Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти

ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПАМЯТИ Изобретение относится к применению (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил) этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида для изготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти. 015256 Настоящее изобретение относится к способам повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемым как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней, предупреждения дефицитов или для восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Настоящее изобретение также относится к способам повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемым как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Конкретно, настоящее изобретение относится к применению известного производного тетрагидроизохинолина для повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти,применяемого как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней,предупреждения дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению известного производного тетрагидроизохинолина для повышения кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти, применяемого как в целях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Антагонисты рецепторов орексина (здесь собирательно называемые "соединениями OXRA") являются новым типом неврологических и/или психотропных лекарственных средств, которые снижают возбуждение и способствуют засыпанию. У животных и человека их способ действия включает блокаду рецепторов орексина в мозге и модулирование систем сна и бодрствования. В настоящее время разработаны соединения OXRA для применения в лечении расстройств сна и бессонницы. Человеческая память является комплексом сложных и взаимосвязанных форм воспоминаний, которые наиболее общим образом разделяют на декларативные формы с дальнейшими подразделениями на эпизодическую и семантическую память и на недекларативные формы, подразделяемые на множество различных типов, включая процедурную практическую память. Декларативное воспоминание является,например, воспоминанием фактов и событий, доступных сознательному воспоминанию, а недекларативное воспоминание является, например, воспоминанием навыков и действий, определяемым процедурной памятью. Новоприобретенный опыт первоначально является непрочным. Со временем, однако, новый опыт становится устойчивым. Эти наблюдения интерпретируют как указание на то, что лабильная, рабочая, кратковременная память консолидируется в более стабильную долговременную память. Предполагают, что за первоначальным кодированием памяти следуют несколько стадий: консолидация, интеграция представления памяти, транслокация этого представления или устранение памяти. Полагают, что представление памяти опять становится неустойчивым после позднейшего воспоминания и требует периодов реконсолидации. Поведенческие исследования обнаружили, что человеческое сознание консолидирует память на определенных временных интервалах. Первоначальная фаза консолидации памяти происходит через первые несколько минут после того, как мы восприняли новую идею или научились новому опыту. Следующая фаза происходит в течение более долгого периода времени, например в течение сна. Если обучающий опыт имеет для нас продолжающееся значение, то следующая неделя или около того служит дополнительным периодом консолидации памяти. Таким образом, на этой фазе память переходит от кратковременного хранения к долговременному или память переходит от кратковременного хранения к среднесрочному и от среднесрочного к долговременному. Полагают, что на консолидацию памяти или длительную память очень сильно влияют различные неврологические и психические расстройства, такие как задержка психического развития, болезнь Альцгеймера или депрессия. Фактически, потеря илиповреждение долговременной памяти является значительной особенностью таких заболеваний и до сих пор не разработана эффективная терапия для предотвращения потери долговременной памяти. Кратковременная, или "рабочая", память у таких пациентов обычно существенно не повреждается. В данной области ранее полагали, что антагонисты рецептора орексина могут улучшить емкость памяти (см. презентацию компании Actelion 11 января 2006 г., а также статьи, опубликованные в феврале 2006 г.). В то время не было информации о структурном классе соединений, способных проявлять активность по улучшению емкости памяти, или о том, какая стадия и какой тип процесса памяти может быть в это вовлечен. В основу настоящего изобретения положено открытие того факта, что представленный в настоящем изобретении антагонист рецептора орексина может положительно влиять на все эти формы и стадии памяти или любые из них. Это соединение можно применять для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. В частности, эти соединения можно использовать для повышения и/или восстановления долговременной функции и эффективности памяти, например для улучшения долговременной памяти. Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке способов и композиций для повышения функции и эффективности долговременной памяти, применяемых как в це-1 015256 лях предупреждения, так и терапевтически для повышения базальных уровней, предотвращения дефицитов или восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов и композиций для повышения функции и эффективности долговременной памяти, применяемых как в целях предупреждения, так и терапевтически, для повышения базальной функции обучения и памяти, для замедления и предотвращения развития дефицитов или для восстановления способностей в обучении и устранения дефицитов памяти. Настоящее изобретение связано с разработкой способа повышения общей памяти, включающего введение лекарственной формы антагониста рецептора орексина, представленного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемого производного, соли или сольвата в количестве, достаточном для улучшения памяти. Настоящее изобретение связано с открытием того факта, что антагонист рецептора орексина, представленный в настоящем изобретении, может влиять на любую из этих форм или стадий памяти или любые из них. В частности, это соединение можно применять для повышения и/или восстановления функции и эффективности долговременной памяти, например для улучшения долговременной памяти. Синтез производного тетрагидроизохинолина, представленного в настоящем изобретении, описан вWO 01/68609, WO 2004/085403 и WO 2005/118548. Объектом настоящего изобретения является применение (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4 трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида или его фармацевтически приемлемой соли либо комплекса с растворителем или морфологической формы для приготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти. Указанное выше соединение согласно настоящему изобретению также можно применять для приготовления лекарственных средств для повышения и/или восстановления функции и эффективности долговременной памяти. Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к применению указанного выше соединения в форме его гидрохлорида, а именно гидрохлорида (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4 трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида. Настоящее изобретение также относится к применению вышеупомянутого соединения и его фармацевтически приемлемых солей, комплексов с растворителем или морфологических форм для приготовления лекарственного средства для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. Кроме того, вышеупомянутое соединение, представленное в настоящем изобретении, применяют для приготовления лекарственного средства для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти. Настоящее изобретение охватывает физиологически применимые или фармацевтически приемлемые соли (R)-2(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2 фенилацетамида. Предложенное изобретение охватывает соли с физиологически совместимыми неорганическими (минеральными) кислотами, такими как соляная кислота, серная или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота и т.п. Подробный список см. в "Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich, 2002, p. 329-350. Настоящее изобретение охватывает различные комплексы сольватации соединения по изобретению. Эта сольватация может осуществляться в процессе производства или происходить отдельно, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения, представленного в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение охватывает различные морфологические формы, например кристаллические формы соединения по изобретению и его соли и сольватационные комплексы. Конкретные гетероморфы могут проявлять различные свойства растворимости, профили стабильности и т.п.; все они включены в рамки настоящего изобретения. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое вводится пациенту для повышения и/или восстановления кратко-, средне- и/или долговременной функции и эффективности памяти,составляет от 1 до 1000 мг в день (т.е. между 0,015 и 15 мг на 1 кг массы тела в день), конкретно от 5 до 500 мг в день (т.е. от 0,075 до 7,5 мг/кг в день), более конкретно от 10 до 200 мг в день (т.е. от 0,15 до 3 мг/кг в день). Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически применимые соли можно использовать как лекарственное средство (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, орально (например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий),интраназально (например, в форме интраназального аэрозоля) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение можно также осуществлять парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).-2 015256 Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически применимые соли можно обрабатывать вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адъювантами(вспомогательными веществами) для производства таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие многоатомные спирты и т.п. Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инертные сахара, глюкоза и т.п. Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла. Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отверждающиеся масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие многоатомные спирты. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества. Полученные соединения можно также известными способами превратить в фармацевтически приемлемые соли. Соединение согласно изобретению может быть полезным для улучшения состояний с проявлением дефицитов обучаемости и/или памяти в пораженном организме (например, при моделировании пораженного млекопитающего или стареющего млекопитающего) и, таким образом, для изменения или улучшения или восстановления способности к обучению и/или емкости памяти этого организма. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для повышения нормальной функции памяти (как в непораженном нормальном млекопитающем, использованном при моделировании на животных). В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, у которых обнаружены расстройства или риск развития расстройств, симптомом которых является снижение декларативной памяти, например, в отличие от процедурной памяти. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для нормальных индивидов, которым желательно улучшить память. Расстройства памяти, которые можно лечить по настоящему изобретению, могут иметь различные причины: функциональный механизм или клинические сочетанные заболевания (например, тревожность,депрессию), физиологическое старение (например, возрастные нарушения памяти, слабые когнитивные расстройства, и т.п.), вызванные лекарственными средствами или идиопатические анатомические поражения (например, деменция). Показания к применению таких препаратов могут включать нарушения обучаемости и памяти, например, вследствие воздействия токсических веществ, повреждения мозга, старения, шизофрении, эпилепсии, задержки психического развития, синдрома Дауна и сенильной деменцию, включая болезнь Альцгеймера. Их можно использовать для лечения синдрома передней соединительной артерии и других синдромов удара. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения вышеупомянутых заболеваний и для лечения (или уменьшения тяжести) или в качестве профилактического средства против нарушений памяти вследствие или в связи с ишемией или гипоксией, например вследствие сниженного кровотока или объема крови(включая операции коронарного шунтирования или заболевания, сопровождающиеся сниженным или патологическим сердечным выбросом) или вследствие воздействия условий с низким уровнем кислорода. В следующем варианте осуществления соединение согласно изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения любых клинических проявлений когнитивной дисфункции, выражающейся в виде дефицитов (любой формы или стадии) внимания, обучаемости или памяти, связанных с психиатрическими расстройствами (например, шизофренией или депрессией), нейродегенеративными расстройствами (например, болезнями Альцгеймера или Паркинсона) или любыми нормальными или патологическими процессами старения. Экспериментальный разделII. Биология. Соединение согласно изобретению испытывали следующим экспериментальным способом.-3 015256 Создание парадигмы испытаний на животных Известны различные тесты для исследования когнитивных функций, особенно тестов обучаемости и памяти, которые можно проводить с нормальными или поврежденными животными. Тесты обучаемости и/или памяти включают, например, тесты с обучением двигательным навыкам, пассивным избеганием, выработкой контекстного условного рефлекса страха, задержкой зрительного определения несходства с образцом, пространственной задержкой определения несходства с образцом, зрительным различением, круговым лабиринтом Барнса, водным лабиринтом Морриса, радиальным лабиринтом. Типичным примером теста с обучением двигательным навыкам является тест с вращающимся барабаном (цилиндром). В этой модели приобретение и сохранение двигательного навыка оценивают в группе крыс с использованием теста с вращающимся барабаном (цилиндром), который заключается в том,что животное помещают на металлический барабан (цилиндр), вращающийся вокруг горизонтальной оси, который в течение 2 мин разгоняют от 4 до 40 об/мин. Вращающийся барабан находится в 15 см над платформой, имеющей нажимные пластины, которые управляют цифровым таймером. Время, проведенное на вращающемся барабане, измеряют в секундах до максимального времени выключения (60 с). Животным требуются повторные тренировки, пока они не смогут справляться с ускорением движения барабана до одной минуты. Проводят по четыре теста в день в течение нескольких дней. Типичный тест с пассивным избеганием использует аппарат, состоящий из освещенной камеры, которую можно отделить от темной камеры подвижной дверцей. При тренировке животное помещают на некоторое время в освещенную камеру и оставляют открытой дверцу. После короткой задержки (латентности), продолжительность которой записывают, животное движется к темной камере. После вхождения в эту темную камеру дверцу закрывают и к лапам животного применяют болевой раздражитель. Закрепление этого опыта определяют после различных временных интервалов, например 24 или 48 ч, повторяя тест, и записывают латентность. Известно много вариантов проведения теста с пассивным избеганием. Типичным вариантом осуществления теста с лабиринтом является тест рабочей памяти с водным лабиринтом. Обычно при этом используют аппарат, состоящий из круглой емкости с водой. На дне этой емкости установлена подвижная стойка, поддерживающая платформу из плексигласа, погруженную непосредственно под поверхность воды. В нормальном состоянии плывущая крыса не может определить положение платформы, но она может вспомнить его из прежнего опыта и тренировки, если только она не страдает от какого-либо нарушения памяти. Измеряют время, затраченное на обнаружение платформы,которое обозначают как латентность. В этом эксперименте все ориентиры, такие как светильники на потолке и т.п., остаются неизменными. Более долгая латентность обычно наблюдается у крыс с нарушениями памяти. Создание модели когнитивных дефицитов у животных Для определения доз композиций, восстанавливающих консолидацию памяти, можно использовать животных с повреждениями мозга (грызунов или приматов). Эти животные могут иметь повреждения свода головного мозга или родственных структур мозга, при которых нарушается консолидация памяти(например, околоносовой коры, миндалины, срединного септального ядра, голубого пятна, гиппокампа,сосцевидных тел). Повреждение у этого млекопитающего может быть произведено механическим или химическим разрушением. Полное рассечение свода разрушает адренергическую, холинергическую и ГАМКергическую функцию и электрическую активность и вызывает морфологическую перестройку в гиппокампальной формации. В общем случае, рассечение свода, применяемое в этом способе, не приведет к отсоединению парагиппокампальной области от неокортекса. В этих вариантах осуществления рассечение свода не будет нарушать функции, которые выполняются парагиппокампальной областью независимо от деятельности гиппокампальной формации, поэтому такое рассечение не будет приводить к полной амнезии, наблюдающейся в некоторых тестах при более полных повреждениях гиппокампальной системы. Соединение согласно изобретению вводят животному для оценки их эффектов на формирование памяти и/или консолидацию памяти. Увеличение поведенческих показателей обучения (относительно результатов теста, проведенного в отсутствие испытываемых агентов) указывает, что введенное соединение улучшает формирование и консолидацию памяти. Чтобы способами настоящего изобретения выяснить, способствуют ли эти агенты консолидации памяти, можно определить сохранение поведения, приобретенного в результате научения, например через примерно 12-24 ч, 14-22 ч, 16-20 ч или 18-19 ч после завершения фазы обучения. В конкретном варианте можно определить сохранение поведения, приобретенного в результате научения, через 24 ч после завершения фазы обучения. При использовании здесь "контрольное млекопитающее" может быть поврежденным млекопитающим, не подвергавшимся лечению (т.е. животным с поврежденным мозгом, не получавшим никаких оцениваемых агентов или никаких таких же комбинаций), тренированным контрольным млекопитающим(т.е. животным без каких-либо повреждений, которое тренируют для демонстрации поведения, приобретаемого в результате научения) и/или нетренированным контрольным животным (т.е. животным с повреждением или без него, которое не тренируют для демонстрации поведения, приобретаемого в результате научения).-4 015256 Эксперимент. Признаки улучшения процедурной памяти наблюдали у животных в модели памяти двигательных навыков. Повышенная эффективность, определенная по увеличению времени, проведенного на вращающемся барабане, наблюдалась в различное время после введения соединения по сравнению с контрольным введением наполнителя (фиг. 1 и 2; аббревиатура "п/о" означает перорально). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение(R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Hизохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида или его фармацевтически приемлемой соли либо комплекса с растворителем или морфологической формы для изготовления лекарственного средства для повышения, поддержания и/или восстановления всех стадий и/или типов кратко-, средне- и/или долговременной памяти. 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4 трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из соли соляной кислоты, соли серной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли муравьиной кислоты, соли метансульфоновой кислоты, соли уксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, соли лимонной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли малеиновой кислоты, соли винной кислоты, соли янтарной кислоты и соли салициловой кислоты, или его морфологическую форму. 3. Применение по п.1, где соединение представляет собой гидрохлорид (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида или его морфологическую форму. 4. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания декларативной или процедурной памяти. 5. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания процедурной памяти. 6. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения и/или поддержания декларативной памяти. 7. Применение по п.6, где декларативная память представляет собой семантическую память. 8. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для повышения нормальной функции памяти. 9. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения пациентов, у которых обнаружены расстройства или риск развития расстройств, симптомом которых является снижение декларативной памяти. 10. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения любых клинических проявлений когнитивной дисфункции, выражающейся в виде дефицита декларативной памяти, связанного с болезнью Альцгеймера. 11. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для лечения расстройств памяти.-5 015256 Признаки улучшения процедурной памяти наблюдали у животных в модели памяти двигательных навыков. Повышенную эффективность (оцениваемую по увеличению времени, проведенного на вращающемся барабане) наблюдали в различное время после введения соединения по сравнению с контрольным введением наполнителя.