Ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Описаны соединения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, которые модулируют активность белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Также описаны способы применения таких модуляторов FLAP самостоятельно и в комбинации с другими соединениями для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний. Примечание: библиография отражает состояние при переиздании Родственные заявки на изобретения В данной заявке испрашивается приоритет заявки на патент США 11/744555, поданной 4 мая 2007 года, включенной здесь путем ссылки. Область изобретения Семейство белков MAPEG (ассоциированные с мембраной белки, вовлеченные в метаболизм эйкозаноида и глутатиона) вовлечены в образование эйкозаноида. Описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного белка семейства белков MAPEG. Здесь описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью белка. Предшествующий уровень техники Семейство белков MAPEG включает белки, которые вовлечены в образование эйкозаноидов из арахидоновой кислоты в липоксигеназном и циклоксигеназном метаболических путях. Белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), ассоциирован с путем синтеза лейкотриена. В частности, белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), отвечает за связывание арахидоновой кислоты и ее перенос на 5 липоксигеназу. См., например, Abramovitz, M. et al., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993). 5-липоксигеназа затем может катализировать двухстадийное окисление и дегидратацию арахидоновой кислоты, ее превращение в промежуточное соединение 5-НРЕТЕ (5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту), и в присутствии FLAP превращает 5-НРЕТЕ в лейкотриен А 4 (LTA4).(GSH) с образованием внутриклеточного продукта лейкотриена С 4 (LTC4). LTC4 превращается в лейкотриен D4 (LTD4) и лейкотриен Е 4 (LTD4) путем действия гамма-глутамил-транспептидазы и дипептидаз.LTC4 синтаза играет ведущую роль в качестве единственного фермента, вовлеченного в образование цистеинил лейкотриенов. Лейкотриены представляют собой биологические соединения, образуемые из арахидоновой кислоты в пути синтеза лейкотриена (Samuelsson et al, Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2nd Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000). Главным образом, они синтезируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами. Лейкотриены вовлечены в биологические действия, включая, например, сокращение гладких мышц, активацию лейкоцитов, секрецию цитокинов, секрецию слизи и сосудистую функцию. Арахидоновая кислота превращается в простагландин Н 2 (PGH2) под действием ферментов циклоксигеназ (СОХ-1 и СОХ-2). Микросомальная простагландин (PG) Е синтаза 1 (mPGES-1) ответственна за превращение PGH2 в простагландин Е 2 (PGE2), представляющий собой простагландин, вовлеченный в боль и воспаление. Краткое изложение сущности изобретения Здесь представлены способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства для (а) диагностики, профилактики или лечения аллергического и неаллергического воспаления, (б) контроля показателей и симптомов, ассоциированных с воспалением, и/или (в) контроля пролиферативных или метаболических расстройств. Эти расстройства могут возникать в результате генетической, ятрогенной, иммунологической, инфекционной, метаболической, онкологической, токсической и/или травматической этиологии. В одном из аспектов описанные здесь способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства содержат описанные здесь ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу(FLAP). В одном из аспектов в данной заявке предложены соединения формулы (G), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые N-оксиды, фармацевтически активные метаболиты,фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты, которые оказывают антагонистическое действие или ингибируют FLAP, и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от лейкотриензависимых состоянияй или заболеваний, включая, но не ограничиваясь,астму, хроническое обструктивное заболевание легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром у взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок,пролиферативные расстройства и воспалительные состояния. В одном из воплощений формула (G) является следующей:[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, где каждый R1 независимо представляет собой Н, CF3 или возможно замещенный C1-1 017150 С 6 алкил, или два R1 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); и каждый R2 независимо представляет собой Н, ОН, ОМе, CF3 или возможно замещенный C1-С 6 алкил, или дваR2 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); m равен 0, 1 или 2; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;R7 представляет собой L3-X-L4-G1, где,L3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;L4 представляет собой связь, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил, замещенный или незамещенный циклический алкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;G1 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3,-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2,-CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O)NH-,-NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, и G5 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9),-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8; каждый R8 независимо выбран из замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного бензила и замещенного или незамещенного гетероарилметила; или две группы R9 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; и каждый R10 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила;R5 представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, замещенный или незамещенный -O-С 1-С 6 алкил;-C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероалкил), -L5(замещенный или незамещенный гетероарил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой связь, -О-, С(=O), S, S(=O),S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); при условии, что R11 содержит по меньшей мере одну (незамещенную или замещенную) ароматическую группировку и по меньшей мере одну (незамещенную или замещенную) циклическую группировку, где (незамещенная или замещенная) циклическая группировка представляет собой (незамещенную или замещенную) гетероциклоалкильную группу или (незамещенную или замещенную) гетероарильную группу, и R11 не представляет собой тиенилфенильную группу; иR12 представляет собой Н, (замещенный или незамещенный С 1-С 6 алкил), (замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил); или глюкуронидный метаболит или его фармацевтически приемлемый сольват, или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемое пролекарство. Для любого и всех воплощений заместители могут быть выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Z выбран из C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O иOC(R1)2[C(R2)2]n; и n равен 0 или 1. В других воплощениях Z выбран из C(R1)2(R2)2 и C(R1)2O. В еще других воплощениях Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В одном из аспектов Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил); и G6 представляет собой W-G7. В некоторых воплощениях Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий 0-4 атомов азота, 0-1 атом О и 0-1 атом S. В других воплощениях Y выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и фуропиридинила, где Y является замещенным или незамещенным. В других аспектах Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота. В одном из воплощений Y представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пиридинила; бензотиазолила; тиазолила; имидазо[1,2-а]пиридинила; хинолинила; изохинолинила; изоксазолила; пиразолила; индолила; пиразинила; пиридазинила; пиримидинила; хиназолинила и хиноксалинила. В других воплощениях L7 представляет собой связь; L10 представляет собой (замещенный или незамещенный гетероарил), (замещенный или незамещенный арил); и G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой (замещенный или незамещенный гетероциклоалкил), (замещенный или незамещенный арил) или (замещенный или незамещенный гетероарил). В одном из воплощений W представляет собой (замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или (замещенный или незамещенный гетероарил). В некоторых воплощениях Y выбран из пиридин-2-ила; 3-фторпиридин-2-ила; 4-фторпиридин-2 ила; 5-фторпиридин-2-ила; 6-фторпиридин-2-ила; 3-метилпиридин-2-ила; 4-метилпиридин-2-ила; 5 метилпиридин-2-ила; 6-метилпиридин-2-ила; 3,5-диметилпиридин-2-ила; 5,6-диметилпиридин-2-ила; 5 этилпиридин-2-ила; 5-карбамоилпиридин-2-ила; 5-метоксипиридин-2-ила; 6-метоксипиридин-2-ила; 5 цианопиридин-2-ила; 5-хлорпиридин-2-ила; 5-бромпиридин-2-ила; 6-циклопропилпиридин-2-ила; 5 метил-1-оксипиридин-2-ила; N-оксидопиридин-2-ила; бензотиазол-2-ила; 2-метилтиазол-4-ила; имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила; хинолин-2-ила; 6-фторхинолин-2-ила; 7-фторхинолин-2-ила; 6-метилхинолин-2 ила; 6-бромхинолин-2-ила; 1-оксихинолин-2-ила; 5-метилизоксазол-3-ила; 1,3-диметилпиразол-5-ила; 1,5-диметилпиразол-3-ила; 1H-индол-2-ила; 5-метилиразин-2-ила; 6-метилпиридазин-3-ила; хиноксалин 2-ил, хиназолин-2-ила; пиримидин-2-ила; и 5-метилпиримидин-2-ила. В других воплощениях L10 представляет собой (замещенный или незамещенный арил). В других воплощениях R12 представляет собой Н. В некоторых воплощениях W представляет собой (замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, содержащий 0-2 атома азота, 0-1 атом О и 0-1 атом S) или (замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий 0-4 атома азота, 0-1 атом О и 0-1 атом S). В одном из аспектов G7 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, -C1-С 6 фторалкил, тетразолил, NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3,-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8. В еще одном или альтернативных воплощениях W представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пира-3 017150 зинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила,хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила,индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила,хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, фуропиридинила, хинолизинила, диоксинила, пиперидинила, морфолинила, тиазинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, оксазинанонила, дигидропирролила, дигидроимидазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, дигидрооксазолила, оксиранила, пирролидинила, пиразолидинила, дигидротиофенонила, имидазолидинонила,пирролидинонила, дигидрофуранонила, диоксоланонила, тиазолидинила, пиперидинонила, тетрагидронафтиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидротиофенила, индолинила, тетрагидрохинолинила и тиазепанила. В еще других воплощениях R6 представляет собой Н или L2-(замещенный или незамещенный алкил), или L2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), L2-(замещенный или незамещенный арил),где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O), -S(O)2, -С(О), -CR9(OR9) или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых воплощениях X представляет собой связь, О, -С(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2,-NR9, -NR9C(=O)- или -C(O)NR9. В других воплощениях G1 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9,-C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)CH2CO2R9,-C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2,-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8,S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O), -C(O)NH, -С(O)O или -ОС(О); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, и G5 представляет собой Н,тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8,-S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8. В других воплощениях W представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пиридинила; пиразинила; пиримидинила; 1,3,4-оксадиазолила; пиридазинила; имидазолила; тиазолила; изоксазолила; пиразолила; 1,2,4-оксадиазолила; 1,3,4-тиадиазолила; тетразолила; тетрагидропиранила и морфолин-4-ила. В некоторых воплощениях R6 представляет собой водород; метил; этил; пропил; проп-2-ил; 2 метилпропил; 2,2-диметилпропил; бутил; трет-бутил; 3-метилбутил; 3,3-диметилбутил; циклопропилметил; циклобутилметил; циклопентилметил; циклогексилметил; бензил; метокси, этокси, пропилокси; проп-2-илокси; трет-бутилокси; циклопропилметокси; циклобутилметокси; циклопентилметокси; циклогексилметокси; бензилокси; циклопропилокси; циклобутилокси; циклопентилокси; циклогексилокси; фенокси; ацетил; 2,2,2-трифтор-ацетил; пропаноил; 2-метилпропаноил; 2,2-диметилпропаноил; 3-метилбутаноил; 3,3-диметилбутаноил; 2-этил-бутаноил; бензоил; фенилацетил; циклопропилкарбонил; циклобутилкарбонил; циклопентилкарбонил; циклогексилкарбонил; трет-бутилсульфанил; трет-бутилсульфинил; или трет-бутилсульфонил. В одном из аспектов G1 выбран из Н, ОН, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe,CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),В некоторых воплощениях Y представляет собой замещенную или незамещенный группу, выбранную из пиридинила и хинолинила. В некоторых воплощениях L7 представляет собой связь; L10 представляет собой (замещенный или незамещенный арил); и G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой (замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или (замещенный или незамещенный гетероарил). В некоторых воплощениях W представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из пиридинила; пиразинила; пиримидинила; 1,3,4-оксадиазолила; пиридазинила; имидазолила; тиазолила; изоксазолила; пиразолила; 1,2,4-оксадиазолила; 1,3,4-тиадиазолила и тетразолила. В некоторых воплощениях R6 представляет собой L2-(замещенный или незамещенный алкил) илиL2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), L2-(замещенный или незамещенный арил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O), -S(O)2, -С(О), -CR9(OR9) или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых воплощениях L10 представляет собой фенил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой L2-(замещенный или незамещенный алкил) илиL2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), L2-(замещенный или незамещенный арил), где L2 представляет собой S, -S(O)2, -S(O)- или -С(О). В некоторых воплощениях R9 представляет собой Н или C1-С 6 алкил; и R12 представляет собой Н. В некоторых воплощениях L3 представляет собой незамещенный алкил; X представляет собой связь; L4 представляет собой связь; и G1 представляет собой OR9 или -C(O)OR9. В некоторых воплощениях L3 представляет собой метандиил; этан-1,2-диил; пропан-1,2-диил; пропан-1,3-диил; 2-метилпропан-1,2-диил; 2-этилпропан-1,2-диил; пропан-2,2-диил; бутан-1,2-диил; бутан 1,4-диил; 2-этилбутан-1,2-диил; 2-пропилбутан-1,2-диил; 3-метилбутан-1,2-диил; 3,3-диметилбутан-1,2 диил; пентан-1,2-диил; 2-пропилпентан-1,2-диил, пентан-1,5-диил или гексан-1,6-диил. В некоторых воплощениях L3 представляет собой пропан-1,2-диил; 2-метилпропан-1,2-диил; 2 этилпропан-1,2-диил; бутан-1,2-диил; 2-этил-бутан-1,2-диил; 2-пропилбутан-1,2-диил; 3-метилбутан-1,2 диил; 3,3-диметилбутан-1,2-диил; пентан-1,2-диил; или 2-пропилпентан-1,2-диил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой ацетил; 2,2,2-трифторацетил; пропаноил; 2 метилпропаноил; 2,2-диметилпропаноил; 3-метилбутаноил; 3,3-диметилбутаноил; 2-этилбутаноил; бензоил; фенилацетил; циклопропилкарбонил; циклобутилкарбонил; циклопентилкарбонил; циклогексилкарбонил; трет-бутилсульфанил; трет-бутилсульфинил; или трет-бутил сульфонил. В некоторых воплощениях L3 представляет собой 2-метилпропан-1,2-диил; или 2-этилбутан-1,2 диил. В некоторых воплощениях G1 представляет собой -OR9, N(R9)2 или -CO2R9. В некоторых воплощениях G1 представляет собой -OR9 или -CO2R9. В некоторых воплощениях G1 представляет собой -CO2R9. В некоторых воплощениях L3 представляет собой метандиил; или этан-1,2-диил; и L4 представляет собой метандиил; этан-1,1-диил; пропан-1,1-диил; 2-метилпропан-1,1-диил; 2,2-диметилпропан-1,1-диил; пропан-2,2-диил; бутан-1,1-диил; бутан-2,2-диил; пентан-1,1-диил; пентан-2,2-диил; пентан-3,3-диил; гексан-3,3-диил; циклопропан-1,1-диил; циклобутан-1,1-диил; циклопентан-1,1-диил; циклогексан-1,1 диил; циклогептан-1,1-диил; пиперидин-4,4-диил; тетрагидропиран-4,4-диил; или тетрагидротиопиран 4,4-диил. В некоторых воплощениях X представляет собой связь; и L4 представляет собой связь, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил или замещенный или незамещенный циклический алкил. В некоторых воплощениях L3 представляет собой метандиил; или этан-1,2-диил; X представляет собой связь; и L4 представляет собой метандиил; этан-1,1-диил; пропан-1,1-диил; 2-метилпропан-1,1 диил; 2,2-диметилпропан-1,1-диил; пропан-2,2-диил; бутан-1,1-диил; бутан-2,2-диил; пентан-1,1-диил; пентан-2,2-диил; пентан-3,3-диил; гексан-3,3-диил; циклопропан-1,1-диил; циклобутан-1,1-диил; циклопентан-1,1-диил; циклогексан-1,1-диил; или циклогептан-1,1-диил. В некоторых воплощениях L3 представляет собой метандиил; X представляет собой связь; и L4 представляет собой этан-1,1-диил; пропан-1,1-диил; 2-метилпропан-1,1-диил; 2,2-диметилпропан-1,1 диил; пропан-2,2-диил; бутан-1,1-диил; бутан-2,2-диил; пентан-2,2-диил; пентан-3,3-диил; гексан-3,3 диил; циклопропан-1,1-диил; циклобутан-1,1-диил; циклопентан-1,1-диил; циклогексан-1,1-диил; или циклогептан-1,1-диил. В некоторых воплощениях L4 представляет собой пропан-2,2-диил; пентан-3,3-диил; циклопропан 1,1-диил; циклобутан-1,1-диил; циклопентан-1,1-диил; циклогексан-1,1-диил; или циклогептан-1,1-диил; и G1 представляет собой -CO2R9-. В еще одном аспекте R6 представляет собой ацетил; 2,2,2-трифторацетил; пропаноил; 2 метилпропаноил; 2,2-диметилпропаноил; 3-метилбутаноил; 3,3-диметилбутаноил; 2-этилбутаноил; бензоил; фенилацетил; циклопропилкарбонил; циклобутилкарбонил; трет-бутилсульфанил; третбутилсульфинил; или трет-бутилсульфонил. В одном из аспектов R9 представляет собой Н. Здесь рассмотрена любая комбинация описанных выше групп для различных переменных. Понятно,что заместители и картина замещений предложенных здесь соединений может быть выбрана специалистом в данной области техники для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы при помощи способов, известных в области техники, а также изложенных здесь. В одном из аспектов здесь предложено соединение, выбранное из табл.1-5. Описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного белка семейства белков MAPEG. В одном из аспектов описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного белка семейства белков MAPEG, выбранного из FLAP, LTC4 синтазы или mPGES-1. В еще одном аспекте описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного белка семейства белков MAPEG, выбранного из FLAP и LTC4 синтазы. В еще одном аспекте описанные здесь соединения ингибируют активность FLAP. В одном из аспектов здесь предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество описанного здесь соединения и фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном из аспектов здесь описано применение описанного здесь соединения в изготовлении лекарственного средства для ингибирования по меньшей мере одного белкового члена семейства белковMAPEG. В одном из аспектов белковый член семейства белков MAPEG выбран из FLAP, LTC4 синтазы иmPGES-1. В одном из аспектов белковый член семейства белков MAPEG представляет собой FLAP. В одном из аспектов здесь описан способ уменьшения образования ацилглюкуронида описанного здесь соединения, где G1 представляет собой СО 2 Н или ОН, включающий замещение алкильного атома углерода в L3, X или L4, соседнего с группой -COrH или -ОН по меньшей мере одним заместителем,большим чем метил. В одном из аспектов алкильный атом углерода в L3, X или L4, соседний с группой СО 2 Н или -ОН в G1 замещен двумя этильными группами. В одном из аспектов здесь описано применение описанного здесь соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения лейкотриензависимого или лейкотриенопосредованного заболевания или состояния. В одном из аспектов здесь описано применение описанного здесь соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения воспаления у млекопитающего. В одном из аспектов здесь описано применение описанного здесь соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения респираторного заболевания у млекопитающего. В одном из аспектов здесь описано применение описанного здесь соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего. Предложены изделия, содержащие упаковочный материал, соединение любой из формулы (А),формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н),эффективное для модуляции активности белка, активирующего 5-липоксигеназу, или для лечения, профилактики или улучшения одного или более чем одного симптома лейкотриензависимого или лейкотриенопосредованного заболевания или состояния, в упаковочном материале, и этикетку, которая указывает на то, что соединение или композиция или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый ацилглюкуронидный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват используется для модуляции активности белка, активирующего 5-липоксигеназу, или для лечения, профилактики или улучшения одного или более чем одного симптома лейкотриензависимого или лейкотриенопосредованного заболевания или состояния. В еще одном аспекте здесь предложен способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества предложенного здесь соединения нуждающемуся млекопитающему. В еще одном аспекте здесь предложен способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества предложенного здесь соединения нуждающемуся млекопитающему. В еще одном или альтернативном воплощении здесь предложен способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества предложенного здесь соединения, такого как, например, соединение любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н), где Z представляет собой[C(R2)2]nC(R1)2O, нуждающемуся млекопитающему. В еще одном аспекте предложены соединения представленные на любой из фиг. 8-11, или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые N-оксиды, фармацевтически приемлемые глюкуронидные метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты, которые оказывают антагонистическое действие или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от лейкотриензависимых состояний или заболеваний,включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром у взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния, но не ограничивающихся ими. В еще одном аспекте предложены соединения, представленные в любой из табл. 1-15, или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые N-оксиды, фармацевтически приемлемые глюкуронидные метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты, которые оказывают антагонистическое действие или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от лейкотриен-зависимых состояний или заболеваний, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника,респираторный дистресс-синдром у взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния, но не ограничивающихся ими. В дополнительных или альтернативных воплощениях соединения любой из формулы (А), формулы(В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н) могут представлять собой ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы являются селективными для FLAP. В других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы обладают IC50 (средней ингибирующей концентрацией) меньше 50 мкМ в анализе связывания FLAP. В дополнительных или альтернативных воплощениях соединения любой из формулы (А), формулы(В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н) могут быть включены в фармацевтические композиции или лекарственные средства, используемые для лечения лейкотриензависимого или лейкотриенопосредованного состояния или заболевания у пациента. В еще одном аспекте воспалительные состояния включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, аневризму аорты,инфаркт миокарда и инсульт, но не ограничиваются ими. В других аспектах пролиферативные расстройства включают рак и не раковые расстройства, включающие без ограничения охватывающие кожу или лимфатические ткани, но не ограничиваются ими. В других аспектах метаболические расстройства включают реконструкцию костей, разрежение костей и улучшение костей, но не ограничиваются ими. В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными, и увеличение или аномальная локализация лейкотриенов могут быть вызваны другими терапиями или медицинскими или хирургическими процедурами. В других аспектах описанные здесь способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть использованы для профилактики клеточной активации 5-липоксигеназы,тогда как в других аспектах описанные здесь способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть использованы для ограничения образования лейкотриенов. В других аспектах такие способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут включать раскрытые здесь ингибиторы FLAP для лечения астмы путем (а) уменьшения концентрации лейкотриенов в некоторой(ых) ткани(ях) организма или во всем организме пациента, (б) модулирования активности ферментов или белков у пациента, где такие ферменты или белки вовлечены в путь синтеза лейкотриенов, таких как, например, белок, активирующий 5-липоксигеназу или 5-липоксигеназа или (в) комбинирования эффектов (а) и (б). В других аспектах описанные здесь способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть использованы в комбинации с другим медицинским лечением или хирургическими воздействиями. В одном аспекте предложены способы уменьшения/ингибирования лейкотриен-синтетической активности белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), у млекопитающего, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном или альтернативном воплощении группа "G" (например G1, G5, G6, G7) любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н) представляет собой любую группу, которая используется для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптаций/модификаций достигают путем использования групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для "G", включают, например, растворимость, всасывание in vivo и метаболизм in vivo. Кроме того, метаболизм in vivo может включать, например, контролирование in vivo фармакокинетических (РК) свойств, нецелевую активность (off-target activities), потенциальную токсичность, связанную с сурР 450-взаимодействиями,взаимодействиями лекарство-лекарство и т.п. Кроме того, модификации для "G" предусматривают адаптации in vivo эффективности соединения посредством модуляции, например, специфического и неспецифического связывания белков с белками плазмы и липидами и распределения в ткани in vivo. Дополнительно, такие адаптации/модификации для "G" предусматривают разработку соединений, селективных для белка, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими белками. В еще одном или альтернативном воплощении "G" представляет собой L20-Q, где L20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер, и Q представляет собой лекарство или аффинную группировку. В еще одном или альтернативном воплощении лекарство включает, например антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В еще одном или альтернативном воплощении антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают CysLT1/CysLT2 дуальные антагонисты и CysLT1 антагонисты, но не ограничиваются ими. В еще одном или альтернативном воплощении аффинная группировка предусматривает специфическое связывание с сайтом и включает антитела, фрагменты антител, ДНК, РНК, siPHK (малые интерферирующие РНК) и лиганды, но не ограничивается ими. В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая уменьшение и/или ингибирование активности белка, активирующего 5-липоксигеназу, прямо или опосредованно, у млекопитающего,включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы(С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая уменьшение и/или ингибирование, активности лейкотриенов у млекопитающего, прямо или опосредованно, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере,однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения воспаления, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения,имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е),формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D),формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание включает респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином,астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, но не ограничивается ими. В еще одном аспекте предложены способы лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы(С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В дополнительном воплощении этого аспекта хроническая обструктивная болезнь легких включает хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз, но не ограничивается ими. В еще одном аспекте предложены способы профилактики повышенной секреции слизи и/или отека при заболевании или состоянии, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количествапо меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы(Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения сужения сосудов, атеросклероза и его последствий миокардиальной ишемии, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулита и инсульта, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из фор- 11017150 мулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/или эндотоксического шока, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количестваф по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы(G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы уменьшения сужения кровеносных сосудов у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В),формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы снижения или профилактики повышения кровяного давления у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы(Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения,имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е),формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики или лечения аномальной реконструкции костей, разрежения костей и улучшения костей, включая заболевания или состояния, такие как, например, остеопения, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы(Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики воспаления глаз и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения расстройств ЦНС (центральной нервной системы), включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы(С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). Расстройства ЦНС включают рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, церебральную ишемию,ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и травму головы, но не ограничиваются ими. В еще одном аспекте предложены способы лечения отита, включая отит среднего уха и отит наружного уха, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В),формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения рака, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F),формулы (G) или формулы (Н). Типы рака могут включать рак поджелудочной железы и другие солидные и гематологические опухоли, но не ограничиваются ими. В еще одном аспекте предложены способы лечения эндотоксического шока и септического шока,включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы(С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики усиливающихся ЖК (желудочнокишечных) заболеваний, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А),формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). Такие заболевания включают, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желу- 12017150 дочную моторную дисфукнцию. В еще одном аспекте предложены способы лечения заболеваний почек, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы(Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). Такие заболевания включают, например гломерулонефрит, реперфузионное повреждение после почечной ишемии в результате вызванной циклоспорином нефротоксичности. В еще одном аспекте предложены способы профилактики или лечения острой или хронической почечной недостаточности, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А),формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения сахарного диабета II типа, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D),формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы уменьшения воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более чем одного солидного органа или ткани, таких как почки с острым пиелонефритом. В еще одном аспекте предложены способы профилактики или лечения острых или хронических расстройств, в которые вовлечены рекрутинг или активация эозинофилов, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы(Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики или лечения острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта, вызванной нестероидными противовоспалительными лекарствами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2), включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А),формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), фформулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы профилактики или лечения отторжения или дисфункции трансплантированного органа или ткани, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения воспалительных ответных реакций кожи, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). Такие воспалительные ответные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, розовые угри и рубцевание. В еще одном аспекте предложены способы уменьшения псориатических поражений кожи,суставов или других тканей или органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С),формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения цистита, включая, например, интерстициальный цистит, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения метаболических синдромов, таких как семейная средиземноморская лихорадка, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы(Н). В еще одном аспекте предложены способы лечения печеночно-почечного синдрома, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы(D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н). В еще одном аспекте предложено применение соединения любой из формулы (А), формулы (В),формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (Н) в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния у животного, при котором активность по меньшей мере одного лейкотриенового белка вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном из воплощений этого аспекта белок лейкотриенового пути метаболизма представляет собой белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP). В еще одном или до- 13017150 полнительном воплощении этого аспекта воспалительные заболевания или состояния представляют собой респираторные, сердечно-сосудистые или пролиферативные заболевания. В любом из вышеперечисленных аспектов существуют дополнительные воплощения, при которых введение представляет собой энтеральное, парентеральное или и то, и другое, и где (а) эффективное количество соединения вводят млекопитающему системно; и/или (б) эффективное количество соединения вводят млекопитающему перорально; и/или (в) эффективное количество соединения вводят млекопитающему внутривенно; и/или (г) эффективное количество соединения вводят путем ингаляции; и/или (д) эффективное количество соединения вводят назально; и/или (е) эффективное количество соединения вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (ж) эффективное количество соединения вводят млекопитающему местно (дермально); и/или (з) эффективное количество соединения вводят путем офтальмического введения; и/или (и) эффективное количество соединения вводят млекопитающему ректально. В любом из вышеперечисленных аспектов существуют дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой человека, включая воплощения, где (а) человек испытывает астматическое состояние или одно или более из других состояний, выбранных из группы, состоящей из аллергической (приобретенной) астмы, неаллергической (наследственной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астмы, ночной астмы, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной аспирином, астмы, вызванной физической нагрузкой, изокапнической гипервентиляции легких, астмы,возникшей в детском возрасте, астмы, возникшей в зрелом возрасте, кашлевого варианта астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы или сезонной астмы, или хронической обструктивной болезни легких, или легочной гипертензии, или интерстициального фиброза легких. В любом из вышеперечисленных аспектов существуют дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой животную модель воспаления легких, примеры которой здесь представлены. В любом из вышеперечисленных аспектов существуют дополнительные воплощения, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят однократно; (2) соединение вводят млекопитающему многократно в течение суток; (3) непрерывно; или (4) постоянно. В любом из вышеперечисленных аспектов существуют дополнительные воплощения, включающие многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят в разовой дозе; (2) время между многократными введениями составляет каждые 6 ч; (3) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч. В еще одном или альтернативном воплощении способ включает отдых от лекарства (drug holiday), где введение соединения временно приостанавливают или вводимую дозу соединения временно снижают; в конце этого отдыха от лекарства дозирование соединения возобновляют. Длительность такого отдыха от лекарства может изменяться от 2 суток до 1 года. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение лейкотриен-зависимых заболеваний или состояний, существуют дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, причем каждый агент может быть введен в любом порядке, включая,например, противовоспалительный агент, другое соединение, имеющее структуру любой из формулы(Н), антагонист рецептора CysLT1 или дуальный антагонист рецепторов CysLT1/CysLT2. В еще одном или альтернативном воплощении антагонист CysLT1 выбран из монтелукаста (Singulair: [1-1-[3-[2[(7-хлор-2-хинолил)]винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота), зафирлукаста (Accolate: цикпопентиловый эфир [3-2-метокси-4-(ортотолилсульфонилкарбамоил)фенил]метил]-1-метил-1 Н-индол-5-ил]аминомуравьиной кислоты) или пранлукаста (Onon: (4-оксо-8-[пара-(4-фенилбутилокси)бензоиламино]-2-тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран). В еще одном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент включает нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ингибиторы циклооксигеназы (СОХ-1 и/или СОХ-2),ингибиторы липоксигеназы и стероиды, такие как преднизон или дексаметазон, но не ограничивается ими. В еще одном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент выбран из группы,состоящей из Arthrotec, азакола, Auralgan, азулфидина, даупро, этодолака, понстана, салофалка, солумедрола, аспирина, индометацина (Indocin), рофекоксиба (Vioxx), целекоксиба (Celebrex), вальдекоксиба (Bextra), диклофенака, этодолака, кетопрофена, лодина, мобика, набуметона, напроксена, пироксикама, целестона, преднизона, дельтазона или их любых эквивалентов дженериков. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение пролиферативных расстройств,включая рак, сущестуют дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или нет), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5 фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, Paclitaxel, таксола, темолозомида, тиогуанина или классов лекарств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропинвысвобождающего гормона, интерфероны, такие как альфа-интерферон, аналоги азотистого иприта, такие как бусульфан или мельфалан или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третионин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранизетрон/онданзетрон/палонозетон, дронабинол. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию трансплантированных органов или тканей или клеток, существуют дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из азатиоприна, кортикостероида,циклофосфамида, циклоспорина, даклузимаба, микофенолата мофетила, ОКТЗ, рапамицина, такролимуса или тимоглобулина. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию интерстициального цистита, существуют дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из диметилсульфоксида, омализумаба и пентозанполисульфата. В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию нарушений костной ткани, существуют дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из минералов, витаминов, бисфосфонатов, анаболических стероидов, гормона паращитовидной железы или аналогов и ингибиторами катепсина К дронабинола. В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих профилактику или лечение воспаления,существуют дополнительные воплощения, включающие: (а) мониторинг воспаления у млекопитающего;(б) измерение бронхоконстрикции у млекопитающего; (в) измерение рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, и/или лимфоцитов у млекопитающего; (г) мониторинг секреции слизи у млекопитающего; (д) измерение отека слизистой у млекопитающего; (е) измерение уровней LTB4 в крови млекопитающего с кальций-ионофором; (ж) измерение уровней LTE4 в мочевыделении млекопитающего; или (з) идентификацию пациента путем измерения лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления, таких как LTB4, LTC4, IL-6, CRP, SAA, МРО, ЕРО,МСР-1, MIP-, sICAMs, IL-4, IL-13. В любом из вышеупомянутых аспектов, включающих профилактику или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, существуют дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем скрининга на лейкотриеновый генный гаплотип. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой гаплотип белка, активирующего 5 липоксигеназу (FLAP). В любом из вышеупомянутых аспектов, включающих профилактику или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, существуют дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем мониторинга пациента в отношении любого из: 1) по меньшей мере одного лейкотриенсвязанного биомаркера воспаления; или 2) по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицирующий агент; или 3) по меньшей мере одного лейкотриенсвязанного биомаркера воспаления и по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицирующий агент. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеиниллейкотриенов, CRP, SAA, МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-,sICAM, IL-6, IL-4, и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с(FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, содержатся дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством любого из: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP и/или гаплотипа, включая SNP в интронных или экзонных местоположениях; или 2) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенсвязанного биомаркера воспаления; или 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицирующий агент. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип белка, активирующего 5 липоксигеназу (FLAP). В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеиниллейкотриенов, CRP, SAA, МРО, ЕРО,МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных во- 15017150 площениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, существуют дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента при помощи по меньшей мере двух из следующих: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; 2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенсвязанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицирющий агент. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип белка, активирующего 5 липоксигеназу (FLAP). В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеиниллейкотриенов, CRP, SAA, МРО, ЕРО,МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, существуют дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; 2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицирющий агент. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип белка, активирующего 5 липоксигеназу (FLAP). В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов, CRP, SAA, МРО, ЕРО,МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях, функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В еще одном аспекте предложена профилактика или лечение лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, включающие введение пациенту эффективного количества модулятора FLAP, где пациенты идентифицированы с использованием информации, полученной посредством: 1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена SNP или гаплотипа; и 2) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенсвязанного биомаркера воспаления; 3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриенмодифицириющий агент. В еще одном или альтернативном воплощении модулятор FLAP представляет собой ингибиторFLAP. В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген SNP или гаплотип представляет собой SNP или гаплотип белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). В еще одном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из LTB4, цистеинил-лейкотриенов, CRP, SAA,МРО, ЕРО, МСР-1, MIP-, sICAM, IL-6, IL-4 и IL-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (FEV1). В еще одном или альтернативном воплощении информация, полученная из данных трех диагностических способов, может быть использована в алгоритме, в котором информацию анализируют для идентификации пациентов, нуждающихся в лечении модулятором FLAP, схемы лечения и типа используемого модулятора FLAP. В любом из вышеперечисленных аспектов лейкотриензависимые или лейкотриенопосредованные заболевания или состояния включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, воспалительное кишечное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, инсульт, рак и эндотоксический шок, но не ограничиваются ими. Другие задачи, признаки и преимущества описанных здесь способов и композиций станут понятны из следующего подробного описания. Тем не менее, следует понимать, что, подробное описание и специфические примеры, указывая на специфические воплощения, приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения понятны специалистам в данной области техники из подробного описания. Все цитированные здесь ссылки, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включены здесь путем ссылки. Краткое описание графических материалов Фиг. 1-7 представляют иллюстративные схемы синтеза описанных здесь соединений. Фиг. 8-11 представляют иллюстративные примеры описанных здесь соединений. Фиг. 12-14 представляют иллюстративные схемы лечения пациентов с применением описанных здесь соединений и способов. Фиг. 15 представляет фармакокинетические свойства типичных описанных здесь индольных соединений. Подробное описание изобретения Семейство белков MAPEG (ассоциированные с мембраной белки, вовлеченные в метаболизм эйкозаноида и глутатиона) включает белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), лейкотриен С 4 синтазу(LTC4 синтазу), микросомальную глутатион S-трансферазу 1 (MGST1), MGST2, и MGST3, и микросомальную простагландин (PG) Е синтазу 1 (mPGES-1). Члены семейства белков MAPEG вовлечены в липоксигеназный и циклоксигеназный метаболические пути. Существуют четыре семейства эйкозаноидов - простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Лейкотриены представляют собой биологические соединения, образованные из арахидоновой кислоты в пути синтеза лейкотриена, которые включают FLAP и LTC4 синтазу. Арахидоновая кислота также может быть превращена в простагландин Н 2 (PGH2) под действием циклоксигеназных ферментов (СОХ-1 и СОХ-2) (простагландина эндопероксида синтазные системы). Простагландин Н 2 (PGH2) далее подвергается метаболизму до других эйкозаноидов, таких как PGE2, PGF2, PGD2, простациклин и тромбоксан А 2. PGE2 образуется путем действия PGES, представляющего собой член семейства MAPEG. Лейкотриены (LT) являются сильными сократительными и воспалительными медиаторами, образующимися при высвобождении арахидоновой кислоты из клеточных мембран и превращении в лейкотриены путем действия 5-липоксигеназы, белка, активирующего 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазы иLTC4-синтазы. Метаболический путь синтеза лейкотриенов или путь синтеза 5-липоксигеназы, включает в себя серию ферментативных реакций, в которых арахидоновая кислота превращается в лейкотриенLTB4 или цистеинил-лейкотриены, LTC4, LTD4 и LTE4. Путь синтеза главным образом происходит в ядерной оболочке и описан, см., например, Wood, J.W. et al., J. Exp. Med., 178: 1935-1946, 1993; PetersGolden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157:S227-S232,1998; Drazen, et al., ed. Five-Lipoxygenase Products inAstma, Lung Biology in Health и Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2 и 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998. Белковые компоненты, предназначенные для пути синтеза лейкотриенов, включают 5-липоксигеназу (5-LO),белок, активирующий 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазу и LTC4-синтазу. Синтез лейкотриенов описан в литературе, например, у Samuelsson et al, Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5Lipoxygenase Pathway" Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232 (1998). Лейкотриены синтезируются непосредственно из арахидоновой кислоты различными клетками, включая эозинофилы, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, макрофаги, моноциты и тучные клетки. Избыток LTA4, например из активированного нейтрофила, может проникнуть в клетку трансклеточным путем. Большинство клеток организма имеют LTA4-гидролазу и, таким образом, могут образовывать LTB4. Тромбоциты и эндотелиальные клетки имеют LTC4-синтазу и, таким образом, могут образовывать LTC4 при наличии LTA4 из трансклеточного пути. Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту и присутствует главным образом в мембранах клеток организма. После презентации воспалительных раздражителей с внешней стороны клетки кальций высвобождается и связывается с фосфолипазой А 2 (PLA2) и 5-LO. Клеточная активация приводит к транслокации PLA2 и 5-LO из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум и/или ядерные мембраны, где в присутствии FLAP, высвободившаяся арахидоновая кислота превращается через промежуточное соединение 5-НРЕТЕ в эпоксид LTA4. В зависимости от типа клетокLTA4 может немедленно превращаться в LTC4 с помощью ядерно-связанной LTC4-синтазы или в LTB4 под действием цитозольной LTA4-гидролазы. LTB4 экспортируется из клеток посредством до сих пор не охарактеризованного транспортера и может активировать другие клетки или клетку, в которой он образовался, посредством связывания с высокой аффинностью с одним из двух рецепторов, сопряженных с(или ранее как медленно реагирующее вещество анафилаксии, SRS-A). Цистеинил-лейкотриены активи- 17017150 руют другие клетки или клетки, в которых они образовались, через связывание с высокой аффинностью с одним из двух GPCRs, а именно CysLT1R или CysLT2R. CysLT1-рецепторы обнаружены в эозинофилах,нейтрофилах, макрофагах, тучных клетках, В-лимфоцитах и гладких мышцах дыхательных путей человека и вызывают бронхоконстрикцию. Zhu et al, Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25 (2005). CysLT2 рецепторы расположены в эозинофилах, макрофагах, тучных клетках дыхательных путей человека в легочной сосудистой сети человека Figueroa et al, Clin Exp Allergy 33:1380-1388 (2003). Таким образом,LTC4 синтаза играет ведущую роль в образовании цистеиниллейкотриенов. Вовлеченность лейкотриенов в заболевания и состояния. Вовлеченность лейкотриенов в заболевания описана подробно в литературе. См., например, Busse,Clin. Exp. Allergy 26:868-79, 1996; O'Byrne, Chest 111(Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D., et al., Headache, 40:158-163, 2000; Klickstein et al., J. Clin. Invest, 66:1166-1170, 1950; Davidson et al., Ann. Rheum.Dis., 42:677-679, 1983. Лейкотриены вызывают заметные воспалительные ответные реакции в коже человека. Доказательство вовлечения лейкотриенов в заболевания человека обнаружено при псориазе, когда в псориатических повреждениях были обнаружены лейкотриены (Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119:548552, 1983). Например, как предполагали, воспалительные ответы отражают три типа изменений в локальных кровеносных сосудах. Главное изменение заключается в увеличении диаметра сосудов, что приводит к увеличению локального кровотока и повышению температуры, покраснению и снижению скорости кровотока, особенно вдоль поверхности малых кровеносных сосудов. Второе изменение заключается в активации эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, для экспрессии молекул адгезии, которые способствуют связыванию циркулирующих лейкоцитов крови. Комбинация замедленного кровотока и индуцированных адгезионных молекул позволяет лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и мигрировать в ткани, процесс, известный как транссудация. Эти изменения инициируются цитокинами и лейкотриенами, продуцируемыми активированными макрофагами. Как только воспаление началось, первыми клетками, привлекаемыми к месту инфекции, обычно оказываются нейтрофилы. За ними следуют моноциты, которые дифференцируют в тканевые макрофаги. На более поздних стадиях воспаления в инфицированное место проникают другие лейкоциты, такие как эозинофилы и лимфоциты. Третье главное изменение в локальных кровеносных сосудах заключается в увеличении сосудистой проницаемости. Вместо того, чтобы быть тесно прикрепленными друг к другу, эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, становятся разделенными, что приводит к выходу жидкости и белков из крови и их локальной аккумуляции в ткани. (См. Janeway, et al., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001)LTB4 вызывает относительно слабые сокращения изолированной паренхимы трахеи и легких, и эти сокращения блокируются частично ингибиторами циклооксигеназы, предполагая что сокращения являются вторичными по отношению к высвобождению простагландинов. Однако, как было показано, LTB4 является сильным хемотаксическим агентом для эозинофилов и предшественником тучных клеток, иLTB4-рецептор BLT1-/-лишенная мышь защищена от эозинофильного воспаления и опосредованной Тклетками аллергической гиперреактивности дыхательных путей. Miyahara et al. J Immunol 174:4979-4784;(Weller et al. J Exp Med 201:1961 -1971 (2005). Лейкотриен С 4 и D4 являются сильными агентами сокращения гладкой мускулатуры, вызывающие бронхоконстрикцию у ряда видов, включая человека (Dahlen et al., Nature, 288:484-486, 1980). Эти соединения обладают сильными гемодинамическими эффектами, сужая коронарные кровеносные сосуды и приводя к снижению продуктивности минутного сердечного выброса (Marone et al., in Biology of Leukotienes, ed. By R. Levi and R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524:321-333, 1988). Лейкотриены также действуют как вазоконстрикторы, однако, существуют значительные отличия для разного сосудистого ложе. Есть данные, предполагающие, что лейкотриены вносят вклад в сердечное реперфузионное повреждение вследствие миокардиальной ишемии (Barst and Mullane, Eur. J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985;Sasaki et al., Cardiovasc. Res., 22: 142-148, 1988). LTC4 и LTD4 непосредственно увеличивают сосудистую проницаемость, вероятно путем обеспечения ретракции капиллярных эндотелиальных клеток через активацию CysLT2-рецептора и возможно других пока неопределенных CysLT-рецепторов [Lotzer et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: e32-36.(2003)]. LTB4 улучшает атеросклеротическое прогрессирование в двух атеросклеротических мышиных моделях, а именно у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLr-/-) и мышей с дефицитом аполипопротеина Е (АроЕ-/-) (Aiello et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449 (2002); Subbarao et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375 (2004);Heller et al. Circulation 112:578-586 (2005). Также было показано, что LTB4 увеличивает человеческий белок-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), известный усилитель прогрессирования атеросклероза (Huanget al. Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788(2004). Роль FLAP в метаболическом пути синтеза лейкотриенов является значительной, поскольку FLAP во взаимодествии с 5-липоксигеназой выполняет первую стадию в пути синтеза лейкотриенов. Поэтому путь синтеза лейкотриенов обеспечивает ряд мишеней для соединений, полезных в лечении лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний, включая, например, сосудистые и воспалительные расстройства, пролиферативные заболевания и расстройства, не связанные с раком. Соединения, представляющие собой ингибиторы белков, вовлеченных в синтез лейкотриенов, такие какFLAP, полезны при лечении лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний. Лейкотриензависимые или лейкотриенопосредованные состояния, которые лечат с использованием описанных здесь способов, соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств, включают заболевания и расстройства костной системы, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства,воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства, рак и другие пролиферативные заболевания и расстройства, респираторные заболевания и расстройства и расстройства, не связанные с раком, но не ограничиваются ими. Варианты лечения Лейкотриены, как известно, участвуют в воспалении дыхательных путей пациентов с астмой. Антагонисты CysLT1-рецептора, такие как монтелукаст (Singulair), как было показано, являются эффективными при астме и аллергическом рините [Reiss et al. Arch Intern Med 158:1213-1220 (1998); Phillip et al.(Onon) и зафирлукаст (Accolate) являются эффективными при астме. Был разработан ряд лекарств для ингибирования образования лейкотриенов, включая ингибитор 5 липоксигеназы зилейтон (Zyflo), который проявляет эффективность при астме, Israel et al. Ann InternMed 119:1059-1066 (1993). Ингибитор 5-липоксигеназы ZD2138 проявил эффективность в ингибировании понижения FEV1 при астме, вызванной аспирином, Nasser et al, Thorax, 49; 749-756 (1994). Следующие ингибиторы синтеза лейкотриенов проявили эффективность при астме: МК-0591, специфический ингибитор белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Brideau, et al., Ca. J. Physiol. Pharmacol. 70:799-807 (1992), MK-886, специфический ингибитор белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP),Friedman et al. Am Rev Respir Dis., 147: 839-844 (1993), и BAY X1005, специфический ингибитор белка,активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Fructmann et al., Agents Actions 38: 188-195 (1993). Ингибирование FLAP будет снижать LTB4 из моноцитов, нейтрофилов и других клеток, вовлеченных в сосудистое воспаление и, таким образом, снижать прогрессирование атеросклероза. Было показано, что ингибитор FLAP МК-886 снижает сосудосуживающую ответную реакцию после ангиопластики в модели повреждения сонной артерии у свиньи, Provost et al. Brit J Pharmacol 123: 251-258 (1998). Также было показано, что МК-886 подавляет гиперплазию внутренней оболочки бедренной артерии в крысиной фотохимической модели эндотелиального повреждения, Kondo et al. Thromh Haemost 79:635-639 (1998). Было показано, что ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон снижает почечную ишемию в мышиной модели, Nimesh et al. Mol Pharm 66:220-227 (2004). Модуляторы FLAP используют для лечения ряда заболеваний или состояний, включая, например,(1) воспаление (см., например, Leff A.R. et al., "Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents", Ann Allergy Astma Immunol 2001 ;86 (Suppl 1)4-8; Riccioni G., et al., "Advances in therapy(2004; (3) хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз (см., например, Kostikas K. et al., "Leukotriene V4 in exhaled breath condensate и sputumsupernatant in patients with COPD и астма", Chest 2004;127:1553-9); (4) повышенную секрецию слизи и/или отек при заболевании или состоянии (см., например, Shahab R. et al., "Prostaglandins, leukotrienes,and perennial rhinitis", J Laryngol Otol., 2004;118;500-7); (5) вазоконстрикцию, атеросклероз и его последствия миокардиальную ишемию, инфаркт миокарда, аневризму аорты, васкулит и инсульт (см., например, Jala et al, Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004) и Mehrabian et al, Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457(2003; (6) уменьшение реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/или эндотоксического шока (см., например, Matsui N., et al., "Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitorardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med. 2005 Aug;71(8):717-20); (7) уменьшение констрикции кровеносных сосудов (см., например, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition ofleukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep; 140(1): 186-94); (8) снижение или предупреждение повышения кровяного давления (см., например, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition of leukotriene synthesiscysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol. 2002 Dec; 137(8): 1339-45); (9) профилактика рекрутинга эозинофилов и/или базофилов, и/или дендритных клеток,- 19017150Gl, et al., "Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity", Biomed Mater Res. 2001;58(4):406-140; (11) глазное воспаление и аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и папиллярный конъюнктивит (см., например, Lambiase et al.,Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003; (12) расстройства ЦНС, включающие рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, но не ограничивающиеся ими (см., например, deSouza Carvalho D, et al., "Astma plus migraine in childhood and adolescence: prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist", Headache. 2002 Nov-Dec;42(10): 1044-7; Sheftell F, et al., "Montelukast in the prophylaxis of migraine: a potential role for leukotriene modifiers", Headache. 2000 Feb;40(2):158-63); (13) периферическую невропатию/невропатическую боль, повреждения спинного мозга (см., например, Akpekmetabolites", Spine. 1999 Jan 15;24(2): 128-32), церебральную ишемию и повреждения головы; (14) рак,включающий рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли, но не ограничивающийся ими (см., например Poff and Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004) иrheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2): 170-6); (17) предупреждение усиливающихся ЖК заболеваний, включая, например хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфукнцию (смотри, например Gyomber et al, J Gastroenterol Hepatol., v11,922-927 (1996); Quackregulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration", Lab Invest. 2005 Jun;85(6):808-22); (18) заболевания почек, включая, например гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью (см., например, Guasch et al Kidney Int.,v56, 261-267; Butterly et al.,v 57, 2586-2593 (2000); Guasch A et al. "MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis", Kidney Int. 1999;56:261-7; Butterly DW et al. "A role for leukotrienes incyclosporine nephrotoxicity", Kidney Int. 2000;57:2586-93); (19) профилактика или лечение острой или хронической почечной недостаточностисмотри, например Maccarrone M, et al., "Activation of 5lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol. 1999;10:1991-6); (20) диабет II типа (см., например, Valdivielso et al, v16, 85- 94 (2003); (21) уменьшение воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более солидных органов или тканей, таких как почки с острым пиелонефритом (см., например, Tardif M., et al., L-651,392, "A potent leukotrieneinhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jul;38(7): 1555-60); (22) профилактика или лечение острых или хронических расстройств, вовлекающих рекрутинг или активацию эозинофилов (см., например Quack I, et al. "Eosinophilic gastroenteritisin a young girl-long term remission under montelukast", BMC Gastroenterol., 2005;5:24; (23) профилактика или лечение острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочнокишечного тракта, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2) (см. например, Marusova I.B., et al.,"Potential gastroprotective effect of a CysLTI receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions ofglycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus",Diabetes Res Clin Pract. 1999 Oct;46(1):43-5; (25) лечение метаболических синдромов, включая, например семейную средиземноморскую лихорадку (см., например, Bentancur A.G., et al., "Urine leukotriene B4 inpir. Crit. Care Med. 161(2 Pt 2):S112-6, 2000; Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005). Идентификация ингибиторов пути синтеза лейкотриенов Разработка и тестирование новых ингибиторов FLAP, которые являются эффективными либо сами по себе, либо в комбинации с другими лекарствами и которые вызывают минимальные побочные эффекты, были бы желательными для лечения лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний. Ингибиторы пути синтеза лейкотриенов, описанные в данной заявке, могут нацеливаться на любую стадию пути синтеза для предотвращения или уменьшения образования лейкотриенов. Такие ингибиторы синтеза лейкотриенов могут, например, ингибировать на уровне FLAP или 5-LO,таким образом минимизируя образование различных продуктов пути синтеза лейкотриенов, тем самым снижая количество таких соединений, доступное в клетке. Ингибиторы синтеза лейкотриенов можно идентифицировать на основании их способности связываться с протеинами пути синтеза лейкотриенов. Например, ингибиторы FLAP можно идентифицировать на основании их связывания с FLAP.FLAP и LTC4 синтаза представляют собой два белка семейства MAPEG, которые вовлечены в биосинтез лейкотриена. Арахидоновая кислота также подвергается метаболизму до множества различных эйкозаноидов при помощи ферментов циклоксигеназ (например СОХ-1, СОХ-2). Арахидоновая кислота также подвергается метаболизму до простагландина Н 2 (PGH2) путем действия ферментов СОХ. PGH2 представляет собой субстрат для множества различных синтаз, продуцирующих спектр липидных медиаторов, включающихPGH2 подвергается метаболизму до PGE2 при помощи синтаз простагландина Е (PGES). Идентифицированы изоферменты PGES: цитозольная PGES (cPGES), микросомальная PGES-1 (mPGES-1) и микросомальная PGES-2 (mPGES-2). cPGES конститутивно и повесместно экспрессируется и избирательно экспрессируется с СОХ-1.mPGES-1 катализирует образование PGE2 из PGH2. mPGES-1 индуцируется провоспалительными стимулами, повергается понижающей регуляции со стороны противовоспалительных глюкокортикоидов,и функционально связан преимущественно с СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. Показано, что mPGES-1 индуцируется в различных моделях боли и воспаления, где она, по-видимому, представляет собой превалирующую синтазу, вовлеченную в опосредованную СОХ-2 продукцию PGE2, как в периферических сайтах воспаления и в ЦНС. Мыши с дефицитом по mPGES-1 демонстрируют уменьшение воспалительных ответов в вызванной коллагеном модели артрита (Trebino et al. P.N.A.S. USA.2003, 100, 9044). В еще одном аспекте соединения, ингибирующие активность одного из белков семейства MAPEG,также ингибируют активность других белков семейства MAPEG. В общем, взаимосвязь структуры и активности отличаются для описанных здесь соединений - ингибиторов FLAP по сравнению с соединениями-ингибиторами для других белков семейства белков MAPEG. Описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного члена семейства белков MAPEG. В одном из аспектов описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного члена семейства белков MAPEG, выбранного из FLAP, LTC4 синтазы, MGST1, MGST2,MGST3, mPGES-1 и их комбинаций. В одном из аспектов описанные здесь соединения ингибируют активность по меньшей мере одного члена семейства белков MAPEG, выбранного из FLAP, LTC4 синтазы,mPGES-1 и их комбинаций. В одном из аспектов описанные здесь соединения представляют собой соединения-ингибиторыFLAP. Описанные здесь соединения ингибируют или уменьшают образование метаболитов арахидоновой кислоты, таких как лейкотриены и простагландины, и, таким образом, применяются при лечении воспалительных заболеваний или состояний. Соединения Здесь описаны соединения формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е),формулы (F), формулы (G) и формулы (Н). Соединения формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) и формулы (Н), которые ингибируют активность по меньшей мере одного белка семейства белков MAPEG. Соединения формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) и формулы (Н) ингибируют активность белков семейства белков MAPEG, такие как FLAP. В еще одном аспекте соединения формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F), формулы (G) и формулы (Н) ингибируют активность FLAP и также ингибируют активность других белков семейства белков MAPEG, выбранного из LTC4 синтазы и mPGES-1. В одном из воплощений здесь предложено соединение формулы (G). Соединения формулы (G), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые N-оксиды, фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически приемлемые сольваты оказывают антагонистическое действие или ингибируют FLAP и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от лейкотриензависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний, включающих астму, инфаркт миокарда, рак и воспалительные состояния, но не ограничивающихся ими В одном из воплощений формула (G) является следующей: где Z выбран из N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -CC-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n,[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]n(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n,[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-,NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2 или -NR2S(O)2-, где каждый R1 независимо представляет собой Н, CF3 или возможно замещенный С 1-С 6 алкил, или два R1 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); и каждый R2 независимо представляет собой Н, ОН, ОМе, CF3 или возможно замещенный C1-С 6 алкил, или два R2 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); m равен 0, 1 или 2; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;Y представляет собой -L1-(замещенный или незамещенный арил); -L1-(замещенный или незамещенный гетероарил); -L1-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил), при условии, что когда гетероатом непосредственно связан с Z, тогда гетероциклоалкил является замещенным; где L1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил, -С(О), C(R8)(OH), C(R8)(OMe), C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O),NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH или NR4bC(=O)NR4b; каждый R3 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила; каждый R3b независимо выбран из замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или бензила; каждый R4 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; или две группы R4 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; каждый R4b независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного бензила; замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;R7 представляет собой L3-X-L4-G1, где,L3 представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкил;L4 представляет собой связь или замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил или замещенный или незамещенный циклический алкил;G1 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3,-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9,-C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8,-S(=O)R8, -S(=O)2Re, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH,-С(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, и G5 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8,-S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8; каждый R8 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; или две группы R9 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; и каждый R10 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8,-CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила;G6 представляет собой Н, CN, SCN, N3, NO2, галоген, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8,-S(=O)R8,-S(=O)2R8,N(R9)2,тетразолил,-NHS(=O)2R8,-S(=O)2N(R9)2,-C(O)NHS(=O)2R8,-S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH,-C(O)O или -OC(O); или G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой (замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или (замещенный или незамещенный гетероарил) и G7 представляет собой Н, галоген,CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-С 6 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, -С 1-С 6 фторалкил, тетразолил, -NHS(=O)2R8,S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9,-C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9,-CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероалкил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой связь, -О-, С(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O),-C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); при условии, что когда L10 представляет собой фенил или тиофенил, Y представляет собой-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил), и Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O, тогда G6 представляет собой W-G7; и R12 представляет собой Н, (замещенный или незамещенный С 1-С 8 алкил), (замещенный или незамещенный С 3-С 8 циклоалкил). Для любого и всех воплощений формулы (G) заместители выбраны из перечня альтернатив. Например, в одном из воплощений гетероциклоалкил Y выбран из хинолизинов, диоксинов, пиперидинов,морфолинов, тиазинов, тетрагидропиридинов, пиперазинов, оксазинанонов, дигидропирролов, дигидроимидазолов, тетрагидрофуранов, дигидрооксазолов, оксиранов, пирролидинов, пиразолидинов, имидазолидинонов, пирролидинонов, дигидрофуранонов, диоксоланонов, тиазолидинов, пиперидинонов, тетрагидрохинолинов, тетрагидротиофенов и тиазепанов. В других воплощениях гетероциклоалкил Y выбран из группы, состоящей из следующих структур: В дополнительном или альтернативном воплощении группа "G" (например G1, G5, G6, G7) представляет собой любую группу, которую используют для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают использованием групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для "G", включают, например, раство- 23017150 римость, абсорбцию in vivo и метаболизм in vivo. Кроме того, метаболизм in vivo может включать, например, контролирование in vivo PK свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную с сурР 450 взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и т.п. Кроме того, модификации для "G" предусматривают адаптации in vivo эффективности соединения посредством модуляции,например, специфического и неспецифического связывания белков с белками плазмы и липидами и распределения в ткани in vivo. Дополнительно, такие адаптации/модификации для "G" предусматривают разработку соединений, селективных в отношении белка, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими белками. В дополнительных или альтернативных воплощениях "G" представляет собой L20-Q, где L20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер, и Q представляет собой лекарство или аффинную группировку. В еще одном или альтернативных воплощениях лекарство включает, например антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В еще одном или альтернативных воплощениях антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают дуальные CysLT1/CysLT2-антагонисты и CysLT1-антагонисты, но не ограничиваются ими. В еще одном или альтернативных воплощениях аффинная группировка предусматривает специфическое связывание с сайтом и включает антитела, фрагменты антител, ДНК, РНК, siPHK и лиганды, но не ограничивается ими. В еще одном воплощении соединения формулы (G) являются следующими: где Z выбран из N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -CC-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n,[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n,[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-,NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2 или -NR2S(O)2-, где каждый R1 независимо представляет собой Н, CF3 или возможно замещенный C1-С 6 алкил, или два R1 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); и каждый R2 независимо представляет собой Н, ОН, ОМе, CF3 или возможно замещенный C1-С 6 алкил, или два R2 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); m равен 0, 1 или 2; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;Y представляет собой -L1-(замещенный или незамещенный арил); -L1-(замещенный или незамещенный гетероарил); -L1-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил), при условии, что когда гетероатом непосредственно связан с Z, тогда гетероциклоалкил является замещенным; где L1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный арил, -С(O), C(R8)(OH), C(R8)(OMe), C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O),NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH или NR4bC(=O)NR4b; каждый R3 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила; каждый R3b независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или бензила; каждый R4 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; или две группы R4 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; каждый R4b независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного бензила; замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;R7 представляет собой L3-X-L4-G1, где,L3 представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкил;L4 представляет собой связь или замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил или замещенный или незамещенный циклический алкил;G1 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3,-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH,-С(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенного гетероарил, и G5 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8,-S(=O)2NHC(O)R9,CN,N(R9)2,-N(R9)C(O)R9,-C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8; каждый R8 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, фенила или бензила; или две группы R9 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; и каждый R10 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8,-CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила;(=CHR10)N(R9)2,-CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероалкил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой связь, -О-,С(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O),-C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); при условии, что когда L10 представляет собой фенил или тиофенил, тогда Y представляет собой (замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил), и Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O, тогда G6 представляет собой W-G7; иR12 представляет собой Н, (замещенный или незамещенный С 1-С 6 алкил), (замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил). Для любого и всех воплощений формулы (G) заместители могут быть выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В еще одном или альтернативных воплощениях Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил), и G6 представляет собой W-G7. В еще одном или альтернативных воплощениях Y представляет собой -L1-(замещенный или незамещенный алкил), -L1(замещенный или незамещенный циклоалкил), -L1-(замещенный или незамещенный гетероарил), -L1(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) при условии, что когда гетероатом непосредственно связан с Z, тогда гетероциклоалкил является замещенным; -L1-(замещенный или незамещенный арил). В еще одном или альтернативных воплощениях Y представляет собой гетероарил, выбранную из группы,состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила,фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила. В еще одном или альтернативных воплощениях R6 представляет собой L2-(замещенный или незамещенный алкил) или L2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), L2-(замещенный или незамещенный арил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O)2, -С(О), -СН(ОН), или замещенный или незамещенный алкил. В еще одном или альтернативных воплощениях R7 представляет собой L3-X-L4-G1; гдеL3 представляет собой связь; и X представляет собой связь, О, -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9,-NR9C(O), -C(O)NR9. В еще одном или альтернативных воплощениях G1 представляет собой тетразолил,-NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2,-N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8. В еще одном или альтернативных воплощениях гетероциклоалкил группы Y может быть выбран из хинолизина, диоксина, пиперидина, морфолина, тиазина, тетрагидропиридина, пиперазина, оксазинанона, дигидропиррола, дигидроимидазола, тетрагидрофурана, дигидрооксазола, оксирана, пирролидина,пиразолидина, дигидротиофенона, имидазолидинона, пирролидинона, дигидрофуранона, диоксоланона,тиазолидина, пиперидинона, тетрагидрохинолина, тетрагидротиофена и тиазепана. В еще одном или альтернативных воплощениях гетероциклоалкил группы Y может быть выбран из группы, состоящей из В еще одном или альтернативных воплощениях "G" (например G1, G5, G6, G7) представляет собойL20-Q, где L20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер, и Q представляет собой лекарство или аффинную группировку. В еще одном или альтернативных воплощениях лекарство включает,например антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В еще одном или альтернативных воплощениях антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают дуальныеCysLT1/CysLT2-антагонисты и CysLT1-антагонисты, но не ограничиваются ими. В еще одном или альтернативных воплощениях аффинные группировки предусматривают специфическое связывание с сайтом и включают антитела, фрагменты антител, DNA, RNA, siRNA и лиганды, но не ограничиваются ими. В еще одном или альтернативном воплощении группа "G" (например G1, G5, G6, G7) формулы (G) представляет собой любую группу, которую используют для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают с использованием групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для "G", включают, например растворимость, абсорбцию in vivo и метаболизм in vivo. Кроме того, метаболизм in vivo может включать, например контролирование in vivo PK свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную с сурР 450 взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и т.п. Кроме того, модификации для "G" предусматривают адаптации in vivo эффективности соединения посредством модуляции, например специфического и неспецифического связывания белков с белками плазмы крови и липидами, и распределения в ткани in vivo. Дополнительно, такие адаптации/модификации для "G" предусматривают разработку соединений, селективных для белка, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими белками. В еще одном или альтернативных воплощениях "G" представляет собойL20-Q, где L20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер, и Q представляет собой лекарство или аффинную группировку. В еще одном или альтернативных воплощениях лекарство включает,например, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В еще одном или альтернативных воплощениях антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают дуальныеCysLT1/CysLT2-антагонисты и CysLT1-антагонисты, но не ограничиваются ими. В еще одном или альтернативных воплощениях аффинная группировка предусматривает специфическое связывание с сайтом и включает антитела, фрагменты антител, ДНК, РНК, siPHK и лиганды, но не ограничивается ими. Здесь рассмотрена любая комбинация описанных выше групп для различных переменных. Понятно,что заместители и картина замещений предложенных здесь соединений может быть выбрана специалистом в данной области техники с получением соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы при помощи способов, известных в области техники, а также изложенных здесь. В еще одном воплощении здесь предложено соединение формулы (G)[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, где каждый R1 независимо представляет собой Н, CF3 или возможно замещенный С 1-С 6 алкил, или два R1 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); и каждый R2 независимо представляет собой Н, ОН, ОМе, CF3 или возможно замещенный С 1-С 6 алкил, или два R2 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); m равен 0, 1 или 2; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;R7 представляет собой L3-X-L4-G1, где,L3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;L4 представляет собой связь или замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил или замещенный или незамещенный циклический алкил;G1 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3,-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9,-C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH,-С(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил, и G5 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8,-S(=O)2NHC(O)R9,CN,N(R9)2,-N(R9)C(O)R9,-C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8; каждый R8 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного С 1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила; или две группы R9 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; и каждый R10 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила;R5 представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, замещенный или незамещенный -O-C1-С 6 алкил;N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероалкил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероциклоалкил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой связь, -О-, С(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O,-NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); при условии, что R11 содержит по меньшей мере одну (незамещенную или замещенную) ароматическую группировку и по меньшей мере одну (незамещенную или замещенную) циклическую группировку, где (незамещенная или замещенная) циклическая группировка представляет собой (незамещенную или замещенную) гетероциклоалкильную группу или (незамещенную или замещенную) гетероарильную группу, и R11 не представляет собой тиенилфенильную группу;R12 представляет собой Н, (замещенный или незамещенный С 1-С 6 алкил), (замещенный или незамещенный С 3-С 8 циклоалкил); или его глюкуронидный метаболит или сольват, или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемое пролекарство. Для любого и всех воплощений формулы (G) заместители могут быть выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Z представляет собой [C(R2)2]nC(R1)2O. В дополнительных или альтернативных воплощениях Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) или -(замещенный или незамещенный арил), и G6 представляет собой W-G7. В дополнительных или альтернативных воплощениях Y представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил). В дополнительных или альтернативных воплощениях Y выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила,изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила,бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила,триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и фуропиридинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительных или альтернативных воплощениях Y выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Y является замещенным или незамещенным. В дополнительных или альтернативных воплощениях R6 представляет собой L2-(замещенный или незамещенный алкил) или L2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), L2-(замещенный или незамещенный арил), где L2 представляет собой связь, О, S, -S(O)2, -С(О) или замещенный или незамещенный алкил. В дополнительных или альтернативных воплощениях X представляет собой связь, О, -С(=O),-CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9. В дополнительных или альтернативных воплощениях G1 представляет собой тетразолил,-NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2,-N(R9)C(O)R9) -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2,-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8. В дополнительных или альтернативных воплощениях L3 представляет собой незамещенный алкил;X представляет собой связь; L4 представляет собой связь; и G1 представляет собой -C(O)OR9. В дополнительных или альтернативных воплощениях R9 представляет собой Н или незамещенный алкил. В дополнительных или альтернативных воплощениях L10 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, и G6 представляет собой W-G7, где W представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. В дополнительных или альтернативных воплощениях L10 представляет собой замещенный или незамещенный арил. В еще одном или альтернативных воплощениях L3 представляет собой незамещенный алкил; X представляет собой связь; L4 представляет собой связь; и G1 представляет собой -OR9. В дополнительных или альтернативных воплощениях G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. Здесь рассмотрена любая комбинация описанных выше групп для различных переменных. Понятно,что заместители и картина замещений предложенных здесь соединений может быть выбрана специали- 28017150 стом в данной области техники с получением соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы при помощи способов, известных в области техники, а также изложенных здесь. В еще одном воплощении здесь предложено соединение формулы (G)[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, где каждый R1 независимо представляет собой Н, CF3 или возможно замещенный С 1 С 6 алкил, или два R1 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); и каждый R2 независимо представляет собой Н, ОН, ОМе, CF3 или возможно замещенный С 1-С 6 алкил, или дваR2 на одном и том же атоме углерода могут вместе образовывать карбонил (=O); m равен 0, 1 или 2; каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;L3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил;L4 представляет собой связь, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный прямоцепочечный алкил, замещенный или незамещенный циклический алкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2,-CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(замещенный или незамещенный алкил), -L5-(замещенный или незамещенный алкенил), -L5-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -L5-(замещенный или незамещенный арил), где L5 представляет собой -ОС(O)O-, -NHC(O)NH-,-NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -С(O)O или -OC(O); или G1 представляет собой W-G5, где W представляет собой замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил и G5 представляет собой Н, тетразолил, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, ОН, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9),-C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2,-NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2,-SR8, -S(=O)R8 или -S(=O)2R8; каждый R8 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила; каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, замещенного или незамещенного C1-С 6 фторалкила, замещенного или незамещенного С 3-С 8 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного бензила и замещенного или незамещенного гетероарилметила; или две группы R9 могут вместе образовывать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; и каждый R10 независимо выбран из Н, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, гетероарила или гетероалкила;R5 представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, замещенный или незамещенный -O-C1-С 6 алкил;