Аминопроизводные андростанов и андростенов как лекарственные средства против сердечно-сосудистых нарушений

АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ АНДРОСТАНОВ И АНДРОСТЕНОВ КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ где группы имеют значения, определенные в описании, можно использовать для получения лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых нарушений, в особенности сердечной недостаточности и гипертонии. Данные соединения являются ингибиторами ферментативной активности Na+,K+-АТФазы. Указанные соединения используют для получения лекарственных средств для лечения заболевания, вызываемого гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, такого как развитие почечной недостаточности при аутосомной доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD), преэкламптическая гипертония и протеинурия и развитие почечной недостаточности у пациентов с полиморфизмом аддуцина. Черри Альберто, Торри Марко, Армароли Сильвия, Банфи Леонардо, Бьянки Джузеппе, Карцана Джулио, Феррари Патриция, Микелетти Розамария, Спуторе Симона, Дзаппавинья Мария Пия (IT)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. (IT) 015257 Настоящее изобретение относится к новым аминопроизводным по 3 положению 5-, и/или 6-, и/или 7-замещенных андростанов и андростенов, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как сердечная недостаточность и гипертония. Уровень техники изобретения Сердечно-сосудистые заболевания до сих пор остаются основной причиной заболеваемости и смертности в западном мире; среди них часто встречающимися заболеваниями являются гипертония и сердечная недостаточность. Гипертония является одним из наиболее важных факторов риска сердечнососудистых заболеваний и поражает более трети населения старше 60 лет. От застойной сердечной недостаточности страдает 1-2% населения, а среди очень пожилых людей даже 10%; причем полагают, что данный процент будет расти (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17). Кроме того, гипертония может являться одной из важных причин сердечной недостаточности у пожилых людей (Eur. Heart J.,2001, 22, 1527-1560). Хотя для лечения и гипертонии, и сердечной недостаточности существует ряд эффективных средств, в настоящее время проводятся дополнительные исследования с целью разработки более эффективных и безопасных соединений. Для лечения сердечной недостаточности используют сочетание нескольких средств, из положительных инотропных средств чаще всего назначают дигоксин,который является наиболее используемым сердечным гликозидом наперстянки и который может улучшать функционирование сердечной мышцы. Хорошо известным недостатком лекарственных средств на основе наперстянки является их аритмогенный побочный эффект. Токсичность наперстянки проявляется в виде нарушения проводимости и сердечной аритмии, если концентрация лекарственного средства в сыворотке превышает терапевтическую дозу в два-три раза (Hoffman, B.F.; Bigger, J.T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies,A.S.; Rail, T.W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839). Способность природных соединений наперстянки увеличивать интенсивность сокращения сердечной мышцы определенно связана с их карденолидной структурой, содержащей 17-лактон на 14 гидрокси-5,14-андростановом скелете. Описание предыдущего уровня техники В области стероидных производных существуют опубликованные данные, свидетельствующие о том, что некоторые группы соединений обладают положительными инотропными свойствами или другой активностью, связанной с сердечно-сосудистой системой. В частности, в отношении прегнановых производных интерес представляют нижеследующие публикации.GB 868303 раскрывает производные прегнан-20-она, обладающие гестагенным и антифибрилляторным действием. Другие сложные аминоалкилэфиры производных 3-гидроксипрегн-5-ен-20-она с аноректической,антиаритмической и антиатерогенной активностью раскрыты в GB 966060, а аналогичные соединения с проритмической, противосудорожной и противогипертонической активностью раскрыты в US 3013009.US 5144017 раскрывает "соединения, которые связываются с рецептором наперстянки", включающие андростан и производные прегнана. Согласно указанному изобретению связывание с рецептором наперстянки соответствует способности вызывать характерный клеточный ответ. Авторы фокусируют внимание на способности разных классов стероидов образовывать гликозидные производные, обладающие типичным дигоксинподобным действием на сердце и другие ткани, поскольку образование таких производных может способствовать снижению токсичности данных соединений. Описаны некоторые андростановые производные, однако более интересными соединениями являются 3-гликозиды прегнановых производных. Прегнангуанилгидразоны, обладающие положительным инотропным действием на сердечную мышцу, описаны S. Schtz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Активность данных соединений обусловлена, в основном, гуанилгидразоновым заместителем, поскольку "замена гуанилгидразоновых групп на другие родственные остатки приводит к утрате активности". Описано, что другие производные прегнен-20-она, такие как клормадинона ацетат и мегестрола ацетат, ингибируют активность Na+,K+-АТФ-азы, однако "сами по себе они не способны вызывать инотропное действие" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 5163). В отношении 5,14-андростана интерес представляют нижеследующие публикации.GB 1175219 и US 3580905 раскрывают 3-(аминоалкоксикарбонилалкилен)стероидные производные,которые обладают наперстянкоподобной активностью и имеют "отношение дозы, вызывающей токсические симптомы (появление сердечной аритмии), к эффективной дозе, сравнимое с аналогичным отношением, определяемым для стандартных сердечных гликозидов". Помимо того, что отсутствует четкое преимущество по сравнению с гликозидами наперстянки, соединения с наивысшим отношением вызывают самое низкое увеличение контрактильного усилия. 6-Гидрокси- и 6-оксоандростановые производные раскрыты в EP 0825197 B1 как лиганды и инги-1 015257 биторы Na+,K+-АТФ-азы, а также положительные инотропные средства, обладающие пониженной токсичностью по сравнению с дигоксином по данным анализа острой токсичности у мышей. Данные соединения также описаны в S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654. Тот факт, что высокие уровни эндогенного уабаина (EO), близкородственного изомера уабаина,связаны с гипертонией, гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью у людей, стимулировал фармакологические исследования с целью разработки новых противогипертонических средств, действующих как антагонисты уабаина. Патогенетические механизмы, посредством которых повышенные уровни EO воздействуют на сердечно-сосудистую систему, включают модуляцию Na-K-АТФазы, ключевого фермента, ответственного за реабсорбцию натрия в почечных канальцах и активацию путей передачи сигнала, участвующих в связанной с ростом транскрипции генов. В результате исследования генетических и экспериментальных крысиных моделей гипертонии и сравнения их с людьми было показано,что повышенные уровни EO в кровотоке и генетический полиморфизм цитоскелетного белка аддуцина связаны с гипертонией и высокой активностью Na-K-насоса в почках. Сам уабаин при длительном вливании крысам в низких дозах (OS) индуцирует гипертонию и повышает активность Na-K-насоса в почках. В культурах клеток почек, либо инкубированных в течение нескольких дней с наномолярными концентрациями уабаина, либо трансфицированных вызывающим гипертонию генетическим вариантом аддуцина, увеличивается активность Na-K-насоса. Более того, и EO, и полиморфизм аддуцина влияют на сердечные осложнения, связанные с гипертонией, первый через активацию пути передачи сигнала. Следовательно, на основе соединения, способного взаимодействовать с клеточными и молекулярными механизмами, поддерживаемыми EO или мутантным аддуцином, можно разработать способ лечения, подходящий для пациентов, у которых действуют указанные механизмы (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11 (25):3301-5). Как указано выше, важным моментом в отношении положительных инотропных средств является возможность различить способность индуцировать увеличение усилия сокращения миокарда и возникновения сердечной аритмии. Все еще существует настоятельная потребность в получении доступных лекарственных средств,имеющих улучшенное терапевтическое отношение и/или более длительный период действия, оба эти фактора важны для получения согласия пациента. Предпочтительно лекарственные средства вводят перорально. Описаны также другие замещенные стероиды, обладающие совершенно разными фармакологическими активностями. Простые 3-аминоэфиры или сложные аминоэфиры дегидроэпиандростерона, замещенные по 7 положению кетогруппой, или, в конечном итоге, замещенные алкоксильными группами, раскрыты в US 2003/0054021 и WO 03/035023 A1 как средства для косметического или терапевтического лечения кожных нарушений, связанных с роговыми повреждениями. Простые 3-диалкиламиноэфиры и простые 3-диалкиламинотиоэфиры 3-гидрокси-6 метиландростанов или 3-гидрокси-6-метил-5-андростенов раскрыты в US 3210386 как гипохолестеринемические и противопаразитарные средства. Сущность изобретения Показано, что 3-аминопроизводные 5-, и/или 6-, и/или 7-замещенных андростанов и андростенов удовлетворяют потребности в лекарственных средствах с улучшенным терапевтическим отношением и/или более длительным периодом действия. Некоторые из указанных соединений, полученные путем модификации соединений, раскрытых в EP 0825197, обладают неожиданными фармакологическим свойствами. Соединения настоящего изобретения имеют общую формулу (I)B обозначает C1-C6 линейный или разветвленный алкилен или C3-C6 циклоалкилен, необязательно содержащий фенильный цикл;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают H, C1-C6 алкил, фенил-C1-C4 алкил, или, если R1 обозначает водород, R2 также может представлять собой C(=NR10)NHR11, или R1 и R2 вместе с атомом азота могут образовывать насыщенный или ненасыщенный моногетероциклический 4-,5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей-2 015257 из кислорода, серы или азота, причем R1 и R2 могут быть необязательно замещены одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами;R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают H, C1-C6 алкил, или R10 и R11 могут вместе с атомами азота и атомом углерода гуанидина образовывать насыщенный или ненасыщенный моногетероциклический 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы или азота;R12 обозначает H, C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими гидрокси, метокси, этокси; или R12 обозначает аллил или пропаргил; если связь , соединяющая атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4, представляили CR14R15; ет собой двойную связь, R4 обозначает если связь , соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представля, или CR14R15; ет собой двойную связь, R5 обозначает O со значением кетогруппы, или 13R обозначает Н, C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами; или R13 обозначает аллил или пропаргил;R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают H, C1-C6 алкильную группу,необязательно замещенную одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами; или R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают аллил, пропаргил,F, COOR16, CN, CONR17R18, или R14 и R15 вместе образуют циклоалкиленовый заместитель;R16 обозначают H, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами;R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают H, C1-C6 алкильные группы,или R17 и R18 вместе с атомом азота могут необязательно образовывать гетероциклическую группу,если связь , соединяющая атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4, представляет собой одинарную связь, R4 обозначает H, C1-C6 алкильную группу, винил, этинил, COOR16, CN,CONR17R18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3,спироциклопропан, спирооксиран, где алкильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими гидроксильными, метоксильными,этоксильными группами; если связь , соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представляет собой одинарную связь, R5 обозначает H, C1-C6 алкильную группу, винил, этинил, COOR16, CN,спироциклопропан, спирооксиран, где алCONR17R18, OR19, ONO2, NHCHO, NHCOCH3,кильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами;R16, R17 и R18 имеют указанные выше значения;R обозначают H, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксильными, метоксильными, этоксильными группами;R6 обозначают H, C1-C6 алкильную группу или C2-C6 ацильную группу, если связьв положении 17 андростанового скелета представляет собой одинарную связь, и, следовательно, оставшийся заместитель в положении 17 представляет собой H, и R6 отсутствует, если связьв положении 17 представляет собой двойную связь, образующую кетогруппу;R16, R17 и R18, если они присуствуют в одном соединении в разных положениях, могут быть одинаковыми или разными; обозначает - или -одинарную связь, или E- или Z-диастереоизомер, если данная символ связь находится по соседству с двойной связью; символв положениях 4, 5, 6, 7 и 17 независимо обозначает одинарную или двойную связь, и если он представляет собой одинарную экзоциклическую связь в положениях 6, 7 или 17, он может представлять собой - или -одинарную связь. Если соединения формулы (I) обладают таутомерией, формула охватывает все таутомеры; в объем данного изобретения входят все возможные стереоизомеры, Z- и E-изомеры, оптические изомеры и их смеси, метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (I). Кроме того, в объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые сохраняют биологическую активность основания и которые получают с использованием таких фармакологически приемлемых кислот, как, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, азотная, фумаровая, янтарная, шавелевая, яблочная, винная, малеиновая, лимонная, метансульфоновая или бензойная кислоты, а также другие кислоты, традиционно используемые в данной области.C1-C6 алкильные группы могут представлять собой разветвленные или линейные цепи или циклические группы, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, циклопентил или циклогексил.C1-C6 алкиленовые группы могут представлять собой разветвленные или линейные цепи или цик-3 015257 лические группы, например этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, диметилэтилен, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен.C2-C6 ацильные группы могут представлять собой разветвленные, линейные или циклические цепи,предпочтительными ацильными группами являются ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил, циклопентанкарбонил. В контексте настоящего изобретения метаболит и метаболический предшественник представляет собой активный метаболит и метаболический предшественник, а именно соединение формулы (I),трансформированное в результате метаболической реакции, которое, по существу, сохраняет фармакологическую активность или имеет повышенную фармакологическую активность. Примерами метаболитов или метаболических предшественников являются гидроксилированные,карбоксилированные, сульфонированные, гликозилированные, гликуронированные, метилированные или деметилированные окисленные или восстановленные производные соединений формулы (I). Некоторые соединения формулы (I) также могут представлять собой пролекарственные формы активных соединений. Другой целью настоящего изобретения является применение указанных соединений общей формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и гипертония. Подробное описание изобретения В соответствии с первым предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символы R3 и R5 обозначают H, символ R4 обозначает метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, если символыв положении 6, связанные с R4, и в положении 17 обозначают двойные связи, а другие символыобозначают одинарные в частности 2 связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино,где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3 или символ A обозначает аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Z где X обозначает S, в частности 3-(3 енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). Во втором предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символы R3 и R5 обозначают H, символ R4 обозначает -метил, карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, -(2-гидроксиэтил), -метоксиметил, -нитрокси, формиламино, -этинил, если символв положении 17 обозначает двойную связь, а другие символы обозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино, 3(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2 метил-2-пропоксиимино, или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает где X обозначаетS, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В третьем предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R3 обозначает гидрокси, символ R5 обозначает Н, символR4 обозначает метилен, дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, если символыв положении 6,соединяющие R4, и в положении 17 обозначают двойные связи, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино,или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3 аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Zенил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает где X обозначает S, в частности 3-(3 аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В четвертом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R обозначает гидрокси, символ R обозначают H,символ R4 обозначает -метил, -карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, -метоксиметил, нитрокси, -формиламино, -этинил, если символв положении 17 обозначает двойную связь, а дру-4 015257 гие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3 амино-2-метил-2-пропоксиимино, или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2 где R7 имеет указанные выше значения,метилпропионилокси), или символ A обозначает в частности 3-(5-аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает, где X обозначает S, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В пятом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символы R3 и R4 обозначают Н, символ R5 обозначает метилен,дифторметилен, гидроксиимино, метоксиимино, если символыв положении 7, соединяющие R4, и в положении 17 обозначают двойные связи, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает, в частности, 2-аминозтоксиимино, 3 аминопропоксиимино,2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2 аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино, или символ A где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3 обозначает аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Zенил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает где X обозначает S, в частности 3-(3 аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В шестом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символы R3 и R4 обозначают H, символ R5 обозначает -гидрокси,-метил, -карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, -метоксиметил, -нитрокси, формиламино, -этинил, -гидрокси, -метил, -карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, метоксиметил, -нитрокси, -формиламино, -этинил, если символв положении 17 обозначает двойную связь, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(Nметиламино)этоксиимино,3-(N-метиламино)пропоксиимино,(R)-2-аминопропоксиимино,(S)-2 где R8 аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино, или символ A обозначает и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3 аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Zенил), или A обозначает где X обозначает S, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3 аминопропилсульфинил). В седьмом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R3 обозначает гидрокси, символ R4 обозначают H, символR5, и в положении 17 обозначают двойные связи, а другие символыобозначают одинарные связи,R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2 аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино,или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3 аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Zгде X обозначает S, в частности 3-(3 енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В восьмом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R3 обозначает гидрокси, символ R4 обозначают H, символR5 обозначает -метил, -карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, -метоксиметил, нитрокси, -формиламино, -этинил, -метил, -карбамоил, -метоксикарбонил, -гидроксиметил, метоксиметил, -нитрокси, -формиламино, -этинил, если символв положении 17 обозначает двойную связь, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(Nметиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2-метил-2-пропоксиимино, или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси),-5 015257 где R7 имеет указанные 3-(3-амино-2-метилпропионилокси), или символ A обозначает выше значения, в частности 3-(5-аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает где X обозначает S, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В девятом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R3 обозначает гидрокси, символы R4 и R5 обозначают Н,если символв положении 17 обозначает двойную связь, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает, в частности, 2 аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино,2-(N-метиламино)этоксиимино, 3-(N-метиламино) пропоксиимино,(R)-2-аминопропоксиимино,(S)-2-аминопропоксиимино,3-амино-2-метил-28 пропоксиимино, или символ A обозначает где R и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2-метилпропионилокси),где R7 имеет указанные выше значения, в частности 3-(5 или символ A обозначает аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает где X обозначает S, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). В десятом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых символ R3 обозначает Н, символ R обозначает -гидроксиметил, аR5 обозначает -гидроксимето, если символв положении 17 обозначает двойную связь, а другие символыобозначают одинарные связи, R1R2N и B имеют указанные выше значения, а символ A обозначает в частности 2-аминоэтоксиимино, 3-аминопропоксиимино, 2-(N-метиламино)этоксиимино,3-(N-метиламино)пропоксиимино, (R)-2-аминопропоксиимино, (S)-2-аминопропоксиимино, 3-амино-2 метил-2-пропоксиимино, или символ A обозначает где R8 и X имеют указанные выше значения, в частности 3-(3-аминопропионилокси), 3-(3-аминобутироилокси), 3-(3-амино-2 где R7 имеет указанные выше значения, метилпропионилокси), или символ A обозначает где X обов частности 3-(5-аминопент-1Z-енил), 3-(4-аминобут-1Z-енил), или A обозначает значает S, в частности 3-(3-аминопропилтио), 3-(3-аминопропилсульфинил). Предпочтительными примерами конкретных соединений (I) настоящего изобретения являютсяEZ 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ 3-(3-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ 3-(2-(N-метиламино)этоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ 3-(3-(N-метиламино)пропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ (R)-3-(2-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ (S)-3-(2-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ 3-(3-амино-2-метил-2-пропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(3-аминопропионилокси)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(3-аминобутироилокси)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(3-амино-2-метилпропионилокси)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(5-аминопент-1Z-енил)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(4-аминобут-1Z-енил)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(3-аминопропилтио)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,3-(3-аминопропилсульфинил)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ 3-(2-аминоэтоксиимино)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,EZ 3-(3-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,EZ 3-(2-(N-метиламино)этоксиимино)-6-гидроксиметил-6-гидроксиандростан-17-он,EZ 3-(3-(N-метиламино)пропоксиимино)-6-гидроксиметил-6-гидроксиандростан-17-он,EZ (R)-3-(2-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-дион,EZ (S)-3-(2-аминопропоксиимино)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,EZ 3-(3-амино-2-метил-2-пропоксиимино)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(3-аминопропионилокси)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(3-аминобутироилокси)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(3-амино-2-метилпропионилокси)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(5-аминопент-1Z-енил)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(4-аминобут-1Z-енил)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(3-аминопропилтио)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,3-(3-аминопропилсульфинил)-6-гидроксиметил-7-гидроксиандростан-17-он,а также соответствующие чистые E- и Z-изомеры указанных выше EZ-смесей. Данное изобретение также предлагает способ получения соединений общей формулы (I), исходя из соединений общей формулы (II) в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a R4 также обозначает O, если связь , соединяющая атом углерода андростанового скелета с R4, представляет собой двойную связь, иOR19, если связь, соединяющая атом углерода андростанового скелета с R4, представляет собой одиесли символы вместе нарную связь, Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), или обозначают двойную связь, или, если символыобозначают одинарные связи, Y представляет собой гидрокси, меркапто, NHR9, CHO, XBNR1R2 или уходящую группу, если Z обозначает водород, или Y представляет собой гидрокси, меркапто, NHR9, если Z обозначает C1-C6 алкильную группу, или Y предCH2BNR1R2, если Z обозначает R7, или Y представляет собой ставляет собой 1 2 1 2XC(=O)BNR R , XC(=O)X'BNR R , если Z обозначает R8, a R7 и R8 имеют указанные выше значения. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные вместе выше значения, а A обозначает можно получить из соединений формулы (II), где Y и Z обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, путем взаимодействия с соединением общей формулы (III)(III),2 1 в которой R , R и B имеют указанные выше значения, в виде свободного основания или соли, такой как, например, дигидрохлорид, в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан,метанол, этанол, N,N-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии основания,такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или-9 015257 кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия,дигидрофосфат натрия или калия. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где R7 обозначает гидрокси, можно получить выше значения, а A обозначает из соединений формулы (II), где Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, путем взаимодействия с соединением общей формулы (IV) или (V)W-B-CH2MetT (V) в которой B имеет указанные выше значения, Met обозначает атом металла, а T отсутствует, обозначает атом галогена или другой атом металла, в зависимости от степени окисления атома металла Met, например Li, MgCl, MgBr, MgI и CuLi, a W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1 и R2 обозначают алкил или фенилалкил, a PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN,PG2N, N3. Органометаллическую реакцию можно проводить в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, гексан, толуол или их смеси, при температуре, варьирующей от -70C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии солей переходных металлов, таких как, например, Li2CuCl4, CeCl3. Если W обозначает R1PGN или PG2N, после органометаллической реакции защитную группу можно удалить с помощью традиционных способов, описанных в органической химии, с получением соединений общей формулы (I). Если W обозначает N3, после органометаллической реакции азидогруппу можно преобразовать с получением соединений общей формулы (I) с помощью традиционных способов, описанных в органической химии, таких как, например, каталитическое гидрирование, восстановление боргидридом натрия и солью переходного металла, обработка трифенилфосфином с последующим гидролизом. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные выше значения, а A обозначает где X обозначает NR9, можно получить из соединений формулы(II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, путем взаимодействия с соединением общей формулы (VI)W-B-NHR9 (VI) 9 в которой W, R и B имеют указанные выше значения, в виде свободного основания или соли, в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,Nдиметилформамид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии восстанавливающего реагента, такого как, например, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты,такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия, до достижения желательного pH. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где X обозначает O, S или NR9, можно получить из соединений выше значения, а A обозначает формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, если Z обозначает водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (VII)W-B-LG (VII) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и В имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3, a LG обозначает уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан,тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси,при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию можно проводить также в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид, бромид, иодид или гидросульфат тетрабутиламмония,при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные выше значения, а A обозначает где X обозначает O, S или NR9, можно получить из соединений- 10015257 формулы (II), в которой Y обозначает уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, a Z обозначает водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (VIII)W-B-X-H (VIII) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, а X обозначает O, S илиNR9, где R3 имеет указанные выше значения, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений общей формулы (II) с соединениями общей формулы (VII). Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где R7 обозначает водород, можно получить из соединевыше значения, а A обозначает ний общей формулы (II), в которой Y обозначает CHO, a Z обозначает водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (IX)W-B-P+R20Hal- (IX) 2 1 1 в которой W обозначает R R N, R PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, R20 обозначает C1-C6 алкил или арил, такой как, например, метил, н-бутил, фенил, о-толил, a Hal обозначает галоген, такой как, например, хлор, бром, иод. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол или их смеси, при температуре, варьирующей от -78C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия. Реакцию также можно проводить в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, тетрабутиламмония хлорид, бромид, иодид или гидросульфат, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где R8 обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, X выше значения, а A обозначает 9 обозначает O, S или NR , можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, путем взаимодействия с соединением общей формулы (X)W-B-COOH (X) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан,толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от -30C до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодимид, N-этил-N'(3-диметиламинопропил)карбодимида гидрохлорид, SOCl2 POCl3 или PCl5, или соединения формулы (X) можно заранее обработать SOCl2, POCl3, PCl5, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где R8 обозначает водород или C1-C6 алкильную групвыше значения, а A обозначает 9 пу, X обозначает О, S или NR , a X' обозначает NH, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, путем взаимодействия с соединением общей формулы (XI)W-B-NCO (XI) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан,толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, метанол, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от -30C до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные выше значения, а A обозначает где R8 обозначает водород или C1-C6 алкильную груп 9 пу, X обозначает O, S или NR , а X' обозначает O, S, NR9, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу,путем взаимодействия с соединением общей формулы (XII)W-B-X'-H (XII) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2, В и X' имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединений общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан,толуол, ацетон, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или их смеси, при температуре, варьирующей от -60C до температуры кипения с обратным холодильником,с использованием соединения-донора карбонила, такого как, например, карбонилдимидазол, фосген,трифосген, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные где X и X' обозначают NR9,выше значения, а A обозначает 9a R обозначает C1-C6 алкильную группу, можно получить из соединений формулы (I), в которой A обогде X и X' обозначают NH, путем алкилирования C1-C6 значает алкилом-LG, где LG обозначает уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, птолуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно проводить в таком растворителе,как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия,метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию также можно проводить в смеси органических растворителей,таких как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид, бромид, иодид или гидросульфат тетрабутиламмония, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B имеют указанные выше значения,обозначает одинарную связь, а A обозначает где X обозначает NR9, а R9 обозначаетC1-C6 алкильную группу, можно получить из соединений формулы (I), в которой А обозначает аX обозначает NH, путем взаимодействия с CH2O, или C1-C5 алкил-CHO, в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, вода или их смеси,при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии восстанавливающего реагента, такого как, например, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия, до достижения желательного pH. Соединения общей формулы (I), в которой символы R1, R2, R3, R4, R5, R6, B иимеют указанные выше значения, а A обозначает где X обозначает S(O)x, а x равен 1 или 2, можно получить из согде X обозначает S(O)x, а x равен 0, с помощью единений формулы (I), в которой A обозначает одного из описанных в литературе реагентов для применения в окислении такого рода, как, например,пероксид водорода, метапериодат натрия, трет-бутил гипохлорит, хлорит натрия, гипохлорит натрия,перборат натрия, N-метилморфолин-N-оксид и тетрапропиламмония периодат, гидроперсульфат калия и перкислоты; в зависимости от условий реакции, то есть температуры и количества эквивалентов окислителя, окисление может давать описанные выше соединения общей формулы (I), в которой х равен 1 или 2. Соединения общей формулы (I), в которой символы A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, можно получить путем восстановления соответствующих соединений общей формулы (I), в которой символпредставляет собой двойную связь, путем каталитического гидрирования,либо с использованием газообразного водорода, либо в условиях переноса водорода, в присутствии металлического катализатора, такого как Pd/C, PtO2, Pt, Pt/C, никель Ренея. В качестве реагента, обеспечивающего перенос водорода, можно использовать формиат аммония, гипофосфит натрия или циклогексадиен. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как, например, этанол, метанол, этилацетат, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота, N,N-диметилформамид, вода, или их смеси, при температуре,варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, при давлении, варьирующем от атмосферного до 10 атм. В зависимости от используемых субстратов и условий гидрирование может избирательно проходить по одной или нескольким двойным связям. Соединения общей формулы (I), в которой символы B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, а A обозначает где R7 обозначает водород, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R7 обозначает гидрокси, путем дезоксигенирования с помощью одного из способов, описанных в литературе для реакций такого типа, таких как, например, взаимодействие с тиокарбонилдимидазолом и три-н-бутилстаннаном, дисульфидом углерода в присутствии основания с последующим добавлением метилиодида, и обработка три-нбутилстаннаном, NaBH3CN и ZnI2, NaBH4 в уксусной кислоте. Соединения общей формулы (I), в которой символы A, B, R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, R1 обозначает водород, a R2 обозначает C(=NR10)NHR11, где R10 и R11 имеют указанные выше значения, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R1 и R2 обозначают водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (XIII)TC(=NR10)NHR11 (XIII) 9 10 в которой R и R имеют указанные выше значения, а T обозначает уходящую группу, такую как, например, метилтио, 1-пиразолил. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, триэтиламин, диэтилизопропиламин. Соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, R4 не обозначаетa R5 обозначает если связь , соединяющая атом углерода 4 в положении 6 с R , может быть одинарной или двойной, а связь, соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представляет собой двойную связь, можно получить из соответстa R5 обозначает O со знавующих соединений общей формулы (I), в которой R4 не обозначает чением кетогруппы, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций,такого как, например, взаимодействие с соединением общей формулы H2NOR13, где R13 имеет указанные выше значения, в виде свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид,пиридин, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия. Соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные вышеa R5 не обозначает если связь , соединяющая атом углезначения, R4 обозначает 4 рода в положении 6 с R , представляет собой двойную связь, а связь, соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, может быть одинарной или двойной, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (II), в которой R4 обозначает O со значением кетогруппы, a R5 не обозначает с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с соединениями общей формулы H2NOR13. Соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше если связи , соединяющие атомы углерода в положениях 6 и значения, R4 и R5 обозначают 7 с R4 и R5 соответственно, являются двойными, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 обозначают O со значением кетогруппы, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с соединениями общей формулы H2NOR13. Соединения общей формулы (I), в которой символы A, B, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, R4 не обозначает CR14R15, a R5 обозначает CR14R15, если связь , соединяющая атом углерода в положении 6 с R4 и атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представляет собой двойную связь, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R4 не обозначает CR14R15, a R5 обозначает O со значением кетогруппы, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с соединениями общей формулы (XIV) или (XV)R14R15CH-P(=O) (OR20)2 (XV) 14 15 20 где R , R и R имеют указанные выше значения, a Hal обозначает галоген, такой как, например, хлор,бром, иод. Реакцию с соединениями общей формулы (XIV) или (XV) можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол, N,Nдиметилформамид, диметилсульфоксид, н-пентан или их смеси, при температуре, варьирующей от -78C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия. Реакцию также можно проводить в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорме- 13015257 тан, хлорбензол, толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид, бромид, иодид или гидросульфат тетрабутиламмония, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. Реакцию соединениями общей формулы (XV) также можно проводить в воде или в смеси вышеуказанных растворителей с водой, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Указанные реакции можно проводить в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, необязательно в присутствии соли, такой как хлорид лития. Соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, R4 обозначает CR14R15, a R5 не обозначает CR14R15, если связь , соединяющая атом углерода в положении 6 с R4, является двойной, а связь, соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, может быть либо одинарной, либо двойной, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (II), в которой R4 обозначает O со значением кетогруппы, a R5 не обозначаетCR14R15, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как,например, взаимодействие с соединениями общей формулы (XIV) или (XV)R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV) 14 15 20 где R , R и R имеют указанные выше значения, a Hal обозначает галоген. Соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, a R4 и R5 обозначают CR14R15, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 и атом углерода в положении 7 с R4 и R5 соответственно, представляют собой двойные связи, можно получить из соответствующих соединения общей формулы (II), в которой и R4 и R5 обозначают O со значением кетогруппы, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с соединениями общей формулы (XIV) или (XV)R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV) 14 15 20 где R , R и R имеют указанные выше значения, a Hal обозначает галоген. Соединения общей формулы (I), в которой символы A, B, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, a R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы, замещенные гидроксильной группой, например гидроксиметил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают CR14R15, где R14 и R15 обозначают атомы водорода, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5,представляют собой двойные связи, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с бораном, таким как, например, боран или его комплексы с диметиламином или диметилсульфидом, 9-борабициклононан, диизопиноканфенилборан,диизоамилборан, с использованием в качестве растворителя простого эфира, такого как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, с последующей обработкой щелочным водным раствором пероксида водорода или перборатом натрия. С помощью аналогичных способов соединения общей формулы (I), в которой символы А, В, R1, R2,3 6R , R иимеют указанные выше значения, a R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы,замещенные гидроксильной группой, например, гидроксиэтил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают винил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой одинарные связи. Соединения общей формулы (I), в которой заместители R4 и R5 независио обозначают винил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (I), в которой R4 и R5 независимо обозначают CHO, с хлоридом, бромидом или иодидом метилтрифенилфосфония, с использованием условий реакции, описанных выше в способе с применением соединений общей формулы (XIV) или (XV). Соединения общей формулы (I), в которой символы A, B, R1, R2, R3, R6 иимеют указанные выше значения, a R5 обозначает O со значением кетогруппы, если связь , соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представляет собой двойную связь, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R5 обозначает гидрокси, если связь , соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R5, представляет собой одинарную связь, с помощью одного из реагентов, описанных в литературе для применения в подобных способах окисления,такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан Десса-Мартина, оксалилхлорид и триэтиламин, CrO3 в пиридине или в серной кислоте и ацетоне, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния.- 14015257 Соединения общей формулы (II), определенные выше, можно получить из описанных в литературе известных соединений, содержащих подходящие функциональные группы в разных положениях, или из коммерчески доступных соединений, таких как, например, 3-гидроксиандрост-5-ен-17-он, 3 гидроксиандрост-5-ене-7,17-дион, с помощью приведенных ниже общих способов. Ниже перечислены примеры соединений, не ограничивающие объем данного изобретения, используемых в опубликованных способах получения соединений (II): андростан-3,6,17-трион, андростан-3,6,17-триол, 6-гидроксиандростан-3,17-дион, 3,17 дигидроксиандрост-4-ен-6-он, 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-ол, 3,3:17,17-бис(этилендиокси) андростан-6-ол, 3,3:17,17-бис(этилендиокси)андростан-6-он и 6,17-дигидроксиандростан-3-он, описанные в S. De Munari et al., J. Med. Chem., 2003, 3644; 3-acetoxyandrost-5-ene-7,17-dion in E.S. Arsenou etBrueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101-105. Соединения общей формулы (II), в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a Y и Z вместе обозначают 1 вместе обозначают двойную связь, 2 имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы где символы R , R , В и(II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, путем взаимодействия с соединением общей формулы (III)R2R1N-B-ONH2 (III) 2 1 где R , R и B имеют указанные выше значения, в виде свободного основания или соли, с использованием условий, описанных выше для взаимодействия соединений (III) с соединениями общей формулы (II) с целью получения соединений формулы (I). Соединения общей формулы (II) в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a Y обозначаетCH2BNR1R2, если Z обозначает R7, где R7 обозначает гидрокси 1 2 или водород, а символы R , R , B и имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, путем взаимодействия с соединением общей формулы (IV) и (V)W-B-CH2MetT (V) где B имеет указанные выше значения, Met обозначает атом металла, а T отсутствует или обозначает галоген или атом другого металла в зависимости от степени окисления атома металла Met, например Li,MgCl, MgBr, MgI и CuLi, a W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1 и R2 обозначают алкил или фенилалкил, и PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединения общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N,N3. Органометаллическую реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (IV) и (V) с соединениями общей формулы (II) с целью получения соединений формулы (I),и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу. Соединения общей формулы (II), в которой символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, a Y обозначает XBN1R2, если Z обозначает водород, где X обозначает О, S или NR9, a R1, R2 иB имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, если Z обозначает водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (VII)W-B-LG (VII) в которой W обозначает R2R1N, R1GN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединения общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3, a LG обозначает уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (VII) с соединениями общей формулы (II), с целью получения соединений формулы (I), и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу. Соединения общей формулы (II), в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a Y обозначает если R7 обозначает водород, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y обозначает CHO, a Z обозначает водород, путем взаимодействия с соединением общей формулы (IX)W-B-P+R20Hal- (IX) 2 1 1 где W обозначает R R N, R PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, R20 обозначает C1-C6 алкил или арил, такой как, например, метил, н-бутил, фенил, о-толил, a Hal обозначает галоген, такой как, например, хлор, бром, иод. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (IX) с соединениями общей формулы (II) с целью получения соединений формулы (I), и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу.- 15015257 Соединения общей формулы (II), в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a Y обозначает X(C=O)BNR1R2, если Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, X обозначает О, S или NR9, a R1, R2 и B имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, путем взаимодействия с соединением общей формулы (X)W-B-COOH (X) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и B имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединения общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (X) с соединениями общей формулы (II) с целью получения соединений формулы (I), и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу. Соединения общей формулы (I), в которой символы R3, R4, R5, R6 иимеют указанные выше значения, a Y обозначаетBNR1R2, где Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, X 9 1 2 обозначает О, S или NR , R , R и B имеют указанные выше значения, а X' обозначает NH, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, путем взаимодействия с соединением общей формулы (XI)W-B-NCO (XI) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2 и В имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединения общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (XI) с соединениями формулы(II), с целью получения соединений формулы (I), и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу. Соединения общей формулы (II), в которой символы R3, R4, R5, R6, В иимеют указанные выше значения, a Y обозначает X(C=O)X'BNR1R2, если Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, X обозначает О, S или NR9, X' обозначает О, S, NR9, а R1, R2 и B имеют указанные выше значения, можно получить из соединений формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, меркапто, NHR9, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, путем взаимодействия с соединением общей формулы (XII)W-B-X'-H (XII) в которой W обозначает R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, где R1, R2, B и X' имеют указанные выше значения, PG обозначает защитную группу, такую как, например, бензил, Boc, Cbz, ацетил, с получением соединения общей формулы (I) непосредственно или после преобразования групп R1PGN, PG2N, N3. Реакцию можно проводить в условиях, описанных выше для взаимодействия соединений (XII) с соединениями общей формулы (II) с целью получения соединений формулы (I), и преобразование защитных групп азидогруппы также можно проводить по описанному выше способу. Соединения общей формулы (II), в которой R3 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкил, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R3 и R5 обозначают водород, a R4 обозначает кислород, если символ , соединяющий R4 с андростановым скелетом, представляет собой двойную связь,символ , соединяющий R5 с андростановым скелетом, представляет собой одинарную связь, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, путем обработки основанием, таким как,например, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, диизопропиламид лития, в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2 диметоксиэтан, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или их смеси, при температуре,варьирующей от -78C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующим гашениемC1-C6 алкилом-LG, где LG обозначает уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, при температуре, варьирующей от 78C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию также можно проводить в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорметан, хлорбензол, толуол, гексан, и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид, бромид,иодид или гидросульфат тетрабутиламмония, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. С использованием описанных выше реакций соединения общей формулы (II), в которой R4 обозначает C1-C6 алкил, можно получить путем обработки соответствующих соединений общей формулы (II), в которой R4 обозначает водород, a R5 обозначает кислород, если символ , соединяющий R4 с андростановым скелетом, представляет собой одинарную связь, символ , соединяющий R5 с андростановым скелетом, представляет собой двойную связь, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи. Соединения общей формулы (II), в которой R3 обозначает OR12, можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), в которой R3 обозначает гидрокси, если символыв положениях 4-5 и 5-6 обозначают одинарные связи, соединениями общей формулы R12-LG, где LG обозначает уходящую- 16015257 группу, такую как, например, хлор, бром, иод, мезилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия,гидрокарбонат натрия или калия, гидрид натрия или калия, метоксид натрия или калия, трет-бутоксид натрия или калия, и, необязательно, соли, такой как, например, иодид натрия или калия. Реакцию также можно проводить в смеси органических растворителей, таких как, например, дихлорметан, хлорбензол,толуол, гексан и вода, в присутствии гидроксида натрия или калия и соли четвертичного аммония, такой как, например, хлорид, бромид, иодид или гидросульфат тетрабутиламмония, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения смеси с обратным холодильником. С использованием описанных выше реакций соединения общей формулы (II), в которой R5 обозначает OR19 можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), в которой R5 обозначает гидрокси, если символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, соединениями общей формулы R19-LG. С использованием описанных выше реакций соединения общей формулы (II), в которой R6 обозначает C1-C6 алкильную группу, можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), в которой R6 обозначает Н, если символв положении 17 представляет собой одинарную связь, соединениями общей формулы C1-C6 алкил-LG. Соединения общей формулы (II), в которой R3, R4 и R5 независимо обозначают ONO2, можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), в которой R3, R4 и R5 независимо обозначают гидрокси, если символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, азотной кислотой в уксусной ангидриде или уксусной кислоте, азотной кислотой и серной кислотой в дихлорметане, фтористым нитрозилом или тетрафторборатом в ацетонитриле. Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, можно получить путем обработки соединений общей формулы (II), где R4 и R5 независимо обозначают кислород со значением кетогруппы, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, соединением общей формулы H2NOR13, где R13 имеет указанные выше значения, в виде свободного основания или соли, такой как, например, гидрохлорид, в таком растворителе, как диоксан,тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия,гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия. Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают CR14R15,связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), в которойR4 и R5 независимо обозначают кислород со значением кетогруппы, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, с соединениями общей формулы (XIV) или (XV)R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV) 14 15 20 в которой R , R и R имеют указанные выше значения, а Hal обозначает галоген, такой как, например,хлор, бром, иод, в условиях, описанных выше для реакций, в которых участвуют соединения общей формулы (XIV) или (XV). Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы, замещенные гидроксильной группой, например, гидроксиметил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5,обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными и обозначают CR14R15, где R14 и R15 обозначают водород, если связи, соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, с помощью одного из описанных в литературе способов проведения таких реакций, такого как, например, взаимодействие с бораном, таким как, например, боран или его комплексы с диметиламином или диметилсульфидом, 9-борабициклононан, диизопиноканфенилборан, диизоамилборан, с использованием в качестве растворителя простого эфира, такого как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, с последующей обработкой щелочным водным раствором пероксида водорода или перборатом натрия. С помощью аналогичных способов соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы, замещенные гидроксильной группой, например гидро- 17015257 ксиэтил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают винил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 сR5, обозначают одинарные связи. Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают винил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают CHO, с хлоридом, бромидом или иодидом метилтрифенилфосфония в условиях, описанных выше для реакций, в которых участвуют соединения общей формулы (XIV) или (XV). Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают этинил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить путем взаимодействия соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают CHO, с хлоридом, бромидом или иодидом хлорметилтрифенилфосфония и н-бутиллитием при температуре от -78C до комнатной с последующей повторной обработкой н-бутиллитием. Соединения общей формулы (II), в которой заместители R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают CR14R15, где R14 и R15 обозначают водород или С 1-С 5 алкильные группы, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, такого как каталитическое гидрирование, в условиях, описанных выше для подобных превращений соединений общей формулы (I). Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают C1-C6 алкильные группы, например метил и этил, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5 , обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций,такого как обработка мезил- или тозилхлоридом в присутствии основания с последующим восстановлением гидридом, таким как, например, боргидрид натрия или алюмогидрид лития, или путем деоксигенирования с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций такого типа как, например, взаимодействие с тиокарбонилдимидазолом и три-н-бутилстаннаном, дисульфидом углерода в присутствии основания с последующим добавлением метилиодида, и обработка три-н-бутилстаннаном,NaBH3CN и ZnI2, NaBH4 в уксусной кислоте. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают COOR16, где R16 обозначает водород, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают гидроксиметил, путем окисления с помощью одного из реагентов, описанных в литературе для применения в подобных способах окисления, такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан Десса-Мартина, оксалилхлорид, триэтиламин и диметилсульфоксид в метиленхлориде, CrO3 в пиридине или в серной кислоте и ацетоне, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, с получением промежуточного альдегида, в котором R4 и R5 независимо обозначают CHO, с последующим окислением до карбоновой кислоты с помощью одного из реагентов, описанных в литературе для применения в подобных способах окисления, такого как, например, перманганат калия, хромовый ангидрид в серной кислоте/ацетоне, дихромат пиридиния в N,N-диметилформамиде. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают COOR16 илиCONR17R18, где R16 обозначает C1-C6 алкильную группу, a R17 и R18 имеют указанные выше значения,если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают СООН, путем обработки диазометаном,триметилсилилдиазометаном или соединением общей формулы R16OH или HNR17R18 с помощью одного из способов, описанных в литературе для подобных превращений, такого как, например, конденсация в присутствии конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид Nэтил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, SOCl2, POCl3 или PCl5, или соединения формулы (II) можно заранее обработать SOCl2, POCl3, PCl5, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают CONR17 R18 , где и R17 иR18 имеют указанные выше значения, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают COOR16, где R16 обозначает C1-C6 алкильную группу, путем обработки соединением общей формулы HNR17R18 с помощью одного из способов, описанных в литературе для подобных превращений, такого как, например, обработка в воде, метаноле или этаноле, при необходимости, в присутствии каталитического количества метоксида натрия при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником, в герметично закрытом сосуде высокого давления. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают если связи, соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которойR4 и R5, являясь одинаковыми или разными, обозначают CHO, путем обработки гидроксиламином в виде свободного основания или в виде соли, такой как гидрохлорид, сульфат, фосфат, в таком растворителе,как диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, вода или их смеси, при температуре, варьирующей от 0C до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, или кислоты, такой как хлористо-водородная кислота,бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, или соли, такой как ацетат натрия или калия, фосфат натрия или калия, гидрофосфат динатрия или дикалия, дигидрофосфат натрия или калия. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают CN, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 сR5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 обозначают кислород со значением кетогруппы, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными,где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, с помощью одного из способов, описанных в литературе для подобных превращений, такого как, например, обработка изоцианидом тозилметила в присутствии основания. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают NHCHO и NHCOCH3,если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 обозначают где R13 обозначает водород, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символы в положениях 4-5,5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, с помощью одного из описанных в литературе способов такого восстановления, такого как, например, обработка алюмогидридом лития, каталитическое гидрирование,или обработка натрием, литием или магнием в спирту с получением соответствующего амина, где R4 иR5 обозначают NH2, с последующим формилированием муравьиной кислотой или ацетилированием уксусной кислотой в присутствии конденсирующего реагента, такого как, например, N,N'-дициклогексилкарбодимид, гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодимида, или ацетилированием уксусным ангидридом, необязательно, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин,пиридин или 4-диметиламинопиридин. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают спироксиран, если связи, соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которойR4 и R5 обозначают CR14R15, где R14 и R15 обозначают водород, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символыв положениях 4-5,5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, с использовнием одного из реагентов, описанных в литературе в применении к таким реакциям, такого как, например, пербензойная кислота, м-хлорпербензойная кислота, перфталат магния, перфталевая кислота, перуксусная кислота или пероксид водорода, и гидроксида натрия в ацетонитриле. Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают спирооксиран, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают O со значением кетогруппы, где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, а символыв положениях 45, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, с использованием одного из реагентов, описанных в литературе, в применении к таким реакциям, такого как, например, иодид триметилсульфония или иодид триметилсульфоксония в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия.- 19015257 Соединения общей формулы (II), в которой R4 и R5 независимо обозначают спироциклопропан, если связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, обозначают одинарные связи, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой R4 и R5 обозначают CR14R15, где R14 и R15 обозначают водород, причем R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, где связи , соединяющие атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R4 и атом углерода в положении 7 с R5, представляют собой двойные связи, а символыв положениях 4-5, 5-6 и 6-7 обозначают одинарные связи, с использовнием одного из реагентов, описанных в литературе в применении к таким реакциям, такого как, например, дииодметан и диэтилолово или сплав олова с медью. Соединения общей формулы (II), где R6 обозначает C2-C6 ацильную группу, если связьв положении 17 андростанового скелета представляет собой одинарную связь, можно получить из соединений общей формулы (II), где R6 обозначает водород, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, например, путем взаимодействия с соединением общей формулы С 1-С 5 алкил-СООН в присутствии конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодимид, гидрохлорид Nэтил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодимид, SOCl2, POCl3 или PCl5, или соединения формулы C1-C5 алкил-СООН можно заранее обработать SOCl2, POCl3, PCl5, необязательно в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает меркапто, где символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, a Z обозначает водород или C1-C6 алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, с помощью одного из способов,описанных в литературе для таких реакций, например, путем взаимодействия с тиокарбоновыми кислотами, такими как тиоуксусная кислота, в присутствии диэтил- или диизопропилазодикарбоксилата и трибутилфосфин или трифенилфосфин, с последующим расщеплением сложной тиоэфирной группы аммиаком, метантиолятом или пропантиолятом натрия. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает NHR9, где символы R3, R4, R5, R6, R9 и имеют указанные выше значения, a Z обозначает водород, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, например,путем взаимодействия с соединением общей формулы NH2R9 в присутствии восстанавливающего реагента, такого как, например, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия при подходящем значенииpH. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает NHR9, где символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, R9 обозначает водород и Z обозначает водород, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, например, путем взаимодействия с соединением общей формулы HONH2 с получением оксима с последующим восстановлением восстанавливающим реагентом, таким как, например, натрий в спирте,алюмогидрид лития, или путем гидрирования над металлическим катализатором, таким как, например,Pt, Pd или никель Ренея. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает CHO, где символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, а Z обозначает водород, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, например,путем взаимодействия с хлоридом метоксиметилтрифенилфосфония в присутствии сильного основания,такого как, например, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, с последующим кислым гидролизом промежуточного метилового енолэфира; путем взаимодействия с иодидом триметилсульфония или иодидом триметилсульфоксония в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, третбутоксид калия, с последующей обработкой эфиратом трифторида бора; путем взаимодействия с иодидом метилтрифенилфосфония в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия,трет-бутоксид калия, с получением метиленового производного, которое после обработки бораном и перборатом натрия или щелочным пероксидом водорода дает гидроксиметильное производное, которое можно окислить до целевого карбоксальдегида с помощью одного из реагентов, описанных в литературе в применении к таким способам окисления, такого как, например, иодоксибензойная кислота, периодинан Десса-Мартина, оксалилхлорид и триэтиламин, CrO3 в пиридине или в серной кислоте и ацетоне,хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, где символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, a Z обозначает C1-C6 алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y и Z вместе обозначают кетогруппу (=O), если символы вместе обозначают двойную связь, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций,например, путем взаимодействия с соединением общей формулы C1-C6 алкил-MetT, где Met обозначает- 20015257 атом металла, а T отсутствует или обозначает галоген или атом другого металла, в зависимости от степени окисления атома металла Met, такого как, например, Li, MgCl, MgBr, MgI и CuLi. Соединения общей формулы (II), в которой Y обозначает NHR9, где символы R3, R4, R5, R6 и имеют указанные выше значения, R9 обозначает водород, a Z обозначает C1-C6 алкильную группу, можно получить из соединений общей формулы (II), в которой Y обозначает гидрокси, с помощью одного из способов, описанных в литературе для таких реакций, например, путем взаимодействия с гидроциановой кислотой в присутствии сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, с последующим гидролизом промежуточного формамида. Соединения общих формул (III)-(XV) являются коммерчески доступными или их можно получить из коммерчески доступных соединений с помощью стандартных способов. Во всех описанных превращениях любые реакционноспособные группы, препятствующие проведению реакции, можно защитить и затем удалить защиту с помощью традиционных способов, описанных в органической химии (см., например, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. WileySons, Inc., 3rd Ed., 1999) и хорошо известных специалистам в данной области. Все указанные превращения являются только примерами традиционных способов, описанных в органической химии (см., например, J. March "Advanced Organic Chemistry", J. WileySons, Inc., 4th Ed.,1992) и хорошо известных специалистам в данной области. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные (I), полученные по способу данного изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой средства, пригодные для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как сердечная недостаточность и гипертония. Кроме того,указанные соединения обладают сродством по отношению к Na+,K+-АТФазе и ингибируют ее активность. Поскольку показано, что соединения настоящего изобретения способны противодействовать эффектам, оказываемым уабаином в наномолярных концентрациях на Na-K-АТФазу, они являются эффективными средствами для лечения заболеваний, вызываемых гипертензивными эффектами эндогенного уабаина. В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения заболевания, вызываемые гипертензивными эффектами эндогенного уабаина, включают развитие почечной недостаточности при аутосомной доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD) преэкламптическую гипертонию, протеинурию и развитие почечной недостаточности у пациентов с полиморфизмом аддуцина. При аутосомной доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD), образование и увеличение кисты происходит вследствие пролиферации клеток и трансэпителиальной секреции жидкостей, вызывая прогрессирующее ухудшение функционирования почек и почечной недостаточности. 1 из 1000 субъектов поражается ADPKD, которая представляет собой первичную генетическую причину почечной недостаточности. Почечная Na-K-АТФ-аза необходима для осуществления транспорта ионов и жидкостей в клетках ADPKD, также описано, что при данной патологии происходит ее отклонение от нормального положения и изменение функционирования (Wilson P.D. et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268). Уабаин,ингибитор Na-K-АТФ-азы, ингибирует секрецию жидкостей в кистах ADPKD (Grantham J.J. et al. I Clin.Invest. 1995; 95:195-202) в микромолярных концентрациях, и наоборот, в наномолярных концентрациях,которые соответствуют эндогенному уровню уабаина в кровотоке, уабаин стимулирует пролиферацию клеток ADPKD, но не влияет на рост нормальных клеток почек человека (Nguyen A.N. et al. 2007; 18:4657). Показано, что уабаин стимулирует пролиферацию ADPKD путем связывания Na-K-АТФ-азы с высоким сродством и активации пути MEK-ERK (Nguyen A.N. et al. 2007; 18:46-57). Преэклампсия является потенциальным изнуряющим последствием гипертонии при беременности,для которого еще не существует эффективного способа лечения. У пациентов с преэклампсией и у крысиных моделей данного заболевания налюдаются повышенные уровни карденолидов и буфодиенолидов в кровотоке (Lopatin D.A. et al. J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves S.V. et al. Am J. Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair C.D. et al. Am J. Nephrol. 1996; 16:529-531). Полученные данные позволяют предположить,что повышенные концентрации ингибиторов Na-K-АТФ-азы в плазме при преэклампсии приводят к сужению кровеносных сосудов и злокачественной гипертензии (Vu H.V. et al. Am J. Nephrol. 2005; 25:520528). В последнее время было доказано, что дигоксин-специфичные Fab (Digibind) уменьшают кровяное давление и увеличивают натриурез у преэкламптических пациентов (Pullen M.A. al. JPET 2004; 310:319325). Ассоциированная с гломерулосклерозом протеинурия возникает вследствие нарушения щелевиднопористой структуры клубочков, образованной ножками подоцитов. В частности, белки щелевой диафрагмы, такие как нефрин, ZO1, подоцин, синаптоподин и другие, помимо выполнения структурных функций участвуют в обычных сигнальных путях, регулируемых тирозинкиназой Fyn, принадлежащей к семейству киназ Src (Benzing Т. J. Am Soc Nephrol 2004; 15:1382-1391). В последнее время ключевую роль в структуре щелевидной поры приписывают -аддуцину, цитоскелетному белку, регулируемомуFyn (Gotoh H. BBRC 2006; 346:600-605; Shima T. et al. JBC 2001; 276: 42233-42240). Обнаружено, что полиморфизмы аддуцина в сочетании с полиморфизмами ACE связаны с ухудшением почечной функции у населения Европы и Китая (Wang J.G. et al. J. Mol. Med 2004; 82:715-722; Wang J.G. et al. Am J. KidneyDis. 2001; 38: 1158-1168). Описано, что ростафуроксин и его аналоги как эндогенные антагонисты уабаина способны противодействовать на молекулярном уровне влиянию полиморфизма аддуцина на сигнальный путь тирозинкиназы (Ferrandi M. et al. JBC, 2004; 279:33306-14; Ferrari et al. Am J. Physiol Regul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314). Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, в количестве, обеспечивающем заметный терапевтический эффект. Композиции,входящие в объем настоящего изобретения, являются исключительно традиционными, их получают с помощью способов, широко применяющихся в фармацевтической промышленности, таких как, например, способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - последнее издание. В зависимости от выбранного способа введения композиции могут находиться в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции настоящего изобретения содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Носители или наполнители могут представлять собой средства, облегчающие получение композиций, например солюбилизирующие средства, диспергирующие средства, суспендирующие средства и эмульгирующие средства. Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают положительными инотропными свойствами, как показано путем медленного внутривенного вливания анестезированным морским свинкам по способу Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332), и обладают низкой токсичностью по сравнению со стандартными кардиотоническими стероидами, такими как дигоксин. Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его. Пример 1. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-17-оксоандростан-6-ила нитрат фумарат (I-aa). К перемешиваемому раствору нитрата 3,17-диоксоандростан-6-ила (II-аа, способ получения 1, 1,14 г) в ТГФ (30 мл) быстро добавляют по каплям раствор дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (223 мг) иNa2HPO412H2O (2,30 г) в H2O (11,6 мл). Через 1,5 ч добавляют NaCl (1,8 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Фазы разделяют, после чего водную фазу экстрагируют ТГФ (2). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смесиEtOAc/Et2O 1/1 осадок отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение I-aa в виде белого твердого вещества (0,57 г, 33%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,76 (2 ушир., 4H), 6,41 (с, 1H), 4,98 (м,1H), 4,04 (м, 2H), 3,16 (м, 0,5H), 3,06 (м, 0,5H), 2,98 (м, 2H), 2,45-0,75 (м, 19H), 0,98 (с, 1,5H), 0,97 (с,1,5H), 0,80 (с, 3H). Пример 2. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-17-оксоандростан-6-ила нитрат фумарат (I-ab). Получают с 60% выходом по способу примера 1 из нитрата 3,17-диоксоандростан-6-ила (II-ab,способ получения 2) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,41 (2 ушир., 4H), 6,40 (с, 2H), 5,23 (м,0,5H), 5,19 (м, 0,5H), 4,03 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,45-0,70 (м, 19H), 1,00 (с, 1,5H), 0,99 (с,1,5H), 0,80 (с, 3H). Пример 3. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-цианоандростан-17-она фумарат (I-ac). Получают с выходом 65% по способу примера 1 из 6-цианоандростан-3,17-диона (II-ac, способ получения 3) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):9,07 (2 ушир., 4H), 6,40 (с, 2H), 4,07 (м,2H), 3,24 (м, 0,5H), 3,06 (м, 0,5H), 2,99 (м, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,45-0,70 (м, 19H), 0,88 (с, 1,5H), 0,87 (с,1,5H), 0,77 (с, 3H). Пример 4. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-5-гидроксиандростан-17-она фумарат (I-ad). К перемешиваемому раствору 5-гидроксиандростан-3,17-диона (II-ad, способ получения 4, 447 мг) в ТГФ (10 мл) быстро добавляют по каплям раствор дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (223 мг) в H2O(5 мл). Через 1,5 ч добавляют NaCl (556 мг) и смесь перемешивают 10 мин. Фазы разделяют, после чего водную фазу экстрагируют ТГФ (2). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают, получая маслянистый остаток. Неочищенный продукт растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCl (3). Органический слой сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смеси EtOAc/Et2O 1/1 осадок отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение I-ad (420 мг, 60%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):9,10 (2 ушир., 4H), 6,40 (с, 2H), 4,32 (2 ушир., 1H), 4,03 (м, 2H), 2,96 (м, 3H), 2,45-1,00 (м, 20 Н, 0,97 (с, 3H), 0,76 (с, 3H). Пример 5. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-5-гидрокси-6-цианоандростан-17-она фумарат (I-ae). Получают с выходом 50% по способу примера 1 из 5-гидрокси-6-цианоандростан-3,17-диона (II- 22015257H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,50 (2 ушир., 5H), 6,35 (с, 2H), 4,03 (м,2H), 3,30-0,95 (м, 22H), 1,22 (с, 3H), 0,81 (с, 3H). Пример 6. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-метиландростан-6-(E)-гидроксиимино-17-она гидрохлорид (I-af). Получают с выходом 64% по способу примера 4 из 6-(E)-гидроксиимино-7-метиландростан-3,17 диона (II-af, способ получения 6) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,30 (с, 1H), 7,62 (2 ушир., 3H), 4,07 (м,2H), 3,08 (м, 0,5H), 2,99 (м, 2H), 2,95 (м, 0,5H), 2,73 (м, 0,5H), 2,68 (м, 0,5H), 2,45-1,00 (м, 17H), 1,08 (с,3H), 0,78 (с, 3H). Пример 7. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(2-спиро-1,3-диоксолан)андростан-17-она фумарат (Iag). Получают с выходом 53% по способу примера 1 из 6,6-этилендиоксиандростан-3,17-диона (II-ag,способ получения 7) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смеси EtOAc/Et2O 1/1 осадок отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение I-ag. 1(м, 6H), 3,12 (м, 0,5H), 3,04 (м, 0,5H), 2,97 (м, 2H), 2,45-0,70 (м, 19H), 0,97 (с, 1,5H), 0,95 (с, 1,5H), 0,78 (с,3H). Пример 8. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метиленандростан-17-она гидрохлорид (I-ah). Получают с выходом 90% по способу примера 4 из 6-метиленандростан-3,17-диона (II-ah, способ получения 8) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,08 (2 ушир., 3H), 4,83 (ушир.с, 0,5H),4,80 (ушир.с, 0,5H), 4,53 (ушир.с, 0,5H), 4,49 (ушир.с, 0,5H), 4,09 (м, 2H), 3,15-2,95 (м, 3H), 2,45-0,90 (м,19H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). Пример 9. (E) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метиленандростан-17-она гидрохлорид (I-ai). Получают с выходом 40% по способу примера 1 из 6-метиленандростан-3,17-диона (II-ah, способ получения 8) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт (1,65 г) кристаллизуют дважды из EtOAc и получают указанное в заголовке соединение I-ai. 1(ушир.с, 1H), 4,08 (т, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,02 (т, 2H), 2,45-0,85 (м, 19H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). Пример 10. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-aj). Получают с выходом 85% по способу примера 4 из 6-гидроксиметиландростан-3,17-диона (II-ai,способ получения 9) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,14 (2 ушир., 3H), 4,42 (т, 0,5H), 4,40 (т,0,5H), 4,08 (м, 2H), 3,50-3,25 (м, 2H), 3,05 (м, 0,5H), 3,00 (м, 2H), 2,91 (м, 0,5H), 2,50-0,60 (м, 20H), 0,84 (с,1,5H), 0,82 (с, 1,5H), 0,80 (с, 3H). Пример 11. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метоксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-ak). Получают с выходом 60% по способу примера 4 из 6-метоксиметиландростан-3,17-диона (II-aj,способ получения 10) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,06 (2 ушир., 3H), 4,07 (м, 2H), 3,35 (м,2H), 3,32 (с, 3H), 3,07 (м, 0,5H), 3,02 (м, 2H), 2,92 (м, 0,5H), 2,45-0,62 (м, 20H), 0,86 (с, 1,5H), 0,85 (с,1,5H), 0,81 (с, 3H). Пример 12. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-виниландростан-17-она гидрохлорид (I-al). Получают с выходом 90% по способу примера 4 из 6-виниландростан-3,17-диона (II-ak, способ получения 11) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,95 (2 ушир., 3H), 5,51 (м, 1H), 4,98 (м,2H), 4,05 (м, 2H), 3,06 (м, 0,5H), 3,01 (м, 2H), 2,97 (м, 0,5H), 2,44-0,67 (м, 20H), 0,91 (с, 1,5H), 0,90 (с,1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 13. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(2-гидроксиэтил)андростан-17-она гидрохлорид (Iam). Получают с выходом 85% по способу примера 4 из 6-(2-гидроксиэтил)андростан-3,17-диона (II-al,способ получения 12) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1- 23015257 Получают с выходом 52% по способу примера 1 из 3,17-диоксоандростан-6-карбальдегида (E,Z)оксима (II-am, способ получения 13) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(м, 2H), 3,02 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,88 (м, 0,5H), 2,45-0,67 (м, 19,5H), 0,91 (с, 1,5H), 0,90 (с, 1,5H), 0,77 (с,3H). Пример 15. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-ao). Получают с выходом 60% по способу примера 4 из 6-гидроксиметиландростан-3,17-диона (II-an,способ получения 14) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,73 (2 ушир., 3H), 4,37 (т, 1H), 4.06 (м,2H), 3,37 (м, 2H), 3,16 (м, 0,5H), 3,06 (м, 0,5H), 3,02 (м, 2H), 2,45-0,60 (м, 20H), 0,89 (с, 1,5H), 0,87 (с,1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 16. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-ацетоксиметиландростан-17-она фумарат (I-ap). Получают с выходом 30% по способу примера 1 из 6-ацетоксиметиландростан-3,17-диона (II-ao,способ получения 15) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 95/5/0,5). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смеси EtOAc/Et2O 1/1 осадок отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение I-ap. 1(м, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,45-0,58 (м, 20H), 2,00 (с, 3H), 0,89 (с, 3H), 0,78 (с, 3H). Пример 17. (E) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метоксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-aq). Получают с выходом 33% по способу примера 1 из 6-метоксиметиландростан-3,17-диона (II-ap,способ получения 16) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт кристаллизуют изH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,82 (2 ушир., 3H), 4,06 (м, 2H), 3,22 (м,2H), 3,20 (с, 3H), 3,05 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 2,45-0,60 (м, 20H), 0,89 (с, 3H), 0,78 (с, 3H). Пример 18. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-карбоксиандростан-17-она гидрохлорид (I-ar). К перемешиваемому раствору 6-карбоксиандростан-3,17-диона (II-aq, способ получения 17, 50 мг) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям раствор дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (22 мг) в Н 2 О (0,5 мл). Через 2 ч смесь сушат из замороженного состояния и остаток перетирают с Et2O, получая указанное в заголовке соединение I-ar (52 мг, 80%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,24 (2 ушир., 4H), 4,07 (м, 2H), 3,01 (м,3H), 2,45-0,70 (м, 20H), 0,90 (с, 1,5H), 0,89 (с, 1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 19. (Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-карбамоиландростан-17-она гидрохлорид (I-as). С помощью способа, описанного в примере 1, из 6-карбамоиландростан-6,17-диона (II-ar, способ получения 18, 90 мг) получают указанное в заголовке соединение I-as в виде белого твердого вещества,осажденного из ТГФ (46 мг, 40%). 1(2H, м), 2,99 (2H, м), 2,91 (1H, м), 2,45-0,65 (20H, м), 0,89 (3H, с), 0,78 (3H, с). Пример 20. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-карбамоиландростан-17-она фумарат (I-at). Остаток маточного раствора реакционной смеси примера 19 упаривают и очищают флэшхроматографией (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). Остаток чистых фракций растворяют в метаноле и обрабатывают фумаровой кислотой, получая указанное в заголовке соединение I-at (61 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1(20H, м), 0,89 (3H, с), 0,78 (3H, с). Пример 21. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метоксикарбониландростан-17-она гидрохлорид (Iau). Получают с выходом 62% по способу примера 1 из 6-метоксикарбониландростан-3,17-диона (II-as,способ получения 19, 100 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (43 мг) после промывания неочищенного продукта Et2O/EtOAc и центрифугирования. 1(1,5 Н, с, Z изомер), 0,78 (3H, с). Пример 22. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(E)-гидроксииминоандростан-17-она гидрохлорид (Iav). Получают по способу примера 1 из 6-(E)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (II-at, способ получения 20, 400 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (188 мг). Неочищенный продукт кристаллизуют из MeOH/EtOAc и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого веществаH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,58 (с, 0,5H), 10,51 (с, 0,5H), 7,98 (м,3H), 4,08 (м, 2H), 3,29 (м, 1H), 3,13 (м, 0,5H), 3,10 (м, 0,5H), 3,02 (м, 2H), 2,45-0,95 (м, 18H), 0,79 (с, 6H). Пример 23. (E,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(E)-метоксииминоандростан-17-она гидрохлорид (Iaw). Получают с выходом 60% по способу примера 1 из 6-(E)-метоксииминоандростан-3,17-диона (II-au,способ получения 21) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(2H, м), 4,49 (2H, м), 4,05 (2H, м), 3,22 (1H, м), 3,09 (1H, м), 2,98 (2H, м), 2,44-0,98 (18H, м), 0,78 (6H, с). Пример 26. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метиландростан-17-она гидрохлорид (I-az). Получают с выходом 64% по способу примера 1 из 6-метиландростан-3,17-диона (II-ax, способ получения 24) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с EtOAc. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,89 (2 ушир., 3H), 4,06 (м, 2H), 3,07 (м,0,5H), 3,02 (м, 2H), 2,81 (м, 0,5H), 2,45-0,60 (м, 20H), 0,96 (с, 1,5H), 0,95 (с, 1,5H), 0,91 (д, 1,5H), 0,90 (д,1,5H), 0,81 (с, 3H). Пример 27. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-метиландростан-17-она гидрохлорид (I-ba). Получают с выходом 83% по способу примера 1 из 6-метиландростан-3,17-диона (II-ay, способ получения 25) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт кристаллизуют изMeOH/EtOAc и получают указанное в заголовке соединение I-ba в виде белого твердого вещества. 1(I-bb). Получают с выходом 40% по способу примера 1 из 6(S)-(спиро-2'-оксиран)андростан-3,17-диона (IIaz, способ получения 26) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(I-bc). Получают с выходом 50% по способу примера 1 из 6(R)-(спиро-2'-оксиран)андростан-3,17-диона(II-ba, способ получения 26) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт растворяют в H2O и сушат из замороженного состояния, получая указанное в заголовке соединение II-bc. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,75 (2 ушир., 3H), 4,06 (м, 2H), 3,05 (м,0,5H), 2,99 (м, 2H), 2,83 (м, 0,5H), 2,75 (д, 0,5H), 2,72 (д, 0,5H), 2,30 (д, 0,5H), 2,27 (д, 0,5H), 2,45-0,90 (м,19H), 0,96 (с, 1,5H), 0,94 (с, 1,5H), 0,80 (с, 3H). Пример 30. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-этиниландростан-17-она гидрохлорид (I-bd). Получают с выходом 76% по способу примера 1 из 6-этиниландростан-3,17-диона (II-bb, способ получения 27) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,90 (2 ушир., 3H), 4,06 (м, 2H), 3,05 (м,3H), 2,98 (д, 0,5H), 2,97 (д, 0,5H), 2,61-0,66 (м, 20H), 0,88 (с, 1,5H), 0,87 (с, 1,5H), 0,77 (с, 3H). Пример 31. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-формамидоандростан-17-она фумарат (I-be). Получают с выходом 59% по способу примера 1 из 6-формамидоандростан-3,17-диона (II-bc, способ получения 28) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смеси EtOAc/Et2O 1/1 осадок отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение I-be. 1(ушир.д, 0,5H), 8,01 (ушир.д, 0,5H), 7,90 (ушир.д, 0,5H), 6,44 (с, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,16 (м,0,5H), 3,06 (м, 0,5H), 3,00 (м, 2H), 2,45-0,65 (м, 19H), 0,93 (с, 1,5H), 0,92 (с, 1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 32. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-ацетамидоандростан-17-она гидрохлорид (I-bf). Получают с выходом 84% по способу примера 1 из 6-ацетамидоаминоандростан-3,17-диона (II-bd,способ получения 29) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают сH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,87 (2 ушир., 3H), 7,83 (д, 0,5H), 7,67 (д,0,5H), 4,07 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,15 (м, 0,5H), 3,07 (м, 0,5H), 3,03 (м, 2H), 2,45-0,65 (м, 19H), 1,81 (с,1,5H), 1,79 (с, 1,5H), 0,93 (с, 1,5H), 0,91 (с, 1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 33. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(E)-этилиденандростан-17-она гидрохлорид (I-bg). Получают с выходом 71% по способу примера 1 из 6(E)-этилиденандростан-3,17-диона (II-be, способ получения 30) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(кв., 0,5H), 4,08 (м, 2H), 3,03 (м, 3H), 2,69 (м, 1H), 2,45-0,85 (м, 21H), 0,77 (с, 3H), 0,72 (с, 3H). Пример 34. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-дифторметиленандростан-17-она гидрохлорид (I-bh). Получают с выходом 61% по способу примера 1 из 6-дифторметиленандростан-3,17-диона (II-bf,способ получения 31) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт растворяют в H2O и сушат из замороженного состояния. 1(I-bi). Получают с выходом 61% по способу примера 1 из 3,17-диоксоандростан-6-(E)илиденацетонитрила (II-bg, способ получения 32) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт растворяют в H2O и сушат из замороженного состояния. 1(м, 2H), 3,04 (м, 3H), 2,82 (м, 1H), 2,45-1,00 (м, 18H), 0,79 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). Пример 36. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(E)-[2-гидроксиэтилиден]андростан-17-она гидрохлорид (I-bj). Получают с выходом 70% по способу примера 1 из 6(E)-[2-гидроксиэтилиден]андростан-3,17-дионаH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,75 (2 ушир., 3H), 5,08 (ушир.т, 0,5H),5,05 (ушир.т, 0,5H), 4,56 (т, 0,5H), 4,53 (т, 0,5H), 4,12-3,92 (м, 4H), 3,05 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,45-0,85 (м,18H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). Пример 37. Метил [3-(E,Z)-(2-аминоэтоксиимино)-17-оксоандростан-6-(E)-илиден]ацетата гидрохлорид (I-bk). Получают с выходом 87% по способу примера 1 из метилового эфира (E)-(3,17-диоксоандростан-6 илиден)уксусной кислоты (II-bi, способ получения 34) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с EtOAc. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,09 (2 ушир., 3H), 5,45 (с, 0,5H), 5,41 (с,0,5H), 4,10 (м, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,50-1,00 (м, 18H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). Пример 38. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(спироциклопропан) андростан-17-она гидрохлорид (Ibl). Получают с выходом 92% по способу примера 1 из 6-(спироциклопропан)андростан-3,17-диона (IIbj, способ получения 35) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(II-bk, способ получения 36, 155 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (49 мг), через 2 ч реакцию гасят насыщенным соляным раствором и экстрагируют ТГФ. Объединенные органические слои промывают насыщенным соляным раствором, сушат над Na2SO4, после чего растворитель упаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают EtOAc и Et2O. После сушки в вакууме в течение ночи получают указанное в заголовке соединение I-bm (120 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС) :7,92 (0,5H, т), 7,82 (3H, бб), 7,71 (0,5H, т), 4,07 (2H, м), 3,40(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1) получают указанное в заголовке соединение (50 мг, 60%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,17-7,95 (2H, м), 7,85 (3H, бб), 4,07 (2H, м), 3,20-2,80 (5H, м),2,45-0,59 (20H, м), 0,88 (1,5H, с), 0,87 (1,5H, с), 0,78 (3H, с). Пример 41. (E,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-5-гидрокси-6-(E)-гидроксииминоандростан-17-она фумарат (I-bo). Получают с выходом 77% по способу примера 1 из 5 а-гидрокси-6-(E)-гидроксииминоандростан 3,17-диона (II-bm, способ получения 38) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). К концентрированным фракциям добавляют стехиометрическое количество фумаровой кислоты в MeOH. После добавления смесиH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,68 (2 ушир., 1H), 9,01 (2 ушир., 4H),6,41 (с, 2H), 5,11 (2 ушир., 1H), 4,05 (м, 2H), 3,26 (д, 0,5H), 3,11 (м, 1H), 3,01 (м, 0,5H), 2,98 (м, 2H), 2,631,13 (м, 17H), 0,82 (с, 3H), 0,76 (с, 3H). Пример 42. (Е,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-5-гидрокси-6-(E)-метоксииминоандростан-17-она фумарат (I-bp). Получают с выходом 50% по способу примера 41 из 5-гидрокси-6-(E)-метоксииминоандростан 3,17-диона (II-bn, способ получения 39) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(I-bq). Получают в условиях реакции, описанных в примере 1, из 5-гидрокси-6-метиленандростан-3,17 диона (II-bo, способ получения 40, 500 мг) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина (236 мг). Объединенные органические слои промывают насыщенным соляным раствором, сушат над Na2SO4 и растворитель упаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают EtOAc/Et2O. После сушки в вакууме в течение ночи получают указанное в заголовке соединение I-bq (483 мг, 74%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,88 (2 ушир., 3H), 4,87 (м, 0,5H), 4,83 (м,0,5H), 4,71 (м, 0,5H), 4,66 (м, 0,5H), 4,64 (с, 0,5H), 4,55 (с, 0,5H), 4,08 (м, 2H), 3,20 (д, 0,5H), 3,07 (м, 0,5H),3,03 (м, 2H) 2,61-1,11 (м, 18H), 0,84 (с, 1,5H), 0,83 (с, 1,5H), 0,76 (с, 3H). Пример 44. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)андростан-7,17-диона фумарат (I-br). Получают с выходом 50% по способу примера 1 из андростан-3,7,17-триона (IIbp, способ получения 41) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,86 (2 ушир., 4H), 6,40 (с, 2H), 4,03 (м,2H), 3,09 (м, 0,5H), 2,97 (м, 2H), 2,93 (м, 0,5H), 2,66 (м, 1H), 2,55-0,95 (м, 18H), 1,13 (с, 3H), 0,78 (с, 3H). Пример 45. (E,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-(E)-гидроксииминоандростан-17-она фумарат (I-bs). Получают с выходом 50% по способу примера 1 из 7-(E)-гидроксииминоандростан-17-она (II-bq,способ получения 42) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,37 (2 ушир., 1H), 8,85 (2 ушир., 4H),6,40 (с, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,02 (м, 4H), 2,97-0,84 (м, 18H), 1,01 (с, 3H), 0,80 (с, 3H). Пример 46. (E,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-(E)-метоксииминоандростан-17-она фумарат (I-bt). Получают с выходом 55% по способу примера 1 из 7-(E)-метоксииминоандростан-17-она (II-br,способ получения 43) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,00 (2 ушир., 3H), 6,40 (с, 2H), 4,02 (м,2H), 3,72 (с, 3H), 2,97 (м, 4H), 2,60-0,87 (м, 18H), 1,01 (с, 3H), 0,80 (с, 3H). Пример 47. (E,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-(E)-аллилоксииминоандростан-17-она фумарат (I-bu). Получают с выходом 75% по способу примера 1 из 7-(E)-аллилоксииминоандростан-3,17-диона (IIbs, способ получения 44) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1(м, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,10-2,85 (м, 4H), 2,60-0,89 (м, 18H), 1,01 (с, 3H), 0,80 (с,3H). Пример 48. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-гидроксиандростан-17-она фумарат (I-bv). Получают с выходом 55% по способу примера 1 из 7-гидроксиандростан-3,17-диона (II-bt, способ получения 45) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,70 (м, 4H), 6,40 (с, 2H), 4,30 (2 ушир.,1H), 4,03 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,07 (м, 0,5H), 2,98 (м, 2H), 2,77 (м, 0,5H), 2,44-0,91 (м, 19H), 0,85 (с, 3H),0,76 (с, 3H). Пример 49. (Е,Z)-3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-формамидоандростан-3,17-диона гидрохлорид (I-bw). Получают с выходом 70% по способу примера 1 из 7-формамидоандростан-3,17-диона (II-bu, спо- 27015257 соб получения 46) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,30-7,70 (м, 5H), 4,07 (м, 3H), 3,09 (м,0,5H), 3,03 (м, 2H), 2,80 (м, 0,5H), 2,43-0,95 (м, 19H), 0,89 (с, 3H), 0,78 (с, 3H). Пример 50. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-метиленандростан-17-она гидрохлорид (I-bx). Получают с выходом 50% по способу примера 1 из 7-метиленандростан-3,17-диона (II-bv, способ получения 47) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с EtOAc. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,85 (2 ушир., 3H), 4,73 (м, 1H), 4,68 (м,1H), 4,07 (м, 2H), 3,07 (м, 0,5H), 3,04 (м, 2H), 2,93 (м, 0,5H), 2,45-0,73 (м, 19H), 1,00 (с, 3H), 0,81 (с, 3H). Пример 51. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-метиландростан-17-диона гидрохлорид (I-by). Получают с выходом 78% по способу примера 1 из 7-метиландростан-3,17-диона (II-bw, способ получения 48) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт перетирают с Et2O, затем растворяют в Н 2 О и сушат из замороженного состояния, получая указанное в заголовке соединение I-by. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,87 (2 ушир., 3H), 4,06 (м, 2H), 3,07 (м,0,5H), 3,02 (м, 2H), 2,86 (м, 0,5H), 2,44-0,66 (м, 20H), 0,98 (д, 3H), 0,84 (с, 3H), 0,79 (с, 3H). Пример 52. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-гидроксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-bz). Получают с выходом 85% по способу примера 1 из 7-гидроксиметиландростан-3,17-диона (II-bx,способ получения 49) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Неочищенный продукт кристаллизуют изH-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,90 (2 ушир., 3H), 4,33 (т, 0,5H), 4,32 (т,0,5H), 4,07 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,07 (м, 0,5H), 3,03 (м, 2H), 2,82 (м, 0,5H), 2,43-0,91 (м, 20H), 0,89 (с,1,5H), 0,88 (с, 1,5H), 0,76 (с, 3H). Пример 53. (Е,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-гидроксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-ca). Получают с выходом 55% по способу примера 1 из 7-гидроксиметиландростан-3,17-диона (II-by,способ получения 49) и дигидрохлорида 2-аминозтоксиамина. Неочищенный продукт кристаллизуют из(м, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,08 (м, 0,5H), 3,12 (м, 2H), 2,41-0,67 (м, 20H), 0,83 (с, 3H), 0,78 (с, 3H). Пример 54. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-7-(спироциклопропан)андростан-17-она гидрохлорид (Icb). Получают с выходом 85% по способу примера 1 из 7-(спироциклопропан)андростан-3,17-диона (IIbz, способ получения 50) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный продукт перетирают с Et2O, затем растворяют в Н 2 О и сушат из замороженного состояния, получая указанное в заголовке соединение I-cb. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,67 (2 ушир., 3H) 4,04 (м, 2H), 3,08 (м,0,5H), 3,01 (м, 2H), 2,79 (м, 0,5H), 2,38-0,10 (м, 23H), 0,93 (с, 1,5H), 0,92 (с, 1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 55. 3-(E,Z)-(2-Аминоэтоксиимино)-6-(Z)-гидроксиимино-7-гидроксиандростан-17-она гидрохлорид (I-cc). Получают с выходом 65% по способу примера 1 из 6-(Z)-гидроксиимино-7-гидроксиандростан 3,17-диона (II-ca, способ получения 51) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,72 (с, 0,5H), 10,64 (с, 0,5H), 7,84 (2 ушир., 3H), 5,15 (д, 0,5H), 5,13 (д, 0,5H), 5,02 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,09 (м, 0,5H), 3,04 (м, 2H), 2,99 (м,0,5H), 2,65-1,02 (м, 17H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 1,5H), 0,74 (с, 1,5H). Пример 56. (E,Z) 3-(2-Аминоэтоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-7,17-диона гидрохлорид (Icd). Получают с выходом 65% по способу примера 1 из 6-гидроксиметиландростан-3,7,17-триона (IIcb, способ получения 52) и дигидрохлорида 2-аминоэтоксиамина. Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):7,81 (2 ушир., 3H), 4,22 (т, 0,5H), 4,20 (т,0,5H), 4,07 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,23-2,97 (м, 3H), 2,75-0,97 (м, 18H), 1,18 (с, 1,5H), 1,17 (с, 1,5H), 0,78 (с,3H). Пример 57. (E,Z) 3-(2-N-Метиламиноэтоксиимино)-6-(E)-метоксииминоандростан-17-она гидрохлорид (I-ce). Получают с выходом 60% по способу примера 1 из 6-(E)-метоксииминоандростан-3,17-диона (II-au,способ получения 21) и дигидрохлорида 2-1,1-метиламиноэтоксиамина (III-a, способ получения 53). 1- 28015257 Получают с выходом 75% по способу примера 1 из 5-гидрокси-6-(E)-гидроксииминоандростан 3,17-диона (II-bm, способ получения 38) и дигидрохлорида 2-N-метиламиноэтоксиамина (III-a, способ получения 53). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,68 (с, 0,5H), 10,65 (с, 0,5H), 8,53 (2 ушир., 2H), 5,09 (с, 0,5H), 4,97 (с, 0,5H), 4,14 (м, 2H), 3,24 (д, 0,5H), 3,14 (м, 3H), 3,05 (м, 0,5H), 2,55 (с,3H), 2,44-1,13 (м, 17H), 0,82 (с, 3H), 0,76 (с, 3H). Пример 59. (Е,Z) 3-(2-N-Метиламиноэтоксиимино)-5-гидрокси-6-метиленандростан-17-он гидрохлорид (I-cg). Получают с выходом 70% по способу примера 1 из 5-гидрокси-6-метиленандростан-3,17-диона(II-bo, способ получения 40) и дигидрохлорида 2-N-метиламиноэтоксиамина (III-a, способ получения 53). Неочищенный продукт перетирают с Et2O. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,63 (2 ушир., 2H), 4,86 (м, 0,5H), 4,84 (м,0,5H), 4,70 (м, 0,5H), 4,66 (м, 0,5H), 4,65 (с, 0,5H), 4,59 (с, 0,5H), 4,14 (м, 2H), 3,19 (д, 0,5H), 3,14 (м, 2H),3,04 (м, 0,5H), 2,61-1,09 (м, 18H), 2,96 (с, 3H), 0,84 (с, 1,5H), 0,83 (с, 1,5H) 0,76 (с, 3H). Пример 60. (E,Z) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-(E)-гидроксииминоандростан-17-она гидрохлорид (I-ch). Получают по способу примера 1 из 6-(E)-гидроксииминоандростан-3,17-диона (II-at, способ получения 20, 400 мг) и дигидрохлорида 3-N-метиламинопропоксиамина (III-b, способ получения 54, 225 мг). Неочищенный продукт кристаллизуют из MeOH/EtOAc, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (388 мг, 70%). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):10,57 (с, 0,5H), 10,53 (с, 0,5H), 8,70 (2 ушир., 2H), 3,96 (м, 2H), 3,35-2,85 (м, 4H), 2,51 (с, 1,5H), 2,50 (с, 1,5H), 2,45-0,97 (м, 20H), 0,77 (с, 6H). Пример 61. (E,Z) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-(E)-метоксииминоандростан-17-она гидрохлорид (I-ci). Получают с выходом 60% по способу примера 1 из 6-(E)-метоксииминоандростан-3,17-диона (II-au,способ получения 21) и дигидрохлорида 3-N-метиламинопропоксиамина (III-b, способ получения 54). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,60 (2 ушир., 2H), 3,97 (м, 2H), 3,75 (с,1,5H), 3,73 (с, 1,5H), 3,19 (дд, 1H), 3,05 (м, 0,5H), 2,99 (м, 0,5H), 2,90 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,45-0,99 (м,20H), 0,78 (с, 1,5H), 0,78 (с, 1,5H), 0,77 (с, 3H). Пример 62. (E) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-метиленандростан-17-она фумарат (I-cj). С помощью способа, описанного в примере 4, из 6-метиленандростан-3,17-диона (II-ah, способ получения 8, 345 мг) и дигидрохлорида 3-N-метиламинопропоксиамина (III-b, способ получения 54, 245 мг) после флэш-хроматографии (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1), концентрирования фракций, добавления фумаровой кислоты и фильтрации получают указанное в заголовке соединение I-cj в виде белого твердого вещества (310 мг, 70%). 1(2H, т), 3,01 (1H, м), 2,80 (2H, м), 2,46 (3H, с), 2,45-0,90 (21H, м), 0,77 (3H, с), 0,75 (3H, с). Пример 63. (E,Z) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-метиленандростан-17-она фумарат (I-ck). С помощью способа, описанного в примере 62, после упаривания маточного раствора и фильтрации получают указанное в заголовке соединение I-ck в виде не совсем белого твердого вещества (90 мг, 20%). 1(1,5H, с), 2,45-0,90 (21H, м), 0,77 (3H, с), 0,75 (3H, с). Пример 64. (E,Z) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-гидроксиметиландростан-17-она гидрохлорид (I-cl). Получают с выходом 67% по способу примера 1 из 6-гидроксиметиландростан-3,17-диона (II-an,способ получения 14) и дигидрохлорида 3-N-метиламинопропоксиамина (III-b, способ получения 54). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д. относительно ТМС):8,64 (2 ушир., 2H), 4,36 (т, 1H), 3,96 (м,2H), 3,33 (м, 2H), 3,16 (м, 0,5H), 2,97 (м, 0,5H), 2,89 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,45-0,60 (м, 22H), 0,88 (с, 1,5H),0,87 (с, 1,5H), 0,78 (с, 3H). Пример 65. (Z,Е) 3-(3-N-Метиламинопропоксиимино)-6-метоксикарбониландростан-17-она гидрохлорид (I-cm). Получают в условиях реакции, описанных в примере 1, из 6-метоксикарбониландростан-3,17 диона (II-as, способ получения 19, 325 мг) и дигидрохлорида 3-N-метиламинопропоксиамина (III-b, способ получения 54, 171 мг). Через 1,5 ч реакционную смесь экстрагируют ТГФ, органический слой промывают насыщенным соляным раствором, растворитель сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают Et2O и центрифугируют, получая после сушки указанное в заголовке соединение I-cm (290 мг, 65%) в виде белого порошка. 1