет собой диспергирование лекарственной формы при контакте с желудочно-кишечным соком или диспергирующим средством. "Дезинтегрирующие средства или дезинтеграторы" облегчают распад или дезинтеграцию препарата. Примеры дезинтеграторов включают крахмал, например природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, пептизированный крахмал, такой как National 1551 или амигел, или крахмалгликолят натрия, такой как промогель или эксплотаб, целлюлозу, такую как лесоматериал, микрокристаллическая целлюлоза,например авицел, авицел РН 101, авицел РН 102, авицел РН 105, эльцема Р 100, эмкоцел, вивацел, минг тиа и солка-флок, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или поперечно-сшитую целлюлозу,такую как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (ак-ди-сол), поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечно-сшитая кроскармеллоза, поперечно-сшитый крахмал, такой как крахмалгликолят натрия, поперечно-сшитый полимер, такой как кросповидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, глину, такую как вигум HV (силикат магния алюминия), камедь, такую как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, Карайи, пектин или трагакант, крахмалгликолят натрия (эксплотаб),бентонит, природную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смо- 10017290 ла, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинационном крахмале и т.п."Всасывание лекарственного средства" или "всасывание", как правило, относится к процессу перемещения лекарственного средства из участка введения лекарственного средства через барьер в кровеносный сосуд или участок действия, например перемещение лекарственного средства из желудочнокишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему."Эффективный размер частиц" взаимозаменяемо используют с "D50". Под "D50" понимают, что 50% частиц находятся ниже, а 50% частиц находятся выше определенного размера. D50 можно использовать для описания различных параметров (объема, длины, количества, площади и т.п.). Как применяют в настоящем документе, "эффективный размер частиц" или D50 означает взвешенный по объему срединный диаметр, как измеряют посредством способа рассеяния лазерного/светового излучения или его эквивалента, где 50% частиц в объеме имеют меньший диаметр, тогда как 50% в объеме имеют больший диаметр. Взвешенный по объему D50 также относится к проценту массы частиц, меньших определенного размера. Например, D50 500 нм означает, что 50% массы частиц имеют диаметр менее 500 нм, а 50% массы частиц имеют диаметр более 500 нм. Эффективный размер частиц измеряют посредством традиционных способов измерения размеров частиц, хорошо известных специалистам в данной области. Такие способы включают, например, седиментацию при фракционировании в потоке при наличии поля, фотокорреляционную спектроскопию, светорассеяние (например, с применением Microtrac UPA 150), лазерную дифракцию и дисковое центрифугирование. Для целей композиций, препаратов и способов, описываемых в настоящем документе, эффективный размер частиц представляет собой объемный срединный диаметр, как определено с применением устройств и способов рассеяния лазерного/светового излучения,например Horiba LA-910 или Horiba LA-950. Подобным образом, "D90" представляет собой взвешенный по объему диаметр, где 90% частиц в объеме имеют меньший диаметр, тогда как 10% в объеме имеют больший диаметр, a "D10" представляет собой взвешенный по объему диаметр, где 10% частиц в объеме имеют меньший диаметр, а 90% в объеме имеют больший диаметр. Иногда полезно приводить значениеD50 после обработки ультразвуком в течение 1 мин или менее, с использованием приблизительно 40 Вт мощности ультразвука при комнатной температуре (от 15 до 30C). Эта малая мощность и короткий период могут разрушать очень рыхлые агрегаты, что, как правило, не имеет отрицательного влияния на эффективность композиции in vivo у субъекта."Растворяющееся в кишечнике покрытие" представляет собой вещество, которое остается, по существу, интактным в желудке, но растворяется и высвобождает лекарственное средство в тонком и/или толстом кишечнике. Как правило, растворяющееся в кишечнике покрытие содержит полимерные вещества,предотвращающие высвобождение в среде с низким pH желудка, но которые ионизируются и растворяются при более высоких рН, как правило, pH от 5 до 7, но по меньшей мере более 3,0, более или выше 5,или даже более конкретно при pH приблизительно от 5,5 до приблизительно 7, и, таким образом, в достаточной степени растворяются в тонком и/или толстом кишечнике для высвобождения в них активного средства. В некоторых вариантах осуществления растворяющиеся в кишечнике покрытия высвобождают в тонком кишечнике более 50% покрытого ганаксолона. В других вариантах осуществления растворяющееся в кишечнике покрытие обеспечивает высвобождение значительной части (более 40%) покрытого ганаксолона в середине тонкого кишечника, например в тощей кишке."Покрытый растворимым в кишечнике покрытием" препарат ганаксолона предназначен для обозначения того, что некоторое количество или большинство ганаксолона покрыто растворимым в кишечнике покрытием для обеспечения того, что по меньшей мере некоторая часть лекарственного средства высвобождается после попадания в тонкий кишечник, а не в кислотном окружении желудка. В некоторых вариантах осуществления приблизительно от 40 до приблизительно 60% покрытых частиц ганаксолона высвобождаются в средней области тонкого кишечника для минимизации взаимодействия с желчными кислотами и минимизации воздействий пищи. В некоторых вариантах осуществления покрытые растворимым в кишечнике покрытием препараты обеспечивают высвобождение в тонком кишечнике более 80% ганаксолона. Вещество растворяющегося в кишечнике покрытия не должно быть токсичным и преимущественно растворимым в кишечной жидкости, но, по существу, нерастворимым в желудочной жидкости. Примеры включают фталат поливинилацетата (PVAP), коммерчески доступный под торговыми марками Опадрай Энтерик из Colorcon, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата (HPMCAS), фталат целлюлозоацетата (САР), сополимер метакриловой кислоты, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,сукцинат целлюлозоацетата, гексагидрофталат целлюлозоацетата, гексагидрофталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), фталат целлюлозопропионата, малеат целлюлозоацетата, тримеллитат целлюлозоацетата, бутират целлюлозоацетата, пропионат целлюлозоацетата, полимер метакриловой кислоты/метакрилата, сополимер метакриловой кислотыметилметакрилата, сополимер этилметакрилата-метилметакрилата-этилметакрилата хлортриметиламмония и т.п. и сочетания, включающие один или несколько из указанных выше кишечных полимеров. Другие примеры включают натуральные смолы, такие как шеллак, сандарак, копаловый колофор и сочетания, включающие один или несколько из указанных выше полимеров. Другие примеры кишечных поли- 11017290 меров включают синтетическую смолу, несущую карбоксильные группы. Сополимеры метакриловой кислоты:этилового эфира акриловой кислоты коммерчески доступны под торговыми марками "эудражит L", такая как эудражит L 30-D55 из Degussa."Регуляторы эрозии" включают вещества, которые контролируют эрозию конкретного вещества в желудочно-кишечной жидкости. Регуляторы эрозии, как правило, известны специалистам в данной области. Иллюстративные регуляторы эрозии включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты,белки, пептиды и аминокислоты. В настоящем изобретении также можно использовать сочетания одного или нескольких регуляторов эрозии с одним или несколькими регуляторами диффузии."Ароматизаторы" и/или "подсластители", пригодные в препаратах ганаксолона, описываемых в настоящем документе, включают природные и искусственные средства, например сироп акации, ацесульфам К, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды, черную смородину, ирис, цитрат кальция, камфару, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрусовые, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкую вату, кокос, колу, свежую вишню, свежие цитрусовые, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки (лакричника), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем,глицирризинат моноаммония (MagnaSweet), солод, маннит, клен, зефир, ментол, мятную пасту, смешанные ягоды, неогеспередин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, пасту перечной мяты, порошковый просвит, малину, шипучий напиток из корнеплодов, ром, сахарин, сафлор, сорбит,кудрявую мяту, пасту кудрявой мяты, землянику, земляничный крем, посконник, сукралозу, сахарозу,сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, талин, силитол, сукралозу, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, мандарин, тауматин, засахаренные фрукты, ваниль, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, винтергрен, ксилит или любое сочетание этих ароматизирующих ингредиентов, например, анисментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимон-лайм, лимонмята, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки, ваниль-мята и их смеси. Термин "абразивные материалы" относится к веществу, применяемому при измельчении для физического уменьшения размера частиц композиции. Для способов измельчения предпочтительные абразивные материалы представляют собой сферическую дробь оксида циркония, стабилизированную иттрием,стекло или пластмассовую смолу."Желудочно-кишечная жидкость" представляет собой жидкость желудочно-кишечного тракта субъекта или слюна субъекта или их эквивалент. "Эквивалентом" секрета желудка является жидкость in vitro со сходным с секретами желудка содержимым и/или рН, такая как искусственная жидкость желудка(ИЖЖ), полученная с применением руководства USP из приблизительно 0,1 н. раствора HCl в воде, содержащая приблизительно 0,03 М NaCl при pH около 1,2. Кроме того, "эквивалентом" секрета кишечника" является жидкость in vitro со сходным с секретами кишечника содержимым и/или рН, такая как искусственная жидкость кишечника (ИЖК), полученная с применением руководства USP, представляющая собой систему водного фосфатного буфера при pH 6,7-6,9."Ионный дисперсионный модулятор" определяют как органическую или неорганическую молекулу,которая при добавлении к композиции малых частиц изменяет по меньшей мере одно из следующего: вязкость, количество определенного ингредиента(ов), необходимое для стабилизации частиц при удалении растворителя, и/или количество определенного ингредиента(ов), необходимое для стабилизации твердых лекарственных форм или смесей при редисперсии в ИЖЖ и ИЖК, как описано в примере 28. Ионный дисперсионный модулятор не содержит группу сульфоновой кислоты или сульфоновой кислоты/неорганической соли на конце алкильной углеродной цепи, содержащей по меньшей мере 1 насыщенный атом углерода, связанный с углеродным атомом, несущим группу сульфоновой кислоты."Лекарственная форма с немедленным высвобождением" означает лекарственную форму, которая высвобождает по меньшей мере 80% лекарственного средства в пределах 2 ч после введения, более конкретно в пределах 1 ч добавления в общепринятую искусственную жидкость желудка. Как правило, композицию с немедленным высвобождением тестируют в устройстве для растворения (наиболее часто типа"Смазки" и "способствующие скольжению вещества" представляют собой соединения, предотвращающие, снижающие или ингибирующие адгезию или трение веществ. Иллюстративные смазки включают, например, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, стеарилфумарат натрия, углеводород,такой как минеральное масло или гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное соевое масло (стеротекс), высшие жирные кислоты и их соли с щелочными и щелочноземельными металлами, такими как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, глицерин, тальк, воски, стеаровет, борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид на- 12017290 трия, лейцин, полиэтиленгликоль (например, PEG-4000) или метоксиполиэтиленгликоль, такой как карбовакс, олеат натрия, бензоат натрия, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, магний или лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, такой как силоид, Cab-Q-Sil, крахмал, такой как кукурузный крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п."Свободный объем камеры для измельчения" представляет собой свободный объем в камере для измельчения, доступный для измельченной взвеси после добавления абразивных материалов. Свободный объем камеры для измельчения связан с количеством абразивных материалов (об.%) и объемом свободного пространства при расположении сферических гранул друг на друге (свободный объем абразивных материалов). Для 0,2-0,4 мм сферических измельчающих абразивных материалов диапазон приблизительно 36-42% объема, занятого растирающими гранулами, представляет собой свободный объем абразивных материалов. Свободный объем камеры для измельчения (мл)=общий объем камеры для измельчения (мл)-объем абразивных материалов (мл)+свободный объем абразивных материалов (мл)."Продолжительность обработки при измельчении" представляет собой время, при котором частицы находятся в камере для измельчения в течение общего времени измельчения для получения желаемых частиц. Продолжительность обработки при измельчении (MRT) определяют какMRT (мин)=свободный объем камеры для измельчения (мл)общее время измельчения (мин)/объем измельчаемой взвеси (мл). Термин "измельчаемая взвесь" относится к суспензии, содержащей лекарственное средство для уменьшения размера частиц и другие ингредиенты для облегчения процесса измельчения. Состав измельчаемой взвеси, как правило, не является конечным составом композиции. Термин "измельчающие среды" относится к компонентам измельчаемой взвеси без активного фармацевтического ингредиента(ов). Термин "измельченная взвесь" относится к измельчаемой взвеси после ее уменьшения до суспензии с малыми частицами посредством измельчения. Наиболее предпочтительные измельчаемые взвеси для жидкой дисперсии представляют собой взвеси, которые соответствуют размеру и составу частиц, которые можно разбавить водой и соответствующими ингредиентами с получением конечного препарата. Для твердой лекарственной формы предпочтительные измельченные взвеси представляют собой взвеси,которые можно использовать с минимальными воздействиями для получения конечной твердой лекарственной формы."Фармакодинамика" относится к факторам, которые определяют биологический ответ, наблюдаемый по отношению к концентрации лекарственного средства в участке действия."Размер частиц" относится к измеренному распределению частиц и, как правило, если не указано иначе, выражается как "взвешенный по объему срединный" размер. Для измерения размера частиц для препаратов ганаксолона, описываемых в настоящем документе, используют устройство рассеяния лазерного излучения Horiba LA-910 или Horiba LA-950 приблизительно со 120 мл дистиллированной воды в камере для образца, с режимом рециркуляции, установленным на 4, перемешиванием, установленным на 1. Если размер частиц измеряют после обработки ультразвуком, мощность обработки ультразвуком устанавливают на "низкая" (40 Вт), а время обработки ультразвуком составляет 1 мин. Эти настройки с малой мощностью ультразвуковой обработки и малой длительностью эффективно разрушают очень рыхлые агрегаты, что, как правило, не влияет на эффективность препарата. Для ганаксолона настройки относительного индекса рефракции устанавливают на 115-010, а образец добавляют до получения значения светопропускания вольфрама (голубой) приблизительно 75%. При измерении жидкой дисперсии ганаксолона размер частиц можно измерять посредством добавления жидкой композиции пластиковой пипеткой прямо в камеру для образца или разбавления приблизительно до 0,5 мг ганаксолона/мл и добавления пластиковой пипеткой в камеру для образца. При измерении твердых композиций ганаксолона, где все частицы являются водорастворимыми, твердое вещество диспергируют по меньшей мере в 15 мл дистиллированной воды, перемешивают вручную, а затем пластиковой пипеткой добавляют в камеру для образца. Если твердая композиция содержит водонерастворимые эксципиенты, их можно удалить посредством фильтрации через 5-микронный фильтр или, в том случае, когда суспензию нельзя фильтровать, и размер частиц можно определять посредством вычитания сигнала из не являющихся ганаксолоном нерастворимых компонентов. Это описано в разделе способов данного документа."Фармакокинетика" относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание соответствующей концентрации лекарственного средства в участке действия."Пластификаторы" представляют собой соединения, используемые для смягчения вещества для микроинкапсуляции, пленочных покрытий или фармацевтических смесей для прессования для того, чтобы они стали менее ломкими. Подходящие пластификаторы включают, например, полиэтиленгликоли,такие как PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, триэтилцеллюлозу и триацетин. В некоторых вариантах осуществления пластификаторы также могут функционировать в качестве диспергирующих средств или увлажнителей."Консерванты" представляют собой соединения, которые ингибируют рост микроорганизмов и их,- 13017290 как правило, добавляют к дисперсиям для предотвращения роста микроорганизмов. Как правило, для тестирования подходящих уровней консервантов используют количества консервантов, необходимые для прохождения тестирования противомикробной эффективности, как описано в методологии USP иEU. Консерванты включают в качестве неограничивающих примеров сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол или четвертичные соединения, такие как хлорид бензалкония. Лекарственная форма "с пульсирующим высвобождением" представляет собой лекарственную форму, способную к обеспечению более одного пика концентрации в плазме крови после однократного введения. Препарат "с пульсирующим высвобождением" в одной и той же лекарственной форме может содержать сочетание препаратов с немедленным высвобождением, замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением."Фармакокинетические параметры" представляют собой параметры, которые описывают характеристики лекарственного средства in vivo с течением времени, включая, например, концентрацию лекарственного средства в плазме. Фармакокинетические параметры включают Смакс, Тмакс и AUC(0-) (каждый обсуждался выше)."Сушка распылением" представляет собой процесс, посредством которого из композиции удаляют растворитель с получением сухой формы ингредиентов в этой композиции. Сушку осуществляют посредством распыления композиции через форсунку в нагретую среду, содержащую вакуум или поток воздуха или инертного газа. Сушкой распылением можно получать аморфные порошки лекарственных средств или гранулированные препараты, которые специалисты в данной области могут преобразовывать в твердую лекарственную форму."Наслоение распылением" представляет собой процедуру, где содержащие ингредиенты раствор или суспензию через форсунку распыляют в псевдоожиженный слой, содержащий частицы, которые покрываются пленкой, содержащей состав раствора или суспензии, тогда как растворитель удаляется потоком нагретого газа. Как правило, наслоение распылением включает покрытие инертной сердцевины, как правило, содержащей сахара и крахмал или целлюлозы или их сочетания. Размер таких сердцевин, как правило, составляет от 20 до 35 меш. Наслоение распылением широко используют для нанесения покрытий (конечных или растворимых в кишечнике) на твердые лекарственные формы, а также сферические гранулы, содержащие лекарственное средство для применения в капсульном или таблетированном препарате."Стабильный" означает, что D50 существенно не изменяется (более чем на 50%) после определения начального момента времени (например, после периода измельчения или отверждения (от 1 до 3 недель и до 4 месяцев хранения при комнатной температуре (от 15 до 25C). Например, стабильные частицы ганаксолона, описываемые в настоящем документе, в водной лекарственной форме не демонстрируют увеличения эффективного размера частиц более чем на 50% в течение 4-месячного периода хранения, и предпочтительно эффективный размер частиц не увеличивается более чем на 50% в течение двухгодичного периода хранения. Подобным образом, стабильные частицы ганаксолона, описываемые в настоящем документе, в твердой пероральной лекарственной форме не демонстрируют увеличения эффективного размера частиц более чем на 50% в течение 4 месяцев хранения при комнатной температуре (от 15 до 25C) после диспергирования (способы диспергирования описаны в разделе примеров ниже). В некоторых вариантах осуществления препараты, описываемые в настоящем документе, не образуют неидентифицированных загрязнений вследствие разрушения ганаксолона до 4 месяцев хранения при комнатной температуре (от 15 до 25C) при индивидуальных уровнях приблизительно выше чем 0,1 мас.% по сравнению с уровнями загрязнений от исходного момента времени."Стабилизаторы" включают средства, которые поддерживают желательное свойство препарата в течение интервала времени, включая в качестве неограничивающих примеров механическое, химическое и температурное воздействие, которые можно тестировать в лабораторных условиях. Такие свойства включают стабильный размер частиц или гомогенность, приводящие к концентрациям, согласующимся с обозначенной активностью, и к сохранению чистоты. Некоторые, хотя и не все, свойства перечислены выше. Как применяют в настоящем документе, "равновесное состояние" достигается, когда количество вводимого лекарственного средства равно количеству выводимого лекарственного средства в пределах интервала одной дозировки, что приводит к плато или постоянному количеству лекарственного средства в плазме.- 14017290 Как применяют в настоящем документе, "субъект" представляет собой любое млекопитающее. Субъекты включают индивидуумов, нуждающихся в лечении ганаксолоном, (пациентов) и индивидуумов, которые не нуждаются в лечении ганаксолоном (например, нормальные здоровые добровольцы). Предпочтительными субъектами и пациентами являются люди."Суспендирующие средства" или "диспергирующие средства" включают такие соединения, как поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу приблизительно от 300 до приблизительно 6000, или приблизительно до 3350 до приблизительно 4000, или приблизительно до 7000 до приблизительно 5400, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия гидроксипропилметилцеллюлоза (например,НРМС 2910, фармакоат 603, НРМС K100, НРМС K4 М, НРМС K15 М и НРМС K100 М), гидроксиэтилцеллюлозу стеарат гидроксиметилцеллюлозоацетата, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, камеди, такие как, например, трагакантовая камедь и гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантаны,включая ксантановую камедь, сахара, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат,повидон,силикат магния алюминия,полимер 4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный, как тилоксапол), полоксамеры, плюроники и т.п. Особенно пригодны сочетания НРМС и PVA. Лекарственная форма с "замедленным высвобождением", согласующаяся с ее применением в настоящем документе, означает лекарственную форму, которая позволяет снижение по меньшей мере одной дозы в частоте дозирования в сутки по сравнению с лекарственным средством в традиционной форме, такой как раствор или твердая лекарственная форма с немедленным высвобождением."Поверхностно-активные вещества" включают такие соединения, как лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, TPGS витамина Е, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, хлорид бензалкония, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакроголь, сложные эфиры сорбитана, простые эфиры полиоксиэтиленалкила (например, простые эфиры макроголя, такие как цетомакроголь 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот (например, коммерчески доступные Tween, такие как, например, Tween 20 и Tween 80 (ICI Speciality Chemicals; полиэтиленгликоли (например, карбоваксы 3550 и 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, силикат магния алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, плюроники(например, тетроник 908, также известный как полоксамин 9085, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный посредством последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.; тетроник 1508(T-1508, полоксамин) (BASF Wyandotte Corporation), тритон Х-200, который является сульфонатом алкиларильного простого полиэфира (Rohm and Haas); кродестас F-110, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи(глицидол), также известный как олин-IOG или поверхностно-активное вещество 10-G (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); кродестас SL40 (Croda, Inc.) и SA90HCO, который представляет собой C18H37CH2C(О)N(СН 3)-СН 2(СНОН)4(СН 2 ОН)2(Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децилD-глюкопиранозид; н-децилDмальтопиранозид; н-додецилD-глюкопиранозид; н-додецилD-мальтозид; гептаноил-Nметилглюкамид; н-гептилD-глюкопиранозид; н-гептилD-тиоглюкозид; н-гексилDглюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-ноилD-глюкопиранозид; октаноил-Nметилглюкамид; н-октилD-глюкопиранозид; октилD-тиоглюкопиранозид; PEG-фосфолипид, PEGхолестерин, производные PEG-холестерина, PEG-витамин А, PEG-витамин Е, лизоцим, статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата. Указанные выше поверхностно-активные вещества являются коммерчески доступными или их можно получить известными в данной области способами. Многие подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместно опубликованной American"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" представляет собой количество фармацевтического средства, необходимое для достижения фармакологического эффекта. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество. "Эффективное количество" ганаксолона представляет собой количество, необходимое для дос- 15017290 тижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без чрезмерных вредных побочных эффектов. Эффективное количество ганаксолона специалисты в данной области выбирают в зависимости от конкретного пациента и заболевания. Понятно, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" могут варьировать от субъекта к субъекту вследствие различий в метаболизме ганаксолона, возраста, массы, общего состояния субъекта, патологического состояния нуждающегося в лечении, тяжести нуждающегося в лечении патологического состояния и решения лечащего врача."Лечить" или "лечение" относится к любому лечению нарушения или заболевания, такому как профилактика возникновения нарушения или заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к данному нарушению или заболеванию, но у которого еще не диагностировали данное нарушение или заболевание; ингибирование нарушения или заболевания, например, остановка развития нарушения или заболевания, облегчение нарушения или заболевание, вызов ремиссии нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызываемого заболеванием или нарушением, или уменьшение симптомов заболевания или нарушения."Увеличивающие вязкость средства" представляют собой средства, которые, как правило, добавляют к конкретной дисперсии для увеличения вязкости и предотвращения или замедления осаждения частиц. Увеличивающие вязкость средства в твердых лекарственных формах используют время от времени для формирования гелевых матриксов при проникании воды в твердую лекарственную форму, и они могут задержать высвобождение фармацевтически активного ингредиента(ов). Увеличивающие вязкость средства включают в качестве неограничивающих примеров следующее: метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, гуммиарабик, хитозаны и их сочетания."Увлажнители" включают поверхностно-активные вещества и их используют для улучшения диспергирования лекарственного средства в композиции или после введения композиции субъекту. Увлажнители также могут действовать в качестве стабилизаторов. Примеры увлажнителей включают такие соединения, как олеиновая кислота, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат,триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен сорбитанмонолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, Tween 80, TPGS витамина Е,соли аммония и т.п.I. Препараты и композиции ганаксолона. Ганаксолон плохо растворим в воде и других фармацевтически приемлемых растворителях. Как результат его низкой растворимости в воде, в данной области существует необходимость в препаратах ганаксолона, которые обеспечивают увеличенную биодоступность и терапевтическую эффективность ганаксолона. Однако известно, что увеличенная биодоступность активного средства, кроме того, приводит к возможности увеличенных побочных эффектов. Некоторые композиции и препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, демонстрируют улучшенные фармакокинетические (РК) и фармакодинамические (PD) профили и/или минимизированные побочные эффекты по сравнению с традиционными препаратами ганаксолона, известными в данной области. В частности, некоторые препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе,обеспечивают увеличенную терапевтическую пользу, являющуюся результатом улучшенных PK/PD свойств, включая увеличенную экспозицию ганаксолона в голодном или сытом состоянии, улучшенное поддержание ганаксолона в равновесном состоянии и снижение максимальных уровней ганаксолона в плазме (Смакс) по сравнению с уровнями непосредственно перед следующей дозой (Смин) в равновесном состоянии. Некоторые композиции и препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, также обеспечивают сниженное отношение экспозиции в сытом/голодном состояниях и/или Смакс при введении ганаксолона, увеличенные периоды экспозиции ганаксолона на дозу, сниженные уровни Смакс в плазме, необходимые для достижения эффективного воздействия в течение интервала дозирования в равновесном состоянии, равновесные уровни в плазме непосредственно перед следующей дозой приблизительно от 20 до 50 нг/мл и отношение Смакс/Смин менее 4 в водной пероральной композиции, и отношение Смакс/Смин менее 3 в твердой лекарственной форме для перорального введения в равновесном состоянии. Равновесные уровни в плазме некоторых препаратов ганаксолона, описываемых в настоящем документе, составляют приблизительно 50 нг/мл или приблизительно от 100 до приблизительно 10 нг/мл. Некоторые препараты, описываемые в настоящем документе, снижают риск побочных эффектов ганаксолона, включая атаксию, седативный эффект и сонливость, относительно традиционных препаратов ганаксолона. В определенных вариантах осуществления при больших дозах можно наблюдать улучшенную эффективность по сравнению с традиционными препаратами ганаксолона. В других вариантах осуществления в равновесном состоянии можно наблюдать максимальную пользу препаратов ганаксолона, описываемых в настоящем документе. Препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, можно вводить субъекту посредством традиционного пути введения. В настоящий документ включены пероральные твердые лекарственные формы и пероральные водные суспензии ганаксолона. Также в настоящем документе предоставлены- 16017290 лекарственные формы ганаксолона с модифицированным, контролируемым и пульсирующим высвобождением. Следует понимать, что любые из лекарственных форм, описываемых в настоящем документе, содержащие препарат ганаксолона, отдельно или когда его вводят с другим лекарственным средством, могут обеспечить по меньшей мере одно или несколько описанных выше улучшенных фармакокинетических свойств и минимизировать побочные эффекты, происходящие вследствие сниженного Тмакс и увеличенных уровней ганаксолона Смакс в плазме крови.II. Частицы ганаксолона. Препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, содержат стабильные частицы ганаксолона, существующие в кристаллической форме, аморфной форме, полукристаллической форме,полуаморфной форме и их смеси. В некоторых вариантах осуществления препараты ганаксолона содержат аморфную форму ганаксолона со средним эффективным размером частиц приблизительно до 10 мкм. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона содержат аморфную форму ганаксолона, которая или покрыта матриксом эксципиента, или инкапсулирована в него, где матрикс имеет эффективный размер частиц до 300 мкм. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона содержат неаморфную форму ганаксолона, содержащую частицы ганаксолона с эффективным средним размером частиц по массе менее чем приблизительно 500 нм. В других вариантах осуществления частицы ганаксолона имеют эффективный средний размер частиц по массе менее чем приблизительно 400 нм, эффективный средний размер частиц по массе менее чем приблизительно 300 нм, эффективный средний размер частиц по массе менее чем приблизительно 200 нм или средний эффективный размер частиц по массе менее чем приблизительно 100 нм при измерении указанными выше способами. В другом варианте осуществления частицы ганаксолона имеют распределение размера частиц, где частицы ганаксолона имеют эффективный размер частиц по массе менее чем приблизительно 400 нм и где стандартное отклонение распределения размера частиц составляет менее чем приблизительно 100 нм. В других вариантах осуществления частицы ганаксолона по массе имеют размер частиц 500 нм, т.е. менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 400 нм, менее чем приблизительно 300 нм,менее чем приблизительно 200 нм или менее чем приблизительно 100 нм с менее чем по меньшей мере 20%, по меньшей мере приблизительно 15% или по меньшей мере приблизительно 10% общего количества частиц, имеющих размер больше 1 мкм. В одном из вариантов осуществления частицы ганаксолона имеют размер приблизительно 300 нм с распределением, где 90% частиц по массе имеют эффективный размер частиц по массе приблизительно от 100 до 800 нм. В другом варианте осуществления частицы ганаксолона имеют размер частиц приблизительно 100 нм и распределение, где 90% частиц по массе имеют эффективный размер частиц по массе приблизительно между 50 и 250 нм. В других вариантах осуществления композиции ганаксолона, описываемые в настоящем документе,содержат стабильные частицы ганаксолона с размером частиц по массе менее чем 500 нм, сформулированные с частицами ганаксолона с размером частиц по массе более 500 нм. В таких вариантах осуществления препараты имеют распределение размера частиц, где приблизительно от 10 до приблизительно 100% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 100 до приблизительно 300 нм, приблизительно от 0 до приблизительно 90% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 300 до приблизительно 600 нм и приблизительно от 0 до приблизительно 30% частиц ганаксолона по массе составляют больше чем приблизительно 600 нм. В одном из вариантов осуществления препарат имеет распределение размера частиц, где приблизительно 20% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 100 до приблизительно 300 нм, приблизительно 40% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 300 до приблизительно 600 нм и приблизительно 30% частиц ганаксолона по массе составляют больше чем приблизительно 600 нм. В другом варианте осуществления препарат имеет распределение размера частиц, где приблизительно 30% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 100 до приблизительно 300 нм, приблизительно 40% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 300 до приблизительно 600 нм и приблизительно 30% частиц ганаксолона по массе составляют больше чем приблизительно 600 нм. В другом варианте осуществления препарат имеет распределение размера частиц, где приблизительно 50% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 100 до приблизительно 300 нм, приблизительно 40% частиц ганаксолона по массе составляют приблизительно от 300 до приблизительно 800 нм и приблизительно 10% частиц ганаксолона по массе составляют больше чем приблизительно 800 нм.III. Выгоды частиц малого размера у плохорастворимых лекарственных средств. Размер частиц частицы ганаксолона является важным фактором, влияющим на биодоступность, однородность смеси, разделение и свойства текучести. В основном меньшие размеры частиц лекарственного средства увеличивают скорость всасывания лекарственного средства проницаемых лекарственных средств с очень плохой водорастворимостью посредством увеличения площади поверхности и кинетической скорости растворения. Размер частиц ганаксолона также может влиять на свойства суспендирования и смешивания фармацевтического препарата. Например, более мелкие частицы с меньшей вероятностью будут оседать, и, таким образом, формируют лучшие суспензии.- 17017290 В различных вариантах осуществления препараты ганаксолона в водных дисперсиях или в виде сухих порошков (которые можно вводить непосредственно, в качестве порошка для суспензии или использовать в твердой лекарственной форме) могут содержать неаморфную форму ганаксолона с совместимыми эксципиентами с эффективным размером частиц по массе менее чем приблизительно 500 нм или менее чем приблизительно 400 нм, или менее чем приблизительно 300 нм, или менее чем приблизительно 200 нм, или менее чем приблизительно 100 нм. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона содержат аморфную форму ганаксолона с совместимыми эксципиентами со средним эффективным размером частиц по массе приблизительно до 10 мкм. Эффекты диапазона размера частиц у плохорастворимых лекарственных средств. Количество проницаемого водонерастворимого лекарственного средства (1 мг/мл в воде приpH 7), которое может всасываться, зависит от размера его частиц. В различных вариантах осуществления можно получать стабильные частицы ганаксолона с D50 менее чем приблизительно 100-500 нм. При дальнейшем уменьшении частиц кинетическая скорость растворения увеличивается как функция площади поверхности лекарственных средств. Как правило, уменьшение размера частиц лекарственных средств на половину удваивает площадь поверхности частиц. Когда плохорастворимые лекарственные средства (растворимость в воде 1 мг/мл при pH от 7 до 7,4) интенсивно измельчают (длительная продолжительность обработки при измельчении), можно получать небольшие частицы приблизительно 100 нм. Эти частицы проявляют тенденцию к средней величине в пределах от 25 до 30% от медианы,стандартному отклонению менее чем приблизительно 50% от величины D50 и к D90 приблизительно от 1,5 до 1,75 величины D50. Очень мелкие частицы (от 50 до 200 нм) с плотным распределением вокруг величины D50, как описано выше, могут приводить к высоким максимальным уровням в плазме, но иногда можно достичь меньших общих экспозиций (AUC(0-, так как длительное высвобождение вследствие растворения частиц пропадает. В некоторых случаях желательно не иметь высокую Смакс, как правило, ассоциированную с составами с мелкими частицами. Для соединений с высоким клиренсом in vivo также желательно продлить фазу всасывания для минимизации частоты, с которой необходимо проводить дозирование у субъекта. Один из аспектов настоящего изобретения состоит в том, что комплексы ганаксолона, формируемые после добавления комплексообразователя, и любые полученные агрегаты могут достигать этой цели в том,что площадь поверхности агрегатов, как правило, много больше одной частицы того же размера. Также в случае диспергирования лекарственных форм в желудочно-кишечных жидкостях (модельное введение или введение in vivo), рыхлые агрегаты, которые могут в значительной степени диссоциировать при прохождении желудочно-кишечного тракта, могут обеспечить продленную фазу всасывания лекарственных средств, что является желательным. Для каждого соединения необходимо определить эффект этих рыхлых и тесных агрегатов, но, как правило, рыхлые агрегаты, которые можно быстро преобразовать обратно малым количеством энергии (40 Вт обработки ультразвуком в воде в течение 1 мин или менее), не влияют на эффективность воздействия лекарственного средства и могут увеличить длительность высвобождения лекарственного средства и минимизировать уровни Смакс в плазме у субъекта. Для композиции,содержащей стабильные частицы ганаксолона, желательно иметь D50 при обработке ультразвуком или без нее от 100 до 500 нм и не более чем приблизительно 15% частиц ганаксолона с размером более чем 1 мкм. Иногда для оптимизации максимальных уровней и общей экспозиции, получаемых после дозирования лекарственного средства, желательно получать более широкое распределение стабильных частиц,чем распределения, получаемые только при измельчении. В различных вариантах осуществления в препараты ганаксолона (жидкие и твердые) добавляли комплексообразователь, который служит не только для стабилизации роста частиц, но обеспечивает более широкий диапазон частиц с увеличением экспозиции ганаксолона при данной дозе. Этот расширенный диапазон размеров частиц особенно предпочтителен в соединениях, для которых после перорального введения характерен интенсивный метаболизм печенью. В одном из вариантов осуществления дисперсия ганаксолона имеет размер частиц приблизительно 300 нм, среднее приблизительно 800 нм, D90 приблизительно 600 нм, стандартное отклонение приблизительно 1,8 мкм и приблизительно от 7 до 8% частиц более чем 1 мкм.IV. Лекарственные формы. Композиции ганаксолона, описываемые в настоящем документе, можно формулировать для введения субъекту посредством традиционных способов, включая в качестве неограничивающих примеров пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный или внутримышечный), буккальяый, интраназальный или трансдермальный пути введения. Кроме того, фармацевтические композиции ганаксолона, описываемые в настоящем документе,можно формулировать в любую подходящую лекарственную форму, включая в качестве неограничивающих примеров водные пероральные дисперсии, водные пероральные суспензии, твердые лекарственные формы, включая пероральные твердые лекарственные формы, аэрозоли, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, самоэмульгирующиеся дисперсии,твердые растворы, липосомальные дисперсии, лиофилизированные препараты, таблетки, капсулы, пилюли, порошки, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с немедленным высвобождени- 18017290 ем, препараты с модифицированным высвобождением, препараты с длительным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, полидисперсные препараты и смешанные препараты с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления препараты ганаксолона обеспечивают терапевтически эффективное количество ганаксолона в течение интервала приблизительно от 30 мин до приблизительно 8 ч после введения, позволяя, при желании, введение, например, раз в сутки, дважды в сутки (д.в.с.) или три трижды в сутки (т.в.с.). В одном из вариантов осуществления частицы ганаксолона формулируют в препараты с контролируемым высвобождением или твердую лекарственную форму с пульсирующим высвобождением для введения д.в.с. В других вариантах осуществления частицы ганаксолона диспергируют в водную дисперсию для введения д.в.с. В общих чертах, желательно вводить такое количество ганаксолона, которое эффективно для достижения уровня в плазме в соответствии с концентрациями, для которых выявлено, что они являются эффективными in vivo (например, от 50 до 100 нг/мл в равновесном состоянии) в течение периода времени, эффективного для достижения терапевтического эффекта. Лекарственные формы, охарактеризованные по профилям дезинтеграции. Лекарственные формы с различным высвобождением, обсуждаемые выше, можно охарактеризовать посредством их профиля дезинтеграции. Профиль характеризуется выбираемыми условиями тестирования. Таким образом, профиль дезинтеграции можно получать для предварительно выбранного типа устройств, частоты вращения вала, температуры, объема и pH диспергентов. Можно получить несколько профилей дезинтеграции. Например, первый профиль дезинтеграции можно измерять для уровня рН, приблизительно равного уровню pH в желудке (приблизительно pH 1,2); второй профиль дезинтеграции можно измерять для уровня рН, приблизительно равного одному значению в кишечнике, или нескольких уровнях рН, приблизительно равных нескольким значениям в кишечнике (приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5, более конкретно приблизительно от 6,5 до 7,0). Другой профиль дезинтеграции можно измерять с применением дистиллированной воды. Высвобождение препаратов также можно охарактеризовать посредством их фармакокинетических параметров, например, Смакс, Тмакс и AUC(0-). В качестве одного из вариантов осуществления изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, которая представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением или с пульсирующим высвобождением, где от 30 до 60% частиц ганаксолона по массе высвобождаются из лекарственной формы в пределах приблизительно 2 ч после введения и приблизительно 90 мас.% частиц ганаксолона высвобождаются из лекарственной формы в пределах приблизительно 7 ч после введения. В другом варианте осуществление широкое распределение частиц ганаксолона по массе диспергируется в водную дисперсию, содержащую частицы ганаксолона с различным эффективным размером частиц так, что меньшие частицы обеспечивают быстрое всасывание ганаксолона, а большие частицы обеспечивают отсроченное всасывание ганаксолона. В другом варианте осуществления твердая лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением, где 80% частиц ганаксолона высвобождается из лекарственной формы в течение 2 ч после введения. Пероральные твердые лекарственные формы. В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы по настоящему изобретению могут находиться в форме таблетки (включая таблетку для суспензии, легкоплавкую таблетку, раздробляемую путем раскусывания таблетку, таблетку с быстрой дезинтеграцией, шипучую таблетку или каплет), пилюли, порошка (включая стерильно упакованный порошок, необязательный порошок или шипучий порошок), капсулы (включая мягкие или твердые капсулы, например, капсулы, изготовленные из полученного от животных желатина, или полученной из растений НРМС или "насыпные капсулы"),твердой дисперсии, твердого раствора, биоэродируемой лекарственной формы, препаратов с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с пульсирующим высвобождением, полидисперсных лекарственных форм, драже, гранул или аэрозоля. В других вариантах осуществления фармацевтический препарат находится в форме порошка. В других вариантах осуществления фармацевтический препарат находится в форме таблетки, включая в качестве неограничивающих примеров легкоплавкую таблетку. Дополнительно фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно вводить в виде одной капсулы или в многокапсульных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат вводят в виде двух, или трех, или четырех капсул или таблеток. В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, получают посредством смешивания частиц ганаксолона с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами с формированием сухой смешанной композиции. При указании этих сухих смешанных композиций как гомогенных, подразумевают, что частицы ганаксолона равномерно распределены по всей композиции так, что композицию можно быстро разделять в одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Отдельные единицы дозирования также могут содержать пленочные покрытия, которые разрушаются при пероральном приеме или при контакте с разбавителями. Эти препараты ганаксолона можно получать традиционными фармацевтическими способами. Получение твердых лекарственных форм.- 19017290 Традиционные фармацевтические способы получения твердых лекарственных форм включают, например, один или сочетание способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) измельчение,(4) сухое или безводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) плавление. См., например,Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Другие способы включают, например, сушку распылением, смазывание форм, гранулирование из расплава, гранулирование, сушку распылением или покрытие в псевдоожиженном слое (например, покрытие по Wurster), тангенциальное покрытие, распыление сверху, таблетирование, экструзию и т.п. Компоненты препаратов. Фармацевтические твердые лекарственные формы, описываемые в настоящем документе, могут содержать композиции ганаксолона, описываемые в настоящем документе, и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимые носитель, связывающее средство, комплексообразователь, ионный дисперсионный модулятор, наполнитель, суспендирующее средство, ароматизатор, подсластитель, дезинтегратор, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, смазка,краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор, усилитель всасывания, смачивающее средство, средство против вспенивания, антиоксидант, консервант или одно или несколько их сочетаний. В других аспектах, с применением стандартных способов покрытия, таких как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), на препарат ганаксолона наносят пленочное покрытие. В одном из вариантов осуществления покрытыми являются некоторые или все частицы ганаксолона. В другом варианте осуществления некоторые или все частицы ганаксолона микроинкапсулированы. В другом варианте осуществления часть или весь ганаксолон представляет собой аморфное вещество, покрытое и/или микроинкапсулированное инертными эксципиентами. В другом варианте осуществления частицы ганаксолона не микроинкапсулированы и не покрыты. Подходящие носители для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния,казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, двузамещенный фосфат калия,стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, пептизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит и т.п. Подходящие наполнители для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу (например, Авицел, Авицел РН 101, Авицел РН 102, Авицел РН 105 и т.д.), порошковую целлюлозу,декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, пептизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу(HPMCAS), сахарозу, ксилит, лактит, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п. Поскольку ганаксолон нерастворим в воде и относительно водопроницаем, он демонстрирует сильную корреляцию между скоростью растворения и биодоступностью. Таким образом, для увеличения всасывания лекарственного средства in vivo важно оптимизировать скорость растворения в биологических матриксах. Для высвобождения ганаксолона из матрикса твердой лекарственной формы так эффективно,как возможно, часто в препарате используют средства для дезинтеграции, особенно когда лекарственные формы прессуют со связывающим средством. Средства для дезинтеграции помогают разрушению матрикса лекарственной формы посредством набухания или капиллярного действия при абсорбции влаги в лекарственную форму. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые лекарственные формы ганаксолона содержат больше чем приблизительно 1 мас.% средства для дезинтеграции. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения твердые лекарственные формы ганаксолона содержат приблизительно от 1 до приблизительно 11 мас.% или приблизительно от 2 до приблизительно 8 мас.% средства для дезинтеграции. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона содержат больше чем приблизительно 2 мас.% средства для дезинтеграции. В некоторых вариантах осуществления сочетания средств для дезинтеграции обеспечивают лучшие дисперсионные характеристики по сравнению с одним средством для дезинтеграции при сходной общей массовой доле. Подходящие средства для дезинтеграции для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров природный крахмал,такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, пептизированный крахмал, такой как National 1551 или Амигел, или крахмалгликолят натрия, такой как Промогель или Эксплотаб, целлюлозу, такую как целлюлоза из лесоматериалов, микрокристаллическая целлюлоза, например Авицел, Авицел РН 101, Авицел РН 102, Авицел РН 105, Эльцема Р 100, Эмкоцел, Вивацел, Минг тиа и Солкафлок, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или поперечно-сшитую целлюлозу, такую как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (Ак-Ди-Сол), поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечно-сшитая кроскармеллоза, поперечно-сшитый крахмал, такой как крахмалгликолят натрия,поперечно-сшитый полимер, такой как кросповидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, альги- 20017290 нат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, глину, такую как Вигум HV (силикат магния алюминия), камедь, такую как агар, гуар, камедь рожкового дерева,карайю, пектин или трагакант, крахмалгликолят натрия, бентонит, природную губку, поверхностноактивное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в сочетанном крахмале и т.п. В одном из вариантов осуществления средством для дезинтеграции является Ак-Ди-Сол. Количество Ак-Ди-Сола, применяемого при прямом прессовании таблеток, может варьировать с типичными уровнями использования от 1 до 3%. При добавлении к гранулированным препаратам, как правило, используют тот же процент, что и при прямом прессовании препаратов. Его часто добавляют к влажным и сухим гранулированным препаратам и смесям. Количество Ак-Ди-Сола, применяемого в капсульных препаратах, как правило, находится в диапазоне 3-6%. Уменьшенный контакт между частицами в капсуле способствует необходимости в увеличенных уровнях средства для дезинтеграции. Капсулы, заполненные автоматическими типами дозаторов, в противоположность полуавтоматическим устройствам или устройствам с ручным заполнением, являются более плотными и имеют более твердую структуру вследствие больших сил сжатия, необходимых для формирования заполнителя и успешного его переноса в желатиновую или НРМС оболочку. Большая плотность заполнителя приводит к большей эффективности Ак-Ди-Сола. Связывающие вещества придают препаратам твердых пероральных лекарственных форм способность к связыванию: для заполненного порошком капсульного препарата они помогают формировать заполнитель, который можно поместить в оболочку мягких или твердых капсул, а в таблетированном препарате связывающие вещества обеспечивают то, что таблетка остается цельной после прессования, и они помогают обеспечить однородность смеси до прессования или стадии заполнения. Вещества, пригодные для использования в качестве связывающих веществ в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, Метоцел), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Гипромеллозу USP Фармакоат-603), стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата (Аквоат HS-LF и HS),гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, Клуцел), этилцеллюлозу (например,Этоцел) и микрокристаллическую целлюлозу (например, Авицел), микрокристаллическую декстрозу,амилозу, силикат магния алюминия, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимер поливиниллирролидона/винилацетата, кросповидон, повидон, крахмал, пептизированный крахмал, трагакант,декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Дипак), глюкоза, декстроза, меласса, маннит, сорбит,ксилит (например, Ксилитаб), лактоза, натуральную или синтетическую камедь, такую как гуммиарабик,трагакант, гхатти камедь, клейкое вещество шелухи изапола, крахмал, поливинилпирролидон (например,Повидон CL, Коллидон CL, Полипласдон XL-10 и Повидон K-12), лиственничный арабогалактан,Вигум, полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п. В основном в препаратах наполненных порошком желатиновых капсул используют уровни связывающего вещества 20-70%. Уровень использования связывающего вещества в таблетированных препаратах является функцией того, использовалось ли прямое прессование, влажное гранулирование, уплотнение валиками или применение других эксципиентов, таких как наполнители, которые сами могут служить в качестве связывающего вещества умеренного действия. Профессиональные разработчики рецептур могут определять уровень связывающих веществ для препаратов, но общим для таблетированных препаратов является уровень использования связывающего вещества до 70%. Подходящие смазки или способствующие скольжению вещества для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия,соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воски, Стеаровет, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль,такой как Карбовакс, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, пропиленгликоль, олеат натрия, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, лаурилсульфат магния или натрия и т.п. Подходящие разбавители для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров сахара (включая лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), полиолы (включая маннит,ксилит и сорбит), циклодекстрины и т.п. Водонерастворимые разбавители представляет собой вещества, как правило, применяемые в составе фармацевтических препаратов, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза и микроцеллюлоза (например, с плотностью приблизительно 0,45 г/см 3, например Авицел, порошковая целлюлоза) и тальк. Подходящие увлажнители для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают, например, олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсор- 21017290 битанмонолаурат, четвертичные аммонийные соединения (например, Поликват 10), олеат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, докузат натрия, триацетин, TPGS витамина Е и т.п. Увлажнители включают поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества для применения в твердых лекарственных формах,описываемых в настоящем документе, включают, например, докузат и его фармацевтически приемлемые соли, лаурилсульфат натрия, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полисорбаты, полоксамеры, соли желчных кислот, глицерилмоностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,например, Плюроник (BASF) и т.п. Подходящие суспендирующие средства для применения в твердых лекарственных формах, описанных в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров поливинилпирролидон,например поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу приблизительно от 300 до приблизительно 6000, или приблизительно от 3350 до приблизительно 4000, или приблизительно от 7000 до приблизительно 18000, сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), альгинат натрия, камеди, такие как, например, трагакантовая камедь и гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, повидон и т.п. Подходящие антиоксиданты для применения в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилгидроксианизол (ВНА), аскорбат натрия, TPGS витамина Е, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и токоферол. Следует понимать, что между добавками, применяемыми в твердых лекарственных формах, описываемых в настоящем документе, существует значительное перекрывание. Таким образом, перечисленные выше добавки следует рассматривать только как иллюстративные, а не ограничивающие типы добавок,которые можно включать в твердые лекарственные формы по настоящему изобретению. Количество таких добавок может легко определить специалист в данной области в соответствие с желаемыми свойствами. В других вариантах осуществления один или несколько слоев фармацевтического препарата пластифицируют. Иллюстративно пластификатор, как правило, представляет собой твердое или жидкое вещество с высокой температурой кипения. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 50% мас./мас. покрывающей композиции. Пластификаторы включают в качестве неограничивающих примеров диэтилфталат, сложные эфиры цитратов, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло. Прессованные таблетки. Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, получаемые посредством прессования сухих смешанных препаратов ганаксолона, описанных выше. В различных вариантах осуществления прессованные таблетки, которые предназначены для растворения в ротовой полости, содержат один или несколько ароматизаторов. В других вариантах осуществления прессованные таблетки содержат пленку, окружающую конечную прессованную таблетку. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие может обеспечить отсроченное высвобождение препарата ганаксолона. В других вариантах осуществления пленочное покрытие помогает соблюдению пациентом схемы лечения (например, покрытия Опадрай или сахарная глазурь). Пленочные покрытия, содержащие Опадрай, как правило, находятся в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 3 мас.% таблетки. Пленочные покрытия для отсроченного высвобождения, как правило, составляют 2-6 мас.% таблетки или 7-15 мас.% гранул с нанесением посредством распыления. В других вариантах осуществления прессованные таблетки содержат один или несколько эксципиентов. Капсульные препараты. Капсулу можно получать, например, помещая сухой смешанный препарат ганаксолона, описанный выше, внутрь капсулы. В некоторых вариантах осуществления препараты ганаксолона (безводные суспензии и растворы) помещают в мягкую желатиновую капсулу. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона помещают в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона помещают в насыпную капсулу, где капсулу можно глотать целиком или капсулу можно открывать и содержимое насыпать в пищу перед едой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу разделяют на несколько (например, две, три или четыре) капсул. В некоторых вариантах осуществления всю дозу препарата ганаксолона доставляют в форме капсул. Например, капсула может содержать приблизительно от 100 до приблизительно 600 мг ганаксолона. В некоторых вариантах осуществления капсула может содержать приблизительно от 100 до приблизительно 500 мг ганаксолона. В- 22017290 других вариантах осуществления капсула может содержать приблизительно 300 до приблизительно 400 мг ганаксолона. Другая пригодная капсула имеет оболочку, содержащую вещество лимитирующей скорость мембраны, включая любое из ранее обсуждаемых покрывающих веществ, и заполнена частицами ганаксолона. Конкретное преимущество такой конфигурации состоит в том, что капсулу можно получать независимо от частиц ганаксолона, таким образом, для получения капсулы можно использовать условия процесса, которые вредно воздействуют на лекарственное средство. Предпочтительным вариантом осуществления является капсула с оболочкой, полученной из пористого или чувствительного к pH полимера,полученного способом термической обработки. Особенно предпочтительным вариантом осуществления является оболочка капсулы в форме асимметричной мембраны, т.е. мембраны, которая на одной поверхности содержит тонкий поверхностный слой, а большая часть ее толщины состоит из высокопроницаемого пористого вещества. Предпочтительный способ получения капсулы с асимметричной мембраной включает обращение фаз при замене растворителя, где в растворе полимера, нанесенного на форму в виде капсулы, индуцируют разделение фаз посредством замены растворителя на способное к смешиванию нерастворяющее вещество. Примеры асимметричных мембран описаны в спецификации европейского патента 0357369 В 1. Можно использовать другую пригодную капсулу, "устройство с набухающей пробкой". Частицы ганаксолона можно помещать в нерастворимую половину капсулы устройства, которую закрывают на одном конце пробкой из гидрогеля. Эта пробка из гидрогеля набухает в водной среде и после набухания в течение предопределенного времени выходит из капсулы, таким образом открывая отверстие, через которое ганаксолон может покидать капсулу и попадать в водную среду. Предпочтительные закрытые гидрогелем капсулы представляют собой капсулы, которые, по существу, не демонстрируют высвобождения ганаксолона из лекарственной формы до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудка и не пробудет в тонком кишечнике в течение приблизительно 15 мин или более, предпочтительно приблизительно 30 мин или более, таким образом гарантируя, что в желудке может высвободиться минимальное количество ганаксолона. Закрытые гидрогелем капсулы этого типа описаны в патентной заявкеWO 90/19168, включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Устройство ганаксолона с набухающей пробкой можно получать, помещая ганаксолон в нерастворимую половину оболочки капсулы,которую можно получать из широкого множества веществ, включая в качестве неограничивающих примеров полиэтилен, полипропилен, поли(метилметакрилат), поливинилхлорид, полистирол, полиуретаны,политетрафторэтилен, нейлоны, полиформальдегиды, сложные полиэфиры, целлюлозоацетат и нитроцеллюлозу. Затем открытый конец оболочки капсулы "затыкают" цилиндрической пробкой, получаемой из формирующего гидрогель вещества, включающего в качестве неограничивающих примеров гомо- или сополи(алкиленоксид), перекрестно связанные посредством реакции с изоцианатом или ненасыщенными циклическими эфирными группами, как описано в заявке РСТ WO 90/09168. Состав и длину гидрогелевой "пробки" выбирают так, чтобы минимизировать высвобождение ганаксолона в желудке для снижения частоты возникновения и/или тяжести побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Наконец,закрытую половину капсулы скрепляют с водорастворимой, например желатиновой, половиной капсулы,помещаемой над закрытым гидрогелем концом содержащей ганаксолон нерастворяющейся половины капсулы. В варианте осуществления "устройства с набухающей пробкой" скрепленное устройство покрывают чувствительным к pH растворимым в кишечнике полимером или смесью полимеров, например фталатом целлюлозоацетата или сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата. Масса покрытия из растворимого в кишечнике полимера, как правило, составляет 2 до 20 мас.%, предпочтительно от 4 до 15 мас.% массы непокрытой скрепленной капсулы. Когда это предпочтительное "покрытое растворимым в кишечнике веществом устройство с набухающей пробкой" принимают перорально, растворимое в кишечнике покрытие предотвращает высвобождение ганаксолона в желудке. Растворимое в кишечнике покрытие быстро растворяется, например в пределах приблизительно 15 мин, в двенадцатиперстной кишке, запуская набухание пробки из гидрогеля, выход пробки из гидрогеля и высвобождение содержащегося ганаксолона в желудочно-кишечный тракт через интервал времени, больший чем приблизительно 15 мин, а предпочтительно больший чем приблизительно 30 мин после поступления лекарственной формы из желудка в двенадцатиперстную кишку. Прототипические незаполненные "устройства с набухающей пробкой" можно получать из Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotland, под названием Pulsincap. В одном из вариантов осуществления в капсулу можно поместить препарат ганаксолона, содержащий сухие частицы ганаксолона. Иллюстративный способ получения частиц ганаксолона представляет собой способ измельчения/испарения. Суспензию частиц ганаксолона, всего содержащую от 10 до 30 мас.% ганаксолона, от 1 до 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы (фармакоат 603), от 0,05 до 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия, от 0,001 до 0,05 мас.% эмульсии симетикона (30% в воде), от 0,5 до 5% сахарозы и от 0,1 до 2% NaCl в воде, распыляют в распылительном грануляторе с использованием стандартных параметров, известных специалистам в данной области. Каждый мас.% приведен, исходя из общей массы суспензии. Воду испаряют в вакууме при температуре от 70 до 90C. Полученные в резуль- 23017290 тате частицы ганаксолона содержат приблизительно от 50 до 80 мас.% ганаксолона от общей массы твердых частиц. Для придания свойств текучести и редисперсии можно добавлять дополнительные эксципиенты, такие как стеарат магния, маннит и средство для дезинтеграции. Частицы, как правило, обладают срединным размером частиц (D50) приблизительно от 50 до приблизительно 1000 нм, более конкретно приблизительно от 100 до приблизительно 500 нм. В одном из вариантов осуществления капсула представляет собой устройство с набухающей пробкой. В другом варианте осуществления устройство с набухающей пробкой дополнительно покрывают фталатом целлюлозоацетата или сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата. В другом варианте осуществления капсула представляет собой капсулу из желатина размера 0. В другом варианте осуществления в капсулу можно помещать препарат комплекса ганаксолона, содержащий сухой гранулированный препарат комплекса ганаксолона. Суспензию частиц комплекса ганаксолона, содержащую от 10 до 30 мас.% ганаксолона, от 1 до 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы (фармакоат 603), от 0,05 до 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия, от 0,015 до 0,2 мас.% парабена, такого как метилпарабен, от 0,001 до 0,05 мас.% эмульсии симетикона (30% в воде), от 0,5 до 5% сахарозы и от 0,1 до 2% NaCl в воде, накачивают в распылительный гранулятор с использованием стандартных параметров, известных специалистам в данной области. Каждый мас.% суспензии частиц комплекса ганаксолона приведен исходя из общей массы суспензии. Воду испаряют в вакууме при температуре от 70 до 90C. Полученный в результате гранулированный препарат комплекса ганаксолона содержит приблизительно от 50 до 80 мас.% ганаксолона от общей массы твердого вещества. Для придания свойств текучести и редисперсии можно добавлять дополнительные эксципиенты, такие как стеарат магния, маннит и средство для дезинтеграции. Диспергированное твердое вещество (в ИЖЖ или ИЖК), как правило, обладает срединным размером частиц (D50) приблизительно от 50 до приблизительно 1000 нм, более конкретно приблизительно от 100 до приблизительно 500 нм. В одном из вариантов осуществления капсула представляет собой устройство с набухающей пробкой. В другом варианте осуществления устройство с набухающей пробкой дополнительно покрывают фталатом целлюлозоацетата или сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата. В другом варианте осуществления в капсулу помещают покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона. Иллюстративный способ получения покрытых распылением частиц ганаксолона или комплекса ганаксолона представляет собой способ распыления в псевдоожиженном слое. Суспензии ганаксолона или суспензии комплекса ганаксолона, описанные выше, распыляют на гранулы сахара или микрокристаллической целлюлозы (МСС) (20-35 меш) с применением секции в виде колонки Wurster при входной температуре от 50 до 60C и температуре воздуха от 30 до 50C. Суспензию с общим содержанием твердого вещества от 15 до 20 мас.%, содержащую от 45 до 80 мас.% ганаксолона, от 10 до 25 мас.% гидроксиметилпропилцеллюлозы, от 0,25 до 2 мас.%SLS, от 10 до 18 мас.% сахарозы, от 0,01 до 0,3 мас.% эмульсии симетикона (30% эмульсия) и от 0,3 до 10% NaCl от общей массы твердого содержимого суспензии, напыляли (распыление снизу) на гранулы через 1,2-мм форсунки при 10 мл/мин и давлении 1,5 бар до достижения наслоения в размере от 400 до 700 мас.% по сравнению с исходной массой гранул. Полученные в результате покрытые распылением частицы ганаксолона или частицы комплекса ганаксолона содержат приблизительно от 30 до 70 мас.% ганаксолона от общей массы частиц. В одном из вариантов осуществления капсула представляет собой капсулу из желатина размера 0. В одном из вариантов осуществления капсула представляет собой устройство с набухающей пробкой. В другом варианте осуществления устройство с набухающей пробкой дополнительно покрывают фталатом целлюлозоацетата или сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата. В некоторых вариантах осуществления капсула содержит по меньшей мере 250 мг (или по меньшей мере 300 мг или по меньшей мере 400 мг) ганаксолона, а ее общая масса составляет 800 мг (или менее 700 мг). Капсула может содержать множество содержащих ганаксолон гранул, например покрытых распылением гранул. В некоторых вариантах осуществления гранулы содержат 12-25% ганаксолона по массе. В некоторых вариантах осуществления некоторые или все содержащие ганаксолон гранулы покрыты покрытием, составляющим от 6 до 15% (или от 8 до 12%) от общей массы гранулы. Оптимизирующая обработка, как правило, предусматривает меньшие уровни нагрузки и гранулы составляют от 30 до 60% конечной массы гранулы. Вместо содержащих ганаксолон гранул или в дополнение к ним капсула может содержать композицию гранулированного ганаксолона, где гранулированная композиция содержит ганаксолон или ганаксолон и ионный дисперсионный модулятор. В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат комплексообразователь и неорганическую или органическую соль. Например, гранулированная композиция в некоторых вариантах осуществления содержит от 0,3 до 20%(или от 1 до 10% или от 1 до 5%) по массе неорганической или органической соли. Эти гранулированные препараты обычно также содержат от 5 до 30% связывающего средства, от 2 до 25% водорастворимого разделителя и увлажнитель (от 0,5 до 2%). Капсула может представлять собой пероральную лекарственную форму ганаксолона с пульсирующим высвобождением, содержащую: (а) первую единицу дозирования, содержащую первую дозу ганак- 24017290 солона, которая высвобождается, по существу, сразу после перорального введения лекарственной формы пациенту; (b) вторую единицу дозирования, содержащую вторую дозу ганаксолона, которая высвобождается в течение приблизительно от 3 до 7 ч после введения лекарственной формы пациенту. Для содержащих гранулы капсул с пульсирующим высвобождением гранулы можно покрывать покрытием, составляющим от 6 до 15% (или от 8 до 12%) от общей массы гранулы. В некоторых вариантах осуществления покрытие представляет собой покрытие, которое нерастворимо при pH от 1 до 2 и растворимо при рН, большем 5,5. В определенных вариантах осуществления капсула с пульсирующим высвобождением содержит по массе от 30 до 50% первой дозы ганаксолона и от 50 до 70% второй дозы ганаксолона. Эта капсула с пульсирующим высвобождением может содержать множество гранул, в котором некоторые гранулы представляют собой гранулы с немедленным высвобождением, а другие гранулы сформулированы, например, с применением покрытия для модифицированного высвобождения, как правило, в течение от 3 до 10 ч после введения. В других вариантах осуществления капсула с пульсирующим высвобождением содержит множество гранул, сформулированных для модифицированного высвобождения, и порошок ганаксолона, например, гранулированный распылением ганаксолон, для немедленного высвобождения. Препараты, содержащие покрытые частицы ганаксолона. В некоторых вариантах осуществления покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона, присутствующие в препаратах ганаксолона, таких как капсульный препарат, описанный выше, являются покрытыми. Частицы ганаксолона могут содержать покрытие для модифицированного высвобождения, такое как растворяющееся в кишечнике покрытие с использованием фталата целлюлозоацетата или сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата. В одном из вариантов осуществления растворяющееся в кишечнике покрытие может находиться в количестве приблизительно от 0,5 до 15 мас.%, более конкретно приблизительно от 8 до 12 мас.% от массы покрытых распылением частиц. В одном из вариантов осуществления покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона, покрытые растворяющимися в кишечнике покрытиями, можно помещать в капсулу с модифицированным высвобождением, гранулы ганаксолона, покрытые растворимым в кишечнике покрытием и с немедленным высвобождением, помещают в мягкую желатиновую капсулу. В капсулу вместе с покрытыми частицами можно помещать дополнительные подходящие эксципиенты. В другом варианте осуществления смеси покрытых распылением частиц ганаксолона или покрытых распылением частиц комплекса ганаксолона, покрытые растворяющимися в кишечнике покрытиями, и частиц без растворяющихся в кишечнике покрытий в подходящих соотношениях можно инкапсулировать в подходящую капсулу с немедленным высвобождением. Непокрытые частицы высвобождают ганаксолон непосредственно после введения, тогда как покрытые частицы не высвобождают ганаксолон,пока эти частицы не достигнут кишечника. Контролируя соотношения покрытых и непокрытых частиц,можно получить желательные пульсирующие профили высвобождения. В некоторых вариантах осуществления соотношения между непокрытыми и покрытыми частицами для получения желательного высвобождения составляют 20/80, или 30/70, или 40/60, или 50/50 мас./мас. Таблетированные покрытые распылением лекарственные формы. В некоторых вариантах осуществления покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона, описанные выше, можно прессовать в таблетки с общеупотребительными фармацевтическими эксципиентами. Для получения растворимых в кишечнике покрытых таблеток можно использовать любое подходящее устройство для формирования покрытий, например, покрытие в псевдоожиженном слое с использованием колонки Wurster, покрытие порошка в ваннах для нанесения покрытий или ротационных установках для нанесения покрытий, сухое нанесение покрытий способом двойного прессования, покрытие таблеток способом пленочного покрытия и т.п. См., например, патент США 5322655; Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook: глава 90 "Coatingof Pharmaceutical Dosage Forms", 1990. В различных вариантах осуществления покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона, описанные выше, и один или несколько эксципиентов смешивают сухим способом и прессуют в единую массу, такую как таблетка с твердостью, достаточной для получения фармацевтической композиции, которая в значительной степени дезинтегрирует в пределах менее чем приблизительно 30 мин, менее чем приблизительно 35 мин, менее чем приблизительно 40 мин, менее чем приблизительно 45 мин, менее чем приблизительно 50 мин, менее чем приблизительно 55 мин или менее чем приблизительно 60 мин после перорального введения, таким образом, высвобождая препарат ганаксолона в желудочно-кишечную жидкость. В других вариантах осуществления покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона с растворяющимися в кишечнике покрытиями, описанные выше, и один или несколько эксципиентов смешивают сухим способом и прессуют в единую массу, такую как таблетка. В одном из вариантов осуществления растворимые в кишечнике покрытые частицы в таблетке, по существу, не высвобождают ганаксолон, например менее чем 15 мас.%, в желудке, но высвобождают, по существу, весь ганаксолон (покрытый растворимым в кишечнике покрытием), например- 25017290 более чем 80 мас.%, в кишечнике. В других вариантах осуществления препарат ганаксолона с пульсирующим высвобождением содержит первую единицу дозирования, содержащую препарат, полученный из содержащих ганаксолон гранул, полученных с применением сушки распылением или способа гранулирования распылением, или препарат, полученный из содержащих комплекс ганаксолона гранул, полученных с применением сушки распылением или способа гранулирования распылением, без растворяющихся в кишечнике покрытий и вторую единицу дозирования, содержащую покрытые распылением частицы ганаксолона или покрытые распылением частицы комплекса ганаксолона с растворяющимися в кишечнике покрытиями. В одном из вариантов осуществления первую единицу дозирования и вторую единицу дозирования смешивают сухим или влажным способом и прессуют в единую массу с получением таблетки с пульсирующим высвобождением. В одном из вариантов осуществления массовое соотношение непокрытых частиц и покрытых частиц составляет приблизительно от 1:4 до 4:1. В другом варианте осуществления с покрытыми распылением гранулами ганаксолона или с покрытыми распылением гранулами комплекса ганаксолона смешивают (влажным или сухим способом) связывающие, смазывающие и дезинтегрирующие средства с получением прессуемой смеси. Первую и вторую единицы дозирования прессуют раздельно, а затем прессуют вместе с получением двухслойной таблетки. В другом варианте осуществления первая единица дозирования находится в форме внешнего покрытия и полностью покрывает вторую единицу дозирования. Микроинкапсулированные препараты. В одном из аспектов настоящего изобретения лекарственные формы могут включать микроинкапсулированные препараты ганаксолона. В некоторых вариантах осуществления в веществе для микроинкапсуляции присутствуют одно или несколько других совместимых веществ. Иллюстративные вещества включают в качестве неограничивающих примеров комплексообразователи, ионные дисперсионные модуляторы, модификаторы рН, регуляторы эрозии, противовспениватели, антиоксиданты, ароматизаторы и вещества носителей, такие как связывающие вещества, суспендирующие средства, дезинтеграторы,наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, увлажнители и разбавители. Вещества, пригодные для микроинкапсуляции, описываемой в настоящем документе, включают вещества, совместимые с ганаксолоном, которые в достаточной степени изолируют ганаксолон от других несовместимых эксципиентов. Вещества, совместимые с ганаксолоном по настоящему изобретению,представляют собой вещества, которые задерживают высвобождение ганаксолона in vivo. Иллюстративные вещества для микроинкапсуляции, пригодные для задержки высвобождения препаратов, содержащих ганаксолон, включают в качестве неограничивающих примеров простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (НРС), такие как Клуцел или Nisso HPC, низкозамещенные простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), простые эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), такие как Сеппифилм-LC, Фармакоат, Метолоза SR, Метоцел-Е, Опадрай YS, Примафло, Бенецел МР 824 и Бенецел МР 843, метилцеллюлозные полимеры, такие как Метоцел-А, стеарат гидроксипропилметилцеллюлозоацетата Акват (HF-LS, HF-LG, HF-MS) и Метолоза, этилцеллюлозы (ЕС) и их смеси, такие как Е 461, Этоцел, Аквалон-ЕС, Surelease, поливиниловый спирт (PVA), такой как Опадрай АМВ,гидроксиэтилцеллюлозы, такие как Натрозол, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлоз (CMC), такие как Аквалон-СМС, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Колликоат IR, моноглицериды (Myverol), триглицериды (KLX), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с простыми эфирами целлюлозы, такие как Эудражит ЕРО, Эудражит L30D-55, Эудражит FS 30D Эудражит L100-55, Эудражит L100, Эудражит S100, Эудражит RD100, Эудражит Е 100, Эудражит L12,5, ЭудражитS12,5, Эудражит NE30D и Эудражит NE 40D, фталат целлюлозоацетата, пленки сеппифилм, такие как смеси НРМС и стеариновой кислоты, циклодекстрины, парабены, хлорид натрия и этих веществ. В других вариантах осуществления в вещество для микроинкапсуляции введены пластификаторы,такие как полиэтиленгликоли, например PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800,стеариновая кислота, пропиленгликоль, олеиновая кислота и триацетин. В других вариантах осуществления вещество для микроинкапсуляции, пригодное для задержки высвобождения фармацевтических композиций, получают из USP или National Formulary (NF). В других вариантах осуществления вещество для микроинкапсуляции представляет собой Клуцел. В других вариантах осуществления вещество для микроинкапсуляции представляет собой метоцел. Микроинкапсулированный ганаксолон можно составлять способами, известными специалисту в данной области. Такие известные способы включают, например, способы сушки распылением, способы с центробежными дисковыми распылителями-растворителями, способы расплавов, способы охлаждения распылением, распылительное гранулирование в псевдоожиженном слое, электростатическое осаждение,экструзию в центрифугах, ротационное разделение суспензий, полимеризацию на поверхности раздела жидкости-газа или твердого вещества-газа, экструзию под давлением или емкость для экстракции распы- 26017290 ленного растворителя. В дополнение к этим способам также можно использовать несколько химических способов, например комплексную коацервацию, выпаривание растворителя, несмешиваемость полимерполимер, интерфазную полимеризацию в жидких средах, полимеризацию in situ, сушку в жидкой фазе и десольватацию в жидких средах. Кроме того, также можно применять другие способы, такие как уплотнение валиками, экструзию/сферонизацию, коацервацию или покрытие наночастиц. Способ с центробежным дисковым распылителем предусматривает: 1) увеличенную скорость получения вследствие больших скоростей подачи и применения большего содержания твердых частиц в подаваемом растворе, 2) получение более сферических частиц, 3) получение более равномерного покрытия и 4) ограниченное засорение распылительной форсунки в течение процесса. Распылительное гранулирование в псевдоожиженном слое часто является более легкодоступным для масштабирования. В различных вариантах осуществления вещество, используемое в процессе инкапсуляции, посредством распылительного гранулирования эмульгируют или диспергируют в веществе ядра в концентрированной форме, например 10-60% твердых веществ. Вещество для микроинкапсуляции в одном из вариантов осуществления эмульгируют до получения приблизительно от 1 до 3 мкм капель. После получения дисперсии ганаксолона и вещества для инкапсулирования эмульсию в виде капель вводят в нагревательную камеру распылительного гранулятора. В некоторых вариантах осуществления капли распыляют в камеру или раскручивают на поворотном диске. Затем микросферы высыхают в нагревательной камере и падают на дно камеры, где их собирают. Уплотнение валиками, включающее сухое гранулирование простого порошка или сложной смеси порошков посредством применения давления в форму плотных компактных образований (компактные образование затем перемалывают до желаемого размера частиц), предоставляет другую альтернативу. Это простой процесс, который легкодоступен для применения и не включает применение для гранулирования растворителей. Таким образом, уплотнение валиками устраняет воздействие на чувствительные активные фармацевтические ингредиенты влажности и сушки. Уплотнение валиками может также обеспечить активным фармацевтическим препаратам некоторую повышенную стабильность и маскирующие вкус характеристики посредством разбавления и изоляции таких компонентов в гранулированном матриксе совместимых ингредиентов. Уплотнение валиками также придает порошку увеличенную плотность и сыпучесть. Экструзия/сферонизация представляет собой другой способ, включающий влажное концентрирование фармацевтических ингредиентов с последующей экструзией влажной массы через перфорированную пластину с получением коротких цилиндрических стержней. Затем эти стержни помещают в быстро вращающийся сферонизатор с преобразованием цилиндрических стержней в однообразные сферы. Затем сферы сушат с применением сушки с псевдоожиженным слоем, а затем покрывают функциональным покрытием с применением устройства для псевдоожиженного слоя, оборудованного вставкой Wurster и распылительной форсункой. Коацервация включает микроинкапсуляцию веществ, таких как активные фармацевтические ингредиенты и включает трехстадийный способ формирования частиц или капель, формирования стенки коацервата и выделения капсулы. Этим способом можно получать микрокапсулы с очень малым размером частиц (10-70 мкм). В одном из вариантов осуществления частицы ганаксолона до составления в одну из указанных выше форм микроинкапсулируют. В другом варианте осуществления некоторые или большинство частиц ганаксолона покрывают до дальнейшего составления с применением стандартных способов покрытия, таких как способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000). Покрытые или пластифицированные препараты. В других вариантах осуществления твердые лекарственные формы ганаксолона пластифицируют(покрывают) одним или несколькими слоями. Иллюстративно, пластификатор, как правило, представляет собой твердое вещество или жидкость с высокой температурой кипения. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 50% мас./мас. покрывающей композиции. Пластификаторы включают в качестве неограничивающих примеров диэтилфталат, сложные эфиры цитрата, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло. В других вариантах осуществления порошок, содержащий препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, можно составлять так, чтобы он содержал один или несколько фармацевтических эксципиентов и вкусовые добавки. Такой порошок можно получать, например, смешивая препарат ганаксолона и необязательные фармацевтические эксципиенты с формированием сухой смешанной композиции. Дополнительные варианты осуществления также включают суспендирующее средство и/или увлажнитель. Эту сухую смесь равномерно разделяют на упаковки с одной единицей дозирования или упаковки с несколькими единицами дозирования. Термин "равномерно" означает то, что в значительной степени сохраняется гомогенность сухой смеси в процессе упаковки. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно от 75 до приблизительно 85% ганаксолона имеют эффективный размер частиц по массе менее чем от 500 до приблизительно 100 нм. В других вариантах осуществления- 27017290 ганаксолон содержит по меньшей мере 90% частиц ганаксолона с эффективным размером частиц по массе менее чем от 500 до приблизительно 100 нм. Шипучие порошки. В других вариантах осуществления настоящего изобретения также получают шипучие порошки. Для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения используют шипучие соли. Шипучие соли представляют собой гранулированные или грубодисперсные порошки, содержащие лекарственное средство в сухой смеси, как правило, состоящие из бикарбоната натрия, лимонной кислоты и/или винной кислоты. Когда соли по настоящему изобретению добавляют в воду, кислоты и основание реагируют с высвобождением газообразного диоксида углерода, таким образом, вызывая "шипение". Примеры шипучих солей включают, например, бикарбонат натрия или смесь бикарбоната натрия и карбоната натрия, лимонную кислоту и/или винную кислоту. Вместо сочетания бикарбоната натрия и лимонной и винной кислот можно использовать любое сочетания кислота-основание, которое приводит к высвобождению диоксида углерода, при условии, что ингредиенты будут подходить для фармацевтического применения и будут давать pH приблизительно 6,0 или выше. Способ получения шипучих гранул по настоящему изобретению включает три основных способа: влажное гранулирование, сухое гранулирование и сплавление. Способ сплавления используют для получения самых коммерческих шипучих порошков. Следует отметить, что, хотя эти способы предназначены для получения гранул, препараты шипучих солей по настоящему изобретению также можно получать в виде таблеток в соответствии с известными способами получения таблеток. Влажное и сухое гранулирование. Влажное гранулирование представляет собой один из старейших способов получения гранул. Отдельные стадии в способе влажного гранулирования при получении таблеток включают измельчение и просеивание ингредиентов, смешивание сухого порошка, влажное концентрирование, гранулирование,сушку и конечное растирание. В различных вариантах осуществления композицию ганаксолона добавляют к другим эксципиентам фармацевтического препарата после их влажного гранулирования. Сухое гранулирование включает прессование порошковой смеси в грубую таблетку или "комок" на сверхмощном прессе для таблетирования. Затем комки разрушают на гранулярные частицы посредством растирания, как правило, пропуская через вибрационный гранулятор. Отдельные стадии включают смешивание порошков, прессование (комкование) и растирание (уменьшение комков или гранулирование). Ни в одну из стадий не входит влажное связывающее вещество или влажность. В некоторых вариантах осуществления препарат ганаксолона подвергают сухому гранулированию в фармацевтический препарат вместе с другими эксципиентами. В других вариантах осуществления препарат ганаксолона добавляют к другим эксципиентам фармацевтического препарата после их сухого гранулирования. Твердые дисперсии. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе,представляют собой твердые дисперсии. Способы получения таких твердых дисперсий известны в данной области и включают в качестве неограничивающих примеров, например, патенты США 4343789,5340591, 5456923, 5700485, 5723269 и публикацию заявки США 2004/0013734, каждая из которых конкретно включена в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления твердые дисперсии по изобретению содержат аморфный и неаморфный ганаксолон и могут увеличивать биодоступность по сравнению с традиционными препаратами ганаксолона. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, представляют собой твердые растворы. Твердые растворы включают вещество вместе с активным средством и другими эксципиентами так, что нагревание смеси приводит к растворению лекарственного средства, а полученную композицию затем охлаждают с получением твердой смеси, которую можно дополнительно формулировать или напрямую добавлять в капсулу, или прессовать в таблетку. Способы получения таких твердых растворов известны в данной области и включают в качестве неограничивающих примеров, например, патенты США 4151273, 5281420 и 6083518, каждый из которых конкретно включен в качестве ссылки. Формы с модифицированным высвобождением, включая контролируемое высвобождение и отсроченное высвобождение. Фармацевтические твердые пероральные лекарственные формы, содержащие препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, можно дополнительно формулировать с получением форм с модифицированным или контролируемым высвобождением ганаксолона. В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, описываемые в настоящем документе, можно формулировать в виде лекарственной формы с отсроченным высвобождением, такой как покрытые растворимым в кишечнике покрытием пероральные лекарственные формы с отсроченным высвобождением, т.е. в виде пероральной лекарственной формы из фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, в которой применяют растворяющееся в кишечнике покрытие для изменения высвобождения в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта. Покрытая растворимым в кишечнике покрытием лекарственная форма может представлять собой прессованную, или отлитую, или экструдированную таблетку/форму (покрытую или непокрытую), содержащую гранулы, порошок, драже,шарики или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами явля- 28017290 ются покрытыми или непокрытыми. Покрытая растворимым в кишечнике покрытием пероральная лекарственная форма также может представлять собой капсулу (покрытую или непокрытую), содержащую драже, шарики или гранулы твердого носителя или композиции, которые сами являются покрытыми или непокрытыми. Растворяющиеся в кишечнике покрытия также можно использовать для получения других лекарственных форм с контролируемым высвобождением, включая лекарственные формы с длительным высвобождением и с пульсирующим высвобождением. В других вариантах осуществления препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе,доставляют с применением лекарственной формы с пульсирующим высвобождением. Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, содержащие препараты ганаксолона, описываемые в настоящем документе, можно вводить с применением множества препаратов, известных в данной области. Например, такие препараты включают в качестве неограничивающих примеров препараты, описываемые в патентах США 5011692, 5017381, 5229135 и 5840329, каждый из которых конкретно включен в качестве ссылки. Другие лекарственные формы, пригодные для использования с препаратами ганаксолона,описаны, например, в патентах США 4871549, 5260068, 5260069, 5508040, 5567441 и 5837284, которые все конкретно включены в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления лекарственная форма с контролируемым высвобождением представляет собой твердую пероральную лекарственную форму с пульсирующим высвобождением, содержащую по меньшей мере две группы частиц, где каждая содержит препарат ганаксолона, описываемый в настоящем документе. Первая группа частиц обеспечивает, по существу, моментальную дозу ганаксолона после приема субъектом. Первая группа частиц может быть непокрытой или содержать покрытие и/или уплотнитель. Вторая группа частиц содержит покрытые частицы, которые в указанном препарате содержат приблизительно от 2 до приблизительно 75%,предпочтительно приблизительно от 2,5 до приблизительно 70%, а более предпочтительно приблизительно от 40 до приблизительно 70% по массе общей дозы ганаксолона в смеси с одним или несколькими связывающими веществами. Покрытие содержит фармацевтически приемлемый ингредиент в количестве, достаточном для обеспечения задержки перед высвобождением второй дозы приблизительно от 2 до приблизительно 7 ч после приема. Подходящие покрытия включают одно или несколько различным образом распадающихся покрытий в качестве неограничивающих примеров, таких как чувствительных кpH покрытий (растворяющиеся в кишечнике покрытия), таких как акриловые смолы (например, Эудражит ЕРО, Эудражит L30D-55, Эудражит FS 30D, Эудражит L100-55, Эудражит L100, Эудражит S100, Эудражит RD100, Эудражит Е 100, Эудражит L12,5, Эудражит S12,5 и ЭудражитNE30D, Эудражит NE 40D), отдельно или в смеси с производными целлюлозы, например с этилцеллюлозой, или не являющихся растворяющимися в кишечнике покрытий с различной толщиной для обеспечения дифференциального высвобождения препарата ганаксолона. Специалистам в данной области известны и пригодны для использования с препаратами ганаксолона, описываемыми в настоящем документе, много других систем с контролируемым высвобождением. Примеры таких систем доставки включают, например, основанные на полимерах системы, такие как полимолочная и полигликолевая кислота, полиангидриды и поликапролактон; пористые матриксы, не основанные на полимерах системы, которые представляют собой липиды, включая стерины, такие как холестерин, сложные эфиры и жирные кислоты холестерина или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; гидрогелевые высвобождающие системы; силастиковые системы; основанные на пептидах системы; восковые покрытия, биоэродируемые лекарственные формы, прессованные таблетки с применением традиционных связывающих веществ и т.п. См., например, Liberman et al., PharmaceuticalEd., p. 751-753 (2002); патенты США 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721,5686105, 5700410, 5977175, 6465014 и 6932983, каждый из которых конкретно включен в качестве ссылки. В другом варианте осуществления лекарственная форма с модифицированным высвобождением может содержать сочетание: (а) спрессованного ядра таблетки, содержащего плохорастворимое в воде активное средство, фармацевтически приемлемый набухающий в воде полимер и осмотическое средство; и (b) слоя внешнего покрытия, который полностью покрывает ядро таблетки и содержит чувствительное к pH покрытие. На спрессованное ядро таблетки можно наносить необязательное герметизирующее покрытие, а под внешний покрывающий слой в качестве внутреннего покрытия или в качестве внешнего покрытия сверху внешнего покрывающего слоя можно наносить необязательный слой покрытия, содержащий растворяющееся в кишечнике покрытие. Ядро таблетки можно прессовать с применением гладкого штампа для таблеток. В одном из вариантов осуществления активное средство представляет собой ганаксолон. Осмотическое средство в данной лекарственной форме представляет собой любое нетоксичное фармацевтически приемлемое водорастворимое соединение, которое в достаточной степени растворяется в воде и увеличивает осмотическое давление внутри ядра таблетки. Подходящие осмотические средства включают простые сахара и соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат лития, мочевину, инозитол, сахарозу, лактозу, глюкозу, сорбит, фруктозу,- 29