Способ лечения вирусного гепатита

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА Настоящее изобретение относится к способу лечения гепатита С, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из нитазоксанида, тизоксанида,производных нитазоксанида и производных тизоксанида или их смесей, и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения. 015560 Права правительства Правительство США обладает определенными правами на это изобретение согласно контрактуNO1-AI-30046, который предоставил NIAID. Перекрестная ссылка на родственные заявки По этой заявке испрашивается приоритет, согласно 35 USC.119, по предварительной патентной заявке США 60/757036, поданной 9 января 2006 г., описание которой приведено здесь в качестве ссылки. Техническая область Настоящее описание относится к способам лечения вирусного гепатита, соединениям, пригодным для лечения вирусного гепатита, и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Уровень техники Гепатит относится к множеству состояний, в которые вовлечено воспаление печени. Вирусный гепатит, которого существует несколько типов (например, гепатит А, В, С, D и Е), представляет собой воспаление печени вследствие вирусной инфекции. Каждый тип вирусного гепатита может обладать разными симптомами и его можно охарактеризовать по разным способам лечения и профилактики. Например,разработаны вакцины для гепатита А и В, но не для гепатита С или Е. Основная цель лечения хронического гепатита С состоит в удалении детектируемой вирусной РНК из крови. Пациенты, у которых отсутствует детектируемая РНК вируса гепатита С в крови через 24 недели после окончания лечения, как правило, обладают благоприятным прогнозом и их можно рассматривать как излеченных от вируса. Такое состояние известно как устойчивый вирусологический ответ. Для пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа, могут существовать более скромные преимущества лечения, такие как замедление прогрессирования рубцевания печени (фиброза). Лечение вирусного гепатита С (HCV), как правило, включает в себя введение инъецируемого интерферона (или инъецируемого пэгилированного интерферона), рибавирина или их сочетания. Альфаинтерферон представляет собой встречающийся в природе гликопротеин, который секретируется клетками в ответ на вирусные инфекции. Он проявляет свои эффекты посредством связывания с мембранным рецептором. Связывание рецептора запускает каскад внутриклеточных сигнальных событий, которые в конечном итоге приводят к усилению экспрессии определенных генов. Это приводит к усилению и индукции определенных видов клеточной активности, включая усиление уничтожения клеток-мишеней лимфоцитами и ингибирование репликации вируса в инфицированных клетках. Рибавирин представляет собой синтетический нуклеозид, который обладает активностью против широкого спектра вирусов. Альфа-интерферон, с рибавирином или без него, связан со многими побочными эффектами. Гриппоподобные симптомы, депрессия, сыпь, другие аномальные реакции и патологические показатели формулы крови являются обычными примерами таких побочных эффектов. Рибавирин связан со значительным риском нарушения развития плода. Таким образом, женщинам, с подозрением на беременность, не следует начинать лечение до тех пор, пока не будут получены отрицательные данные теста на беременность. Женщинам-пациентам советуют избегать беременности во время лечения. Пациентам с использованием альфа-интерферона и рибавирина советуют сдавать анализы крови приблизительно один раз в месяц и несколько чаще в начале лечения. Определенные группы пациентов не могут принимать рибавирин, например пациенты с анемией, заболеванием сердца или заболеванием почек. В таких случаях назначают только, как правило, пэгилированный альфа-интерферон. Некоторым пациентам с гепатитом С(например, пациентам, также обладающим запущенным заболеванием печени) не рекомендуют принимать альфа-интерферон или пэгилированный альфа-интерферон вследствие риска серьезных побочных эффектов. Для таких пациентов до настоящего момента не известно доступного способа лечения, которое является эффективным и безопасным для лечения гепатита С. Таким образом, существует потребность в данной области в разработке эффективного способа лечения гепатита С. При идеальном способе лечения должен достигаться устойчивый вирусологический ответ у широкого круга пациентов. При таком лечении следует применять легко доступные активные средства, и оно должно вызывать минимальное количество побочных эффектов. При применении совместного введения альфа-интерферона в идеальном способе лечения должны требоваться сниженные количества альфа-интерферона (т.е. сниженная частота введения, сниженное количество на введение или же и то, и другое) при сравнении с традиционными способами лечения.-1 015560 Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на решение одной или нескольких из вышеупомянутых проблем известных способов лечения вирусного гепатита С. В одном из вариантов осуществления, таким образом, в данном документе описан способ лечения пациента, страдающего гепатитом С. Способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из нитазоксанида, тизоксанида, производных нитазоксанида и производных тизоксанида. В другом варианте осуществления в данном документе описан способ лечения пациента, страдающего вирусным гепатитом. Способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения, обладающего структурой формулы IR1-NHCO-R2. В формуле I R1 и R2 независимо выбраны из компонентов, которые обеспечивают улучшенную стабильность группы NHCO в биологических жидкостях и тканях. В другом аспекте варианта осуществления первое соединение не является ни нитазоксанидом, ни тизоксанидом. В другом варианте осуществления в данном документе описано усовершенствование способа лечения пациента, страдающего гепатитом С, включающего введение пациенту терапевтически эффективного количества нитазоксанида, тизоксанида или их смесей. В другом варианте осуществления в данном документе описан способ лечения пациента, страдающего гепатитом С. Способ включает в себя предварительное лечение пациента путем введения пациенту в течение заранее определенного периода времени первой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из нитазоксанида, тизоксанида, производных нитазоксанида и производных тизоксанида или их смесей. Способ дополнительно включает введение пациенту,после заранее определенного периода времени, терапевтически эффективного количества второй композиции, содержащей активное средство. В другом варианте осуществления в данном документе описана композиция, содержащая:(а) одно или несколько соединений, выбранных из нитазоксанида, тизоксанида, производных нитазоксанида и производных тизоксанида;(с) противодиабетическое средство. В другом варианте осуществления в данном документе описаны композиции, эффективные в способах лечения, описанных в данном документе. Краткое описание чертежей Фиг. 1 а и 1b представляют собой графики, на которых показана синергическая активность нитазоксанида с альфа-2b-интерфероном или 2'-С-метилцитидином в отношении репликации HCV в линии клеток, содержащей репликон HCV. Фиг. 2 а и 2b представляют собой графики, на которых показана синергическая активность при обработке содержащей репликон HCV линии клеток сначала нитазоксанидом, а затем нитазоксанидом плюс альфа-2b-интерферон. Фиг. 3 представляет собой блок-схему проведения исследований пациентов, на которой показан отбор участников для эксперимента, описанного в примере 5. Фиг. 4, описанная в примере 5, представляет собой график, на котором показаны средние количественные значения уровней РНК HCV в сыворотке с течением времени для групп с разным лечением. Фиг. 5, описанная в примере 5, представляет собой график, на котором показаны количественные значения уровней РНК HCV в сыворотке с течением времени для разных пациентов. Фиг. 6 представляет собой блок-схему проведения исследований пациентов, на которой показан отбор участников для эксперимента, описанного в примере 6. Фиг. 7, описанная в примере 6, представляет собой график, на котором показано количество тромбоцитов по отношению к времени введения пациентам пэгилированного альфа-2b-интерферона плюс или алиния, или плацебо. Фиг. 8, описанная в примере 6, представляет собой график, на котором показано количество нейтрофилов по отношению к времени введения пациентам пэгилированного альфа-2b-интерферона плюс или алиния, или плацебо.-2 015560 Подробное описание изобретения Определения и номенклатура. Перед подробным описанием настоящего изобретения следует отметить, что, если не указано иначе, данное изобретение не ограничено конкретными дозировками, композициями или способами применения, которые могут варьировать. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена служить в качестве ограничения. Следует отметить, что, как используют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения,формы единственного числа относятся также и к множественному числу, если только из контекста ясно не следует по-другому. Таким образом, например, "лекарственная форма" относится не только к индивидуальной лекарственной форме, но также к сочетанию двух или более разных лекарственных форм, "активное средство" относится как к сочетанию активных средств, так и к индивидуальному активному средству и т.п. Как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, термины "например", "такой как","включая" и т.п. означают приведение примеров, в которых дополнительно поясняют более общий предмет рассмотрения. Если не указано иначе, то эти примеры представлены только для содействия в понимании изобретения и не предназначены служить в качестве ограничения каким-либо образом. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в данном документе,обладают значением, обычно понимаемым рядовым специалистом в данной области, который имеет отношение к изобретению. Хотя любые способы и вещества, сходные или эквивалентные способам и веществам, описанным в данном документе, можно использовать для практического применения или тестирования настоящего изобретения, предпочтительные способы и вещества описаны ниже. Особенно важная для описания настоящего изобретения специфическая терминология определена ниже. При ссылке на соединение по изобретению, и если не указано иначе, термин "соединение" предназначен охватывать не только определенный молекулярный объект, но также его фармацевтически приемлемые, фармакологически активные аналоги, включая в качестве неограничивающих примеров соли,полиморфные модификации, сложные эфиры, амиды, пролекарства, аддукты, конъюгаты, активные метаболиты и т.п., где такие модификации молекулярного объекта являются целесообразными. Термин "лечение", как применяют здесь, относится к уменьшению тяжести и/или частоты симптомов, исчезновению симптомов и/или лежащей в основе причины, профилактике возникновения симптомов и/или лежащей в их основе причины (например, профилактическая терапия), исправлению или устранению повреждения, или уменьшению интенсивности инфекции. Термины "эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" соединения по изобретению означают нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства или вещества для обеспечения требуемого эффекта."Фармацевтически приемлемый" означает вещество, которое не является биологическим или другим образом нежелательным, т.е. вещество можно ввести в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, без вызывания любых нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой оно содержится. Если термин "фармацевтически приемлемый" используют по отношению к фармацевтическому носителю или эксципиенту, то подразумевают, что носитель или эксципиент отвечает требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования или что его включают в руководство по неактивным ингредиентам, издаваемое Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США."Пациент" или "субъект" означает любое животное, которое нуждается в лечении. Пациенты могут являться млекопитающими, и, как правило, как применяют здесь, пациент является человеком. Настоящее описание включает соединения формулы IR1-NHCO-R2,а также их применение для лечения гепатита, в частности гепатита С, и содержащие их фармацевтические композиции. В одном из вариантов осуществления формулы I R1 и R2 независимо выбраны из компонентов, которые стабилизируют (т.е. обеспечивают улучшение стабильности) группу NHCO."Стабилизировать" означает то, что группа NHCO становится менее склонной к взаимодействию в биологической жидкости и ткани по сравнению с незамещенной группой NHCO (например, NH2COH,R1-NHCOH, NH2CO-R2 и т.п.), т.е. по сравнению с аналогичным соединением, содержащим водород на месте или R1 или R2. Такие взаимодействия включают расщепление группы NHCO (например, расщепление связи азот-углерод), присоединение к группе NHCO, реакции замещения, реакции гидрогенизации,реакции гидратации, реакции окисления, реакции восстановления и т.п. В одном из вариантов осуществления соединения формулы I не включают нитазоксанид и тизоксанид. В другом варианте осуществления соединения формулы I включают нитазоксанид и тизоксанид. В другом варианте осуществления каждый из R1 и R2 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую группу. Такие группы могут являться гетероциклическими группами или карбоциклической группой, такой как арильная или циклоалкильная группа. В одном из примеров R1 пред-3 015560 ставляет собой гетероциклическое кольцо и R2 представляет собой арил, необязательно, замещенный 1-3 заместителями. Другой пример группы соединений формулы I включает соединения, где R1 и R2, оба,представляют собой бензол, каждый, необязательно, замещенный 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления R1 выбран из тиазола и тиадиазола, замещенного 1-3 заместителями, и R2 представляет собой бензол, замещенный 1-3 заместителями. Примеры заместителей для R1 и R2 включают OH, алкокси, гало, алкил, фторалкил, сложный эфир,тиоалкил и функциональные группы. Конкретные примеры включают фтор, бром, ОАс, СН 3, CF3, NO2,CH2CO2Et, SCH3, OCH3 и т.п. Примеры гетероциклических групп для R1 и R2 включают ароматические гетероциклические группы или насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические группы (алициклические гетероциклические группы). Такие группы содержат, помимо атомов углерода, по меньшей мере один гетероатом (предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов) и могут содержать от 1 до 3 разных видов гетероатомов (предпочтительно от 1 до 2 видов гетероатомов). Как применяют здесь, термин "гетероатом" включает атомы кислорода, атомы серы и атомы азота. Примеры "ароматической гетероциклической группы" включают ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, такую как 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, тиадиазолил,изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.); ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как 8-12-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил,1 Н-индазолил, бензиндазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизооксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2 бензоизотиазолил, 1 Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил,фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, альфа-карболинил, бета-карболинил,гамма-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил,фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил,имидазоло[1,2-а]пиридил, имидазоло[1,5-а]пиридил, имидазоло[1,2-b]пиридазинил, имидазоло[1,2 а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил); предпочтительно гетероциклическую группу, состоящую из вышеупомянутой 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группы, конденсированной с бензольным кольцом, или гетероциклическую группу, состоящую из вышеупомянутой 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группы, конденсированной с такой же или другой вышеупомянутой 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группой. Примеры "неароматической гетероциклической группы" включают 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) насыщенную или ненасыщенную (предпочтительно насыщенную) неароматическую гетероциклическую группу (алифатическую гетероциклическую группу), такую как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидинил, тетрагидропиранил,морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. В одном из вариантов осуществления соединений, обладающих структурой формулы I, R1 является гетероциклом. В другом варианте осуществления R1 является гетероциклом, содержащим 2 или 3 гетероатома. В другом варианте осуществления R1 является замещенным гетероциклом и содержит 2 или 3 гетероатома. В другом варианте осуществления R1 является гетероциклом, замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из гидроксида, галогена (т.е. йода, хлора, брома или фтора), алкокси (например,ОСН 3), фторалкила (например, CF3), сложного эфира (например, CH2CO2Et), тиоалкила (например,SCH3), ОАс и алкила (например, СН 3). Например, R1 представляет собой тиазол или замещенный тиазол. В одном из вариантов осуществления соединений, обладающих структурой формулы I, R2 представляет собой арил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой замещенный арил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой арил, который содержит 2, 3 или 4 заместителя. В другом варианте осуществления R2 представляет собой арил и содержит заместители в орто- и метаположениях (относительно места присоединения арильной группы к карбонильной группе формулы I). В другом варианте осуществления R2 представляет собой арил, содержащий 2 или более заместителей,выбранных из гидроксида, галогена (т.е. йода, хлора, брома или фтора), алкокси (например, ОСН 3), фторалкила (например, CF3), сложного эфира (например, CH2CO2Et), тиоалкила (например, SCH3), ОАс и алкила (например, СН 3). В одном из вариантов осуществления соединений, обладающих структурой формулы I, реакционная способность группы NHCO в соединении уменьшена в отношении реакций расщепления по сравнению с реакционной способностью аналогичного соединения, содержащего водород на месте или R1 илиR2. В другом варианте осуществления R1 и R2 независимо выбраны из замещенных циклических групп, незамещенных циклических групп, замещенных гетероциклических групп и незамещенных гетероциклических групп, где R1 или R2, или как R1, так и R2 необязательно являются ароматическими. В-4 015560 другом варианте осуществления R1 и R2 выбраны из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, алицикла, замещенного алицикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла. В другом варианте осуществления каждый из R1 и R2 замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН,NO2, алкокси (такого как метокси), гало (такого как F и Br), алкила (такого как метил), фторалкила (такого как фторметил), сложного эфира (такого как ОАс и CH2CO2Et) и тиоалкила (такой как тиометил). В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 является гетероциклом. В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 содержит от 1 до 3 гетероатомов. В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 содержит гетероциклическую группу, выбранную из ароматических моноциклических гетероциклов, ароматических конденсированных гетероциклов и неароматических гетероциклов. В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 содержит гетероциклическую группу, выбранную из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, изооксазолила, тиазолила, тиадиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4 оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, фуразанила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4 тиадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила,пиразинила, триазинила, бензофуранила, изобензофуранила, бензотиенила, индолила, изоиндолила, 1 Ниндазолила, бензиндазолила, бензоксазолила, 1,2-бензоизооксазолила, бензотиазолила, бензопиранила,1,2-бензоизотиазолила, 1 Н-бензотриазолила, хинолила, изохинолила, циннолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, птеридинила, карбазолила, альфа-карболинила,бета-карболинила, гамма-карболинила, акридинила, феноксазинила, фенотиазинила, феназинила, феноксатинила, тиантренила, фенантридинила, фенантролинила, индолизинила, пирроло[1,2-b]пиридазинила,пиразоло[1,5-а]пиридила,имидазоло[1,2-а]пиридила,имидазоло[1,5-а]пиридила,имидазоло[1,2b]пиридазинила, имидазоло[1,2-а]пиримидинила, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридила, 1,2,4-триазоло[4,3b]пиридазинила, оксиранила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, пирролидинила, тетрагидрофурила,тиоланила, пиперидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиоморфолинила и пиперазинила, любой из которых может, необязательно являться замещенным 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления R1 представляет собой гетероциклическую группу, необязательно, замещенную 1-3 заместителями, R2 представляет собой арил, необязательно, замещенный 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления R1 представляет собой тиазол или тиадиазол, необязательно, замещенный 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, необязательно, замещенный 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления R1 и R2, оба, представляют собой арил, где каждый,необязательно, замещен 1-3 заместителями. Примеры соединений, которые имеют структурную формулу I, включают нитазоксанид, тизоксанид, RM-4803, RM-4819, RM-4832 и RM-4850, где нитазоксанид, тизоксанид, RM-4819, RM-4832 и RM4850 являются особенно предпочтительными. Структуры этих соединений представлены в следующем списке: Как описано ниже, композиции по настоящему описанию содержат в качестве активного средства соединения, имеющие структурную формулу I в фармацевтически приемлемой форме. При необходимости, композиции могут дополнительно содержать одно или несколько дополнительных активных средств(также подробно описанных ниже). Там, где это целесообразно, любое из активных средств можно вводить в форме соединения самого по себе и/или в форме соли, полиморфной модификации, сложного эфира, амида, пролекарства, производного или т.п. при условии, что соль, полиморфная модификация,сложный эфир, амид, пролекарство или производное фармакологически пригодны. Там, где это целесообразно, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства и другие производные активных средств можно получать с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области синтетической органической химии и описанных, например, в J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions,-5 015560Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Для любого активного средства,которое может существовать в энантиомерных формах, активное средство можно вводить в настоящие композиции или в виде рацемата, или в форме, обогащенной энантиомером. Соединения, имеющие структурную формулу I, можно получать согласно способам, описанным в литературе. Например, получение соединений 1 а и 1b описано в патенте США 3950351 иWO 95/28393 соответственно. В синтетических способах получения аналогов и производных 1 а и 1b, а также других соединений, обладающих структурами, которые относятся к формуле I, применяют известные способы, которые очевидны для специалиста. Фармацевтические композиции согласно этому описанию содержат соединение, имеющее структурную формулу I, как описано в данном документе. Такие фармацевтические композиции могут также содержать: (1) одно или несколько дополнительных соединений, имеющих структурную формулу (I); (2) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, как описано в данном документе; и (3) один или несколько дополнительных компонентов, как описано в данном документе. Композиции могут содержать от 0,05 до 95 мас.% активного(ых) средства(в), с фармацевтически приемлемым(ыми) носителем(ями) и любыми дополнительными компонентами, образующими от 5 до 99,95 мас.%, которая остается. Одно или несколько дополнительных активных средств можно включать в описанные в данном документе фармацевтические композиции и способы лечения. В одном из вариантов осуществления дополнительное активное средство эффективно для лечения гепатита. Например, композиции могут включать одно или несколько дополнительных терапевтических средств, пригодных для лечения гепатита С, таких как рибавирин и иммуностимулирующие средства, такие как интерфероны, включая -2b-интерферон,производное -2b-интерферона, такое как конъюгированная с полиэтиленгликолем форма -2bинтерферона, -2 а-интерферон или интерферон альфакон-1. Конкретные примеры также включают омега-IFN (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Германия); самметрел (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); роферон-А, пегасис, пегасис и рибавирин, целцепт (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Швейцария); веллферон (GlaxoSmithKline plc,Uxbridge, UK), альбуферон-а (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); левовирин (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501 (Indevus Pharmaceuticals(Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge,MA/EH Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN); омниферон (Viragen Inc., Plantation, FL); и XTL-002 (Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Израиль). В дополнение к средствам против гепатита или вместо них, фармацевтические композиции и способы, описанные в данном документе, могут содержать одно или несколько дополнительных активных средств, если это целесообразно. Дополнительные активные средства включают средства, эффективные при лечении расстройств эндокринной системы, таких как диабет и гиперинсулинемия. Примеры противодиабетических средств включают инсулин, прамлинтид, экзенатид, сульфонилмочевины (например,хлорпропамид, глипизид, глибурид, глимепирид), меглитиниды (например, репаглинид, натеглинид),бигуаниды (например, метформин), тиазолидиндионы (например, розиглитазон, троглитазон, пиоглитазон) и ингибиторы -глюкозидазы (например, акарбоза, меглитол). Такие активные средства можно вводить или перед введением соединений, описанных в данном документе, или одновременно с ними с целью регуляции уровней инсулина в плазме. При одновременном введении такие дополнительные активные средства можно вводить как часть той же композиции с соединениями, описанными в данном документе или их можно вводить в виде отдельной композиции. Сходным образом, другие активные средства, такие как средства, эффективные при лечении заболеваний печени, можно также применять с соединениями, описанными в данном документе. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по описанию, которые пригодны для описанных здесь применений, могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель. Как будет принято во внимание специалистом в данной области, выбор подходящих фармацевтических носителей может зависеть, например, от способа введения композиции. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми веществами, или жидкостями, или их смесями. Фармацевтически приемлемые носители являются веществами, такими как связующие вещества, лубриканты (смазочные вещества), дезинтегрирующие вещества, наполнители, поверхностно-6 015560 активные вещества, эмульгаторы, красители и т.п. Связующие вещества используют для придания связующих качеств и, таким образом, обеспечения того, что композиция останется интактной (например, в виде имплантата или таблетки). Пригодные связующие вещества включают в качестве неограничивающих примеров полимерные матрицы, гидрогели, крахмал (включая кукурузный крахмал и пептизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль,воски и природные и синтетические камеди, например камедь альгината натрия, поливинилпирролидон,полимеры целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.) и вигум. Лубриканты используют для облегчения производства, способствуя текучести порошка и предотвращая слипание частиц (т.е. разрушение частиц) при уменьшении давления. Пригодные лубриканты представляют собой стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту. Дезинтегрирующие вещества используют для облегчения дезинтеграции композиции и они, как правило, представляют собой виды крахмала, глины, целлюлозы, альгина, камеди или поперечносшитые полимеры. Наполнители включают,например, вещества, такие как диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошковую целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые вещества, такие как маннит, мочевину, сахарозу, лактозу, декстрозу, хлорид натрия и сорбит. Поверхностно-активные вещества представляют собой увлажняющие вещества, и они могут включать ионные вещества, такие как соли жирных кислот, и неионные вещества, такие как виды плюроника (такие как F-127, L-122, L-101, L92, L-81 и L-61). Например, фармацевтически приемлемый носитель для композиций, описанных в данном документе, может содержать один или несколько биосовместимых полимеров. "Биосовместимый" относится к веществу, которое не вызывает побочной реакции при попадании в биологическое окружение, такое как при имплантации или инъекции in vivo. Более того, в одном из вариантов осуществления при введении invivo биосовместимые вещества не вызывают иммунный ответ. Если не указано иначе, биосовместимые вещества включают вещества, которые являются биодеградируемыми, биоразлагаемыми и биорассасывающимися. Полимерные носители, такие как биосовместимые полимеры, могут представлять собой гомополимеры или сополимеры любого из мономерных звеньев, описанных в данном документе. Более того, сополимеры не ограничены любой конкретной структурой и могут состоять из неупорядоченных сополимеров, сополимеров с регулярным чередованием мономерных единиц, блок-сополимеров (включая мультиблочные), звездообразных, гребенчатых, привитых, и ветвящихся сополимеров, а также их сочетаний. Смеси из более чем одного биодеградируемого полимера также входят в объем данного описания. Будет принято во внимание, что поперечносшитые и поперечносшиваемые полимеры также можно использовать при условии, что такая поперечная сшивка не оказывает неблагоприятное действие на способность вещества образовывать описанные в данном документе композиции (например, способность вещества к биодеградации). Например, обратимые поперечные сшивки (там, где поперечные сшивки содержат нековалентные и/или слабо ковалентные межмолекулярные связи) могут присутствовать перед введением композиций, или такие связи могут образовываться in vivo. Подходящие биодеградируемые полимеры могут включать полиортоэфиры, полилактоны, такие как поликапролактон и поликапролактон, полилактиды, полимолочную кислоту, полигликолиды, полигликолевую кислоту, полиэтилентерефталат, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту, полимерные ангидриды, поливиниловый спирт, полиэтиленвинилацетат, полимеры -гидроксикарбоновой кислоты и ее производных, альбумин, коллаген, желатин, гиалуроновую кислоту, крахмал, целлюлозу и производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, мультиблочные сополимеры полимерных простых и сложных эфиров, полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль и полибутилентерефталат, тирозин-производные поликарбонатов, полигидроксиловые кислоты, полигидроксибутират, полидиоксанон, полиалкилкарбонат, полигидроксивалериановую кислоту, полидиоксанон, деградируемые полимерные сложные эфиры, полияблочную кислоту, политартроновую кислоту, полиакриламиды, полифосфазены, полиаминокислоты, блок-сополимеры полиалкиленоксида и полимерного сложного эфира, полигидроксимасляную кислоту, поли-бета-бутиролактон, поли-гамма-бутиролактон, полигамма-валеролактон, поли-d-деканолактон, политриметиленкарбонат, поли-1,4-диоксан-2-он или поли 1,5-диоксепан-2-он или их сочетания (т.е. сополимеры входящих в состав мономерных звеньев, смеси и т.п.). Примеры биоразлагаемых полимеров включают синтетические полимеры, такие как полимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиангидриды, полиортоэфиры, полиуретаны, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту и полилактид-со-капролактон, и природные полимеры, такие как альгинат и другие полисахариды, включая декстран и целлюлозу, коллаген, их химические производные(замещения, присоединения химических групп, например, алкилирование, алкенирование, гидроксилирования, окисления и другие модификации, получаемые общепринятыми способами специалистами в-7 015560 данной области), альбумин и другие гидрофильные белки, зеин и другие проламины и гидрофобные белки, сополимеры и их смеси. Как правило, эти вещества разрушаются под действием ферментативного гидролиза или под действием воды in vivo, путем поверхностного или объемного разрушения. Компоненты композиции можно распределять гомогенно в фармацевтически приемлемом носителе или могут существовать локальные области с градиентами концентрации. "Гомогенное распределение" относится к случаям молекулярной гомогенности, а также объемной или макроскопической гомогенности. Например, активное средство можно гомогенно распределить на молекулярном уровне (как растворенное вещество гомогенно распределено в растворителе) или на макроскопическом уровне (как дискретные частицы активного средства гомогенно распределены в носителе). Компоненты композиции можно присоединять (ковалентно или иным образом, включая физическую сорбцию, ионное присоединение и т.п.) к фармацевтически приемлемому носителю. Для композиций, вводимых в виде водных лекарственных форм или других лекарственных форм на основе растворителей (например, для парентерального введения), можно использовать множество жидких носителей. Водные растворы могут включать соли, буферы и т.п. Неводные жидкие носители включают, например, жирные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, низкомолекулярные спирты, такие как пропиленгликоль, синтетические гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, липосомы и т.п. В дополнение к одному или нескольким фармацевтически приемлемым носителям, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, описанных в данном документе и пригодных для описанных здесь применений, могут также содержать один или несколько дополнительных компонентов. Дополнительные компоненты включают, например, соли, буферы, усилители проницаемости, усилители всасывания, гелеобразующие вещества, такие как полимеры, вещества, способствующие визуализации, диспергирующие средства, стабилизаторы, эксципиенты и пластификаторы. Буферы представляют собой соединения или растворы, которые используют для помощи в поддержании концентрации аналита в пределах требуемого диапазона. Например, фармацевтически приемлемые рН-буферы используют для поддержания кислотности или основности раствора в фармацевтически приемлемом диапазоне. Буферы для использования в композициях, описанных в данном документе, могут представлять собой любой известный или открытый в будущем буфер. Усилители проницаемости включают соединения, которые обеспечивают или усиливают проникновение композиций через границы, такие как мембраны. Примеры усилителей проницаемости можно найти в соответствующей литературе (например, Percutaneous Penetration Enhancers, Smith and Maibach, eds.,CRC Press, New York NY, 2005), и они включают производные циклогексанона, циклические монотерпены, пирролидоны, диоксоланы, 1-додецилазациклогептан-2-он (азон), диметилсульфоксид (DMSO) и лимонен. Гелеобразующие вещества могут являться полимерами или неполимерами, и, как правило, способны образовывать гелеобразную сеть. В одном из вариантов осуществления гелеобразующие вещества способны образовывать гели in vivo, в то время как в других вариантах осуществления образование геля происходит ex vivo. Примеры гелеобразующих веществ включают коллаген, хитозан, пектины, гиалуроновую кислоту и т.п. Диспергирующие средства представляют собой поверхностно-активные вещества (например, как описано в данном документе) в сочетании с растворителем, таким как вода. Пластификаторы представляют собой соединения, используемые для пластификации (т.е. придания гибкости) пластмассе и другим веществам. Примеры включают пропиленгликоль, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, п-трет-бутилфенилсалицилат, бутилстеарат, бутилфталилбутилгликолят, дибутилсебацинат, ди(2-этилгексил)фталат, диэтилфтадат, диизобутиладипитат, диизооктилфталат, дифенил-2-этилгексилфосфат, эпоксидированное соевое масло, этилфталилэтилгликолят, глицеринмоноолеат,моноизопропилцитрат, моно-, ди- и тристеарилцитрат, триацетин (глицеринтриацетат), триэтилцитрат и 3-(2-ксенолил)-1,2-эпоксипропан. Эксципиенты представляют собой неактивные ингредиенты, которые можно использовать в описанных в настоящем документе композициях, исходя из нескольких причин. Широкий диапазон эксципиентов описан в литературе (например, Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, McGraw Hill,2006). Вещества, способствующие визуализации, представляют собой соединения, которые помогают визуализировать композицию для доставки лекарственного средства или любые ее компоненты посредством способа визуализации, такого как флюороскопия, магнитно-резонансная томография (MRI), видимый свет, ультразвук или радиография. Любые вещества, способствующие визуализации, которые известны в данной области, можно использовать в композициях, описанных в данном документе. В одном из аспектов композиции по настоящему описанию включают один или несколько консервантов или бактериостатических средств, присутствующих в эффективном количестве для предохранения композиции и/или ингибирования роста бактерий в композиции. Примеры включают трибромфенат висмута, метилгидроксибензоат, бацитрацин, этилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, эритроми-8 015560 цин, 5-фторурацил, метотрексат, доксорубицин, митоксантрон, рифамицин, хлоркрезол, хлориды бензалкония, сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Стабилизаторы включают соединения, такие как антиоксиданты, и их используют для ингибирования или замедления реакций распада, которые включают, например, реакции окисления. Примеры стабилизаторов включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА),аскорбиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), соединения-производные токоферола, такие как альфа-токоферол, сульфиты, трет-бутилгидрохинон, лимонная кислота, уксусная кислота и пектин. Композиции, описанные в данном документе, или их предшественники могут дополнительно содержать порообразующие средства, которые обеспечивают более значительную область поверхности,например, имплантата или таблетки. Примеры порообразующих средств включают неорганические соли,сахарозу, поверхностно-активные вещества, низкомолекулярные полимеры, быстро деградирующие полимеры, термообратимые полимерные преципитаты, пузырьки газа и кавитационные пузырьки. Количество активного средства (а также других активных ингредиентов в случае их наличия) в композициях, описанных в данном документе, зависит от ряда факторов и будет варьировать от субъекта к субъекту. Такие факторы очевидны рядовому специалисту в данной области, и могут включать конкретное расстройство или состояние, подлежащее лечению, способ введения, тяжесть симптомов, возраст, масса и общее состояние пациента, и решение лечащего врача. В одном из вариантов осуществления композиция содержит соединение формулы I в качестве активного средства и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель можно применять в любом подходящем количестве относительно активного средства, и отношение масс носителя к активному средству может варьировать от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 100000:1 в зависимости от способа применения. В одном из примеров этого варианта осуществления композиция состоит только из активного средства и фармацевтически приемлемого носителя. В другом примере композиция содержит активное средство, носитель и один или несколько дополнительных компонентов, таких как компоненты, описанные в данном документе. В другом примере композиция содержит активное средство, второе активное средство, один или несколько носителей и один или несколько дополнительных компонентов. Соединения, имеющие структурную формулу I, как описано в данном документе, пригодны в качестве лекарственных средств и в качестве активных средств в фармацевтических композициях. В одном из вариантов осуществления такие соединения и композиции пригодны для лечения вирусного гепатита. В частности, соединения и композиции пригодны для лечения пациентов, страдающих от вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HCV). В другом варианте осуществления соединения, описанные в данном документе, пригодны в усовершенствованном способе лечения гепатита С интерфероном, где усовершенствование включает введение эффективного количества нитазоксанида, тизоксанида или их смесей субъекту, нуждающемуся в них. Посредством этого усовершенствования увеличивается процентная доля субъектов, у которых выявляют снижение количества РНК HCV в сыворотке по сравнению со способом лечения гепатита С интерфероном или сочетанием рибавирина и интерферона. Кроме того, количество интерферона, необходимого для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациента, можно снижать по сравнению с количеством интерферона, необходимого для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациента без введения нитазоксанида, тизоксанида или их смесей. Более того, количество интерферона,необходимого для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациента, можно снижать по сравнению с количеством интерферона, необходимого для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациента, при лечении сочетанием рибавирина и интерферона. В одном из вариантов осуществления предложен способ лечения, где пациента, страдающего гепатитом С, подвергают предварительному лечению с использованием нитазоксанида и/или тизоксанида перед лечением интерфероном (таким как любой из интерферонов, описанных в данном документе). Конкретные примеры этого и других вариантов осуществления более подробно описаны ниже в данном документе. Нитазоксанид, тизоксанид и их смеси, в частности, эффективны при лечении гепатита С. Посредством лечения пациентов с гепатитом С нитазоксанидом, тизоксанидом или их смесью, возможно снижение количества интерферона, необходимого для эффективного лечения, хотя такое снижение не является необходимым. Также возможно полностью избежать использования рибавирина, хотя это также не является необходимым. Эти преимущества можно получать при одновременном увеличении процентной доли субъектов, которые положительно реагируют в терминах снижения количества РНК HCV в сыворотке. Таким образом, в данном документе описан способ лечения гепатита С, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в нем, эффективного количества нитазоксанида, тизоксанида или их смеси. Сходным образом, настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, в которых любое соединение формулы I или сочетание таких соединений применяют вместо нитазоксанида и тизоксанида. Введение композиций, описанных в данном документе, можно осуществлять с использованием любого подходящего способа введения и лекарственной формы. Таким образом, введение может представ-9 015560 лять собой, например, пероральное, глазное, буккальное, ректальное, местное, парентеральное, трансдермальное, трансмукозальное, подъязычное, посредством ингаляции (с использованием или твердых или жидких композиций), или посредством имплантации резервуара с лекарственной формой. Будет принято во внимание, что большинство подходящих способов в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы конкретной применяемой формы соединения формулы I. Термин "парентеральный", как применяют здесь, относится,например, к подкожной, внутривенной, интрадермальной и внутримышечной инъекции. Термин "трансмукозальный", как применяют здесь, относится, например, к ректальному, вагинальному, буккальному,подъязычному введению и введению в половой член. Термин "ингаляция", как применяют здесь, относится к ингаляции через нос или рот, и включает те случаи, где всасывание композиции происходит в легких, а также, например, в слизистых оболочках ротовой, носовой полости и глотки. Введение посредством имплантации относится к имплантатам, введенным в любое место или расположенных в любом месте внутри организма, включая внутри полостей тела (например, внутрибрюшинные имплантаты,внутриглазные имплантаты, имплантаты в суставы и т.п.), внутри органов и подкожно. В зависимости от намеченного способа введения фармацевтическая композиция может являться твердой, полутвердой, или жидкой, такой как, например, таблетка, капсула, каплет, аэрозоль, жидкость,суспензия, эмульсия, крем, гель, суппозиторий, гранулы, пилюли, бусы, пленка, порошок, губка или т.п. В одном из вариантов осуществления композиция содержит стандартную лекарственную форму,пригодную для однократного введения точной дозировки. В другом варианте осуществления композиция содержит резервуар, такой как в имплантате, способный к контролируемой доставке композиции с течением времени. Пригодные фармацевтические композиции и лекарственные формы можно получать с использованием общепринятых способов, известных специалистам в области фармацевтических композиций и описанных в соответствующих текстах и литературе, например, в Remington: The Science and Practice ofPharmacy (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995). Описание некоторых, но не всех, пригодных лекарственных форм представлено ниже. Композиции, пригодные для перорального введения, можно представить в виде дискретных компонентов, таких как капсулы, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, где каждый компонент содержит заранее определенное количество соединения формулы I; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Такие композиции можно получать любым подходящим способом фармацевтического дела, который включает стадию образования сочетания активного соединения и пригодного носителя (который может содержать один или несколько вспомогательных ингредиентов). Таблетки можно изготавливать с использованием общепринятых способов изготовления таблеток и оборудования для них. В дополнение к реверсину, таблетки, как правило, содержат неактивные, фармацевтически приемлемые вещества носителя, как описано в данном документе. Пригодные капсулы могут быть или твердыми, или мягкими и, как правило, изготовлены из вещества желатина, крахмала или целлюлозы, где желатиновые капсулы являются предпочтительными. Две части твердых желатиновых капсул предпочтительно герметически соединяют, например, желатиновыми полосками или т.п. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, цитированный выше, в котором описаны вещества и способы получения инкапсулированных лекарственных веществ. Пероральные лекарственные формы, или таблетки, капсулы, каплеты, или частицы можно, при необходимости, составлять таким образом, чтобы обеспечить постепенное, замедленное высвобождение активного средства в течение длительного периода времени. Например, как примут во внимание рядовые специалисты в данной области,лекарственные формы можно составлять, диспергируя активное средство внутри матрицы постепенно гидролизуемого вещества, такого как гидрофильный полимер, или покрывая твердую, содержащую лекарственное средство лекарственную форму таким веществом. Одним из примеров предпочтительной лекарственной формы является алиния (см. вкладыш в упаковку для алинии и/или патенты США 5387598, 5578621, 5968961, 5856348, 5859138, 5886013, 5965590, 6020353 и 6117894). Следует отметить, что, если не указано иначе, в настоящем описании (включая примеры и формулу изобретения) любые ссылки, сделанные на алинию, приведены только в качестве примеров, и не предназначены для ограничения. Таким образом, такие ссылки предназначены для применения в равной степени к другим композициям, содержащим нитазоксанид, тизоксанид и/или соединения, имеющие структурную формулу I. Композиции, пригодные для буккального (например, подъязычного) введения, включают таблетки для рассасывания, содержащие соединение формулы I, на ароматизированной основе, как правило, из сахарозы и камеди или трагаканта; и пастилки, содержащие соединение на инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь. Препараты, согласно этому описанию пригодные для парентерального введения, включают стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты предпочтительно изотоничны крови предполагаемого реципиента. Инъецируемые водные растворы могут содержать активное- 10015560 средство в водорастворимой форме или могут содержать суспензию или эмульсию активного средства. В данном документе описаны примеры неводных растворителей или носителей. Парентеральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как солюбилизаторы, консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы, диспергенты и стабилизаторы, и водные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит и декстран. Инъецируемые композиции можно получать стерильным посредством, например, внесения стерилизующего средства, фильтрации через не пропускающий бактерии фильтр, облучения или тепловой обработки. Их также можно изготавливать с использованием стерильной среды для инъекций. Любое активное средство, присутствующее в композициях, может также представлять собой высушенную, например лиофилизированную, форму, которую можно регидратировать подходящим носителем непосредственно перед введением посредством инъекции. Парентеральные препараты предпочтительно вводят внутривенно,хотя введение можно также осуществлять посредством подкожной, внутримышечной или интрадермальной инъекции. В одном из вариантов осуществления такие препараты получают смешиванием соединения с водой или глициновым буфером, и делая полученный раствор стерильным и изотоничным крови. Композиции, описанные в данном документе, можно также вводить через кожу с использованием общепринятых трансдермальных систем доставки лекарственного средства, где активное средство содержится внутри слоистой структуры, которая служит в качестве устройства для доставки лекарственного средства, которое фиксируют на коже. В такой структуре композиция с активным средством содержится в слое, или "резервуаре", лежащим под верхним покрывающим слоем. Слоистая структура может содержать один резервуар, или она может содержать несколько резервуаров. В одном из вариантов осуществления резервуар содержит полимерную матрицу из фармацевтически приемлемого контактного адгезивного вещества, которое служит для фиксации системы на коже в течение доставки лекарственного средства. Альтернативно, резервуар, содержащий активное средство, и контактное вещество для адгезии на коже присутствуют в виде отдельных и различных слоев, где адгезивное вещество лежит под резервуаром, который, в этом случае, может представлять собой полимерную матрицу, как описано выше,или он может представлять собой жидкий резервуар или резервуар на основе гидрогеля или может принимать другую форму. Трансдермальные системы доставки лекарственного средства могут, кроме того,содержать усилитель проницаемости кожи. Композиции для трансдермального введения можно также доставлять ионтофорезом (см., например, Pharmaceutical Research 3(6), 318, (1986, и подходящие композиции, как правило, принимают форму, необязательно, забуференного водного раствора соединения формулы I. Подходящие композиции содержат, например, цитратный буфер или буфер на основе бис/трис (рН 6), или систему этанол/вода и содержат от 0,1 до 0,2 М активного ингредиента. Композиции, описанные в данном документе, можно также вводить местно с использованием общепринятых лекарственных форм для местного введения, где активное средство содержится в носителе. Лекарственные формы, пригодные для местного применения, включают, например, кремы, пасты, желе,гели, мази, жидкости, аэрозоли, масла, лосьоны, пенки, суспензии и эмульсии. Носители, которые можно использовать, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и их сочетания по два или более. В дополнение к ранее описанным композициям соединения можно также составлять в виде препаратов-депо для контролируемого высвобождения активного средства, предпочтительно замедленного высвобождения в течение длительного периода времени. Эти лекарственные формы для замедленного высвобождения можно вводить посредством имплантации (например, подкожной, внутрибрюшинной,внутримышечно или посредством внутримышечной инъекции). Композиции, пригодные для ректального введения, предпочтительно получать в виде суппозиториев, содержащих стандартную дозировку. Их можно получать смешиванием соединения формулы I с одним или несколькими общепринятыми твердыми носителями, например маслом какао, и затем придать форму полученной смеси. Хотя композиции, описанные в данном документе, как правило, вводят перорально, парентерально,трансдермально или посредством имплантированного депо, также подходят и другие способы введения. Например, введение может являться ректальным или вагинальным, предпочтительно с использованием суппозитория, который содержит, в дополнение к активному средству, эксципиенты, такие как воск для суппозиториев. Композиции для назального или подъязычного введения можно также получать с общепринятыми эксципиентами, хорошо известными в данной области. Фармацевтические композиции по изобретению можно также составлять для ингаляции, например, в виде раствора в солевом растворе, в виде сухого порошка или в виде аэрозоля. Будет принято во внимание, что композиции, описанные в данном документе, можно получать и упаковывать в виде форм для однократного дозирования, как, например, для перорального введения (например, таблеток). Композиции можно также получать и упаковывать в виде композиций для многократного дозирования, или в виде дозировок, пригодных для долговременного введения, как например,для местного введения (например, кремов), введения через оболочки (например, пластырей) или имплантации. Соединения, описанные в данном документе, можно вводить в течение периода времени любой продолжительности, пригодного для намеченного применения. Введение соединений, описанных в дан- 11015560 ном документе, как правило, осуществляют в течение периода приблизительно от 3 суток до приблизительно 104 недель, но можно осуществлять в течение периода более продолжительного, чем 104 недели,и можно даже осуществлять неопределенно долго. Например, лечение гепатита С с использованием соединений, описанных в данном документе, как правило, включает введение соединений в течение периода 12, 24 или 48 недель. Для соединений, описанных в данном документе, и фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, можно использовать любую подходящую дозировку и режим. В одном из вариантов осуществления соединение, имеющее структурную формулу I, вводят в сочетании с дополнительным активным средством, таким как, например, интерферон, такой как любой из интерферонов, описанных в данном документе. Соединение, имеющее структурную формулу I, и дополнительное активное средство(например, интерферон) можно вводить в виде части одной и той же композиции, или их можно вводить в отдельных композициях (включая отдельные композиции, которые отличаются по лекарственной форме, профилям высвобождения и т.п.). В одном из вариантов осуществления пациента, страдающего гепатитом С, сначала подвергают предварительному лечению нитазоксанидом, тизоксанидом или любым соединением, описанным в данном документе, имеющим структурную формулу I. Продолжительность предварительного периода лечения может находиться в диапазоне приблизительно от 3 суток и приблизительно до 6 месяцев, например в диапазоне приблизительно от 1 недели и приблизительно до 12 недель, и в качестве дополнительного примера, в диапазоне приблизительно от 1 недели и приблизительно до 4 недель. За периодом предварительного лечения затем следует период лечения, где подвергшегося предварительному лечению пациента лечат или только интерфероном, или интерфероном в сочетании с нитазоксанидом, тизоксанидом или любым соединением, имеющем структурную формулу I. В ходе периода лечения можно использовать любой из интерферонов, описанных в данном документе. Продолжительность периода лечения является любой продолжительностью, которая требуется для получения необходимого ответа и, как правило, составляет приблизительно от 1 суток и приблизительно до 12 месяцев или более. Например, период лечения может включать еженедельные инъекции интерферона и может включать лечение в течение одной недели, лечение в течение 2-4 недель,лечение в течение 4-12 недель или более (такое как 6 месяцев, 1 год, 2 года или неопределенно долгое время). Примеры режимов, которые пригодны для введения соединений, описанных в данном документе,включают следующее: 24 недели введения нитазоксанида с последующими 12 неделями введения композиции, содержащей нитазоксанид и -2b-интерферон или пэгилированный -2b-интерферон; 2-4 недели введения нитазоксанида с последующими 12 неделями введения композиции, содержащей нитазоксанид и пэгилированный -2b-интерферон; введение композиции, содержащей нитазоксанид+пэгилированный-2b-интерферон, в течение 12, 24 или 48 недель; и 12, 24 или 48 недель введения нитазоксанида, тизоксанида или их сочетания. Будет принято во внимание, что такие режимы представлены только в качестве примеров, так как пригодные продолжительности, дозировки и порядки введения будут варьировать. Соответствующие режимы, как правило, определяет врач. Будет принято во внимание, что дозировки могут варьировать, и, как правило, их подбирают таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество активного средства для пациента. В одном из примеров дозировка может находиться в диапазоне приблизительно от 100 до приблизительно 2000 мг, или в диапазоне приблизительно от 250 до приблизительно 1000 мг, или предпочтительно приблизительно 500 мг. В другом конкретном примере соответствующую дозировку подбирают для достижения и поддержания уровня активного средства в крови (например, нитазоксанида) у пациента, которое находится приблизительно между 0,1 и приблизительно 10 мкг/мл, предпочтительно приблизительно 1 мкг/мл. Способы получения композиций, описанных в данном документе, станут очевидными для рядового специалиста. В одном из вариантов осуществления композиции по описанию можно получать посредством однородного и непосредственного смешивания активного соединения с жидким или мелко измельченным твердым носителем или и с тем, и с другим, и затем, при необходимости, приданием формы полученной смеси. Например, таблетки можно получать прессованием или формовкой покрытого или непокрытого порошка, или покрытых или непокрытых гранул, содержащих активное соединение, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем устройстве соединения в сыпучей форме, такого как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным(ми) /диспергирующим(ми) средством(ами). Формованные таблетки можно получать формованием в подходящем устройстве порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким связующим веществом. Настоящее описание также относится к наборам для осуществления такого лечения, как описано в данном документе. Наборы содержат: (i) эффективное количество соединения формулы I; (ii) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ и (iii) инструкции- 12015560 для применения (например, при лечении гепатита). Как применяют здесь, фраза "инструкции для применения" будет означать любые санкционированные FDA этикетки, инструкции или вкладыши в упаковки, которые относятся к введению соединения формулы I с целью лечения вирусного гепатита. Например, инструкции для применения могут включать в качестве неограничивающих примеров указания для конкретного заболевания, выявление специфических симптомов конкретного заболевания, которое можно облегчать заявленными соединениями, и рекомендуемые количества дозировок для субъектов, страдающих заболеванием. Набор по настоящему изобретению дополнительно содержит стандартную дозировку соединения в количестве, эффективном для лечения вирусного гепатита. Следует понимать, что, хотя изобретение описано в связи с предпочтительными конкретными вариантами его осуществления, вышеизложенное описание, а также далее следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в пределах объема изобретения станут очевидными для специалистов в данной области, к которым имеет отношение изобретение. Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в данном документе, приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме. Однако если патент, патентная заявка или публикация, содержащие явно выраженные определения, приведены в качестве ссылки, то эти явно выраженные определения следует понимать в применении к цитируемому патенту, патентной заявке или публикации, в которых они представлены, и не в отношении к остальному тексту этого изобретения, в частности формулы изобретения этого патента. Примеры Пример 1. Активность в отношении репликации HCV. Противовирусную активность нитазоксанида, тизоксанида, -интерферона, рибавирина и 2'-Сметилцитидина анализировали на пяти разных линиях клеток, содержащих репликон HCV: (1) AVA5,субгеномная конструкция генотипа 1b (Blight et al., 2000, Science 290:1972-1974); (2) H/FL-Neo, полноразмерная конструкция генотипа 1a (Blight et al., 2003, Journal of Virology 77:3181-3190); (3) JWT, субгеномная конструкция генотипа 1b (Pfeiffer and Kirkegaard, 2005, Journal of Virology, 79:2346-2355); (4) 4-310, субгеномная конструкция генотипа 1b, разработанная способом, который включает последовательное пассирование клеток JWT в 100 мкМ в течение одного месяца с последующим пассированием в 400 мкМ рибавирина в течение двух недель (Pfeiffer and Kirkegaard, 2005, Journal of Virology, 79:2346-2355); и (5)RP7, субгеномная конструкция генотипа 1b (Elazar et al., 2003, Journal of Virology 77:6055-6061). Противовирусную активность каждого тестируемого соединения определяли, как описано ранее(Okuse et al., 2005, Antiviral Research 65:23-34). В кратком изложении, репликонсодержащие линии клеток пассировали в виде субконфлюэнтных культур в 96-луночных планшетах. Соединения добавляли ежедневно в течение трех суток в свежей среде. Спустя 24 ч после добавления последней дозы соединения противовирусную активность определяли анализом на основе блоттинг-гибридизации внутриклеточной РНК HCV, и цитотоксичность анализировали по включению красителя нейтрального красного. ЕС 50,ЕС 90, СС 50 и индекс селективности вычисляли для каждого соединения, тестируемого в репликонсодержащей линии клеток. ЕС 50=концентрация лекарственного средства, вызывающая снижение на 50% внутриклеточной РНК HCV относительно средних значений уровней в необработанных культурах. ЕС 90=концентрация лекарственного средства, вызывающая снижение на 90% внутриклеточной РНК HCV относительно средних значений уровней в необработанных культурах. CC50=концентрация лекарственного средства, вызывающая снижение на 50% включения красителя нейтрального красного относительно средних значений уровней в необработанных культурах. Индекс селективности=CC50, разделенный наEC50. Величины EC50, EC90 и СС 50 (стандартные отклонения [S.D.]) вычисляли линейным регрессионным анализом с использованием данных, объединенных изо всех обработанных культур. Значения медиан ЕС 50 и ЕС 90 вычисляли для каждого соединения на основе результатов, определенных для пяти разных репликонсодержащих линий клеток. Нитазоксанид и тизоксанид получали от Romark Laboratories, L.C. (Tampa, FL USA). Рекомбинантный -2b-интерферон получали от PBL Biomedical Laboratories (Piscataway, NJ USA). Рибавирин получали от Sigma-Aldrich (St. Louis, MO USA). 2'-C-метилцитидин (Pierra, et al. 2005, Nucleosides NucleotidesNucleic Acids, 24:767-770) получали от Moraveck Biochemicals, Inc. (La Brea, CA USA). -2b-Интерферон растворяли и/или разводили в стерильном фосфатно-буферном солевом растворе (PBS)/1% BSA, согласно инструкциям производителя. Рибавирин, нитазоксанид, тизоксанид и 2'-С-метилцитидин растворяли в 100% DMSO степени чистоты для культуры тканей (Sigma). Маточные растворы хранили при -70 С для-2b-интерферона, -20 С для нитазоксанида, тизоксанида, рибавирина и 2'С-метилцитидина в количествах, достаточных для одиночного эксперимента, и использовали только один раз. Суточные аликвоты тестируемых соединений получали из маточных растворов в индивидуальных пробирках и хранили при соответствующих температурах. В каждые сутки обработки суточные аликвоты тестируемых соединений суспендировали в культуральной среде при комнатной температуре и непосредственно добавляли в- 13015560 культуры клеток, таким образом, подвергая каждую аликвоту тестируемого соединения одинаковому,ограниченному количеству циклов размораживания-оттаивания. Нитазоксанид и тизоксанид избирательно снижали внутриклеточную репликацию HCV в каждой из пяти линий клеток, содержащих репликон, происходящий из генотипа 1 HCV (табл. 1). Медианы ЕС 50 составляли 0,13 и 0,15 мкМ для нитазоксанида и тизоксанида соответственно по сравнению с 0,86 МЕ/мл для -2b-интерферона, 69 мкМ для рибавирина и 2,1 мкМ для 2'-С-метилцитидина. Таблица 1 Относительная активность тестируемых соединений в отношении репликации HCV- 14015560 Пример 2. Синергическая активность нитазоксанида и тизоксанида с другими лекарственными средствами против HCV. Активность сочетанного лечения нитазоксанидом плюс -2b-интерферон, тизоксанидом плюс -2bинтерферон, нитазоксанидом плюс 2'-С-метилцитидин и тизоксанидом плюс 2'-С-метилцитидин против репликации HCV оценивали в репликонсодержащей линии клеток AVA5 с использованием способов,описанных ранее (Okuse et al., 2005, Antiviral Research 65:23-34). Анализы взаимодействия между соединениями, используемыми в сочетанном лечении, осуществляли с использованием программного обеспечения Calcusyn (Biosoft, Cambridge, UK). Сочетания нитазоксанида или с -2b-интерфероном, или с 2'-С-метилцитидином, и тизоксанида или с -2b-интерфероном, или с 2'-С-метилцитидином обладали синергическими взаимодействиями в отношении репликации HCV (табл. 2, фиг. 1 а и 1b). На фиг. 1 а и 1b представлены анализы взаимодействий между соединениями при сочетанном лечении. Таблица 2 Относительная активность сочетанного лечения против репликации HCV в культурах клеток AVA5and Schinazi, 1994, Antiviral Research 25:11-18). Для этих графиков индекс сочетания [CI] более 1,0 указывает на антагонизм и CI менее 1,0 указывает на синергизм. Оценки синергичности, аддитивности(суммирования), или антагонизма на разных уровнях ингибирования вируса (например, от 5% илиFa=0,05 до 99% или Fa=0,99) представлены нанесенными на график линиями и точками. На фиг. 1b показаны консервативные изоболограммы. Для этих графиков величины ЕС 50, ЕС 75 и ЕС 90 (50, 75 и 90% эффективных противовирусных концентраций) для сочетанного лечения представлены в виде отдельных точек. Три линии, отходящие от осей, обозначают ожидаемые (например, аддитивные) величины ЕС 50,ЕС 75 и ЕС 90 для сочетаний лекарственных средств, которые вычисляют, исходя из монотерапии. Величины ЕС 50, EC75 и ЕС 90 для сочетаний, которые нанесены на график слева (например, менее чем) от соответствующих линий, указывают на синергичность, и величины, нанесенные на график справа (например,более чем) от соответствующих линий, указывают на антагонизм. Пример 3. Усиление активности альфа-интерферона+нитазоксанид после предварительного лечения нитазоксанидом. Для оценки эффекта предварительного лечения нитазоксанидом перед сочетанным лечением, культуры обрабатывали в течение или 3 или 6 суток нитазоксанидом, -2b-интерфероном или 2'-Сметилцитидином, или сочетаниями нитазоксанида и/или -2b-интерферона или 2'-С-метилцитидина. Альтернативно, культуры обрабатывали нитазоксанидом в течение 3 суток с последующими дополнительными 3 сутками обработки сочетанием нитазоксанида и/или -2b-интерферона или 2'-Сметилцитидина. Противовирусную активность и цитотоксичность определяли спустя 24 ч после окончания каждого из соответствующих видов лечения, как описано ранее. Предварительное лечение нитазоксанидом улучшало эффективность сочетанного лечения нитазоксанидом плюс -2b-интерферон приблизительно в 3 раза (табл. 3 и фиг. 2 а и 2b). Предварительное лечение, однако, не влияло на эффективность сочетанного лечения 2'-С-метилцитидином (табл. 4). На фиг. 2 а и 2b представлены анализы эффекта в культурах, предварительно обработанных нитазоксанидом перед обработкой нитазоксанидом плюс -2b-интерферон. Анализы осуществляли с использованием программного обеспечения Calcusyn (Biosoft, Cambridge, UK). Представлены два типа оценок. На фиг. 2 а представлены графики CI-Fa (индекс сочетания-доля поврежденных (вирусом (Belen'kii and Schinazi,2- 15015560 1994). Для этих графиков индекс сочетания [CI] более 1,0 указывает на антагонизм, и CI менее 1,0 указывает на синергизм. Оценки синергичности, аддитивности (суммирования), или антагонизма на разных уровнях ингибирования вируса (например, от 5% или Fa=0,05, до 99% или Fa=0,99) представлены нанесенными на график линиями и точками. Пунктирные линии указывают на стандартные отклонения 1,96(не показаны на фиг. 1 а для ясности). На фиг. 2b показаны консервативные изоболограммы. Для этих графиков величины ЕС 50, ЕС 75 и ЕС 90 (50, 75 и 90% эффективных противовирусных концентраций) для сочетанного лечения представлены в виде отдельных точек. Три линии, отходящие от осей, обозначают ожидаемые (например, аддитивные) величины ЕС 50, ЕС 75 и ЕС 90 для сочетаний лекарственных средств,которые вычислены исходя из монотерапии. Величины ЕС 50, ЕС 75 и ЕС 90 для сочетаний, которые нанесены на график слева (например, менее чем) от соответствующих линий, указывают на синергичность, и величины, нанесенные на график справа (например, более чем) от соответствующих линий, указывают на антагонизм. Таблица 3 Эффект предварительного лечения посредством NTZ на эффективность сочетанного лечения NTZ+IFN Таблица 4 Эффект предварительного лечения посредством NTZ на эффективность сочетанного лечения NTZ+2'CMeC Пример 4. Усиление активности альфа-интерферона после предварительного лечения нитазоксанидом или тизоксанидом. Для оценки эффекта альфа-интерферона после предварительного лечения нитазоксанидом или тизоксанидом, родительскую репликонсодержащую линию клеток (RP-7) последовательно пассировали в возрастающих концентрациях нитазоксанида или тизоксанида. Активность альфа-2b-интерферона в отношении HCV определяли с использованием родительской линии клеток и с использованием линий клеток, полученных после пассирования с нитазоксанидом или тизоксанидом. Активность в отношенииHCV определяли способами, описанными выше. Родительскую репликонсодержащую линию клеток получали электропорацией РНК, транскрибированной in vitro с линеаризованной по ScaI плазмиды Bart79I, в клетки Huh-7 (Elazar et al., 2003). Bart79I кодирует высокоэффективный бицистронный субгеномный репликон второго поколения генотипа 1b,содержащий одиночную адаптивную мутацию (S11791) в гене NS5A, и ген неомицинфосфотрансферазы в первом цистроне. Электропорированные клетки высевали вместе с исходными питающими клеткамиHuh-7 и выращивали в среде DMEM (4,5 г/л глюкозы, L-глутамин и пируват натрия - Mediatech 10-013CV), 10% эмбриональная бычья сыворотка, 1% пенициллин-стрептомицин, 1% L-глутамин (конечная концентрация 2 мМ), 1 нежизненно важные аминокислоты MEM (100) (Invitrogen) и 1 мг/мл G418. Спустя 3 недели появлялись устойчивые к G418 колонии. Одну из полученных колоний выделяли, размножали, пассировали в 700 мкг/мл G418 и обозначили как RP-7. Клетки RP-7 выращивали в условиях, способствующих устойчивости, как описано далее. Клетки выращивали в вышеописанной среде, содержащей 700 мкг/мл G418 (Invitrogen), 1% DMSO степени чис- 16015560 тоты для культуры тканей (Sigma) и начальную низкую концентрацию нитазоксанида или тизоксанида,которую затем постоянно повышали каждую неделю, делая перерыв во внесении лекарственного средства на 2 суток между каждым повышением дозы. С 1 по 5 сутки для каждой дозы лекарственного средства среду ежедневно сменяли для обеспечения источником свежего лекарственного средства. На 6 и 7 сутки не производили смену среды (перерыв во внесении лекарственного средства). Начальная концентрация нитазоксанида или тизоксанида составляла 0,02 мкМ, с последующими 0,05, 0,1, 0,5, 1 мкМ, и с дальнейшими повышениями еженедельно на 1 мкМ. Конечную концентрацию 11 мкМ использовали для клеток, пассированных с нитазоксанидом, в то время как для клеток, пассированных с тизоксанидом, использовали конечную концентрацию 8 мкМ. Полученные клетки затем пассировали при этой конечной концентрации в течение, по меньшей мере, 2 месяцев перед использованием для тестирования активности альфа-2b-интерферона в отношении HCV. Результаты представлены в табл. 5. Последовательное пассирование родительской линии клеток с возрастающими концентрациями нитазоксанида или тизоксанида не вызывало устойчивости к альфа-2bинтерферону. Линии клеток, пассированные с нитазоксанидом или тизоксанидом, фактически являлись в 2,5-7,6 раз более чувствительными к альфа-2b-интерферону, чем родительская репликонсодержащая линия клеток, которую не пассировали с нитазоксанидом или тизоксанидом. Таблица 5 Активность -2b-интерферона в отношении репликации HCV в клетках RP7 перед последовательным пассированием с возрастающими концентрациями нитазоксанида и тизоксанида и после него Пример 5. Лечение хронического гепатита С с сочетанием нитазоксанида и тизоксанида. Пятьдесят пациентов зарегистрировали для участия двойным слепым способом в исследовании алинии (фармацевтической композиции, содержащей 99% нитазоксанида и 1% тизоксанида в качестве активных средств), вводимой перорально в виде таблеток 500 мг два раза в сутки в течение 24 недель по сравнению с плацебо, для лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4. Пятьдесят пациентов зарегистрировали в трех местах для исследования в Египте: 32 в Каире, 12 в Александрии и 6 в Танте. Три пациента выбыли из исследования непосредственно после регистрации и не возвращались для какого-либо последующего врачебного наблюдения после лечения. Один из пациентов не вернулся для последующего врачебного наблюдения после 12 недели. Все из оставшихся 46 пациентов закончили исследование; см. фиг. 3 для блок-схемы проведения исследований пациентов. Один из пациентов оказался совместно инфицированным вирусом гепатита В. Пациент оказался HBeAg-отрицательным, и было сделано исключение, чтобы позволить зарегистрировать этого пациента. Протоколом предусматривалось использование популяции с назначенным лечением (все пациенты прошли рандомизацию) для первичного анализа эффективности. Трех пациентов, которые выбыли до получения какого-либо лечения, исключили из анализа эффективности. Пациента, который выбыл после 12 недели, включили в анализ эффективности и анализировали на основе последнего перенесенного вперед наблюдения. Демографические и связанные с заболеванием характеристики 47 пациентов, включенных в анализ эффективности, суммированы по группам лечения в табл. 6. При каждом посещении для исследования пациентов опрашивали относительно комплаентности лечения. За одним исключением, все пациенты, закончившие исследование, сообщали, что они придерживались проводимого лечения. Один из пациентов закончил исследование, но сообщил об отдельных случаях некомплаентности при проведении лечения вследствие абдоминальной боли. Точный критерий Фишера или критерий хи-квадрат использовали для сравнения отношений, критерий Стьюдента для сравнения средних. Вирусологические ответы суммированы по группам лечения в табл. 7. Доля субъектов с вирусологическими ответами в группе с активным лечением оказалась значительно выше, чем в группе с лечением плацебо (Р=0,0039). Вирусологические ответы (недетектируемый уровень РНК HCV в сыворотке) наблюдали на 4 неделю (n=3), 8 неделю (n=3) и 20 неделю (n=1). Каждый из этих ответов сохранялся в течение периода лечения. Таблица 7 Вирусологические ответы по группам лечения Точный двусторонний критерий Фишера. Демографические характеристики, исходные лабораторные данные, данные биопсий печени и истории болезни оценивали для выявления независимых прогностических параметров вирусологического ответа в группе с активным лечением. Прогностические параметры ответа перечислены в табл. 8. Наиболее важным прогностическим параметром ответа оказалась сниженная исходная вирусная нагрузка. Все- 18015560 субъекты с ответом обладали исходными вирусными нагрузками 384615 ME/мл. Исходные лабораторные величины (количества тромбоцитов, протромбиновое время и альфа-фетопротеин) также позволяли предположить, что субъекты с ответом обладали менее тяжелым заболеванием печени. Таблица 8 Независимые прогностические параметры ответа Дальнейший анализ пациентов с осложняющими связанными с заболеванием факторами, такими как высокие вирусные нагрузки, цирроз, неконтролируемый сахарный диабет или совместная инфекция гепатитом В, показал очень низкие уровни ответов у этих подгрупп пациентов (см. табл. 9). 15 из 16 субъектов с неудачным лечением алинией обладали высокой вирусной нагрузкой, запущенным заболеванием печени, неконтролируемым сахарным диабетом или совместной инфекцией вирусом гепатита В. Субъектов с ответом, которых лечили алинией, можно, таким образом, описать как пациентов с низкими вирусными нагрузками (800000 МЕ/мл), заболевание которых не запущено до степени цирроза, и кто не обладает неконтролируемым сахарным диабетом или совместной инфекцией вирусом гепатита В. Два субъекта с вирусологическим ответом в группе с активным лечением обладали предыдущей историей лечения пэгинтерфероном/рибавирином. Один оказался не способен переносить пэгинтерферон/рибавирин и прервал лечение спустя 5 недель. У другого произошел рецидив спустя 48 недель после окончания лечения пэгинтерфероном/рибавирином. Таблица 9 Уровни ответов у пациентов с осложняющими связанными с заболеванием факторами Устойчивый вирусологический ответ. Семь субъектов с вирусологическим ответом наблюдали по меньшей мере 24 недели после окончания лечения, и 5 из этих пациентов обладали устойчивым вирусологическим ответом (недетектируемым уровнем РНК HCV в сыворотке) в ходе последующего врачебного наблюдения. Уровни устойчивого вирусологического ответа представлены по группам лечения в табл. 10. Два пациента не смогли сохранять вирусологические ответы после лечения. Один из пациентов закончил только 8 недель лечения. Один из пациентов закончил исследование, но сообщал об отдельных случаях некомплаентности при проведении лечения вследствие абдоминальной боли. Каждый из этих двух пациентов обладал запущенным заболеванием печени (мостовидным фиброзом).- 19015560 Таблица 10 Устойчивые вирусологические ответы по группам лечения Точный двусторонний критерий Фишера. Изменения количества РНК HCV в сыворотке (вирусной нагрузки). Средние значения количественных вирусных нагрузок для группы с активным лечением, группы с лечением плацебо, группы с активным лечением для субъектов с вирусологическим ответом и группы с активным лечением для субъектов без вирусологического ответа представлены в табл. 11 и на фиг. 4. Снижение среднего значения количественной вирусной нагрузки по сравнению с исходным к концу лечения оказалось значительно выше для группы с активным лечением (снижение на 1,552,34 log10 МЕ/мл), чем для группы с плацебо (снижение на 0,210,98 log10 МЕ/мл), наблюдаемое для группы с лечением плацебо (Р=0,0166, критерий Стьюдента). Снижение среднего значения вирусной нагрузки, наблюдаемое для группы с активным лечением,оказалось полностью соотнесенным с субъектами с вирусологическим ответом. Изменения вирусных нагрузок у субъектов без ответа значительно не отличались от изменений, указанных для группы с лечением плацебо. Действительные количественные вирусные нагрузки для 7 субъектов с вирусологическим ответом с течением времени представлены в табл. 12 и на фиг. 5. Таблица 11 Среднее значение количества РНК HCV в сыворотке с течением времени по группам лечения и наличию вирусологического ответа (log10 МЕ/мл) Все величины ниже нижнего предела детекции (10 МЕ/мл). Таблица 12 Количество РНК HCV в сыворотке с течением времени для субъектов с вирусологическим ответом (log10 МЕ/мл) Ниже предела детекции (10 МЕ/мл). Изменения ALT. Средние значения изменений ALT по сравнению с исходными к концу лечения значительно не отличались для двух групп лечения (-3,932 для группы с активным лечением и -1,342 для группы с плацебо, Р=0,82, критерий Стьюдента). Категорийные изменения ALT по сравнению с исходным к концу лечения суммированы по группам лечения в табл. 13. Трое из субъектов с вирусологическим ответом в группе с активным лечением обладали нормальными исходными величинами ALT, которые оставались нормальными до конца лечения. Один из четырех субъектов с вирусологическим ответом с повышенным исходным уровнем ALT обладал нормальным уровнем ALT к концу лечения, в то время как уровень ALT у 3 других оставался повышенным. Четверо из пяти пациентов с устойчивыми вирусологическими ответами также обладали нормальным уровнем ALT спустя 24 недели после лечения. Количественные величины уровней РНК HCV отсутствуют для одного пациента для 24 недели и для одного пациента для 12, 16, 20 и 24 недели. Данные для окончания лечения для этих пациентов анализировали с использованием последнего доступного значения данных (последнее наблюдение, перенесенное вперед). Промежуточный анализ вирусологического ответа для окончания лечения проводили для первого 21 пациента, зарегистрированного для исследования. Для целей этого сообщения никаких коррекций не было сделано, чтобы принять во внимание множественные анализы. Уровни вирусологического ответа представлены по группам лечения по центрам исследования в табл. 14. Более высокий уровень ответа, наблюдаемый в группе с активным лечением для центра исследования в Каире, соотносится со связанными с заболеванием характеристиками пациентов, зарегистрированных в разных местах. Каждый из 9 пациентов, зарегистрированных в группе с активным лечением в центрах Александрии и Танты обладал высокими вирусными нагрузками (800000 ME/мл), запущенным заболеванием печени, неконтролируемым сахарным диабетом или совместной инфекцией вирусом гепатита В. Таблица 14 Вирусологический ответ по группам лечения и центрам исследования Р=0,0453. Критерий Кочрена-Мантеля-Хензеля. Суммарная сводка уровней ответа для группы с активным лечением по связанным с заболеванием осложнениям и центрам исследования представлена в табл. 15. Таблица 15 Уровни ответа для группы с активным лечением по связанным с заболеванием осложняющим факторам и центрам исследования Отсутствовали значительные расхождения в протоколе, которые могли бы подтвердить эффективность анализа подгрупп. Анализ подгруппы пациентов с низкими вирусными нагрузками и отсутствием цирроза, неконтролируемого диабета или совместной инфекции вирусом гепатита В представлен в табл. 16.- 21015560 Таблица 16 Вирусологические ответы по группам лечения, подгруппам пациентов с низкими вирусными нагрузками и отсутствием цирроза, неконтролируемого диабета или совместной инфекции гепатитом В Точный двусторонний критерий Фишера. Таблетки алиния, вводимые по 500 мг два раза в сутки с пищей в течение 24 недель, вызвали вирусологические ответы (недетектируемый уровень РНК HCV в сыворотке) у 7 из 23 пациентов (30,4%) по сравнению с нулем из 25 пациентов (0%) из группы с плацебо (Р=0,0039). Вирусологические ответы возникали между 4 и 20 неделями лечения (3 на 4 неделю, 3 на 8 неделю,1 на 20 неделю) и сохранялись до окончания лечения при отсутствии вирусологических рецидивов. Вирусологический ответ сохранялся у 5 из 23 пациентов в группе лечения алинией по меньшей мере 24 недели после окончания лечения (Р=0,0219). Оба пациента, у которых произошел рецидив после окончания посещения во время лечения, обладали запущенным заболеванием печени (мостовидным фиброзом). Один пациент выбыл из исследования после 8 недель лечения, и другой пациент сообщал об отдельных случаях некомплаентности при прохождении исследовательского лечения. Низкая вирусная нагрузка оказалась наиболее значимым независимым прогностическим параметром вирусологического ответа (Р=0,0086). Никто из пациентов с циррозом, неконтролируемым сахарным диабетом или совместной инфекцией вирусом гепатита В не давал ответа на лечение. Если пациентов с высокими вирусными нагрузками, циррозом, неконтролируемым диабетом или совместной инфекцией гепатитом В исключить из анализа эффективности, то уровни вирусологического ответа составят 7/10 (70%) для группы с активным лечением и 0/15 для группы с плацебо (Р=0,0002). Двое из трех субъектов, которые не реагировали на лечение алинией, включенные в этот анализ, обладали запущенным заболеванием печени с мостовидным фиброзом. Эти результаты указывают на то, что 24 недели монотерапии алинией эффективны для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4, если пациенты обладают низкими вирусными нагрузками и не обладают другими осложняющими факторами,такими как цирроз, неконтролируемый диабет или совместная инфекция гепатитом В. У пациентов, принимающих алинию, провели измерения безопасности по сравнению с пациентами, получающими таблетки плацебо. Степень воздействия суммирована в табл. 17. Трое пациентов(2 рандомизированных в группе лечения алинией, 1 рандомизированный в группе с плацебо) выбыли из исследования перед возвращением для любых последующих врачебных наблюдений. Эти пациенты не сообщали о проведении какого-либо лечения или наблюдении каких-либо побочных эффектов, и их исключили из анализов безопасности. Таблица 17 Степень воздействия Шестнадцать пациентов (11 из группы лечения алинией, 5 из группы с плацебо) сообщали всего о 33 побочных эффектах. Имело место два серьезных побочных эффекта. Один пациент из группы с плацебо испытал тяжелый гематемезис, и пациент в группе лечения алинией испытал мелену средней тяжести. Оба события потребовали госпитализации, но разрешились без прерывания лечения. Оставшиеся побочные эффекты являлись от легких до средней тяжести и кратковременными по своей природе, ни для одного из них не потребовались модификация или прерывание лечения. Побочные эффекты представлены по системам организма, общепринятым терминам, тяжести и этиологии в табл. 18 для группы с активным лечением и в табл. 19 для группы с лечением плацебо. Доли пациентов, сообщавших о каждом из побочных эффектов, сравнивали по группам лечения. Отсутствовали значительные отличия по частоте или природе побочных эффектов, сообщенных в двух группах лечения.DIG - пищеварительная; BODY - организм как целое или неспецифическая система;DIG - пищеварительная; BODY - организм как целое или неспецифическая система;UG - мочеполовая; RES -дыхательная; MAN - метаболическая или связанная с питанием. 2 Связь с применением лекарственного средства: N - не связано; U - вероятно не связано; Р - возможно связано; PR - вероятно связано. Изменения в лабораторных параметрах безопасности с течением времени анализировали по группам лечения с использованием повторного анализа измерений вариаций для непрерывных данных и точных критериев Фишера для категорийных данных. Не было обнаружено значительных изменений в лабораторных параметрах безопасности. В ходе этого исследования не было выявлено никаких проблем безопасности. Таблетки алинии,вводимые по 500 мг два раза в сутки с пищей пациентам с хроническим гепатитом С, оказались безопасными и хорошо переносимыми. Побочные эффекты, сообщаемые пациентами, которых лечили таблетками алинии, оказались сходными с эффектами, сообщаемых пациентами, которых лечили плацебо. В данном исследовании таблетки алинии, вводимые по 500 мг два раза в сутки с пищей в течение 24 недель, вызывали вирусологические ответы (недетектируемые уровни РНК HCV в сыворотке) у 7 из 23 пациентов (30,4%) по сравнению с нулем из 25 пациентов (0%) из группы с плацебо (Р=0,0039). Вирусологические ответы возникали между 4 и 20 неделями лечения (3 на 4 неделю, 3 на 8 неделю,1 на 20 неделю) и сохранялись до окончания лечения без вирусологических рецидивов. Вирусологический ответ сохранялся у 5 пациентов по меньшей мере 24 недели после окончания лечения. Низкая вирусная нагрузка оказалась наиболее значимым независимым прогностическим параметром вирусологического ответа (Р=0,0086). Никто из пациентов с циррозом, неконтролируемым сахарным диабетом или совместной инфекцией вирусом гепатита В, не реагировал на лечение. Если исключить пациентов с высокими вирусными нагрузками, циррозом, неконтролируемым диабетом или совместной инфекцией гепатитом В из анализа эффективности, то уровни вирусологического ответа составят 7/10 (70%) для группы с активным лечением и 0/15 для группы с плацебо (Р=0,0002). Двое из трех субъектов, которые не реагировали на лечение алинией, включенные в этот анализ, обладали запущенным заболеванием печени с мостовидным фиброзом. Эти результаты указывают на то, что 24 недели монотерапии алинией эффективны для достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4, если пациенты обладают низкими вирусными нагрузками и не обладают другими осложняющими факторами,такими как цирроз, неконтролируемый диабет или совместная инфекция гепатитом В.- 24015560 В ходе этого исследования не было выявлено никаких проблем безопасности. Побочные эффекты, о которых сообщали пациенты в группе лечения алинией, оказались сходными с эффектами, о которых сообщали пациенты в группе с плацебо. В ходе 24-недельного курса лечения в группе лечения алинией по сравнению с группой с плацебо отсутствовали значительные изменения в клинических лабораторных показателях. Пример 6. Лечение вирусного гепатита алинией и пэгилированным альфа-2 В-интерфероном. Тридцать шесть пациентов зарегистрировали для клинического исследования для оценки эффективности и безопасности сочетанного лечения алинией плюс пэгилированный альфа-2b-интерферон (2b-PegIFN) по сравнению с плацебо плюс -2b-PegIFN при лечении хронического гепатита С. Пациентов подбирали, как описано далее: после окончания фазы 24-недельного лечения в исследовании RM01-3027(см. пример 4), рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании алинии двойным слепым способом, восемнадцати субъектам без ответа предложили возможность участвовать в этом клиническом испытании. Двое пациентов отклонили регистрацию вследствие запущенной стадии заболевания и нежелания подвергаться лечению пэгилированным интерфероном. Шестнадцать пациентов зарегистрировали для исследования. Эти пациенты продолжали слепое исследование перорального лечения наряду с 12 еженедельными инъекциями -2b-PegIFN. Двадцать не подвергавшихся лечению пациентов в то же самое время выбрали для исследования для начала слепого исследования лечения плюс -2b-PegIFN (первая инъекция PegIFN и первая доза слепого перорального лечения на те же самые сутки). См. на фиг. 6 блок-схему проведения исследований пациентов. Один из пациентов зарегистрирован с генотипом 2HCV (случайным образом внесен в активную группу с предварительным лечением). Один из пациентов выбыл из исследования непосредственно после получения первой дозы PegIFN и не возвращался для какого-либо врачебного наблюдения после лечения. Один из пациентов не вернулся для последующего врачебного наблюдения после 8 недели. Все из оставшихся 34 пациентов закончили исследование. Популяцию с назначенным лечением (все пациенты прошли рандомизацию) использовали для первичного анализа эффективности, при этом субъектов, выбывших из исследования, рассматривали как случаи неблагоприятного исхода. Демографические данные и связанные с заболеванием характеристики суммированы по группам лечения в табл. 20. Критерий хи-квадрат использовали для сравнения отношений, дисперсионный анализ для средних значений. 2 Для подвергнутых предварительному лечению пациентов вирусные нагрузки представлены, как их определяли перед периодом предварительного лечения. Каждая из еженедельных инъекций пэгинтерферона вводилась врачами. На каждом визите во время исследования пациентов опрашивали относительно комплаентности перорального введения исследуемого лекарственного средства (алиния или плацебо). За исключением одного пациента, который выбыл из исследования в течение первой недели, и другого пациента, который не вернулся для обследования на 12 неделе, и его рассматривали как субъекта без ответа, все пациенты сообщали, что они соблюдали комплаентность при приеме лекарственного средства. Никто из пациентов не вернул неиспользованное лекарственное средство. Вирусологические ответы суммированы по группам лечения в табл. 21. Уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению активной группы (5/8, 63%) оказался выше, чем уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению группы с плацебо (Р=0,15734), не подвергавшейся предварительному лечению активной группы (Р=0,08824), не подвергавшейся предварительному лечению группы с плацебо (Р=0,31859), двух объединенных групп с плацебо (Р=0,16888) и трех объединенных других групп (Р=0,09102). Таблица 21 Вирусологические ответы по группам лечения- 26015560 Посредством анализов логистической регрессии выявили, что пониженная концентрация глюкозы в крови натощак является значимым независимым прогностическим параметром вирусологического ответа(Р=0,0101) для всей исследованной популяции пациентов (n=36). Взаимоотношение между концентрацией глюкозы в крови натощак и вирусологическим ответом оказалось наиболее значимым (Р=0,0011) в подвергнутой предварительному лечению активной группе, в которой находились три пациента с неконтролируемым сахарным диабетом. Исходя из наблюдаемых взаимоотношений между вирусологическим ответом и концентрацией глюкозы в крови натощак, повторяли анализ эффективности для подгруппы пациентов, в которую не вошли пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом. Результаты этого анализа представлены в табл. 5. В этой подгруппе недиабетических пациентов уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению активной группы (5/5, 100%) оказался выше, чем уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению группы с плацебо (Р=0,02652), не подвергавшейся предварительному лечению активной группы (Р=0,01049), не подвергавшейся предварительному лечению группы с плацебо (Р=0,06294), двух объединенных групп с плацебо (Р=0,02270) и трех объединенных других групп (Р=0,00903). Демографические и связанные с заболеванием характеристики подгруппы недиабетических пациентов, проанализированные в табл. 22, сравнивали по группам лечения, и значительные отличия между группами отсутствовали. Таблица 22 Вирусологические ответы по группам лечения, в которые не вошли пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом Р=0,01, критерий хи-квадрат. Каждый из субъектов с вирусологическим ответом в подвергнутой предварительному лечению группе алиния+peglFN обладал осложняющими связанными с заболеванием факторами, которые, как правило, могут снижать вероятность успешного лечения pegIFN-рибавирином. Уровни ответа для подгрупп пациентов с высокими вирусными нагрузками, запущенным заболеванием печени и неконтролируемым диабетом представлены по группам лечения в табл. 23. Таблица 23 Уровни ответов у пациентов с осложняющими связанными с заболеванием факторами Снижение на два порядка количества РНК HCV в сыворотке. Все пациенты со снижением на 2 порядка количества РНК HCV в сыворотке по окончании лечения также обладали недетектируемым уровнем РНК HCV в сыворотке. Результаты, таким образом, являются одинаковыми с представленными в табл. 21-23. Изменения уровня ALT на 12 неделе по сравнению с исходным суммированы по группам лечения в табл. 24. Примечание: трех пациентов не оценивали вследствие отсутствия данных по ALT, или исходных или по окончании лечения. Вирусологические ответы по группам лечения представлены для каждого из двух центров исследования в табл. 25. Такие же данные представлены для подгруппы пациентов без неконтролируемого диабета в табл. 26. В общем анализе отсутствовало значимое отличие между уровнями ответа, наблюдаемыми для двух центров исследования. При анализе подгрупп уровни ответа значительно отличались вследствие того, что во втором центре находились два пациента, которые дали ответ на плацебо+pegIFN. Эти два пациента являлись мужчинами 27 и 30 лет с низкими вирусными нагрузками и отсутствием осложняющих связанных с заболеванием состояний. Пациент с генотипом 2, зарегистрированный в не подвергавшейся лечению активной группе, оказался субъектом без ответа. Другие значимые отклонения в протоколе отсутствовали. Таблица 25 Вирусологические ответы по центрам исследования и группам лечения Р=0,035, критерий Кочрена-Мантеля-Хензеля. Таблица 26 Вирусологические ответы по центрам исследования и группам лечения, пациенты без неконтролируемого сахарного диабета Р=0,0465, критерий Кочрена-Мантеля-Хензеля. Введение в течение 24 недель алинии, с последующим введением в течение 12 недель алинии плюс альфа-2b-pegIFN, приводило к более высоким уровням вирусологического ответа (5/8, 63%), чем или альфа-2b-pegIFN плюс плацебо в течение 12 недель (6/18, 33%) или алиния плюс альфа-2b-pegIFN в течение 12 недель без предварительного лечения (2/10, 20%). Если исключить пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, то уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению активной группы (5/5, 100%) окажется выше, чем уровень ответа у подвергнутой предварительному лечению группы с плацебо (2/7, 29%, Р=0,02652), не подвергавшейся предварительному лечению активной группы (2/9, 22%, Р=0,01049), не подвергавшейся предварительному лечению группы с плацебо (4/9, 44%, Р=0,06294), двух объединенных групп с плацебо (6/16, 38%,Р=0,02270) и трех объединенных других групп (8/25, 32%, Р=0,00903). Все 5 субъектов с вирусологическим ответом в подвергнутой предварительному лечению группе с активным лечением обладали связанными с заболеванием осложнениями, которые могут, как правило,снижать вероятность успеха при лечении pegIFN-рибавирином: 2 с вирусной нагрузкой 800000 МЕ/мл,2 с запущенным заболеванием печени (1 цирроз, 1 мостовидный фиброз) и 1 с совместной инфекцией вирусом гепатита В. Эти результаты указывают на то, что предварительное лечение пациентов алинией перед добавлением pegIFN усиливает эффект pegIFN, вызывая уровни ответа, которые значительно выше, чем уровни ответа для одного pegIFN или алинии плюс pegIFN без периода предварительного лечения. Измерения безопасности лекарственного средства осуществляли для пациентов, которых лечили алинией плюс pegIFN, и для пациентов, которые получали плацебо плюс pegIFN. Степень воздействия суммирована в табл. 27. Сообщалось о четырех легких побочных эффектах (АЕ), трех для пациентов в группе с лечением плацебо и один для пациента в группе с активным лечением. Отсутствовали серьезные побочные эффекты. Ни для одного из побочных эффектов не требовалось модификации или прерывания лечения. Побочные эффекты представлены по системам организма, общепринятым терминам, тяжести и этиологии в табл. 28 для группы с активным лечением и в табл. 29 для группы с лечением плацебо. Доли пациентов,сообщавших о каждом из побочных эффектов, сравнивали по группам лечения. Отсутствовали значимые отличия по частоте или природе побочных эффектов, о которых сообщали в двух группах лечения. Не сообщалось о смертях, тяжелых АЕ или других важных АЕ. В ходе исследования не сообщалось ни о каких лабораторных побочных эффектах. Таблица 28 Побочные эффекты: пациенты, принимавшие алинию (N=18)HAL - кровеносная и лимфатическая система; NER - нервная система; BODY - организм как целое или неспецифическая система. 2 Связь с применением лекарственного средства: N - не связано, U - вероятно не связано,Р -возможно связано, PR - вероятно связано. Изменения в лабораторных параметрах безопасности с течением времени анализировали по группам лечения с использованием повторного анализа измерений вариаций для непрерывных данных и точных критериев Фишера для категорийных данных. Значительные отличия наблюдали для двух параметров: количество тромбоцитов с течением времени было выше у пациентов, которых лечили алинией+pegIFN, чем у пациентов, которых лечили pegIFN+плацебо (Р=0,0138), как показано на фиг. 7; и абсолютное количество нейтрофилов с течением времени было выше для пациентов, которых лечили алинией+pegIFN, чем для пациентов, которых лечили pegIFN+плацебо (Р=0,0205), как показано на фиг. 8. Величины, зарегистрированные для количества тромбоцитов и количества нейтрофилов, возрастали с 8 по 12 неделю. Ряд пациентов свои образцы сыворотки с 12 недели сдавали спустя от 3 до 7 суток (от 10 до 14 суток после последней инъекции pegIFN), и их количества тромбоцитов и нейтрофилов начинали восстанавливаться. Для устранения эффекта данных, собранных позже 12 недели, данные, начиная от исходных по 8 неделю, анализировали отдельно. Если устранить значения данных от 12 недели, то отличия в количестве тромбоцитов и абсолютном количестве нейтрофилов с течением времени остаются значимыми (Р=0,0044 для тромбоцитов, Р=0,0101 для нейтрофилов).