Аналоги локсапина и фармацевтические композиции на их основе

012610 Настоящее изобретение относится к способам лечения расстройств сна и к композициям, полезным в таких способах. Трудности с засыпанием или сохранением сна представляют собой значительную медицинскую проблему, которая возникает по многим причинам. Иногда эти проблемы появляются из-за эндогенных состояний, таких как апноэ во сне или инсомния. В других случаях эти проблемы являются следствием экзогенных стрессов, таких как неблагоприятное воздействие изменения расписания рабочего дня и перелет на несколько часовых поясов. Независимо от того, вызваны ли они эндогенными или экзогенными причинами, трудности с засыпанием или сохранением сна могут приводить к сонливости, которая ухудшает здоровье, качество жизни и безопасность подверженных этому людей. Существующие способы фармацевтического лечения, направленные на стимулирование сна, включают седативные или снотворные препараты, такие как производные бензодиазепина и барбитуратов. Эти способы лечения обладают многочисленными недостатками, включая возврат инсомнии, замедленное наступление желаемого седативного действия, устойчивость к седативному действию после желаемого периода сна, а также побочные эффекты, вызванные неспецифической активностью, такие как дефицит психомоторики и памяти, мышечная релаксация и нарушенная структура сна, включая подавление быстрого сна. Кроме того, седативные и снотворные средства могут вызывать привыкание, могут терять эффективность после продолжительного применения, а также могут подвергаться замедленному метаболизму у некоторых людей. Вследствие этого врачи часто рекомендуют или прописывают антигистаминные препараты в качестве более мягкого средства для лечения расстройств сна, если снотворные подходят в меньшей степени. Однако многие антигистаминные препараты страдают большим числом побочных эффектов. Эти побочные эффекты включают увеличение продолжительности интервала QT на электрокардиограмме субъекта, а также побочные воздействия на центральную нервную систему (ЦНС), такие как уменьшение мышечного тонуса и полуопущенные веки. Наконец, такие соединения могут связываться с мускариновыми холинорецепторами, что ведет к антихолинергическим побочным эффектам, таким как неясное зрение,сухость во рту, запор, проблемы с выведением мочи, головокружение и тревога. В результате существует потребность в способах лечения, стимулирующих сон с меньшими побочными эффектами. Кроме того, хотя известные соединения, вызывающие сон, эффективны для лечения инсомнии, связанной с наступлением сна, т.е. затруднениями при засыпании субъекта, до сих пор отсутствуют лекарственные средства для лечения инсомнии, связанной с сохранением сна, т.е. для поддержания сна у субъекта в течение нормального периода сна после засыпания. Следовательно, существует также потребность в улучшении фармацевтического лечения, направленного на сохранение сна у субъектов, в случае необходимости такого лечения. Настоящее изобретение относится к аналогам локсапина и их применению для регулирования сна. Локсапин (LOXAPAC, LOXITANE ) представляет собой трициклическое дибензоксазепиновое антипсихотическое средство, применяемое для управления проявлениями шизофрении. Локсапин (2-хлор-11(4-метил-1-пиперазинил)дибенз[b,f][1,4]оксазепин) имеет следующую структуру: В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически эффективной соли, где m, n, о, р и q независимо равны целым числам 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6; X и Y отсутствуют или означают О, S, С(О), SO или SO2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, OH, CF3, СН 3, неразветвленный С 2-С 6 алкил, разветвленный С 3-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 гетероциклил, ОСН 3, OCF3, CH2OCH3, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 ОСН 2 СН 3,C1-С 6 гидроксиалкил или С 1-С 6 алкокси; любой из атомов водорода групп СН 2 в связующих фрагментах необязательно замещен Н, F, Cl, ОН, Br, CF3, CH3, неразветвленным С 2-С 6 алкилом, разветвленным С 3 С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом, С 3-С 7 гетероциклилом, ОСН 3, OCF3, CH2OCH3, СН 2 СН 2 ОСН 3,СН 2 ОСН 2 СН 3, C1-С 6 гидроксиалкилом или C1-С 6 алкокси; R9, R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, неразветвленный С 1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют или связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или заместители у двух различных атомов углерода связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца; Z выбирают из СО 2 Н, CO2R13 (где R13 представляет собой С 1-С 6 алкил), CONR14R15 (где R14 и R15 независимо представляют собой водород или низший алкил), CONHS(О)2-алкила, CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2-арила,CONHS(О)2-гетероарила, S(О)2NHCO-алкила, S(O)2NHCO-циклоалкила, S(О)2NHCO-гетероалкила,S(О)2NНСО-арила, S(О)2NHCO-гетероарила, CONHS(О)2NH-алкила, CONHS(О)2NН-циклоалкила,CONHS(О)2NH-гетероалкила, CONHS(O)2NH-арила, CONHS(O)2NH-гетероарила, SO3H, SO2H,S(О)NHCO-алкила, S(O)NHCO-арила, S(О)NHCO-гетероарила, Р(О)(ОН)2, Р(О)ОН,, при условии, что если Z представляет собой СООН или COOR13 и R6 представляет собой Н или галоген, R1-R5 и R7-R12, не каждый, представляет собой водород, и при условии,что если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления Z представляет собой сульфонамид. Примеры сульфонамидов или, где W включают ацилсульфонамиды. Например, Z может иметь формулу представляет собой заместитель, выбор которого связан с необходимостью регулирования эффектов,связанных с полярной областью поверхности фрагмента Z, так, чтобы получить желаемый уровень абсорбции в полости рта, проникновение в ЦНС и скорость выведения в мочу, желчь. Примеры заместителей W, используемых для этой цели, включают алкильные группы (необязательно содержащие двойную или тройную связь или замещенные гетероатомом, например СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3), циклоалкильные группы (необязательно содержащие двойную связь), гетероциклические группы, арильные группы или гетероарильные группы, в двух последних случаях необязательно замещенные, как показано ниже где V означает одну или несколько боковых цепей, выбранных для регулирования pKа ацилсульфонамидного фрагмента или для влияния на физические или метаболические свойства соединения. Примеры боковых цепей V включают галогены, такие как F, Cl или Br; С 1-С 6 алкоксигруппы, такие как ОСН 3 или ОСН 2 СН 3; C1-С 6 алкильные или С 3-С 8 циклоалкильные группы, такие как СН 3, CF3 или циклопропил;C1-С 6 алкилы или С 3-С 8 циклоалкилы, замещенные гетероатомом, такие как СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; электроноакцепторные группы, такие как CN, кетон, амид или сульфон,(и изомеры пири дила),(и изомеры пиримидина) и В одном из вариантов осуществления Z представляет собой сульфамид. Примеры сульфамидов включают ацилсульфамиды. Например, Z может иметь формулу или, где Ra и Rb независимо представляют собой, например, алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу, арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенные. Примеры включают следующие фрагменты:(где V представляет собой галоген, такой как F, Cl или Br; С 1-С 6 алкокси, такой как ОСН 3 или ОСН 2 СН 3; C1-С 6 алкил или С 3-С 8 циклоалкил, такой как СН 3, CF3 или циклопропил; С 1-С 6 алкил или С 3 С 8 циклоалкил, замещенные гетероатомом, такие как СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; электроноакцепторные(и изомеры пиримидина). В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 500 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает Ki, относящуюся к рецепторуH1; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в-3 012610 способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 300 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, М 2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 1 мкМ; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 150 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2 и М 3, превышает 10 мкМ; величина времени максимально глубокой фазы медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен (СН 2 ОСН 3) или гидрокси. В еще одном варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R1-R5 и R7-R8 является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из R1-R8 не является водородом, и остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляет собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере два из R1-R8 не являются водородами, а остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере 2 из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере три из R1-R8 не являются водородами, а остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере 3 из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 не является водородом. R2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 не является водородом. R3 представляет собой, например, метокси, метил, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R7 не является водородом. R7 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоя-4 012610 щему изобретению, R2 и R3 не являются водородами. R2 и R3 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 и R6 не являются водородами. R2 и R6 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 и R7 не являются водородами. R2 и R7 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 и R6 не являются водородами. R3 и R6 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 и R7 не являются водородами. R3 и R7 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 и R7 не являются водородами. R6 и R7 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 представляет собой метокси и R1-R5 и R7 и R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 представляет собой метил или метокси и R1 и R3-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 представляет собой метил и R1-R2 и R4-R8 являются водородами. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, R7 представляет собой метокси и R1-R6 и R8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из R2, R6 и R7 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, по крайней мере один из R2, R6 и R7 представляет собой фтор, метил или метокси. В одном из вариантов осуществления R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R11 и R12 представляет собой метил. В другом варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R11 и R12 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления в соединении, применяемом в способе по настоящему изобретению, R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Спироколыдо представляет собой, например, циклопропил. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I), применяемом в способе по настоящему изобретению, q равно нулю. В другом варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Y отсутствуют. В еще одном варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Y отсутствуют и сумма m, n, о и р равна 1 или 2. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), применяемое в способе по настоящему изобретению, выбирают из соединений 1-88. Например, соединение, применяемое в способах по настоящему изобретению, является соединением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88. В другом варианте осуществления соединение, применяемое в способе по настоящему изобретению, является соединением 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 или 84. В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (I), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (I). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию (как, например, сомнамбулизм, ночные кошмары, расстройства поведения в быстрой стадии сна, бруксизм во сне,энурез), расстройства, связанные с апноэ во сне, как, например, центральное апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне, смешанное апноэ во сне, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию. В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения нарушения циркадного ритма. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения инсомнии, включая, например, экзогенную инсомнию, психофизиологическую-5 012610 бессонницу, высотную инсомнию, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей,инсомнию, вызванную приемом лекарственных средств, инсомнию, вызванную приемом наркотиков,инсомнию, вызванную употреблением алкоголя, и инсомнию, связанную с психическими расстройствами. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения апноэ во сне. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения нарколепсии. В еще одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения гиперсомнии. В одном из вариантов осуществления в способе по настоящему изобретению соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый эксципиент. В другом варианте осуществления в способе по настоящему изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с одним или несколькими дополнительными видами терапии. В другом варианте осуществления субъекта, которого подвергают лечению способом по настоящему изобретению, выбирают из людей, домашних животных, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и диких животных. В одном из вариантов осуществления субъектом является человек. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически эффективной соли, где m, n и о независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, S, С(О), SO или SO2; R2, R3, R6 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, ОН,CF3, CH3, СН 2 СН 3, СН(СН 3)2, циклопропила, ОСН 3, OCF3, СН 2 ОСН 3 и СН 2 ОСН 2 СН 3; R9 и R10 независимо представляют собой Н, неразветвленный C1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединяются с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7 членного спирокольца; Z представляет собой СООН, COOR13 (где R13 представляет собой C1-С 6 алкил),CONHS(О)2-алкил, CONHS(О)2-гетероалкил, CONHS(О)2-арил, CONHS(О)2-гетероарил, S(О)2NHCOалкил, S(О)2NHCO-гетероалкил, S(О)2NHCO-арил, S(О)2NHCO-гетероарил, CONHS(О)2NH-алкил,CONHS(O)2NH-гетероалкил, CONHS(О)2NH-арил, CONHS(О)2NH-гетероарил или тетразол, при условии,что если Z представляет собой СООН или COOR13 и R6 представляет собой Н или галоген, R1-R5 и R7-R12 не каждый является водородом, и при условии, что если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления соединения формулы (II), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 500 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 500 нМ и/илл более чем в пять раз превышает Ki, относящуюся к рецепторуH1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В другом варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик:-6 012610 константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 300 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, М 2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (II), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 150 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2 и М 3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 не является Н, F, Cl или Br. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R2, R3 и R7 является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2, R3 и R6-R7 независимо представляют собой водород, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R7 не является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 и R3 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 и R6 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II),применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 и R7 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 и R6 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 и R7 не являются водородом. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 и R7 не являются водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 означает метокси и R2, R3 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 означает метил или метокси и R3, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 означает метил и R2, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, где R7 означает метокси, R2, R3 и R6 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R9 и R10 представляет собой метил. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R9 и R10 пред-7 012610 ставляет собой этил. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Указанное спирокольцо представляет собой, например, циклопропил. В одном из вариантов осуществления, в соединении формулы (II), применяемом в способе по настоящему изобретению, о равен нулю, X отсутствует и сумма m и n равна 1 или 2. В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (II), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (II). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически эффективной соли, где m и n независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О, S, С(О), SO или SO2; R2, R3, R6 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, ОН, CF3,СН 3, СН 2 СН 3, СН(СН 3)2, ОСН 3, СН 2 ОСН 3 и СН 2 ОСН 2 СН 3; R9 и R10 независимо представляют собой Н,нераззетвленный С 1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Z выбирают из СО 2 Н, CONHS(О)2-алкила, CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2 арила, CONHS(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что если Z представляет собой СООН, и R6 представляет собой Н, F, Cl или Br, R2, R3, R7 и R9-R10 не каждый является водородом, и при условии, что если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления соединения формулы (III), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 500 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, М 2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает Ki, относящуюся к рецепторуH1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В другом варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 300 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соеди-8 012610 нения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 150 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2 и М 3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 не является Н, F, Cl или Br. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2, R3 и R7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2, R3 и R6-R7 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R6 означает метокси и R2, R3 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R2 означает метил или метокси и R3, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R3 означает метил и R2, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, где R7 означает метокси и R2, R3 и R6 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, каждый из R9 и R10 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-членного спирокольца. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III), применяемом в способе по настоящему изобретению, X отсутствует. В еще одном варианте осуществления X отсутствует и сумма m иn равна 1 или 2. В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (III), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (III). Расстройство сна представляет собой, например, нарушение циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически эффективной соли, где t равен 1, 2, 3 или 4; R2, R3, R6 и R7 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3, СН 3, ОН, ОСН 3, СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; R9-R10 представляют собой Н, СН 3, СН 2 СН 3 или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; и Z выбирают из СО 2 Н, CONHS(О)2-алкила,CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2-арила, CONHS(О)2-гетероарила или тетразола; при условии, что если Z представляет собой СООН и R6 представляет собой Н, F, С 1 или Br,R2, R3, R7 и R9-R10, не каждый, является водородом. В одном из вариантов осуществления соединения формулы (IV), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 500 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, М 2, М 3,D1, D2, l и 2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает Ki, относящуюся к рецепторуH1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В другом варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 300 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2, М 3,D1, D2, l и 2, превышает 1 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соединения субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности по отношению к нормальному действию сна. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (IV), предназначенное для применения в способах по настоящему изобретению, обладает одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 150 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, M2 и М 3, превышает 10 мкМ; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 17 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 5 мин; средний период сна превышает 6 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъекту не вызывает заметного количества случаев возврата инсомнии; введение соедине- 10012610 ния субъекту не вызывает заметного подавления быстрого сна и введение соединения субъекту не вызывает непропорционального подавления локомоторной активности или моторного тонуса по отношению к нормальному действию сна. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (IV), применяемом в способе по настоящему изобретению, t равно 1 или 2. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV), применяемое в способе по настоящему изобретению, выбирают из соединений формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) и (IVe). В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению применяется для регулирования сна путем введения соединения формулы (IV), например способ применяется для уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и/или увеличения максимальной продолжительности периода сна. В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению применяется для лечения расстройства сна путем введения соединения формулы (IV). Расстройство сна представляет собой, например, аномалию циркадного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию или гиперсомнию. В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88. В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически эффективной соли, где m, n, о, р и q независимо равны целым числам 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6; X и Y отсутствуют или означают О, S, С(О), SO или SO2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, ОН, CF3, CH3, неразветвленного С 2-С 6 алкила, разветвленного С 3 С 6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 гетероциклила, ОСН 3, OCF3, CH2OCH3, СН 2 СН 9 ОСН 3, СН 2 ОСН 2 СН 3,С 1-С 6 гидроксиалкила и С 1-С 6 алкокси; любой из атомов водорода групп СН 2 в связующих фрагментах необязательно замещен Н, F, Cl, Br, ОН, CF3, CH3, неразветвленным С 2-С 6 алкилом, разветвленным С 3 С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом, С 3-С 7 гетероциклилом, ОСН 3, OCF3, CH2OCH3, СН 2 СН 2 ОСН 3,СН 2 ОСН 2 СН 3, C1-С 6 гидроксиалкилом или C1-С 6 алкокси; R9, R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, неразветвленный C1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют или связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца, или заместители у двух различных атомов углерода связаны с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца; Z выбирают из СО 2 Н, CO2R13 (где R13 представляет собой С 1-С 6 алкил), CONR14R15 (где R14 и R15 независимо представляют собой водород или низший алкил), CONHS(О)2-алкила, CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2-арила,CONHS(О)2-гетероарила, S(О)2NHCO-алкила, S(О)2NHCO-циклоалкила, S(О)2NHCO-гетероалкила,S(О)2NHCO-арила, S(О)2NHCO-гетероарила, CONHS(О)2NH-алкила, CONHS(О)2NH-циклоалкила,CONHS(О)2NH-гетероалкила, CONHS(O)2NH-арила, CONHS(О)2NH-гетероарила, SO3H, SO2H,S(О)NHCO-алкила, S(О)NHCO-арила, S(О)NHCO-гетероарила, P(O)(OH)2, Р(О)ОН,, при условии, что если Z представляет собой СООН или COOR13 и R6 представляет собой Н или галоген, R1-R5 и R7-R12, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что если m равно нулю, X отсутствует.- 11012610 В одном из вариантов осуществления Z представляет собой сульфонамид. Примеры сульфонамидов включают ацилсульфонамиды. или, где W представляет собой заместитель,Например, Z может иметь формулу выбор которого связан с необходимостью регулирования эффектов, связанных с полярной областью поверхности фрагмента Z, за счет чего достигается желаемый уровень абсорбции в полости рта, проникновение в ЦНС и скорость выведения в мочу, желчь. Примеры заместителей W, используемых для этой цели, включают алкильные группы (необязательно содержащие двойную или тройную связь или замещенные гетероатомом, например СН 2 СН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3), циклоалкильные группы (необязательно содержащие двойную связь), гетероциклические группы, арильные группы или гетероарильные группы,необязательно замещенные, как показано ниже где V означает одну или несколько боковых цепей, выбранных для регулирования pKa ацилсульфонамидного фрагмента или для воздействия на физические или метаболические свойства соединения. Примеры боковых цепей V включают галогены, такие как F, Cl или Br; C1-С 6 алкоксигруппы, такие как ОСН 3 или ОСН 2 СН 3; C1-С 6 алкильные или С 3-С 8 циклоалкильные группы, такие как СН 3, CF3 или циклопропил;C1-С 6 алкилы или С 3-С 8 циклоалкилы, замещенные гетероатомом, такие как СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; электроноакцепторные группы, такие как CN, кетон, амид или сульфон,. В одном из вариантов осуществления Z представляет собой сульфамид. Примеры сульфамидов включают ацилсульфамиды. Например, Z может иметь формулу или, где Ra и Rb независимо представляют собой, например, алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу,арильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенные. Примеры включают следующие фрагменты:(где V представляет собой галоген, как, например, F, Cl или Br; C1-С 6 алкокси, такой как ОСН 3 или ОСН 2 СН 3; С 1-С 6 алкил или С 3-С 8 циклоалкил, такой как СН 3, CF3 или циклопропил; С 1-С 6 алкил или С 3 С 8 циклоалкил, замещенные гетероатомом, такие как СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; электроноакцепторные(и изомеры пиридила) или группы, такие как CN, кетон, амид или сульфон),(и изомеры пиримидина). В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (I) R6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R6 представляет собой метил, метокси, метоксиметилен или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) каждый из R1-R5 и R7-R8 является водородом.- 12012610 В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере один из R1-R8 не является водородом и остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере один из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляет собой метил, метокси,метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере два из R1-R8 не являются водородами и остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере два из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) по крайней мере три из R1-R8 не являются водородами и остальные R1-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления по крайней мере три из R1-R8, не являющихся водородами, независимо представляют собой метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R2 не является водородом. R2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R3 не является водородом. R3 представляет собой,например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R7 не является водородом. R7 представляет собой, например, метил,метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R2 и R3 не являются водородами. R2 и R3 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R2 и R6 не являются водородами. R2 и R6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R2 и R7 не являются водородами. R2 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R3 и R6 не являются водородами. R3 и R6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R3 и R7 не являются водородами. R3 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R6 и R7 не являются водородами. R6 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R6 представляет собой метокси и R1-R5 и R7R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R2 представляет собой метил или метокси и R1 и R3-R8 являются водородами. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) R3 представляет собой метил и R1-R2 и R4-R8 являются водородами. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R7 представляет собой метокси и R1-R6 и R8 являются водородами. В одном из вариантов осуществления по крайней мере один из R2, R6 и R7 не является водородом. В другом варианте осуществления по крайней мере один из R2, R6 и R7 представляет собой фтор, метил или метокси. В одном из вариантов осуществления R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления в соединении формулы (I) каждый из R11 и R12 представляет собой метил. В другом варианте осуществления каждый из R11 и R12 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления R11 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-7-членного спирокольца. Спирокольцо представляет собой, например, циклопропил. В одном из вариантов осуществления q равно нулю. В другом варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют. В другом варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Y отсутствуют. В еще одном варианте осуществления q равно нулю и R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, отсутствуют, X и Y отсутствуют и сумма m, n, о и р равна 1 или 2. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из соединений 1-88. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбирают из соединений 1, 12, 13,40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 и 84. В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (II): или его фармацевтически эффективной соли, где m, n и о незазисимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, X отсутствует или означает О, S, С(О), SO или SO2; R2, R3, R6 и R7 независимо представляют собой Н, F, Cl,Br, ОН, CF3, CH3, СН 2 СН 3, СН(СН 3)2, циклопропил, ОСН 3, OCF3, СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; R9 и R10 независимо представляют собой Н, неразветвленный C1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3, 4, 5, 6 или 7 членного спирокольца; Z представляет собой СООН, COOR13 (где R13 представляет собой C1-С 6 алкил),CONHS(О)2-алкил, CONHS(О)2-гетероалкил, CONHS(О)2-арил, CONHS(О)2-гетероарил, S(О)2NHCOалкил, S(О)2NHCO-гетероалкил, S(О)2NHCO-арил, S(О)2NHCO-гетероарил, CONHS(О)2NH-алкил,CONHS(O)2NH-гетероалкил, CONHS(О)2NH-арил, CONHS(О)2NH-гетероарил или тетразол, при условии,что если Z представляет собой СООН или COOR13 и R6 представляет собой Н или галоген, R1-R5 и R7-R12 не каждый является водородом, и при условии, что если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II) R6 не является водородом или галогеном. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R6 представляет собой метил,метокси, метоксиметилен или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) каждый из R2-R3 и R7 является водородом. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2-R3 и R6-R7 независимо представляют собой водород, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2 не является водородом. R2 представляет собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R3 не является водородом. R3 представляет собой,например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R7 не является водородом. R7 представляет собой, например, метил,метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2 и R3 не являются водородом. R2 и R3 независимо представляют собой, например,метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2 и R6 не являются водородом. R2 и R6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2 и R7 не являются водородом. R2 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R3 и R6 не являются водородом. R3 и R6 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R3 и R7 не являются водородом. R3 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II) R6 и R7 не являются водородом. R6 и R7 независимо представляют собой, например, метил, метокси, метоксиметилен, фтор, хлор, бром или гидрокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R6 означает метокси и R2, R3 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R2 означает метил или метокси и R3, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R3 означает метил и R2, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (II) R7 означает метокси и R2, R3 и R6 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) каждый из R9 и R10 представляет собой метил. В другом варианте осуществления каждый из R9 и R10 представляет собой этил. В еще одном варианте осуществления R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с- 14012610 образованием 3-7-членного спирокольца. Указанное спирокольцо представляет собой, например, циклопропил. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (II) о равен нулю. В другом варианте осуществления о равен нулю и X отсутствует. В другом варианте осуществления о равен нулю, X отсутствует и сумма m и n равна 1 или 2. В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически эффективной соли, где m и n независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, X отсутствует или означает О, S, С(О), SO или SO2; R2, R3, R6 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, ОН, CF3,СН 3, СН 2 СН 3, СН(СН 3)2, ОСН 3, СН 2 ОСН 3 и СН 2 ОСН 2 СН 3; R9 и R10 независимо представляют собой Н,неразветвленный C1-С 6 алкил, разветвленный С 2-С 6 алкил, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца; Z выбирают из СО 2 Н, CONHS(О)2-алкила, CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2 арила, CONHS(О)2-гетероарила и тетразола; при условии, что если Z представляет собой СООН и R6 представляет собой Н, F, Cl или Br, R2, R3, R7 и R9-R10, не каждый, является водородом, и при условии,что, если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) R6 не является водородом или F,Cl или Br. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) R6 не является водородом или F, Cl или Br и R2, R3 и R7 являются атомами водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) R2, R3, R6 и R7 независимо представляют собой водород, галоген, метил, метоксиметилен, метокси или гидрокси. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) R6 представляет собой метокси. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) R6 означает метокси и R2, R3 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) R2 означает метил или метокси и R3, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) R3 означает метил и R2, R6 и R7 представляют собой атомы водорода. В еще одном варианте осуществления в соединении формулы (III) R7 означает метокси, R2, R3 и R6 представляют собой атомы водорода. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) каждый из R9 и R10 представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены с образованием 3-членного спирокольца, например циклопропила. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (III) X отсутствует. В еще одном варианте осуществления X отсутствует и сумма m и n равна 1 или 2. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически эффективной соли, где t равен 1, 2, 3 или 4; R2, R3, R6 и R7 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3, СН 3, ОН, ОСН 3, СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3; R9-R10 представляют собой Н, СН 3, СН 2 СН 3, или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, соединены- 15012610 с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного спирокольца и Z выбирают из СО 2 Н, CONHS(О)2-алкила,CONHS(О)2-циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила и тетразола; при условии, что, если Z представляет собой СООН и R6 представляет собой Н, F, Cl или Br, R2, R3, R7 и R9-R10, не каждый, является водородом,и при условии, что, если m равно 0, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления в соединении формулы (IV) t равно 1 или 2. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV) выбирают из соединений формулIVa, IVb, IVc, IVd или IVe. В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38,39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68,69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 или 88. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединения 1,12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 и 84. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу Соединение 1 или его соли, сольвату, гидрату или их пролекарству. Например, изобретение относится к сольвату соединения 1. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к гидрату соединения 1. В другом варианте осуществления изобретение относится к пролекарству соединения 1. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения 1. Например, соль может быть кислотно-аддитивной солью, такой как гидрохлорид. В одном из аспектов изобретение относится к соединению: В другом аспекте изобретение относится к соединению В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы или его соль, сольват, гидрат или пролекарство, а также по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном из вариантов осуществления композиция содержит сольват соединения 1. В другом варианте осуществления композиция содержит гидрат соединения 1. В одном из вариантов осуществления композиция содержит пролекарство соединения 1. В другом варианте осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемую соль соединения 1. Например, соль может являться кислотно-аддитивной солью. Одним из вариантов кислотно-аддитивной соли является гидрохлорид. В одном из вариантов осуществления изобретение относится к композиции и по крайней мере одному фармацевтически приемлемому эксципиенту. В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции и по крайней мере одному фармацевтически приемлемому эксципиенту. В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. Субъект представляет собой, например, человека. В одном из вариантов осуществления регулирование сна выбирают из,например, уменьшения времени засыпания, увеличения средней продолжительности периода сна и увеличения максимальной продолжительности периода сна. В одном из вариантов осуществления регулирование сна воздействует на расстройства сна. Примеры расстройств сна включают нарушение циркедного ритма, инсомнию, парасомнию, синдром апноэ во сне, нарколепсию и гиперсомнию. В другом аспекте изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в виде фармацевтической композиции, которая содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Субъект представляет собой, например, человека. В одном из вариантов осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль,сольват, гидрат или пролекарство вводятся совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для регулирования сна у субъекта. Субъект представляет собой, например,человека. В приведенном выше описании в общих чертах изложены наиболее важные особенности настоящего изобретения, для понимания следующего далее подробного описания изобретения, а также для лучшей оценки усовершенствований, внесенных в известный уровень данной области настоящим изобретением. Другие цели и отличительные особенности настоящего изобретения станут ясны из следующего далее подробного описания, рассматриваемого вместе с примерами. Далее в приведенном описании изложены детали одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Хотя при практическом применении и тестировании настоящего изобретения могут использоваться любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, указанные способы и материалы описаны в настоящем описании. Другие отличи- 17012610 тельные особенности, цели и преимущества настоящего изобретения станут ясны из данного описания. В тексте формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на обратное. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют то же значение, которое обычно придается им специалистом в той области, к которой относится изобретение. В случае возникновения противоречий, данное описание будет иметь преимущественную силу. Определения Для удобства в данном разделе собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения. Лечение включает любой эффект, например убывание, уменьшение, регулирование или устранение симптомов, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.д. Лечение или подвергание лечению болезненного состояния включает: (1) профилактику болезненного состояния, т.е. создание условий, при которых не развиваются клинические симптомы заболевания у субъекта,который может быть подвергнут болезненному состоянию или предрасположен к нему, но симптомы заболевания еще отсутствуют или не проявляются; (2) подавление болезненного состояния, т.е. остановка развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. достижение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов. Болезненное состояние означает любое заболевание, состояние, симптом или признак. Алкил включает насыщенные алифатические группы, включающие алкильные группы с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил), циклоалкильные группы, замещенные алкилом и алкильные группы, замещенные циклоалкилом. Термин алкил дополнительно включает алкильные группы, в которых один или несколько атомов углеводородного скелета замещены атомами кислорода, азота, серы или фосфора, например замещенные гетероатомом группы СН 2 ОСН 3 или СН 2 ОСН 2 СН 3. В некоторых вариантах осуществления алкилы с линейной или разветвленной цепью имеют в своем углеродном скелете шесть или менее атомов углерода (например, C1-C6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи) и в других вариантах осуществления - четыре или менее атомов. Аналогично, кольцевые структуры циклоалкилов включают от трех до восьми атомов углерода и в других вариантах осуществления в кольцевую структуру входит пять или шесть атомов углерода. Обозначение C1-С 6 включает алкильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. С 2-С 6 включает алкильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин алкил также включает как незамещенные алкилы, так и замещенные алкилы, причем последние относятся к алкильным фрагментам, содержащим заместители, заменяющие атом водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать,например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил,аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат,фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил,сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, заместителями, описанными выше. Алкиларильный или аралкильный фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил. Алкил также включает боковые цепи природных и неприродных аминокислот. Арил включает группы, обладающие ароматичностью, включающие 5- и 6-членные несопряженные или моноциклические ароматические группы, которые могут содержать 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, а также сопряженные или мультициклические системы, содержащие по крайней мере одно ароматическое кольцо. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол,изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.д. Кроме того, термин арил включает мультициклическиеарильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран,пурин, бензофуран, диазопурин или индолизин. Те арильные группы, в кольцевой структуре которых имеются гетероатомы, также могут именоваться арилгетероциклами, гетероциклами, гетероарилами или гетероароматическими заместителями. Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям описанными выше заместителями, такими как, например, алкил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокар- 18012610 бонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат,сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо,гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть конденсированы или связаны мостиком с алициклическими или гетероциклическими фрагментами, которые не являются ароматическими, образуя, тем самым, мультициклические системы(например, тетралин, метилендиоксифенил). Алкенил включает ненасыщенные алифатические группы, которые по длине и возможным заместителям аналогичны алкилам, описанным выше, но содержат по крайней мере одну двойную связь. Например, термин алкенил включает алкенильные группы с линейной цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенильные (например, алициклические) группы (например, циклопропенил,циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин алкенил дополнительно включает алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета. В некоторых вариантах осуществления углеводородный скелет алкенильных групп с линейной или разветвленной цепью включает 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Аналогично, кольцевая структура циклоалкенильных групп может включать 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, и в другом варианте осуществления в кольцевую структуру могут входить пять или шесть атомов углерода. Термин С 2-С 6 включает алкенильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин алкенил также включает как незамещенные алкенилы, так и замещенные алкенилы,причем последний термин относится к алкенильным фрагментам, включающим заместители, замещающие атомы водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил,циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Алкинил включает ненасыщенные алифатические группы, которые по длине и возможным заместителям аналогичны алкилам, описанным выше, но содержат по крайней мере одну тройную связь. Например, термин алкинил включает алкинильные группы с линейной цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил), алкинильные группы с разветвленной цепью и циклоалкил или циклоалкенил замещенные алкинильные группы. Термин алкинил дополнительно включает алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета. В некоторых вариантах осуществления углеводородный скелет алкинильных групп с линейной или разветвленной цепью включает 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Термин С 2-С 6 включает алкинильные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин алкинил также включает как незамещенные алкинилы, так и замещенные алкинилы,причем последний термин относится к алкинильным фрагментам, включающим заместители, заменяющие атомы водорода у одного или нескольких атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил,циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Если количество атомов углерода не указано специально, низший алкил включает алкильную группу,соответствующую данному выше определению, но имеющую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, в другом варианте осуществления в углеводородную структуру алкильной группы входит 1, 2,3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Низший алкенил и низший алкинил имеют длину цепи, равную, например, 2, 3, 4, 5 или 6 атомам углерода. Ацил включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (СН 3 СО-) или карбонильную группу. Замещенный ацил включает ацильные группы, в которых один или несколько- 19012610 атомов водорода заменены, например, алкильной группой, алкинильной группой, галогенами, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатом, фосфинатом,циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино,сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонатом,сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом. Ациламино включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой (-C(O)Nили -NC(O)-). Например, указанный термин включает группы алкилкарбониламино, арилкарбониламино,карбамоил и уреидо. Ароил включает соединения и фрагменты, содержащие арил или гетероароматический фрагмент,связанный с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.д. Алкоксиалкил, алкиламиноалкил и тиоалкоксиалкил включают алкильные группы, описанные выше, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или несколько атомов углерода углеводородного скелета, например СН 3 ОСН 2-, CH3NHCH2- или CH3SCH2-. Термин алкокси или алкоксил включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп (или алкоксильных радикалов) включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентоксигруппы. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены такими групгами, как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино,ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают, но, не ограничиваются перечисленным, фторметокси, дифторметокси,трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси. Термин гетероциклил или гетероциклильная группа включает замкнутые кольцевые структуры, например 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10- или 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, которые содержат один или несколько гетероатомов. В одном из вариантов осуществления кольцевая структура представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Гетероатом включает атомы любого элемента, отличного от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают азот, кислород, серу и фосфор. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными и включают, например,пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы и сультоны. Гетероциклические группы, например пиррол и фуран, могут носить ароматический характер. Гетероциклические группы включают конденсированные кольцевые структуры, такие как хинолин и изохинолин. Другие примеры гетероциклических групп включают пиридин и пурин. Гетроциклическое кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям перечисленными выше заместителями, например такими, как галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси,арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино(включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклический или ароматический или гетероароматический фрагменты. Гетероциклическая группа также может быть замещена по одному или нескольким входящим в нее атомам, например, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкокси, низшей алкилтио, низшей алкиламино, низшим алкилкарбоксилом, нитро, гидроксилом, -CF3 или -CN или подобными группами. Термин тиокарбонил или тиокарбокси включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, соединенный двойной связью с атомом серы. Термин простой эфир включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя различным атомами углерода или гетероатомами. Например, указанный термин включает алкосиалкил, который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин сложный эфир включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, который связан с атомом кислорода, который, в свою очередь, связан с атомом углерода кар- 20012610 бонильной группы. Термин сложный эфир включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы соответствуют данным выше определениям. Термин простой тиоэфир включает соединения и фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают, но не ограничивается перечисленным, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин алктиоалкилы включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группами, связанными с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогично, термины алктиоалкенилы и алктиоалкинилы относятся к соединениям или фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной или алкинильной группами. Термин гидрокси или гидроксил включают группы -ОН или -О-. Термин галоген включает фтор, бром, хлор, йод и т.д. Термин пергалогенированный, как правило, относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена. Термин неводородный заместитель относится к заместителю, отличающемуся от водорода. Не ограничивающие примеры включают алкильные группы, алкоксигруппы, галогены, гидроксигруппу,арильные группы и т.д. Полициклил или полициклический радикал относятся к двум или нескольким кольцам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), в которых два или несколько атомов углерода являются общими для соседних колец. Кольца, которые объединены через несвязанные между собой атомы, называются мостиковыми кольцами. Каждое из колец полициклического фрагмента может быть замещено перечисленными выше заместителями, например такими, как галоген, гидроксил, алкил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, циано, амино (включая NH2, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио,тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагменты. Термин анионная группа в настоящем описании относится к группе, которая является отрицательно заряженной при физиологическом значении рН. Анионные группы включают карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфинат, сульфамат, тетразолил, фосфат, фосфонат, фосфинат или фосфортиоат или их функциональные эквиваленты. Предполагается, что термин функциональные эквиваленты анионных групп включает биоизостеры, например биоизостеры карбоксилатной группы. Биоизостеры охватывают как классические биоизостерические эквиваленты, так и не классические биоизостерические эквиваленты. Классические и не классические биоизостеры известны в данной области (см., например,Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego,Calif., 1992, pp.19-23). Одним из примеров анионной группы является карбоксилат. Термин защитная группа относится к группе атомов, которая, будучи присоединенной к реакционноспособной группе защищенной молекулы, снижает или предотвращает проявление указанной реакционной способности. Примеры защитных групп могут быть найдены в Green and Wuts, Protective GroupsMethods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); и Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed. 2003). Предполагается, что термин аминозащитная группа означает функциональную группу, которая превращает амин, амид или другой азотсодержащий фрагмент в другую химическую группу, которая в основном инертна в условиях конкретной химической реакции. Аминозащитные группы предпочтительно легко и селективно удаляются с хорошим выходом, не затрагивая при этом другие функциональные группы данной молекулы. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, формил, ацетил, бензил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, третбутилоксикарбонил (Boc), п-метоксибензил, метоксиметил, тозил, трифторацетил, триметилсилил(ТМС), флуоренилметоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Другие подходящие аминозащитные группы непосредственно определяются специалистом в данной области. Примеры гидроксизащитных групп включают такие группы, где гидроксигруппа либо ацилирована,либо алкилирована, как, например, бензилом, и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры и аллиловые простые эфиры. Имеется в виду, что термины стабильное соединение и стабильная структура указывают на соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и очистку- 21012610 до приемлемой степени чистоты, а также включение в состав эффективного терапевтического средства. В настоящем описании в некоторых случаях для удобства структурная формула соединения отображает определенный изомер, но настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры у асимметрического атома углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п., которые возможны с точки зрения структуры, а также смеси изомеров, причем изобретение не ограничивается описанием приведенной для удобства формулы и может относиться к любому изомеру или смеси. Следовательно, в молекуле может присутствовать асимметрический атом углерода, и данное соединение может существовать в виде оптически активной формы и рацемической смеси, но настоящее изобретение не ограничено какой-либо из них и включает все формы. Кроме того, может иметь место полиморфизм кристаллов, который не является ограничивающим, но любая кристаллическая форма может включать кристаллы одного типа или смесь кристаллических форм, или безводных или в виде гидрата. Далее, так называемые метаболиты, которые образуются в результате распада соединений по настоящему изобретению in vivo, включены в объем настоящего изобретения. Следует отметить, что структуры некоторых соединений по настоящему изобретению включают асимметрические (хиральные) атомы углерода. Соответственно, следует понимать, что возникающие вследствие такой асимметрии изомеры включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены в виде, в основном, чистых форм с помощью классических методов разделения и путем стереохимически регулируемого синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных формах и, следовательно, могут быть получены в виде отдельных стереоизомеров или в виде смесей. Термин изомерия относится к соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу,но различаются природой или последовательностью связей атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, именуются диастереомерами, и стереоизомеры, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения,именуются энантиомерами или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называют хиральным центром. Термин хиральный изомер означает соединение по крайней мере с одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют рацемической смесью. Соединение, которое содержит более одного хирального центра, обладает 2n-1 энантиомерных пар, где n означает количество хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в форме индивидуального диастереомера, либо в форме смеси диастереомеров, называемой диастереомерной смесью. Если имеется один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) данного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, располагаются по старшинству в соответствии с правилом последовательности Кана, Ингольда и Прелога (Cahn et al., Angew. Chern. Inter.(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956,12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116). Термин геометрические изомеры относится к диастереомерам, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Названия этих конфигураций различаются префиксами цис- и транс- или Z и Е, которые показывают, что группы находятся по одну или по разные стороны от двойной связи в молекуле, в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога. Далее, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящем описании, включают все их поворотные изомеры. Поворотные изомеры представляют собой тип стереоизомеров, в которых атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Поворотные изомеры обязаны своим существованием затрудненному вращению, которое вызвано препятствиями вращению вокруг центральной связи со стороны групп значительного размера. Такие поворотные изомеры, как правило, существуют в виде смеси, однако в последние годы в результате достижений в области хроматографических методов стало возможным в некоторых случаях разделять смеси двух поворотных изомеров. Термины полиморфные кристаллы или полиморфы или кристаллические формы подразумевают кристаллические структуры, в которых может кристаллизоваться соединение (или его соль, или сольват) при различных пространственных структурах кристаллической упаковки, причем все они имеют один и тот же элементный состав. Различные кристаллические формы, как правило, имеют различающиеся картины дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотности, твердости, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Используемый для перекристаллизации растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызвать преобладание одной из кристаллических форм. Кристаллические полиморфные формы соединений могут быть получены при кристаллизации в различных условиях, на- 22012610 пример при использовании различных растворителей или различных смесей растворителей для перекристаллизации; кристаллизации при различных температурах; различных режимах охлаждения, которые изменяются от очень быстрого до очень медленного охлаждения при кристаллизации, и т.п. Полиморфные формы также получают при нагревании или плавлении описанных соединений с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных форм определяют, исследуя твердые образцы с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса, инфракрасной спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой дифракции рентгеновских лучей и других методов, известных специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению, например соли соединений, также могут существовать либо в гидратированной, либо в дегидратированной (безводной) форме, либо в форме сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примера гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и т.д. Термин таутомеры относится к соединениям, структуры которых явно различаются расположением атомов, но эти структуры сосуществуют в легком и быстром равновесии. Следует понимать, что соединения формул (I)-(IV) могут быть изображены в виде различных таутомеров. Кроме того, следует понимать, что если соединение имеет таутомерные формы, подразумевается, что все таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения и названия соединений не исключают любых таутомерных форм. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерной форме, которая так же, как предполагается, входит в объем настоящего изобретения. Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енола и имина, а также форму кетона и енамина, и их геометрических изомеров и смесей. Все указанные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей различных таутомерных форм в растворе. В твердом состоянии,как правило, преобладает один из таутомеров. Даже в случаях, когда может быть описан один из таутомеров, настоящее изобретение включает все таутомеры входящих в него соединений. Таутомер представляет собой один из двух или нескольких структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Эта реакция приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождающейся смещением соседних сопряженных двойных связей. В растворе, где возможна таутомерия, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомерных форм зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Концепция таутомеров, которые переходят друг в друга при таутомерном превращении,называется таутомерией. Из возможных различных типов таутомерии обычно наблюдаются два. При кето-енольной таутомерии имеет место одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия демонстрируется глюкозой. Она возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-СНО) в линейной форме молекулы сахара с одной из гидроксильных групп (-ОН) той же молекулы с образованием циклической (кольцевой) формы. Таутомерные превращения катализируются основанием: 1) отщепление протона, 2) образование делокализованного аниона (например, енолята), 3) присоединение протона к другому положению аниона; кислотой: 1) протонирование, 2) образование делокализованного катиона, 3) отщепление протона из другого положения, соседнего с катионным центром. Обычными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, таутомерия амид-имидокислота в гетероциклических кольцах (например, в нуклеотидных основаниях гуанине, тимине и цитозине), амин-енамин и енамин-енамин. Примеры включают Сольваты означают формы, включающие присоединенный растворитель, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в твердом кристаллическом состоянии имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в постоянном молярном соотношении, таким образом образуя сольваты. Если растворитель является водой, образованный сольват представляет собой гидрат, если растворитель является спиртом, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем объединения одной или нескольких молекул воды- 23012610 с молекулами веществ и в них вода сохраняет структуру своей молекулы Н 2 О, причем такие комбинации способны образовать один или несколько гидратов. Термин аналог в настоящем описании относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но несколько отличается по своему составу (как при замене одного из атомов атомом другого элемента, или по наличию конкретной функциональной группы, или заменой одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое сходно или сравнимо по своим функциональным свойствам и признакам, но не по структуре и происхождению с исходным соединением. Термин производное в настоящем описании относится к соединениям, которые имеют общую основную структуру и замещены различными группами, описанными в настоящем описании. Например,все соединения, представленные формулой (I), являются производными локсапина, и формула (I) является их основной структурой. Термин биоизостера относится к соединению, полученному в результате замены атома или группы атомов другими, в общих чертах сходными, атомом или группой атомов. Цель биоизостерического замещения заключается в создании нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическая замена может иметь физико-химическое или топологическое обоснование. Примеры биоизостер карбоновых кислот включают ацилсульфонимиды, тетразолы,сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой карбоновую кислоту или биоизостеру карбоновой кислоты. Предполагается, что формулировки соединения, подобные локсапину, или соединения, аналогичные локсапину, или соединения, являющиеся производными локсапина охватывают аналоги локсапина или антигистаминных соединений, которые включают две арильные группы, связанные с одним и тем же атомом и объединенные в трициклическую кольцевую систему, например, через семичленное кислород- и азотсодержащее кольцо (т.е. сходный с соответствующим кольцом локсапина), связанное с одним из положений пиперазинового кольца. Термин антигистаминный относится к соединению, которое связывается с рецептором H1 и блокирует активность гистамина и/или уменьшает конститутивную активность рецептора. Термин расстройство сна в настоящем описании включает состояния, которые признаются расстройствами сна специалистами в данной области, например состояния, известные в данной области, или состояния, которые, как предполагается, являются расстройствами сна или, как обнаружено, являются расстройствами сна. Кроме того, расстройство сна возникает у субъекта, который имеет другие медицинские расстройства, заболевания или поражения, или у субъекта, подвергаемого действию других лекарственных средств или медицинскому лечению, причем в результате у субъекта имеются затруднения при засыпании или сохранении сна, или его сон оказывается не освежающим сном, или не восстанавливающим сном, например субъект сталкивается с потерей сна. Термин лечение расстройства сна также включает компонент расстройства сна других расстройств, таких как расстройства ЦНС (например, психических или неврологических расстройств, таких как тревога). Кроме того, термин лечение расстройств сна включает благоприятный эффект от облегчения других симптомов, связанных с данным расстройством. Термин время фазы максимально глубокого медленного сна определяется как абсолютное время фазы максимально глубокого медленного сна за час, после воздействия препарата, при введении препарата, которое имело место в циркадное время (СТ) 18, наступающее через 6 ч после выключения света у ночных лабораторных крыс, живущих при цикле чередования света и темноты LD 12:12 (12 ч света и 12 ч темноты). Номинальный критерий, равный 55% фазы медленного сна в час, эквивалентен 33 мин фазы медленного сна в час. В настоящем описании термин интегральное время фазы медленного сна определяется как чистое общее совокупное увеличение количества минут фазы медленного сна, измеренное на протяжении всего времени снотворного действия препарата, которое, как правило, но не всегда, наступает в первые 6 ч после введения, скорректированное на чистое общее совокупное количество минут фазы медленного сна,зафиксированное в соответствующем эксперименте по определению исходного времени без введения препарата за 24 ч до момента первого измерения, по отношению к той же величине в контрольном опыте с носителем. Термин период сна относится в настоящем описании к отдельному эпизоду непрерывного или почти непрерывного сна, состоящему из фазы медленного сна, фазы быстрого сна или фаз как быстрого,так медленного сна, ограниченному до и после более чем двумя непрерывными 10-секундными периодами бодрствования. В настоящем описании термин наибольшая продолжительность периода сна определяется как общее количество минут, в течение которого животное остается в состоянии сна (медленного и/или быстрого сна) в течение отдельного наиболее продолжительного эпизода или периода сна, который имел место, начиная с данного часа после введения препарата. Критерий измерения продолжительности периода сна предполагает, что сон непрерывно измеряют в течение 10-секундных периодов и подсчиты- 24012610 вают на основании преобладающего состояния, которое рассчитывают или определяют иным образом,как дискретную стадию сна (где стадии сна определяют как фаза медленного сна, фаза быстрого сна или бодрствование) в течение 10-секундного промежутка времени, который определяет период. Термин средняя продолжительность периода сна определяют как среднюю длительность (в минутах) каждого периода сна, который начинался в данном часе, независимо от индивидуальной продолжительности каждого эпизода или периода. Возврат инсомнии определяют как период возврата, парадоксального или компенсаторного,бодрствования, который имеет место после стимулирующего сон действия снотворного или успокаивающего средства. Подавление быстрого сна определяют как уменьшение времени фазы быстрого сна после действия препарата в момент СТ-18 (6 ч после выключения света; LD 12:12) или в момент СТ-5 (5 ч после включения света; LD 12:12). Соединения, которые сокращают время фазы быстрого сна более чем на 15 мин (по отношению к исходному уровню и с поправкой на эксперимент с введением носителя) при введении либо в СТ-18, либо в СТ-5 считаются неприемлемыми. По сравнению с фазой медленного сна или бодрствованием быстрый сон вызывает ослабление дыхания и эпизодические сердечно-сосудистые изменения. В период возврата инсомнии, физиологический эффект быстрого сна усиливается и препятствует нормальным циклам сна. В настоящем описании фраза непропорциональное подавление локомоторной активности означает уменьшение локомоторной активности, которое превышает нормальное и ожидаемое уменьшение активности поведения, которое может быть приписано сну. Комбинированная терапия (или котерапия) включает введение соединения по настоящему изобретению и по крайней мере второго средства как части конкретного режима лечения, предназначенного для получения благоприятного результата от совместного действия этих терапевтических средств. Благоприятный результат от введения комбинации включает, но не ограничивается указанным, совместное фармакокинетическое или фармакодинамическое действие, являющееся результатом комбинации терапевтических средств. Комбинации соединений по настоящему изобретению и других действующих средств могут вводиться совместно, в единой комбинации или по отдельности. Если применяется отдельное введение, введение одного из лекарственных средств может предшествовать другим, происходить одновременно с ними или осуществляться после остальных средств. Введение указанных терапевтических средств в комбинации, как правило, осуществляют в течение определенного промежутка времени (обычно, минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). В одном из вариантов осуществления термин комбинированная терапия охватывает введение двух или нескольких лекарственных средств как части отдельных режимов монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления предполагается, что комбинированная терапия охватывает последовательное введение указанных терапевтических средств, т.е. когда каждое терапевтическое средство вводят в другое время, а также способ, в котором введение указанных терапевтических средств или по крайней мере двух из указанных терапевтических средств осуществляется, в основном, одновременно. В основном, одновременное введение может быть достигнуто, например, введением субъекту одной капсулы, содержащей каждое из терапевтических средств в заданном соотношении или определенного количества отдельных капсул с каждым из терапевтических средств. Последовательное или, в основном, одновременное введение каждого из терапевтических средств может быть выполнено любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь перечисленным, пероральный путь, внутривенный путь, внутримышечный путь, а также непосредственную абсорбцию через слизистые оболочки тканей. Терапевтические средства могут вводиться одним и тем же путем или разными путями. Например,первое терапевтическое средство из выбранной комбинации может вводиться внутривенной инъекцией,тогда как другие терапевтические средства, входящие в комбинацию, могут вводиться перорально. С другой стороны, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально или все терапевтические средства могут вводиться внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводят терапевтические средства, не имеет строго решающего значения. Кроме того, термин комбинированная терапия охватывает введение терапевтических средств, как описано выше в другой комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными средствами лечения (например, хирургией, радиационным лечением или лечением медицинскими приборами). Если комбинированная терапия дополнительно включает нелекарственное лечение, нелекарственное лечение может проводиться в любое удобное время, до тех пор пока от совместного применения комбинации терапевтических средств и нелекарственного лечения достигается благоприятный результат. Например, в подходящих случаях благоприятный результат сохраняется при временной отмене нелекарственного лечения и введении только лекарственных средств, возможно, на протяжении нескольких дней или даже недель. Термины парентеральное введение и введенный парентерально в настоящем описании относятся к способам введения, отличным от введения через кишечник и местного введения, как правило,путем инъекции, и термины включают, но не ограничиваются перечисленным, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, внутриглазные, внутрисердечные,- 25012610 внутрикожные, интраперитонеальные, транстрахеальные, подкожные, подмускульные, внутрисуставные,подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии. Термин легочный в настоящем описании относится к любой части, ткани или органу в организме пациента, первичной функцией которого является газообмен с внешней средой, например газообмен О 2/СО 2. Легочный, как правило, относится к тканям дыхательного тракта. Таким образом, фраза легочное введение относится к введению состава, описанного в настоящем описании, в любую часть,ткань или орган, первичной функцией которого является газообмен с окружающей средой (например,рот, нос, глотка, ротовая часть глотки, гортанная часть глотки, гортань, трахея, киль, бронхи, бронхиолы,альвеолы). Кроме того, для целей настоящего изобретения легочный включает ткань или полость, которые случайно появляются в дыхательном тракте, в частности свищи. Фармацевтическая композиция представляет собой состав, содержащий раскрываемые соединения в форме, подходящей для введения субъекту. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представлена в массе или в виде единичной дозированной формы. Единичной дозированной формой является любая из различных форм, включающих, например, IV мешочек (IVвнутривенный), таблетку, один баллончик аэрозольного ингалятора или пузырек. Количество активного ингредиента (например, состава раскрываемого соединения или его соли) в единичной дозе композиции представляет собой эффективное количество, причем оно изменяется в соответствии с конкретным осуществляемым лечением. Специалисту в данной области будет очевидно, что иногда необходимо осуществить стандартные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от пути введения. Предполагаются разнообразные пути, включая пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный,интраперитонеальный, интраназальный и т.п. Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. В одном из вариантов осуществления активное соединение в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми требуемыми консервантами, буферными составами и пропеллентами. Термин мгновенная доза относится к составам описываемых соединений, которые представляют собой быстро диспергирующиеся дозированные формы. Термин немедленное высвобождение определяется как высвобождение соединения из дозированной формы в относительно короткий период времени, как правило, до 60 мин. Термин модифицированное высвобождение согласно определению включает отсроченное высвобождение, длительное высвобождение и импульсное высвобождение. Термин импульсное высвобождение определяется как последовательность высвобождения лекарственного средства из дозированной формы. Термин продолжительное высвобождение или длительное высвобождение определяется как непрерывное высвобождение соединения из дозированной формы в течение длительного периода времени. Термин субъект включает млекопитающих, например людей, домашних животных (например,собак, кошек, птиц и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коров, овец, свиней, лошадей,домашнюю птицу и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок, птиц и т.п.). Наиболее предпочтительно субъектом является человек. В настоящем описании фраза фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые с точки зрения обоснованного мнения медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемый эксципиент означает эксципиент, который применим при получении фармацевтической композиции, который является, в основном, безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения, и указанный термин включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтического применения в отношении людей. Термин фармацевтически приемлемый эксципиент в настоящем описании и формуле изобретения включает как один, так и более чем один подобный зксципиент. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, способны образовывать соли. Все такие формы также рассматриваются в объеме настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных или органических кислот, образованные основными остатками, как, например, аминами, щелочные или органические соли, образованные кислотными остатками,как, например, карбоновыми кислотами, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например,нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные- 26012610 соли включают, но не ограничивются перечисленным, соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой,бензолсульфоновой, бензойной, гидрокарбоновой, карбоновой, лимонной, этилендиаминтетрауксусной,этандисульфоновой, 1, 2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутамовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромисто-водородной, хлористоводородной, йодисто-водородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изетионовой, молочной,лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дигалловой, толуолсульфоновой и часто встречающихся аминокислот, например глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д. Другие примеры включают гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, 4 хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту,камфорсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1 карбоновую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третбутилуксусную кислоту, муконовую кислоту и т.п. Изобретение также охватывает соли, образованные в случае, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон заменен либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла, либо ионом алюминия; или связан с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Nметилглюкамин и т.п. Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные формы той же самой соли с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфные формы), как определено в настоящем описании. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть образованы из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент с помощью традиционных химических способов. В основном, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящих основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, используются неводные среды, например эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Например, на приведенной ниже схеме показано образование фармацевтически приемлемой хлористо-водородной соли исходного соединения, т.е. соединения 1, при обработке хлористо-водородной кислотой. Количество протонированных атомов и противоионов, связанных с солью, может регулироваться и оно зависит от количества кислотных/основных атомов в исходном соединении и количества кислоты,которая используется для обработки исходного соединения. В одном из вариантов осуществления изобретения при обработке хлористо-водородной кислотой образуется моногидрохлорид исходного соединения. В другом варианте осуществления при обработке хлористо-водородной кислотой образуется дигидрохлорид исходного соединения. Перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Например, соли могут включать, но не ограничиваются указанными, гидрохлориды и ацетаты соединений по настоящему изобретению, включающих фрагменты алифатических аминов, гидроксиламинные фрагменты и иминные фрагменты. Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в виде сложных эфиров, например фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например метиловый,этиловый или другой эфир. Помимо этого спиртовая группа соединений может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например ацетат, пропионат или другие эфиры. Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в виде пролекарств, например фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины пролекарство и фармацевтически приемлемые пролекарство в настоящем описании являются взаимозаменяемыми и относятся к любому соединению,которое образует активное исходное лекарственное соединение in vivo. Поскольку пролекарства, как известно, улучшают разнообразные желаемые качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут вводиться- 27012610 в форме пролекарств. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства раскрываемых в настоящем описании соединений, способы доставки этих пролекарств, а также композиции, содержащие указанные пролекарства. Имеется в виду, что пролекарства включают любые носители с ковалентными связями, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство по настоящему изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства по настоящему изобретению получают модификацией имеющихся в соединениях функциональных групп,таким образом, чтобы модифицирующие группы отщеплялись либо при стандартных операциях, либо invivo, образуя исходное соединение. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси, амино, сульфгидрильные, карбокси или карбонильные группы связаны с любой группой, которая может отщепляться in vivo с образованием свободного гидроксила, свободной аминогруппы, свободной сульфгидрильной группы, свободной карбоксигруппы или свободной карбонильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленными, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные бензоатов) и карбаматы (например, N, N-диметиламинокарбонил), образованные гидроксигруппами, сложноэфирные группыpl-92, Elsevier, New-York-Oxford (1985). В настоящем описании форма единственного числа также включают форму множественного, если контекст явно не указывает на обратное. Если не указано по-другому, все технические и научные термины, употребляемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно понимаются под этими терминами специалистом в области, к которой относится изобретение. В случае возникновения противоречий, данное описание будет иметь преимущественную силу. Все процентные доли и соотношения, используемые в настоящем описании, если не указано иное,являются массовыми. Эффективное количество соединения по настоящему изобретению представляет собой количество, которое при введении субъекту, имеющему заболевание или расстройство, приводит к регрессу заболевания или расстройства у субъекта. Количество раскрываемого соединения, которое следует вводить субъекту, будет зависеть от конкретного расстройства, способа введения, совместно вводимых соединений, если это введение осуществляется, а также от характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и переносимость лекарств. Компетентный специалист будет способен определить подходящие дозировки в зависимости от указанных и других факторов. В настоящем описании, термин эффективное количество относится к количеству соединения или комбинации соединений по настоящему изобретению, эффективному при введении по отдельности или в комбинации в качестве средства, способствующего сну. Например, эффективное количество относится к количеству соединения, присутствующего в составе или на медицинском устройстве, даваемом подвергаемому лечению пациенту или субъекту, которое проявляет биологическую активность. Комбинация соединений необязательно является синергической комбинацией. Синергия, как описано, например,Chou и Talalay, Adv.Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984), имеет место, когда воздействие соединений,вводимых в комбинации, больше чем суммарное воздействие соединений при введении по отдельности,в качестве самостоятельных средств. Как правило, синергический эффект наиболее явно проявляется при концентрациях соединений ниже оптимальной. Синергия может приводить к снижению цитотоксичности, увеличению снотворного действия, уменьшению эффекта последействия и ряду других полезных результатов в случае комбинации по сравнению с отдельными компонентами. Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое, в случае введения млекопитающему для лечения заболевания, достаточно для осуществления такого лечения данного заболевания. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, от заболевания и его тяжести, а также возраста, массы и т.д. млекопитающего, подвергаемого лечению. Термин фармакологический эффект в настоящем описании охватывает эффекты, вызываемые в организме субъекта, которые позволяют достичь намеченной цели лечения. В одном из вариантов осуществления фармакологический эффект означает, что первоначальные симптомы у подвергаемого лечению субъекта предотвращены, смягчены или уменьшены. Например, фармакологическим эффектом будет эффект, который приводит к предотвращению, смягчению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергаемого лечению субъекта. В другом варианте осуществления фармакологический эффект означает, что расстройства или симптомы первоначальных показаний у подвергаемого лечению субъекта предотвращены, смягчены или уменьшены. Например, фармакологический эффект будет эффектом, который приводит к предотвращению или уменьшению первоначальных симптомов у подвергаемого лечению субъекта.- 28012610 В настоящем изобретении разработан способ регулирования сна путем введения эффективного количества аналога локсапина по настоящему изобретению, который является структурой, проявляющей антагонизм в отношении гистаминного рецептора или набора гистаминных рецепторов. Кроме того, изобретение относится к новым аналогам локсапина. Эффективные регуляторы сна обладают определенными характеристиками, которые соответствуют повышенной эффективности и уменьшенным побочным эффектам. Эти характеристики включают желаемое время полужизни в организме субъекта, регулируемое наступление желаемого седативного действия и от минимального до не обнаруживаемого побочного воздействия на психомоторику, а также на центральную нервную систему (ЦНС) (выражающегося, например, в дефиците памяти, пониженном мышечном тонусе, полуопущенных веках или сонливости). Например, эффективные регуляторы сна обладают временем полужизни в организме людей менее 7 ч, менее 6 ч, менее 5 ч, менее 4 ч, примерно 3 ч и от 3 до 7 ч. Один из подходов к разработке эффективных регуляторов сна стратегически заключается в получении производных известных соединений или семейств соединений, обладающих активностью в качестве регуляторов сна. Получение производных известных соединений может улучшить одно или несколько биологических свойств, что позволяет полученным соединениям действовать лучшим образом. Примеры предпочтительных биологических свойств включают, но не ограничиваются перечисленными, стимулирование дискретного сна или гипнотического состояния, активность терапевтического соединения в течение дискретного периода времени, проникновение через барьер кровь-мозг в ЦНС, например, являющееся результатом липофильности заместителей или конформационной липофильности (т.е. липофильности из-за конкретной конформации, такой как, например, образование внутренней соли между карбоксилат-анионом и протонированным амином), регулирование времени полужизни терапевтического соединения, изменение заряда, изменение фармакокинетики, изменение log P на величину, равную единице или более, увеличенная селективность в отношении рецепторов, уменьшенное время периферической полужизни, возможность увеличения дозировки, увеличенное периферическое элиминирование, уменьшенная антимускариновая активность, уменьшенное антихолинергическое действие, а также любая комбинация перечисленных свойств. Получение производных соединений приводит к разнообразным эффектам, которые могут изменить механизм действия. Например, в некоторых обстоятельствах соединение, содержащее конкретную функциональную группу, такую как, например, сложноэфирная, карбоксильная или спиртовая группа, по сравнению с соединением без указанной группы обладает лучшей селективностью в отношении желаемого рецептора по сравнению с нежелательными рецепторами. В других обстоятельствах соединение,содержащее ту или иную функциональную группу, более активно в качестве терапевтического средства для лечения расстройств сна, чем соответствующее соединение без указанной группы. Результат превращения соединения в его производное зависит от особенностей присоединяемого фрагмента. При получении производных соединений с целью улучшения полезных биологических свойств и уменьшения нежелательных побочных эффектов имеется возможность реализации стратегии, основанной на потенциальных механистических эффектах взаимодействий. Например, в некоторых соединениях наличие фрагмента карбоновой кислоты приводит к появлению возможности образования внутримолекулярной ионной связи, которая включает соответствующий карбоксилат-анион, например в соединении возможно образование цвиттерионных частиц с атомом азота или формирование солевых мостиков. Такие взаимодействия приводят к благоприятным биологическим эффектам, таким как, например, конформационная липофильность, т.е. возрастание липофильности в результате образования конкретной конформации, например, образования внутренней соли между карбоксилат-анионом и протонированным амином. Такая конформационная липофильность делает возможным проникновение через барьер кровьмозг в ЦНС, не смотря на то что наличие двух полярных ионов, как обычно считается, препятствует прохождению через неполярный барьер кровь-мозг. Другое преимущество от присутствия фрагмента карбоновой кислоты заключается в улучшении способности соединения селективно связываться с желаемым рецептором. Соединения по настоящему изобретению также могут быть превращены в производные с целью получения пролекарств. Пролекарство включает форму-предшественника лекарственного соединения,которая метаболически трансформируется in vivo с образованием активного лекарственного средства. Далее в настоящем изобретении рассматривается применение пролекарств, которые превращаются invivo в соединения, регулирующие сон, применяемые в способах по настоящему изобретению (см., например, R.В.Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press,Chp.8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, для того,чтобы позволить соединениям, которые, как правило, не преодолевают барьер кровь-мозг, проникать через этот барьер) или фармакокинетики соединения, регулирующего сон. Например, анионная группа,такая как карбоксилат, сульфат или сульфонат, может быть этерифицирована, например, алкильной группой (например, метильной группой) или фенильной группой, с получением сложного эфира. Когда данный эфир вводят субъекту, эфир расщепляется, ферментативно или не ферментативно, восстановительно или гидролитически, высвобождая анионную группу. Такой сложный эфир может быть цикличе- 29012610 ским, например циклическим сульфатом или сульфоном, или два или несколько анионных фрагментов могут быть этерифицированы с помощью линкерной группы. Анионная группа может быть этерифицирована фрагментами (например, в алкоксиметиловых сложных эфирах), которые отщепляются с высвобождением промежуточно образующихся соединений, регулирующих сон, которые затем разлагаются с образованием активных соединений, регулирующих сон. В одном из вариантов осуществления пролекарство является восстановленной формой карбоксилата, сульфата или сульфоната, например спиртом или тиолом, который подвергается окислению in vivo с образованием соединения, регулирующего сон. Кроме того, анионный фрагмент может быть этерифицирован группой, которая активно транспортируется in vivo или которая селективно поглощается органами-мишенями. Эта стратегия применима к соединениям, регулирующим сон, для улучшения их эффективности и безопасности при клиническом применении. Одна из групп соединений, полезных при регулировании сна, связана с локсапином, который представляет собой психотерапевтическое средство, принадлежащее к семейству соединений, широко известных как трициклические антидепрессанты ("ТСА"). Локсапин представляет собой дибензоксазепиновое антипсихотическое средство, которое вызывает у различных видов животных фармакологические реакции, являющиеся типичными для реакций, наблюдаемых у большинства антипсихотических препаратов. Хотя точный механизм действия неизвестен, введение сукцината локсапина приводит к сильному торможению спонтанной двигательной активности. Локсапин рекомендован для лечения шизофрении. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу регулирования сна у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I) где Z выбирают из СО 2 Н, CO2R13 (где R13 представляет собой C1-С 6 алкил, CONR14R15, R14 и R15 независимо представляют собой водород или низший алкил), CONHS(О)2-алкила, CONHS(О)2 циклоалкила, CONHS(О)2-гетероалкила, CONHS(О)2-арила, CONHS(О)2-гетероарила, S(О)2NHCOалкила,S(О)2NHCO-циклоалкила,S(O)2NHCO-гетероалкила,S(О)2NHCO-арила,S(О)2NHCOCONHS(О)2NH-циклоалкила,CONHS(O)2NH-гетероалкила,гетероарила,CONHS(O)2NH-алкила,CONHS(О)2NH-арила, CONHS(О)2NH-гетероарила, SO3H, SO2H, S(О)NHCO-алкила, S(О)NHCO-арила,(тетразол) или или, при услоS(О)NHCO-гетероарила, Р(О)(OH)2, Р(О)ОН,вии, что если Z представляет собой СООН или COOR13, и R6 представляет собой Н или галоген R1-R5 иR7-R12, не каждый, представляет собой водород, и при условии, что, если m равно нулю, X отсутствует. В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I), предназначенные для применения в способах по настоящему изобретению, обладают одной или несколькими из следующих характеристик: константа ингибирования (Ki), относящаяся к связыванию с рецептором H1, имеет значение менее 500 нМ; Ki, относящаяся к нецелевому связыванию с нецелевыми рецепторами, выбранными из M1, М 2, М 3,D1, D2, 1 и 2, превышает 500 нМ и/или более чем в пять раз превышает Ki, относящуюся к рецепторуH1; величина времени фазы максимально глубокого медленного сна превышает 55% времени фазы медленного сна в час в течение третьего часа после введения соединения субъекту; общее интегральное увеличение фазы медленного сна не менее чем на 20 мин для доз соединения, которые вызывают максимальную консолидацию сна; наиболее продолжительный период сна превосходит по длительности 13 мин; чистый наиболее продолжительный период сна после введения соединения, скорректированный на исходное значение, полученное по крайней мере за 24 ч до введения соединения субъекту, больше или равен 3 мин; средний период сна превышает 5 мин в абсолютном максимуме; введение соединения субъ- 30