Миметические антитела glp – 1 человека, композиции, способы и применения

011583 Уровень техники Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к миметическим антителам GLP-1 млекопитающих, их конкретным частям и вариантам, характерным для биологически активных белков, фрагмента или лигандов, к кодирующим миметическое антитело GLP-1 и комплементарным нуклеиновым кислотам, к клеткам-хозяевам и способам их получения и применения, включая терапевтические препараты, введение и устройства. Предшествующий уровень техники Рекомбинантные белки являются развивающимся классом терапевтических средств. Такие рекомбинантные лекарственные средства привели к прогрессу белковых препаратов и химической модификации. Такие модификации потенциально могут расширить терапевтическое применение терапевтических белков, например, путем увеличения периода полужизни (например, путем блокирования воздействия на них протеолитических ферментов), путем усиления биологической активности или путем ослабления нежелательных побочных эффектов. Одной из таких модификаций является применение фрагментов иммуноглобулина, слитых с рецепторными белками, такими как энтерасепт. С целью обеспечить более длинный период полужизни или наделить терапевтические белки функциями, например функцией связывания с рецептором Fc, связывания с белком А и реакцией связывания комплемента, также были созданы белки с использованием Fc-домена. Диабет является усиливающейся эпидемией, которая в ожидании эффективного фармацевтического способа лечения, как предполагается, к 2025 году поразит более 300 миллионов человек. Диабет типа 2 составляет 90-95% всех случаев. Осложнения, возникающие вследствие длительно повышенного уровня глюкозы плазмы, включают сердечно-сосудистые заболевания, нефропатию, нейропатию и ретинопатию. Кроме того, на поздних стадиях диабета типа 2 -клетки поджелудочной железы погибают и поэтому прекращают секретировать инсулин. Современные способы лечения диабета сопровождаются разнообразными вредными побочными эффектами, включая гипогликемию и увеличение массы тела. Кроме того, современные способы лечения диабета типа 2 не излечивают болезнь, а просто отсрочивают для пациентов момент, когда потребуется инсулинотерапия. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой пептид из 37 аминокислот, который секретируется L-клетками кишечника после перорального введения глюкозы. Последующее эндогенное расщепление между 6-м и 7-м положениями создает биологически активный пептид GLP-1 (7-37). Последовательность пептида GLP-1 (7-37) можно разделить на 2 структурных домена. Аминоконцевой домен пептида участвует в передаче сигналов, в то время как остальная часть пептида, по-видимому, связывается с внеклеточными петлями рецептора GLP-1 в спиральной конформации. В ответ на глюкозу,активный GLP-1 связывается с рецептором GLP-1 в поджелудочной железе и вызывает увеличение секреции инсулина (инсулинотропное действие). Кроме того, показано, что GLP-1 замедляет опорожнение желудка, что уменьшает количество глюкозы, которое высвобождается в кровоток, и может уменьшать потребление пищи. Вместе эти действия снижают уровень глюкозы в крови. Также показано, что GLP-1 ингибирует апоптоз и усиливает пролиферацию -клеток в поджелудочной железе. Таким образом, GLP-1 является эффективным лекарственным средством, снижающим глюкозу крови и сохраняющим -клетки поджелудочной железы больных диабетом. Кроме того, активность GLP-1 контролируется уровнем глюкозы в крови. Когда уровень глюкозы в крови падает до определенного порогового значения, GLP-1 неактивен. Поэтому не существует риска возникновения гипогликемии, вызванной лечением, в котором используется GLP-1. Эффективность лечения GLP-1 была показана клинически. 6-недельная инфузия GLP-1 понизила уровни глюкозы плазмы натощак и средние 8-часовые уровни у больных диабетом типа 2. Лечение GLP1 также привело к улучшению функции -клеток. Экзенатид является аналогом GLP-1 и в настоящее время проходит клинические испытания. Экзенатид впервые был выделен из слюны ящерицы-ядозуба, и он на 53% идентичен GLP-1. Экзенатид может связываться с рецептором GLP-1 и инициировать каскад передачи сигнала, ответственный за различную активность, которую приписывают GLP-1 (7-37). В настоящее время показано, что экзенатид снижает уровень HbAlc и уровень фруктозамина в сыворотке больных диабетом типа 2. Кроме того, он задерживает опорожнение желудка и подавляет потребление пищи у здоровых добровольцев. Однако in vivo GLP-1 быстро инактивируется протеазой дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Поэтому применимость лечения с использованием пептидов GLP-1 ограничена их быстрым выведением и коротким периодом полужизни. Например, период полужизни GLP-1 (7-37) в сыворотке составляет всего лишь 3-5 мин. Время действия GLP-1 (7-36) амида при подкожном введении составляет приблизительно 50 мин. Даже аналоги и производные, которые устойчивы к эндогенному расщеплению протеазами, не обладают достаточно продолжительным периодом полужизни, чтобы избежать повторных введений в 24-часовой период. Например, экзенатид устойчив к DPP-IV, тем не менее, в сутки требуется двукратное введение перед приемами пищи из-за короткого периода полужизни и большой вариабельности фармакокинетики in vivo. NN2211, другое соединение, проходящее в настоящее время клинические испытания,-1 011583 является аналогом GLP-1, связанным с липидами. Ожидается, что его введение можно будет осуществлять 1 раз в сутки. Быстрое выведение терапевтического средства нежелательно в случаях, когда необходимо поддерживать высокий уровень средства в крови в течение длительного времени, так как в этом случае будут необходимы повторные введения. Кроме того, длительно действующее соединение особенно важно для больных диабетом, у которых предыдущий режим лечения включал только пероральный прием препаратов. Для таких больных период перехода к режиму, предусматривающему многочисленные инъекции препарата, чрезвычайно труден. Лечение GLP-1, который имеет повышенный период полужизни, имело бы значительное преимущество перед другими разрабатываемыми пептидами GLP-1 и соединениями. Соответственно, имеется потребность в создании улучшенных и/или измененных вариантов терапевтических белков GLP-1, у которых отсутствовали бы другие трудности, известные в данной области. Технология миметических антител обеспечивает новую платформу доставки для пептидных препаратов. Миметическое антитело GLP-1 может обеспечить способ длительной доставки пептида GLP-1, усовершенствуя пептиды GLP-1, разрабатываемые в настоящее время. Кроме того, на основании димерной структуры и особенностей распределения в тканях, миметическое антитело GLP-1 могло бы иметь дифференцируемые особенности относительно секреции инсулина, сохранения -клеток и приема пищи. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к миметическим антителам GLP-1 человека, включая модифицированные иммуноглобулины, продукты расщепления и другие их конкретные части и варианты, а также к композициям миметических антител GLP-1, кодирующим или комплементарным нуклеиновым кислотам, векторам, клеткам-хозяевам, композициям, препаратам, устройствам, трансгенным животным,трансгенным растениям и способам их получения и применения, которые описаны и/или которые возможны в соответствии с настоящим описанием, в сочетании с тем, что известно в данной области. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному выделенному миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианту, которые описаны в описании и/или известны в данной области. Миметическое антитело GLP-1 может необязательно содержать по меньшей мере одну область СН 3, непосредственно связанную по меньшей мере с одной областью СН 2, непосредственно связанной по меньшей мере с одной частью по меньшей мере одной шарнирной области или ее фрагментом (Н), непосредственно связанной по меньшей мере с одной составляющей вариабельной области (V),непосредственно связанной с необязательной линкерной последовательностью (L), непосредственно связанной по меньшей мере с одним терапевтическим пептидом GLP-1 (Р). В предпочтительном варианте осуществления пара СН 3-СН 2-шарнирная область-последовательность частичной области V - линкер-последовательность терапевтического пептида - пара, необязательно связанная ассоциативной или ковалентной связью, такой как, но ей не ограничеваясь, по меньшей мере одной дисульфидной связью Cys-Cys или по меньшей мере одной СН 4 или другой последовательностью иммуноглобулина. В одном из вариантов осуществления миметическое антитело GLP-1 образует формулу (I)(P(n)-L(o)-V(p)-H(q)-CH2(r)-CH3(s(t) где Р представляет собой по меньшей мере один биоактивный пептид GLP-1, вариант или производное, L представляет собой по меньшей мере одну линкерную последовательность, которая может быть полипептидом, который обеспечивает структурную гибкость, позволяя миметическому антителу принимать альтернативную ориентацию и придавая свойства связывания, V представляет собой по меньшей мере одну часть С-конца вариабельной области иммуноглобулина, Н представляет собой по меньшей мере часть вариабельной шарнирной области иммуноглобулина, СН 2 представляет собой по меньшей мере часть константной области СН 2 иммуноглобулина, СН 3 представляет собой по меньшей мере часть константной области СН 3 иммуноглобулина, n равно целому числу от 1 до 10, и o, р, q, r, s и t могут быть независимо равны целому числу от 0 до 10, имитируя различные типы молекул иммуноглобулинов, например, но ими не ограничиваясь, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, IgE, или любой их подкласс и т.п., или любое их сочетание. Вариабельная область последовательности антитела может без ограничения быть по меньшей мере одной частью по меньшей мере одной SEQ ID NO: 47-55 или их фрагментов, которые описаны в таблице ниже, и дополнительно, необязательно, содержать по меньшей мере одну замену, вставку или делецию,которые дополнительно показаны на фиг. 1-9 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТ US04/19898), поданной 24 июня 2004 года и опубликованной 20 января 2005 года, с соответствующими SEQ ID NO: 1-9. СН 2, СН 3 и шарнирная область могут без ограничения представлять собой по меньшей мере одну часть по меньшей мере одной из последовательностей SEQ ID NO: 56-64 или их фрагмент, которые описаны в таблице ниже, и дополнительно, необязательно, содержать по меньшей мере одну замену, вставку или делецию, которые дополнительно показаны на фиг. 32-40 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТSEQ ID NO: 32-40. Таким образом, миметическое антитело GLP-1 по настоящему изобретению имитирует по меньшей мере часть антитела или иммуноглобулиновой структуры или функции с присущими ей свойствами и функциями, обеспечивая при этом терапевтический пептид GLP-1 с присущими ему или приобретенны-2 011583 ми in vitro, in vivo или in situ свойствами или активностью. Различные части антитела и части терапевтического пептида миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению могут изменяться, как описано в настоящем описании, в сочетании с тем, что известно в данной области. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному выделенному миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианту, которые обладают по меньшей мере одной активностью, например, но им не ограничиваясь, известной биологической активностью по меньшей мере одного биоактивного пептида или полипептида GLP-1, соответствующего части Р формулы (I), которые описаны в настоящем описании или известны в данной области. В одном из аспектов настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному выделенному миметическому антителу GLP-1 человека, содержащему по меньшей мере одну полипептидную последовательность SEQ ID NO: 1, или, необязательно, с одной или несколькими заменами, делециями или вставками, как описано здесь или известно в данной области. Еще в одном аспекте по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по изобретению имитирует связывание по меньшей мере одного пептида GLP-1 или полипептида, соответствующего части Р миметического антитела формулы (I), по меньшей мере с одним эпитопом, содержащим по меньшей мере от 1-3 до полноразмерной аминокислотной последовательности по меньшей мере одного лиганда, например, но им не ограничиваясь, рецептора GLP-1 или его фрагмента, где лиганд связывается по меньшей мере с частью SEQ ID NO: 1 или, необязательно, с одной или несколькими заменами, делециями или вставками,как описано здесь или известно из уровня техники. По меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 может, необязательно, связываться с рецептором GLP-1 с аффинностью по меньшей мере 10-9 М, по меньшей мере 10-10 М, по меньшей мере 10-11 М или по меньшей мере 10-12 М. Таким образом, миметическое антитело GLP-1 может быть скринировано на соответствующую активность в соответствии с известными способами, такими как, но ими не ограничиваясь, активность связывания с рецептором или его фрагментом. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному антиидиотипическому антителу к по меньшей мере одному миметическому антителу GLP-1 по настоящему изобретению. Антиидиотипическое антитело или фрагмент специфически связывается по меньшей мере с одним миметическим антителом GLP-1 по настоящему изобретению. Антиидиотипическое антитело включает любой белок или пептид, содержащий молекулу, которая содержит по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но ей не ограничиваясь, по меньшей мере одна область, определяющая комплементарность (CDR) тяжелой или легкой цепи, или ее часть, связывающая лиганд, вариабельная область легкой или тяжелой цепи, константная область легкой или тяжелой цепи, каркасная область или любая их часть,которая конкурентно связывается со связывающей лиганд областью GLP-1 по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению. Такие идиотипические антитела по изобретению могут содержать или быть получены от любого млекопитающего, такого как, но ими не ограничиваясь, человек, мышь, кролик, крыса, грызун, примат и т.п. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к выделенным молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим комплементарный, обладающий значительной идентичностью или гибридизованный с полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1 или к их конкретным частям или вариантам, содержащим по меньшей мере одну конкретную последовательность, домен, его часть или вариант. Настоящее изобретение дополнительно относится к рекомбинантным векторам, содержащим по меньшей мере одно из указанных выделенных миметических антител GLP-1, или к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1, клеткам-хозяевам, содержащим такие нуклеиновые кислоты и/или рекомбинантные векторы, а также к способам получения и/или применения такого миметического антитела GLP-1 или нуклеиновых кислот антиидиотипического антитела к миметическому антителу GLP-1, векторов и/или клеток-хозяев. Также изобретение относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей по меньшей мере одно выделенное миметическое антитело GLP-1 млекопитающего или антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1; к вектору, состоящему из выделенной нуклеиновой кислоты, содержащему выделенную нуклеиновую кислоту, и/или к прокариотической или эукариотической клетке-хозяину, содержащей выделенную нуклеиновую кислоту. Клетка-хозяин необязательно может представлять собой по меньшей мере одну клетку-хозяин, выбранную из COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, СНО, BSC1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, клеток миеломы или лимфомы или любой их производной, иммортализованной или трансформированной указанной клетки. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному способу экспрессии по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или антиидиотипического антитела к миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианта в клетке-хозяине, предусматривающему культивирование клетки-хозяина, как описано здесь и/или известно из уровня техники, в условиях, где по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1 или его конкретная часть или вариант экспрессируются в количестве, поддающемся обнаружению и/или выделению. Также изобретение относится к способу получения по меньшей мере од-3 011583 ного миметического антитела GLP-1 или антиидиотипического антитела к миметическому антителуGLP-1, предусматривающему трансляцию нуклеиновой кислоты, кодирующей миметическое антителоGLP-1 или антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1, в условиях in vitro, in vivo или in situ, таких что миметическое антитело GLP-1 или антиидиотипическое антитело к миметическому антителу GLP-1 экспрессируется в количествах, поддающихся обнаружению или выделению. Также изобретение относится к способу получения по меньшей мере одного выделенного миметического антитела GLP-1 человека или антиидиотипического антитела к GLP-1 по настоящему изобретению, предусматривающему получение клетки-хозяина или трансгенного животного, или трансгенного растения, способного к экспрессии миметического антитела GLP-1 или антиидиотипического антитела кGLP-1 в поддающихся выделению количествах. Кроме того, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному миметическому антителуGLP-1, полученному вышеупомянутыми способами. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, содержащей:(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую выделенное миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, и/или миметическое антитело GLP-1, описанное здесь; и (b) подходящий носитель или разбавитель. Носитель или разбавитель необязательно могут быть фармацевтически приемлемыми согласно известным методикам. Композиция необязательно может дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное соединение, белок или композицию. Также изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно выделенное миметическое антитело GLP-1 человека и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может необязательно дополнительно содержать эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранного по меньшей мере из одной визуализируемой метки или репортерной молекулы, противоинфекционного средства, лекарственного средства, действующего на сердечно-сосудистую (СС) систему, лекарственного средства, действующего на центральную нервную систему (ЦНС), лекарственного средства, действующего на вегетативную нервную систему(ВНС), лекарственного средства, действующего на дыхательные пути, лекарственного средства, действующего на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), гормонального лекарственного средства, лекарственного средства, действующего на водный или электролитный баланс, гематологического лекарственного средства, противоопухолевого, иммуномодулирующего лекарственного средства, глазного, ушного или назального лекарственного средства, лекарственного средства для местного применения, нутритивного лекарственного средства, антагониста TNF, противоревматического средства, миорелаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного средство (НПВС), анальгезирующего средства,анестезирующего средства, седативного средства, средства для местной анестезии, блокатора нервномышечной передачи, антимикробного, противопсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммуносупрессивного средства, гормона роста, заместительного гормонального средства, радиофармпрепарата, антидепрессанта, нейролептика, стимулятора, средства для лечения астмы, бета-агониста, стероида для ингаляционного введения, эпинефрина или его аналога, цитокина или антагониста цитокина. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки терапевтически или профилактически эффективного количества по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта по настоящему изобретению. Настоящее изобретение, кроме того, относится по меньшей мере к одному способу получения миметического антитела GLP-1 или композиции для введения терапевтически эффективного количества для модуляции или лечения по меньшей мере одного состояния, связанного с GLP-1, в клетке, ткани,органе, у животного или пациента и/или перед, после или во время связанного состояния, известного из уровня техники и/или описанного в описании. Настоящее изобретение, кроме того, относится по меньшей мере к одному миметическому антителуGLP-1, его конкретной части или варианту для использования в способе или композиции, которая вводится в терапевтически эффективном количестве для модуляции, для лечения или ослабления симптомов по меньшей мере одного метаболического, иммунного, сердечно-сосудистого, инфекционного заболевания, злокачественной опухоли и/или неврологического расстройства в клетке, ткани, органе, у животного или пациента и/или, что необходимо при различных заболеваниях, например, но этим не ограничиваясь,до, после или во время связанного заболевания или состояния, на которое направлено лечение, как известно из уровня техники. Настоящее изобретение, кроме того, относится по меньшей мере к одному миметическому антителуGLP-1, его конкретной части или варианту, используемому в способе или композиции, которая вводится в терапевтически эффективном количестве для модуляции, лечения или ослабления симптомов по меньшей мере одного из следующих заболеваний: диабета или расстройства, связанного с нарушеним метаболизма инсулина, заболевания костей и суставов, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания зубов или полости рта, дерматологического заболевания, заболевания уха, носа или горла, эндокринного или метаболического расстройства, желудочно-кишечного заболевания, гинекологического заболевания, заболевания печени или желчных путей, акушерского заболевания, гематологического заболевания, имму-4 011583 нологического или аллергического заболевания, инфекционной болезни, мышечно-скелетного заболевания, онкологического заболевания, неврологического заболевания, расстройства алиментарного происхождения, офтальмологического заболевания, педиатрического заболевания, отравления, психиатрического заболевания, заболевания почек, заболевания легких или любого другого известного заболеванияStation, NJ (1999), который приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме), что необходимо при различных заболеваниях, например, но этими не ограничиваясь, перед, после или во время связанного заболевания или состояния, на которое направлено лечение, как известно из уровня техники. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки для диагностики состояний, связанных с GLP-1, по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению. Настоящее изобретение, кроме того, относится по меньшей мере к одному способу или композиции миметического антитела GLP-1 для диагностики по меньшей мере одного связанного с GLP-1 состояния в клетке, ткани, органе, у животного или пациента и/или перед, после или во время связанного состояния, как известно из уровня техники и/или как описано в настоящем описании. Изобретение также относится к способу диагностики или лечения болезненного состояния в клетке,ткани, органе или у животного, который предусматривает приведение в контакт или введение композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного выделенного миметического антитела GLP-1 человека по настоящему изобретению, в клетку, ткань, орган или животное. Способ может,необязательно, дополнительно предусматривать использование эффективного количества 0,001-50 мг/кг клеток, ткани, органа или животного в течение 0-24 ч, 1-7 дней, 1-52 недель, 1-24 месяцев, 1-30 лет или любого диапазона или значения. Способ может необязательно дополнительно предуматривать приведение в контакт или введение по меньшей мере одним путем, выбранным из парентерального, подкожного,внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, эндобронхиального, внутрибрюшного, интракапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, в желудочки головного мозга, в мозжечок, в толстую кишку, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, интраперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, в предстательную железу, интрапульмонального, в прямую кишку, интраренального, в сетчатку, внутрипозвоночного, внутрисиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, в очаг повреждения,болюсного, влагалищного, ректального, буккального, подъязычного, интраназального или чрескожного. Способ может необязательно дополнительно предусматривать введение перед, одновременно или после приведения в контакт или введения пс меньшей мере одной композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранного из по меньшей мере одной визуализируемой метки или репортерной молекулы, противоинфекционного средства, противодиабетического средства или средства, применяющегося при нарушениях метаболизма инсулина, лекарственного средства, действующего на сердечно-сосудистую (СС) систему, лекарственного средства, действующего на центральную нервную систему (ЦНС), лекарственного средства, действующего на вегетативную нервную систему (ВНС), лекарственного средства, действующего на дыхательные пути, лекарственного средства, действующего на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), гормонального лекарственного средства, лекарственного средства, действующего на водный или электролитный баланс, гематологического лекарственного средства, противоопухолевого, иммуномодулирующего лекарственного средства, глазного, ушного или назального лекарственного средства, лекарственного средства для местного применения, нутритивного средства, антагониста TNF, противоревматического средства, миорелаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), анальгезирующего средства, анестезирующего средства, седативного средства, средства для местной анестезии, блокатора нервно-мышечной передачи, антимикробного, противопсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммуносупрессивного средства, гормона роста, заместительного гормонального средства, радиофармпрепарата, антидепрессанта,нейролептика, стимулятора, средства для лечения астмы, бета-агониста, стероида для ингаляционного введения, эпинефрина или его аналога, цитокина или антагониста цитокина. Кроме того, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему по меньшей мере одно выделенное миметическое антитело GLP-1 человека по изобретению, где устройство подходит для приведения в контакт или введения по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 по меньшей мере одним путем, выбранным из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, эндобронхиального, внутрибрюшного, интракапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, в желудочки головного мозга, в мозжечок, в толстую кишку, интрацервикального,внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, интраперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, в предстательную железу, интрапульмонального, в прямую кишку, интраренального, в сетчатку, внутрипозвоночного, внутрисиновиального,внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, в очаг повреждения, болюсного, влагалищного,ректального, буккального, подъязычного, интраназального или чрескожного.-5 011583 Также предложено изделие для фармацевтического или диагностического применения у человека,содержащее упаковку и контейнер, содержащий раствор или лиофилизованную форму по меньшей мере одного выделенного миметического антитела GLP-1 человека по настоящему изобретению. Изделие необязательно может содержать контейнер в качестве компонента устройства или системы для парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, эндобронхиального, внутрибрюшного, интракапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного введения, введения в желудочки головного мозга, в мозжечок, в толстую кишку, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, интраперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального введения, введения в предстательную железу, интрапульмонального, в прямую кишку, интраренального, в сетчатку, внутрипозвоночного, внутрисиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, в очаг повреждения, болюсного, влагалищного, ректального,буккального, подъязычного, интраназального или чрескожного введения. Настоящее изобретение, кроме того, относится к любому изобретению, описанному в настоящем описании. Описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует нуклеотидную и пептидную последовательности ММВ (миметического антитела) GLP-1 в каркасе IgG1, показывая важные функциональные домены. Фиг. 2 А-2 С иллюстрируют испытания связывания ММВ GLP-1 FACS. Фиг. 2 А показывает, что ММВ GLP-1 связывается с клетками HEK293, сверхэкспрессирующими GLP-1R. Серая область: ММВGLP-1, но не вторичное; серая линия: только вторичное; пунктир: отрицательный контроль ММВ и вторичное; черная линия: ММВ GLP-1 и вторичное. Фиг. 2 В показывает, что ММВ GLP-1 не связывается с контролем - клетками HEK293. Серая область: ММВ GLP-1, но не вторичное; черная линия: только вторичное; серая линия: ММВ GLP-1 и вторичное. Фиг. 2 С показывает, что аналог пептида GLP-1 (A2S) способен конкурировать с ММВ GLP-1 за связывание с клетками HEK293, сверхэкспрессирующимиGLP-1R. Серая область: ММВ GLP-1, но не вторичное; черная линия: ММВ GLP-1 и вторичное; пунктир: ММВ GLP-1, 0,2 нМ конкурента, вторичное; пунктир: ММВ GLP-1, 20 нМ конкурента, вторичное; серая линия: ММВ GLP-1, 100 нМ конкурента, вторичное. Фиг. 3 А-3 Е иллюстрируют исследование ММВ GLP-1 на цАМФ. Фиг. 3 А: wt ММВ GLP-1 в каркасеIgG1; фиг. 3 В: пептид GLP-1; фиг. 3 С: ММВ GLP-1 (A2G) в каркасе IgG4 (Ala/Ala, Ser-Pro); фиг. 3D: ММВ GLP-1 (A2S) в каркасе IgG4 (Ala/Ala, Ser-Pro); фиг. 3 Е: wt ММВ GLP-1 в каркасе IgG4 (Ala/Ala,Ser-Pro). Фиг. 4 иллюстрирует устойчивость ММВ GLP-1 к расщеплению DPP-IV. Фиг. 5 показывает стабильность ММВ GLP-1 в сыворотке. Фиг. 6 демонстрирует, что ММВ GLP-1 вызывают секрецию инсулина в клетках RINm. Фиг. 6 А показывает, что пептид GLP-1 (7-36) и пептид экзендин-4 стимулируют секрецию инсулина в клеткахGLP-1 (A2G) в каркасе IgG4 (Ala/Ala, Ser-Pro) активны в стимуляции секреции инсулина в клетках RINm. Фиг. 7 демонстрирует, что ММВ GLP-1 снижает глюкозу (фиг. 7 А) дозозависимым образом (фиг. 7 В). Фиг. 8 показывает фармакокинетический профиль четырех ММВ GLP-1 (A2G, A2S, Ех-сар и дикий тип) у макаки-крабоеда. Фиг. 9 показывает влияния ММВ GLP-1 во время перорального теста на толерантность к глюкозе у мышей, больных диабетом. Фиг. 10 показывает влияния ММВ GLP-1 на глюкозу крови натощак при хроническом введении мышам, больным диабетом. Фиг. 11 показывает влияния ММВ GLP-1 в пероральным тесте на толерантность к глюкозе после хронического введения мышам, больным диабетом. Фиг. 12 показывает влияния ММВ GLP-1 на уменьшение HbAlc после хронического введения мышам, больным диабетом. Фиг. 13 показывает влияния ММВ GLP-1 на уровни глюкозы (фиг. 13 А) и инсулина (фиг. 13 В) в крови при пероральном тесте на толерантность к глюкозе у здоровых макак-крабоедов. Фиг. 14 показывает влияния ММВ GLP-1 на окрашивание инсулина в островках мышей, больных диабетом, после однократного введения. Фиг. 15 демонстрирует, что ММВ GLP-1 задерживает опорожнение желудка у здоровых собак. Фиг. 16 демонстрирует, что ММВ GLP-1 снижает глюкозу крови в пероральном тесте на толерантность к глюкозе у мышей с ожирением, вызванным питанием. Фиг. 17 демонстрирует, что ММВ GLP-1 снижает уровень глюкозы в крови (фиг. 17 А) и снижает уровень инсулина (фиг. 17 В) при интраперитонеальном тесте на толерантность к глюкозе у мышей,больных диабетом. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным, рекомбинантным и/или синтетическим миметическим антителам или их конкретным частям или вариантам, а также композициям и кодирующим молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по-6 011583 меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1. Такие миметические антитела или их конкретные части или варианты по настоящему изобретению содержат конкретные последовательности миметического антитела GLP-1, его домены, фрагменты и конкретные варианты и способы получения и применения указанных нуклеиновых кислот и миметических антител или их конкретных частей или вариантов,включая терапевтические композиции, способы и устройства. Настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному выделенному миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианту, которые описаны в настоящем описании и/или известны из уровня техники. Миметическое антитело GLP-1 может необязательно содержать по меньшей мере одну область СН 3, непосредственно связанную по меньшей мере с одной областью СН 2, непосредственно связанной по меньшей мере с одной шарнирной областью или ее фрагментом (Н), непосредственно связанной по меньшей мере с одной составляющей вариабельной области (V), непосредственно связанной с необязательной линкерной последовательностью (L), непосредственно связанной по меньшей мере с одним терапевтическим пептидом GLP-1 (Р). В предпочтительном варианте осуществления миметическое антитело GLP-1 образует формулу (I)(P(n)-L(o)-V(p)-H(q)-CH2(r)-CH3(s(t) где Р представляет собой по меньшей мере один биоактивный пептид GLP-1, L представляет собой по меньшей мере одну линкерную последовательность, которая может быть полипептидом, который обеспечивает структурную гибкость, позволяя миметическому антителу принимать альтернативную ориентацию и придавая свойства связывания, V представляет собой по меньшей мере одну часть С-конца вариабельной области иммуноглобулина, Н представляет собой по меньшей мере часть вариабельной шарнирной области иммуноглобулина, СН 2 представляет собой по меньшей мере часть константной области СН 2 иммуноглобулина, СН 3 представляет собой по меньшей мере часть константной области СН 3 иммуноглобулина, m, n, о, p, q, r, s и t могут быть независимо равны целому числу от 0 до 10, имитируя различные типы молекул иммуноглобулинов, например, но ими не ограничиваясь, IgG1, IgG2, IgG3,IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, IgE, или любой их подкласс и т.п., или любое их сочетание. Таким образом, миметическое антитело GLP-1 по настоящему изобретению имитирует структуру антитела с присущими ей свойствами и функциями, при этом обеспечивая терапевтический пептид и присущие ему или приобретенные in vitro, in vivo или in situ свойства или активность. В предпочтительном варианте осуществления, когда t=1, мономер СН 3-СН 2-шарнирная область-неполная J последовательность-линкер-терапевтический пептид может быть связан с другими мономерами с помощью ассоциативной или ковалентной связи, например, но ей не ограничиваясь, дисульфидной связью Cys-Cys. Различные части антитела и части терапевтического пептида GLP-1 по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению могут изменяться, как описано в настоящем описании, в сочетании с тем, что известно из уровня техники. Часть СН 3-СН 2-шарнирная область можно изменять в широких пределах и, таким образом, образовывать вариант по настоящему изобретению, при условии сохранении связывания с рецептором реутилизации. В таких вариантах можно удалить один и более природных сайтов, которые обеспечивают структурные особенности или функциональную активность, не требующихся для слитых молекул по настоящему изобретению. Эти сайты можно удалить, например, путем замены или удаления остатков, вставки остатков в сайт или путем укорочения областей, содержащих сайт. Вставленные или замененные остатки также могут быть измененными аминокислотами, такими как пептидомиметики или D-аминокислоты. У варианта СН 3-СН 2-шарнирная область может отсутствовать один и более природных сайтов или остатков, которые влияют или вовлечены в: (1) формирование дисульфидной связи, (2) несочетаемость с выбранной клеткой-хозяином, (3) гетерогенность при экспрессии в выбранной клетке-хозяине, (4) гликозилирование, (5) взаимодействие с комплементом, (6) связывание с рецептором Fc, отличным от рецептора реутилизации, или (7) антителозависимую клеточную цитотоксичность. Характерные варианты СН 3 СН 2-шарнирная область включают молекулы и последовательности, в которых: 1. сайты, вовлеченные в образование дисульфидной связи, удалены. Такое удаление позволит избежать взаимодействия с другими цистеинсодержащими белками, которые присутствуют в клетке-хозяине, используемой для продукции молекул по изобретению. С этой целью остатки цистеина могут быть удалены или заменены другими аминокислотами (например, аланином, серином). Даже если остатки цистеина удалены, одноцепочечные домены СН 3-СН 2-шарнирная область по-прежнему могут образовывать димерный домен СН 3 СН 2-шарнирная область, т.е. удерживаясь вместе нековалентно; 2. область СН 3-СН 2-шарнирная область модифицирована таким образом, чтобы сделать ее более совместимой с выбранной клеткой-хозяином. Например, если молекула экспрессируется рекомбинантно в бактериальной клетке, такой как Е. coli, то можно удалить последовательность РА шарнирной области, которая может распознаваться расщепляющим ферментом Е. coli, таким как пролиниминопептидаза; 3. часть шарнирной области удалена или заменена другими аминокислотами для предотвращения гетерогенности во время экспрессии в выбранной клетке-хозяине; 4. один или более сайтов гликозилирования удалены. Остатки, которые обычно гликозилированы (например, аспарагин) могут вызвать цитолитическую реакцию. Такие остатки могут быть удалены или заменены негликозилированными остатками (например, аланином); 5. сайты, вовлеченные во взаимодействие с комплементом, такие как сайт связывания C1q, удалены. Вовлечение комплемента-7 011583 для молекул по настоящему изобретению может оказаться отрицательным, и его можно избежать с помощью такого варианта; 6. удалены сайты, влияющие на связывание с рецепторами Fc, отличными от рецептора реутилизации. Участок СН 3-СН 2-шарнирная область может иметь сайты для взаимодействия с определенными лейкоцитами, которые не требуются для слитых молекул по настоящему изобретению и, следовательно, могут быть удалены; 7. сайт ADCC удален. Сайты ADCC известны в данной области; касательно сайтов ADCC в IgG1 см., например, Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992). Эти сайты тоже не требуются для слитых молекул по настоящему изобретению и, следовательно, могут быть удалены. Линкерный полипептид обеспечивает структурную гибкость, позволяя миметическому антителу принимать альтернативную ориентацию и придавая свойства связывания. Если такой линкерный полипептид присутствует, его химическая структура не важна. Линкер предпочтительно состоит из аминокислот, соединенных вместе пептидными связями. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления линкер состоит из 1-20 аминокислот, связанных пептидными связями, где аминокислоты выбирают из 20 природных аминокислот. Некоторые из этих аминокислот могут быть гликозилированы,что хорошо известно специалистам в данной области. В более предпочтительном варианте осуществления 1-20 аминокислот выбраны из глицина, аланина, серина, пролина, аспарагина, глутамина и лизина. Еще более предпочтительно в линкере преобладают аминокислоты, которые не имеют стерических затруднений, такие как глицин и аланин. Таким образом, предпочтительными линкерами являются поли(Gly-Ser), полиглицины (особенно (Gly)4, (Gly)5), поли(Gly-Ala) и полиаланины. Другие конкретные примеры линкеров включают (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO: 65), (Gly)3AsnGlySer (Gly)2 (SEQ ID NO: 66),(Gly)3Cys (Gly)4 (SEQ ID NO: 67) и GlyProAsnGlyGly (SEQ ID NO: 68). Поясняя вышеупомянутую номенклатуру, например, (Gly)3Lys (Gly)4 означает Gly-Gly-Gly-Lys-GlyGly-Gly-Gly. Сочетания Gly и Ala тоже предпочтительны. Линкеры, показанные здесь, являются иллюстративными; линкеры в рамках настоящего изобретения могут быть намного длиннее и могут включать другие остатки. Также возможны непептидные линкеры. Например, могут быть использованы алкильные линкеры,такие как -NH-(СН 2)sC(О)-, где s=2-20. Эти алкильные линкеры могут быть дополнительно замещены любыми группами, не имеющими стерических затруднений, такими как низшие алкильные группы (например, C1-С 6), низшие ацильные группы, галогены (например, Cl, Br), CN, NH2, фенил и т.д. Иллюстративный непептидный линкер представляет собой линкер PEG, который имеет молекулярную массу 100-5000 кДа, предпочтительно 100-500 кДа. Пептидные линкеры могут быть модифицированы с образованием производных тем же способом, который описан выше. Используемые в настоящем описании пептид GLP-1 или пептид GLP-1, вариант или производное могут быть по меньшей мере одним пептидом GLP-1, фрагментом GLP-1, гомологом GLP-1, аналогом GLP-1 или производным GLP-1. Пептид GLP-1 состоит из приблизительно от 25 приблизительно до 45 природных или неприродных аминокислот, которые обладают достаточной гомологией с природнымGLP-1 (7-37), при этом они проявляют инсулинотропную активность при связывании с рецептором GLP-1 на-клетках поджелудочной железы. GLP-1 (7-37) имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gtn-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-TrpLeu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly Фрагмент GLP-1 является полипептидом, полученным после усечения одной или нескольких аминокислот на N-конце и/или С-конце GLP-1 (7-37) или его аналога или производного. Гомолог GLP-1 является пептидом, в котором одна или несколько аминокислот добавлены к N-концу и/или С-концу GLP-1(7-37) или его фрагмента или аналога. Аналог GLP-1 является пептидом, в котором одна или несколько аминокислот GLP-1 (7-37) были модифицированы и/или заменены. Аналог GLP-1 обладает достаточной гомологией с GLP-1 (7-37) или фрагментом GLP-1 (7-37), при этом аналог обладает инсулинотропной активностью. Производное GLP-1 определено как молекула с аминокислотной последовательностью пептида GLP-1, гомолога GLP-1 или аналога GLP-1, но дополнительно имеющая химическую модификацию одной или нескольких боковых групп аминокислот, -атомов углерода, концевой аминогруппы или концевой карбоксигруппы. Многочисленные активные фрагменты GLP-1, аналоги и производные известны в данной области, и любой из этих аналогов и производных также может быть частью миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению. Некоторые аналоги GLP-1 и фрагменты GLP-1, известные из уровня техники,раскрыты в патентах США 5118666, 5977071 и 5545618, а также Adelhorst, et al., J. Biol. Chem. 269: 6275 (1994). Примеры включают, но ими не ограничиваются, GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36),Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (7-37), Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37) и Lys18-GLP-1 (7-37). Миметическое антитело GLP-1, часть миметического антитела GLP-1, или фрагмент миметического антитела GLP-1, и/или вариант миметического антитела GLP-1 и т.п. обладает, имитирует или воспроизводит по меньшей мере одну биологическую активность, например, но им не ограничиваясь, связывание с лигандом, in vitro, in situ и/или предпочтительно in vivo, по меньшей мере одного пептида GLP-1, его варианта или производного, например, но им не ограничиваясь, по меньшей мере одногоSEQ ID NO: 1. Например, подходящее миметическое антитело GLP-1, его конкретная часть или вариант-8 011583 могут также модулировать, повышать, изменять, активизировать по меньшей мере одну передачу сигнала от рецептора GLP-1 или другую измеримую или детектируемую активность. Миметические антитела GLP-1, используемые в способах и композициях по настоящему изобретению, характеризуются подходящей аффинностью связывания с белковыми лигандами, например с рецепторами GLP-1, и, необязательно и предпочтительно, обладают низкой токсичностью. В частности, в настоящем изобретении можно использовать миметическое антитело GLP-1, в котором отдельные компоненты, такие как часть вариабельной области, константной области (без СН 1 части) и каркаса или любой их части (например, часть J, D или V областей вариабельной области тяжелой или легкой цепи; по меньшей мере часть по меньшей мере одной шарнирной области, константной области тяжелой цепи или легкой цепи и т.п.), по отдельности и/или вместе, необязательно и предпочтительно, обладают низкой иммуногенностью. Миметические антитела, которые могут использоваться по изобретению, необязательно отличаются способностью воздействовать на пациентов в лечебных целях длительное время с облегчением симптомов удовлетворительно или превосходно и с низкой токсичностью. Низкая иммуногенность и/или высокая аффинность, так же, как другие неизвестные свойства, могут способствовать в получении терапевтических эффектов. Низкая иммуногенность определяется в настоящем описании как возникновение значительных реакций НАМА, НАСА или НАНА менее чем приблизительно у 75% или предпочтительно менее чем приблизительно у 50, 45, 40, 35, 30, 35, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 и/или 1% пациентов, получающих лечение, и/или наличие низких титров у пациента, получающего лечение (менее приблизительно 300, предпочтительно менее приблизительно 100, при измерении иммуноферментным анализом с двойным антигеном) (см., например, Elliott et al., Lancet 344: 1125-1121 (1994. Применимость Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению могут использоваться для получения по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1, его фрагмента или конкретного варианта,которые можно использовать для оказания воздействия на клетку, ткань, орган или животное (включая млекопитающих и людей), для модуляции, лечения, облегчения, профилактики заболеваний или ослабления симптомов по меньшей мере одного состояния, связанного с белком, выбранного из, но ими не ограничиваясь, по меньшей мере одного расстройства, связанного с диабетом, расстройства, связанного с нарушением метаболизма инсулина, иммунного расстройства или заболевания, сердечно-сосудистого расстройства или заболевания, инфекционного заболевания, злокачественной опухоли и/или неврологического расстройства или заболевания, а также других известных или указанных состояний, связанных с белком. Такой способ может предусматривать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, в клетку, в ткань, в орган, животному или пациенту, которые нуждаются в такой модуляции, лечении, облегчении, профилактике или ослаблении симптомов, эффектов или механизмов. Эффективное количество может составлять от приблизительно 0,0001 до 500 мг/кг на однократное или многократное введение или достигать концентрации в сыворотке 0,01-5000 мкг/мл при однократном или многократном введении или любого эффективного диапазона или значения, указанных здесь, которые получены и определены с использованием известных способов, описанных в настоящем описании или известных из соответствующих областей техники. Цитаты Все публикации или патенты, цитируемые в настоящем описании, приведены в качестве ссылки в полном объеме, поскольку в них представлена информация о состоянии уровня техники на момент создания настоящего изобретения и/или дано описание настоящего изобретения. Публикации относятся к любым научным или патентным публикациям или любой другой информации, доступной на любом носителе, включая все записанные, электронные или печатные форматы. Следующие ссылки приведены в качестве ссылки в полном объеме: Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John WileyColligan et al., Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, NY, (1997-2003). Миметические антитела по настоящему изобретению Миметическое антитело GLP-1 необязательно может содержать по меньшей мере одну область СН 3, непосредственно связанную по меньшей мере с одной областью СН 2, непосредственно связанной по меньшей мере с одной частью по меньшей мере одного фрагмента шарнирной области (Н), например,содержащего по меньшей мере одну центральную шарнирную область, непосредственно связанного по меньшей мере с одной составляющей вариабельной области (V), непосредственно связанной с необязательной линкерной последовательностью (L), непосредственно связанной по меньшей мере с одним терапевтическим пептидом GLP-1 (Р). В предпочтительном варианте осуществления пара CH3-CH2-H-VL-P может быть связана ассоциативной или ковалентной связью, такой как, но ей не ограничиваясь, дисульфидная связь Cys-Cys. Таким образом, миметическое антитело GLP-1 по настоящему изобретению имитирует структуру антитела с характерными свойствами и активностью, при этом образуя терапевти-9 011583 ческий пептид с характерными или приобретенными in vitro, in vivo или in situ свойствами или активностью. Различные части антитела и части терапевтического пептида по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 по настоящему изобретению могут изменяться, как описано в настоящем описании, в сочетании с тем, что известно из уровня техники. Таким образом, миметические антитела по настоящему изобретению наделены по меньшей мере одним подходящим свойством по сравнению с известными белками, например, но ими не ограничиваясь,по меньшей мере одним свойством из: увеличенного периода полужизни, повышенной активности, более специфической активности, повышенной авидности, увеличенной или сниженной скорости выведения,селективной или более подходящей подгруппы активности, меньшей иммуногенности, повышенного качества или продолжительности по меньшей мере одного необходимого терапевтического воздействия,меньшего количества побочных эффектов и т.п. Фрагменты миметических антител формулы (I) можно получить ферментным расщеплением, синтетическими или рекомбинантными методами, которые известны из уровня техники и/или описаны в настоящем описании. Миметические антитела также можно получить в различных укороченных формах,используя гены антител, в которые перед природным стоп-кодоном встроены один или несколько стоп-кодонов. Различные части миметических антител могут быть объединены химическим путем общепринятыми методами или могут быть получены в виде непрерывного белка с использованием методов генной инженерии. Например, для получения непрерывного белка, использующегося в миметических антителах по настоящему изобретению, можно экспрессировать нуклеиновую кислоту, кодирующую по меньшей мере одну константную область цепи антитела человека. См., например, Ladner et al., патент США 4946778 и Bird, R.E. et al., Science, 242: 423-426 (1988), касающиеся одноцепочечных антител. Используемый в настоящем описании термин миметическое антитело человека относится к антителу, в котором, как ожидается, по существу, каждая часть белка (например, пептид GLP-1, домены CH(например, CH2, CH3), шарнирная область, V) будет, по существу, неиммуногенной для человека, при условии лишь незначительных изменений или вариаций последовательности. Такие изменения или вариации, необязательно и предпочтительно, фиксируют или снижают иммуногенность у человека по сравнению с немодифицированными антителами или миметическим антителами человека по настоящему изобретению. Таким образом, антитело человека и соответствующее миметическое антитело GLP-1 по настоящему изобретению отличаются от химерного или гуманизированного антитела. Необходимо подчеркнуть, что миметическое антитело GLP-1 может быть продуцировано животным (не человеком) или клеткой, которые способны экспрессировать гены иммуноглобулинов человека (например, тяжелой цепи и/или легкой цепи). Миметические антитела человека, которые специфичны по меньшей мере для одного белкового лиганда, могут быть сконструированы против соответствующего лиганда, такого как выделенный рецепторGLP-1 или его часть (включая синтетические молекулы, такие как синтетические пептиды). Получение таких миметических антител осуществляется с использованием известных методов идентификации и получения характеристик лигандсвязывающих областей или последовательностей по меньшей мере одного белка или его части. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по настоящему изобретению продуцируется по меньшей мере одной клеточной линией, смешанной клеточной линией, иммортализованной клеточной или клональной популяцией иммортализованных и/или культивируемых клеток. Иммортализованные клетки, продуцирующие белок, могут быть получены с использованием подходящих способов. Предпочтительно по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант получают путем обеспечения нуклеиновой кислоты или векторов, содержащих ДНК, являющуюся производной или имеющую последовательность, по существу, сходную по меньшей мере с одним локусом иммуноглобулина человека, который функционально перестроен или который был подвергнут функциональной перестройке и который дополнительно содержит структуру миметического антитела, например, описанную в настоящем описании, но не ограничиваясь формулой(I), где части С-концевых вариабельных областей могут использоваться для V, шарнирных областей - для Н, СН 2 - для СН 2 и СН 3 - для СН 3, как известно из уровня техники. Термин функционально перестроенный, используемый в настоящем описании, относится к сегменту нуклеиновой кислоты из локуса иммуноглобулина, который подвергается V(D)J рекомбинации с получением, тем самым, гена иммуноглобулина, который кодирует цепь иммуноглобулина (например,тяжелую цепь) или любую его часть. Функционально перестроенный ген иммуноглобулина может быть непосредственно или косвенно идентифицирован с использованием подходящих способов, таких как,например, нуклеотидное секвенирование, гибридизация (например, Саузерн-блоттинг, Нозерн-блоттинг) с использованием зондов, которые могут отжигаться в кодирующих стыках между сегментами гена, или ферментная амплификация генов иммуноглобулинов (например, полимеразная ценная реакция) с праймерами, которые способны отжигаться в кодирующих стыках между сегментами гена. Продуцирует ли клетка миметическое антитело GLP-1 или его часть или вариант, содержащий конкретную вариабельную- 10011583 область или вариабельную область, содержащую конкретную последовательность (например, по меньшей мере одну последовательность Р), также можно определить, используя подходящие способы. Миметические антитела, конкретные части и варианты по настоящему изобретению также можно получить, используя по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, кодирующую миметическое антителоGLP-1 или его конкретную часть или вариант, с получением трансгенных животных или млекопитающих, таких как козы, коровы, лошади, овцы и т.п., которые продуцируют такие миметические антитела или их конкретные части или варианты в свое молоко. Таких животных можно получить, используя известные способы, которые применяются к последовательностям, кодирующим антитела. См., например,но ими не ограничиваясь, патенты США 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489 и т.п., каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Миметические антитела, конкретные части и варианты по настоящему изобретению дополнительно можно получить, используя по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, кодирующую миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, с получением трансгенных растений и культивируемых клеток растений (например, но ими не ограничиваясь, табак и кукуруза), которые продуцируют такие миметические антитела, их конкретные части, или варианты в частях растения или в их культивируемых клетках. В качестве неограничивающего примера можно привести успешное использование листьев трансгенного табака, экспрессирующих рекомбинантные белки, которые продуцировали большое количество рекомбинантных белков, например, используя индуцибельный промотор. См., например, статью Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240: 95-118 (1999) и цитируемые в ней ссылки. Кроме того, трансгенную кукурузу и зерновые использовали для экспрессии белков млекопитающих в коммерческих масштабах с биологической активностью, эквивалентной активности белков млекопитающих,продуцированных в других рекомбинантных системах или очищенных из природных источников. См.,например, статью Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464: 127-147 (1999) и цитируемые в ней ссылки. Антитела также получали в большом количестве из семян трансгенных растений, включая фрагменты антител, такие как одноцепочечные миметические антитела (scFv), включая семена табака и клубни картофеля. См., например, статью Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38: 101-109 (1998) и цитируемые в ней ссылки. Таким образом, миметические антитела, их конкретные части и варианты по настоящему изобретению также можно получить известными способами, используя трансгенные растения. См. также, например,статьи Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30: 99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13: 522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109: 341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22: 940-944(1994) и цитируемые в них ссылки. Вышеупомянутые ссылки приведены в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Миметические антитела по изобретению могут связываться с белковыми лигандами человека с широким диапазоном аффинности (KD). В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 человека по настоящему изобретению может необязательно связываться по меньшей мере с одним белковым лигандом с высокой аффинностью. Например, по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 по настоящему изобретению может связываться по меньшей мере с одним белковым лигандом с KD, равной приблизительно 10-7 М или меньше, или, более предпочтительно, с KD, равной приблизительно 0,1-9,9 (или находящейся в любом диапазоне, или имеющей любое значение) 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12 или 10-13 М или меньше, или находящейся в любом диапазоне, или имеющей любое значение, как определено в настоящем описании. Аффинность или авидность миметического антитела GLP-1 по меньшей мере для одного белкового лиганда можно определить экспериментально, используя любой подходящий способ, например, использующийся для определения антитело-антигенсвязывающей аффинности или авидности. (См., например,Berzofsky, et al., Antibody-Antigen Interactions", In Fundamental Immunology, Paul, W.E., Ed., Raven Press:New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company: New York, NY (1992); и способы, описанные в настоящем описании). Измеренная аффинность взаимодействия конкретного миметического антитела GLP-1 с лигандом может меняться при измерении в различных условиях (например,концентрации солей, рН). Таким образом, измерение аффинности и других параметров связывания лигандов (например, KD, Ka, Kd) предпочтительно осуществляют со стандартизированными растворами миметического антитела GLP-1 и лиганда и стандартизированным буфером, таким как буфер, описанный в настоящем описании или известный в данной области. Молекулы нуклеиновой кислоты Используя приведенную в настоящем описании информацию, например нуклеотидные последовательности, кодирующие по меньшей мере 90-100% последовательных аминокислот по меньшей мере одной SEQ ID NO: 1-6, а также по меньшей мере одну часть антитела, в которую встроены вышеупомянутые последовательности, как последовательность Р формулы (I), для создания миметического антителаGLP-1 по настоящему изобретению, дополнительно содержащего конкретные фрагменты, варианты или консенсусные последовательности, или депонированный вектор, содержащий по меньшей мере одну из этих последовательностей, можно получить молекулу нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, кодирующую по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, используя способы, описанные в настоящем описании или известные из уровня техники.- 11011583 Молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению могут находиться в форме РНК, такой как мРНК, гяРНК, тРНК или любая другая форма, или в форме ДНК, включая, но ими не ограничиваясь,кДНК и геномную ДНК, полученную путем клонирования или полученную искусственно, или любое их сочетание. ДНК может быть трехцепочечной, двухцепочечной, или одноцепочечной, или любым их сочетанием. Любая часть по меньшей мере одной цепи ДНК или РНК может быть кодирующей цепью, также известной как смысловая цепь, или некодирующей цепью, также известной как антисмысловая цепь. Выделенные молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению могут включать в себя молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие открытую рамку считывания (ORF), необязательно с одним или несколькими интронами; молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие кодирующую последовательность миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта; и молекулы нуклеиновой кислоты, которые содержат нуклеотидную последовательность, по существу, отличную от описанных выше, но которые на основании вырожденности генетического кода могут кодировать по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1, которое описано в настоящем описании и/или известно из уровня техники. Разумеется, генетический код хорошо известен из уровня техники. Таким образом, специалист в данной области может без труда получить такие вырожденные варианты нуклеиновой кислоты, которые кодируют конкретные миметические антитела GLP-1 или его конкретные части или варианты по настоящему изобретению. См., например, Ausubel, et al., supra, и такие варианты нуклеиновой кислоты входят в рамки настоящего изобретения. Как указано в настоящем описании, молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению,которые содержат нуклеиновую кислоту, кодирующую миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, могут включать, но ими не ограничиваясь, молекулы нуклеиновой кислоты, которые, собственно, кодируют аминокислотную последовательность фрагмента миметического антителаGLP-1; кодирующую последовательность для полноразмерного миметического антитела GLP-1 или его части; кодирующую последовательность миметического антитела GLP-1, его фрагмента или части; а также дополнительные последовательности, такие как кодирующая последовательность по меньшей мере одной сигнальной лидерной последовательности или слитого пептида, вместе или в отсутствие вышеупомянутой дополнительной кодирующей последовательности, такой как по меньшей мере один интрон,вместе с дополнительной, некодирующей последовательностью, включая, но ими не ограничиваясь, некодирующие 5'- и 3'-последовательности, такие как транскрибируемые, нетранслируемые последовательности, которые играют роль в транскрипции, процессинге мРНК, включая сигналы сплайсинга и полиаденилирования (например, для связывания рибосом и стабильности мРНК); дополнительную кодирующую последовательность, которая кодирует дополнительные аминокислоты, такие как аминокислоты, обеспечивающие дополнительные функциональные возможности. Таким образом, последовательность, кодирующую миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, можно слить с маркерной последовательностью, такой как последовательность, кодирующая пептид, что облегчает очистку слитого миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта, содержащего фрагмент или часть миметического антитела GLP-1. Полинуклеотиды, которые селективно гибридизируются с описанным полинуклеотидом Настоящее изобретение относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые гибридизируются в условиях селективной гибридизации с полинуклеотидом, описанным в настоящем описании, или с другим полинуклеотидом, описанным в настоящем описании, включая его конкретные варианты или части. Таким образом, полинуклеотиды этого варианта осуществления могут использоваться для выделения, обнаружения и/или количественного определения нуклеиновых кислот, содержащих такие полинуклеотиды. Условия гибридизации с низкой или умеренной жесткостью обычно, но не исключительно, используются для последовательностей с пониженной идентичности последовательности по сравнению с комплементарными последовательностями. Условия с умеренной и высокой жесткостью могут необязательно использоваться для последовательностей с большей идентичностью. Условия с низкой жесткостью делают возможной селективную гибридизацию последовательностей с идентичностью последовательности приблизительно 40-99% и могут использоваться для идентификации ортологичных и паралогичных последовательностей. Необязательно, полинуклеотиды по настоящему изобретению будут кодировать по меньшей мере часть миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта, кодируемого полинуклеотидами, описанными в настоящем описании. Полинуклеотиды по настоящему изобретению охватывают последовательности нуклеиновых кислот, которые могут использоваться для селективной гибридизации с полинуклеотидом, кодирующим миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант по настоящему изобретению. См.,например, публикации Ausubel, выше; Colligan, выше, каждая из которые приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Конструирование нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению можно создать, используя: (а) рекомбинантные методы, (b) синтетические методы, (с) методы очистки или их сочетания, известные в данной области.- 12011583 Нуклеиновые кислоты могут содержать подходящие последовательности в дополнение к полинуклеотиду по настоящему изобретению. Например, в нуклеиновую кислоту можно встроить сайт мультиклонирования, содержащий один или несколько сайтов для рестриктаз, содействующих выделению полинуклеотида. Кроме того, можно вставлять транслируемые последовательности для облегчения выделения транслированного полинуклеотида пс настоящему изобретению. Например, маркерная последовательность гексагистидина делает более удобным очистку белков по настоящему изобретению. Нуклеиновая кислота по настоящему изобретению, исключая кодирующую последовательность, необязательно является вектором, адаптером или линкером для клонирования и/или экспрессии полинуклеотида по настоящему изобретению. К таким последовательностям клонирования и/или экспрессии можно добавить дополнительные последовательности, оптимизирующие их функцию при клонировании и/или экспрессии, помогающие выделению полинуклеотида или помогающие введению полинуклеотида в клетку. Применение векторов клонирования, экспрессионных векторов, адаптеров и линкеров известно в данной области. См., например, Ausubel, supra; или Sambrook, supra. Рекомбинантные способы конструирования нуклеиновых кислот Композиции выделенной нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, такой как РНК, кДНК,геномная ДНК или любого их сочетания, можно получить из биологических источников, используя любое количество методологий клонирования, известных специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления для идентификации желаемой последовательности в кДНК или геномной библиотеке ДНК используются олигонуклеотидные зонды, которые селективно гибридизируются в условиях с подходящией жесткостью с полинуклеотидами по настоящему изобретению. Методы выделения РНК и конструирования кДНК и геномных библиотек известны среднему специалисту в данной области (см.,например, Ausubel, supra или Sambrook, supra). Синтетические способы конструирования нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению также могут быть получены прямым химическим синтезом согласно известным методам (см., например, Ausubel et al., supra). Химический синтез, как правило, дает одноцепочечный олигонуклеотид, который можно преобразовать в двухцепочечную ДНК посредством гибридизации с комплементарной последовательностью или посредством полимеризации с ДНК-полимеразой с использованием одной цепи в качестве матрицы. Специалисту в данной области известно, что, хотя химический синтез ДНК ограничивается последовательностями длиной приблизительно 100 и более оснований, могут быть получены более длинные последовательности с помощью лигирования коротких последовательностей. Рекомбинантные экспрессионные кассеты Настоящее изобретение также относится к рекомбинантной экспрессионной кассете, содержащей нуклеиновую кислоту по настоящему изобретению. Для конструирования рекомбинантной экспрессионной кассеты, которую можно ввести по меньшей мере в одну желаемую клетку-хозяин, можно использовать нуклеотидную последовательность по настоящему изобретению, например кДНК или геномную последовательность, кодирующую миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант по настоящему изобретению. Рекомбинантная экспрессионная кассета обычно будет содержать полинуклеотид по настоящему изобретению, связанный через оператор с регуляторной последовательностью,инициирующей экспрессию, которая будет управлять транскрипцией полинуклеотида в намеченной клетке-хозяине. Для управления экспрессией нуклеиновых кислот по настоящему изобретению могут использоваться как гетерологичные, так и негетерологичные (т.е. эндогенные) промоторы. В некоторых вариантах осуществления выделенные нуклеиновые кислоты, которые служат промотором, энхансером или другими элементами, могут быть встроены в подходящее положение (против хода транскрипции, по ходу транскрипции или в интрон) негетерологичной формы полинуклеотида по настоящему изобретению для увеличения или снижения экспрессии полинуклеотида по настоящему изобретению. Например, эндогенные промоторы могут быть изменены in vivo или in vitro с помощью мутации, делеции и/или замены, известных из уровня техники. Полинуклеотид по настоящему изобретению,необязательно, может экспрессироваться в смысловой или антисмысловой ориентации. Следует учитывать, что контроль экспрессии генов как в смысловой, так и в антисмысловой ориентации может прямо влиять на наблюдаемые характеристики. Другой способ супрессии представляет собой смысловую супрессию. Показано, что введение нуклеиновой кислоты в смысловой ориентации служит эффективным средством блокировки транскрипции целевых генов. Векторы и клетки-хозяева Настоящее изобретение также относится к векторам, которые содержат выделенные молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, клеткам-хозяевам, в которые с помощью генной инженерии введены рекомбинантные векторы, и к получению по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта рекомбинантными методами, известными из уровня техники. См., например, публикации Sambrook и др., supra; Ausubel и др., supra, каждая из которых приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме.- 13011583 Полинуклеотиды можно, необязательно, соединить с вектором, содержащим селективный маркер,для воспроизводства в хозяине. Как правило, плазмидный вектор вводится в клетку с использованием подходящих известных способов, таких как электропорация и т.п., другие известные способы включают применение вектора в виде осадка, такого как осадок с фосфатом кальция, или в комплексе с заряженным липидом. Если вектор является вирусом, его можно упаковать in vitro, используя подходящую упаковывающую клеточную линию, а затем осуществить трансдукцию клеток-хозяев. ДНК-вставка должна быть связана с подходящим промотором через оператор. Экспрессионные конструкции могут, кроме того, необязательно содержать сайты для по меньшей мере одного из следующих: инициирования транскрипции, терминации, и, в транскрибируемой области, сайт связывания рибосом для трансляции. Кодирующая часть зрелых транскриптов, экспрессированных конструкциями,предпочтительно будет содержать точку инициации трансляции в начале и стоп-кодон (например, UAA,UGA или UAG), соответственно, помещенный в конец мРНК, которая будет транслироваться, причем для экспрессии в клетке млекопитающего или эукариотической клетке предпочтительны UAA и UAG. Экспрессионные векторы будут предпочтительно, но необязательно включать по меньшей мере один селектируемый маркер. Такие маркеры включают, например, но ими не ограничиваясь, устойчивость культуры эукариотических клеток к метотрексату (МТХ), дигидрофолатредуктазе (DHFR, патенты США 4399216; 4634665; 4656134; 4956288; 5149636; 5179017), ампициллину, неомицину (G418),микофеноловой кислоте или глутаминсинтетазе (GS, патенты США 5122464; 5770359; 5827739) и гены устойчивости к тетрациклину или ампициллину для культивирования в Е. coli и других бактериях или прокариотах (вышеупомянутые патенты приведены в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме). Подходящие питательные среды и условия для вышеописанных клеток-хозяев известны в данной области. Подходящие векторы будут очевидны квалифицированному специалисту в данной области. Введение векторной конструкции в клетку-хозяина можно выполнить с помощью трансфекции с фосфатом кальция; трансфекции, опосредованной DEAE-декстраном; катионной трансфекции, опосредованной липидами; электропорации; трансдукции; инфекции или других известных способов. Такие способы описаны в данной области, например, Sambrook, supra, главы 1-4 и 16-18; Ausubel, supra, главы 1, 9, 13, 15, 16. По меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по настоящему изобретению могут быть экспрессированы в модифицированной форме, такой как слитый белок, и могут содержать не только сигналы секреции, но и дополнительные гетерологичные функциональные области. Например, к N-концу миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта можно добавить область дополнительных аминокислот, в частности заряженных аминокислот,чтобы улучшить стабильность и устойчивость в клетке-хозяине, в процессе очистки или во время последующей обработки и хранения. Кроме того, к миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианту по настоящему изобретению можно добавить пептидные остатки, облегчающие очистку. Такие области могут быть удалены перед заключительной обработкой миметического антитела GLP-1 или по меньшей мере одного его фрагмента. Такие способы описаны во многих стандартных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, supra, главы 17.29-17.42 и 18.1-18.74; Ausubel, supra, главы 16, 17 и 18. Специалисты в данной области хорошо знают многочисленные экспрессионные системы, доступные для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей белок по настоящему изобретению. Иллюстративными культурами клеток, используемыми для получения миметических антител, их конкретных частей или вариантов, являются клетки млекопитающих. Системы клеток млекопитающих часто будут находиться в виде монослоя клеток, хотя также могут использоваться суспензии клеток млекопитающих или биореакторы. В данной области известен ряд подходящих линий клеток-хозяев, способных к экспрессии интактных гликозилированных белков, включая клеточные линии COS-1 (например, АТСС CRL 1650), COS-7 (например, АТСС CRL-1651), HEK293, BHK21 (например, АТСС CRL-10),СНО (например, АТСС CRL 1610, DG-44) и BSC-1 (например, АТСС CRL-26), клетки hepG2,P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, клетки 293, клетки HeLa и т.п., которые можно легко приобрести, например,в American Type Culture Collection, Manassas, Va. Предпочтительные клетки-хозяева включают клетки лимфоидного происхождения, такие как клетки лимфомы и миеломы. Особенно предпочтительными клетками-хозяевами являются клетки P3X63Ag8.653 (номер доступа АТСС CRL-1580) и клетки SP2/0Ag14 (номер доступа АТСС CRL-1851). Экспрессионные векторы для этих клеток могут включать одну или несколько следующих последовательностей, контролирующих экспрессию, таких как, но ими не ограничиваясь, точка начала репликации; промотор, например поздний или ранний промотор SV40, промотор CMV (например, патенты США 5168062; 5385839), промотор HSV tk, промотор pgk (фосфоглицераткиназы), промотор EF-1 альфа(например, патент США 5266491), по меньшей мере один промотор иммуноглобулина человека; энхансер и/или сайт процессинга информации, например сайты связывания рибосом, сайты сплайсинга РНК, сайты полиаденилирования (например, SV40 - крупный сайт добавления Т Ag поли-А) и последовательности терминатора транскрипции. См., например, Ausubel и др., supra; Sambrook и др., supra. Другие клетки, применимые для получения нуклеиновых кислот или белков по настоящему изобретению,- 14011583 известны и/или доступны, например, в American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines andHybridomas (www.atcc.org) или из других известных или коммерческих источников. Если используются эукариотические клетки-хозяева, в вектор обычно включают последовательности полиаденилирования или терминатора транскрипции. Примером терминаторной последовательности является полиаденилированная последовательность гена бычьего гормона роста. Также могут включаться последовательности для точного сплайсинга транскрипта. Примером последовательности, участвующей в сплайсинге, служит интрон VP1 из SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45: 773-781 (1983. Как известно из уровня техники, в вектор могут быть встроены генные последовательности для управления репликацией в клетке-хозяине. Очистка миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта Миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант можно выделить из культур рекомбинантных клеток и очистить известными способами, например, но ими не ограничиваясь, очисткой с помощью белка А, осаждением сульфатом аммония или этанолом, экстракцией кислотой, анионоили катионообменной хроматографией, хроматографией на фосфоцеллюлозе, гидрофобной хроматографией, аффинной хроматографией, хроматографией на гидроксиапатите и лектиновой хроматографией. Для очистки также можно использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). См.,например, Colligan, Current Protocols in Immunology, или Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, NY, (1997-2003), например, главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, каждая из которых приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Миметические антитела или их конкретные части или варианты по настоящему изобретению включают природные очищенные продукты, продукты процессов химического синтеза и продукты, продуцированные рекомбинантными методами в эукариотическом хозяине, включая, например, клетки дрожжей,высших растений, насекомых и млекопитающих. В зависимости от хозяина, используемого в процессе рекомбинантной продукции, миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по настоящему изобретению могут быть гликозилированными или негликозилированными; предпочтительными являются гликозилированные. Эти способы описаны во многих стандартных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, supra, разделы 17.37-17.42; Ausubel, supra, главы 10, 12, 13, 16, 18 и 20,Colligan, Protein Science, supra, главы 12-14, все из которых приведены в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Миметические антитела, их конкретные фрагменты и/или варианты Выделенные миметические антитела по настоящему изобретению включают в себя миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, кодируемые любым из полинуклеотидов по настоящему изобретению, что более подробно рассмотрено в настоящем описании, или любое выделенное или предварительно обработанное миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант. Предпочтительно, чтобы миметическое антитело GLP-1 или лигандсвязывающая часть или вариант связывались по меньшей мере с одним белковым лигандом GLP-1 и, тем самым, обеспечивали по меньшей мере одну биологическую активность GLP-1 соответствующему белку или его фрагменту. Различные терапевтически или диагностически значимые белки известны в данной области, и подходящие методы анализа или биологическая активность таких белков тоже известны в данной области. Неограничивающие примеры подходящих пептидов, вариантов и производных GLP-1 настоящего изобретения приведены в виде SEQ ID NO: 1: His-Xaa2-Xaa3-Gly-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31, где Хаа 2 представляет собой Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp или Lys; Хаа 3 представляет собой Glu, Asp или Lys; Xaa5 представляет собой Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Arg,His, Glu, Asp или Lys; Хаа 6 представляет собой Phe, His, Trp или Tyr; Xaa7 представляет собой Thr или- 15011583 Другая предпочтительная группа пептидов, вариантов или производных GLP-1 иллюстрируетсяSEQ ID NO: 6: His-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Ser-Xaa12-Tyr-Xaa14-Glu-Xaa16Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Xaa23-Ala-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Gly-Xaa30, где Xaa2 представляет собой Ala, Gly или Ser; Хаа 3 представляет собой Glu или Asp; Хаа 6 представляет собой Phe или Tyr; Хаа 7 представляет собой Thr или Asn; Хаа 8 представляет собой Ser, Thr или Ala; Хаа 9 представляет собой Asp или Glu; Хаа 10 представляет собой Val, Leu, Met или Ile; Хаа 12 представляет собой Ser или Lys; Хаа 14 представляет собой Leu, Ala или Met; Xaa16 представляет собой Gly, Ala, Glu или Asp; Xaa17 представляет собой Gin или Glu; Xaa18 представляет собой Ala или Lys; Xaa19 представляет собой Ala,Val, Ile, Leu или Met; Xaa21 представляет собой Glu или Leu; Xaa23 представляет собой Ile, Ala, Val, Leu или Glu; Xaa27 представляет собой Val или Lys; Xaa28 представляет собой Lys или Asn; и Хаа 30 представляет собой Arg или Glu. Эти пептиды могут быть получены способами, раскрытыми и/или известными в данной области. Хаа в последовательности (и по всему настоящему описанию, если в конкретном случае не определено иначе) содержат конкретные аминокислотные остатки, их производные или измененные аминокислоты. Поскольку за наблюдаемую in vivo быструю инактивацию введенного GLP-1 может отвечать фермент дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), предпочтительны пептиды, гомологи, аналоги и производные GLP-1,которые защищены от действия DPP-IV в случае с миметическим антителом. Миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант, которые частично или предпочтительно, по существу, обладают по меньшей мере одной биологической активностью GLP-1, могут связывать лиганд GLP-1 и, таким образом, обеспечивать по меньшей мере одну активность, которая иначе опосредуется через связывание GLP-1 по меньшей мере с одним лигандом, таким как рецептор GLP-1,или через другие зависимые от белка или опосредованные белком механизмы. Использованный в настоящем описании термин активность миметического антитела GLP-1 относится к миметическому антителу GLP-1, которое может модулировать или вызывать по меньшей мере одну зависящую от GLP-1 активность примерно на 20-10000%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60, 70, 80, 90,91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450,500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000% или более, в зависимости от метода анализа. Способность миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта обеспечивать по меньшей мере одну зависящую от белка активность, предпочтительно оценивается по меньшей мере одним подходящим методом биологического анализа белка, который описан в настоящем описании и/или известен из уровня техники. Миметическое антитело GLP-1 человека или его конкретная часть или вариант по настоящему изобретению могут быть подобны любому классу (IgG, IgA, IgM и т.д.) или изотипу и могут содержать по меньшей мере часть легкой цепи каппа или лямбда. В одном варианте осуществления миметическое антитело GLP-1 человека или его конкретная часть или вариант содержит вариабельные фрагменты тяжелой цепи IgG, шарнирную область, СН 2 и СН 3 по меньшей мере одного изотипа, например IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. По меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по изобретению связывается по меньшей мере с одним лигандом, его субъединицей, фрагментом, частью или любым их сочетанием. По меньшей мере один пептид GLP-1, его вариант или производное по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1, его конкретной части или варианта по настоящему изобретению может необязательно связываться по меньшей мере с одними конкретным эпитопом лиганда. Связываемый эпитоп может содержать любое сочетание по меньшей мере одной аминокислотной последовательности длиной по меньшей мере от 1-3 аминокислот до полноразмерной конкретной части последовательных аминокислот последовательности белкового лиганда, такого как рецептор GLP-1 или его часть. Такие миметические антитела можно получить путем соединения различных частей миметического антитела GLP-1 формулы (I) с использованием известных методов, путем подготовки и экспрессии по меньшей мере одной молекулы нуклеиновой кислоты, которая кодирует миметическое антитело GLP-1,используя известные методы технологии рекомбинантных ДНК, или с использованием любого другого подходящего способа, такого как химический синтез. Миметические антитела, которые связываются с лигандами GLP-1 человека, такими как рецепторы,и которые содержат конкретную вариабельную область тяжелой или легкой цепи или ее часть, можно получить, используя подходящие способы, такие как фаговое отображение (Katsube, Y., et al., Int. J. Mol.Med., 1 (5): 863-868 (1998, или способы, в которых используются трансгенные животные, как известно из уровня техники. Миметическое антитело GLP-1, его конкретную часть или вариант можно экспрессировать, используя кодирующую нуклеиновую кислоту или ее часть, в подходящей клетке-хозяине. Изобретение также относится к миметическим антителам, лигандсвязывающим фрагментам и цепям иммуноглобулина, содержащим аминокислоты в последовательности, по существу, такой же, как аминокислотная последовательность, описанная в настоящем описании. Предпочтительно такие миметические антитела или их фрагменты, связывающиеся с лигандом, могут связываться с лигандами GLP-1 человека,такими как рецепторы, с высокой аффинностью (например, с KD, равной приблизительно 10-7 М или ме- 16011583 нее). Аминокислотная последовательность, которая, по существу, такая же, как последовательности, описанные в настоящем описании, включает в себя последовательности, содержащие консервативные замены аминокислот, а также делеции и/или вставки аминокислот. Консервативная замена аминокислоты относится к замене первой аминокислоты второй аминокислотой, которая имеет химические и/или физические свойства (например, заряд, строение, полярность, гидрофобность/гидрофильность), подобные таковым первой аминокислоты. Консервативные замены включают замену одной аминокислоты другой в пределах следующих групп: лизин (K), аргинин (R) и гистидин (H); аспартат (D) и глутамат (Е); аспарагин (N), глутамин (Q), серин (S), треонин (Т), тирозин (Y), K, R, H, D и E; аланин (A), валин (V), лейцинF, W и Y; C, S и T. Коды аминокислот Аминокислоты, из которых состоят миметические антитела или их конкретные части или варианты по настоящему изобретению, часто обозначают сокращенно. Названия аминокислот могут быть указаны путем обозначения аминокислоты ее однобуквенным кодом, трехбуквенным кодом, названием или кодоном(ами) из трех нуклеотидов, что известно из уровня техники (см. Alberts, В., et al., Molecular Biology of Миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько замен, делеций или добавок аминокислот, возникших либо вследствие естественных мутаций, либо манипуляций человека, как определено в настоящем описании. Эти или другие последовательности, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваясь, последовательности, представленные в таблице ниже, которые показаны в соответствии с конкретными частями SEQ ID NO: 47-64, где составляющая вариабельной области последовательности антитела может без ограничения быть по меньшей мере одной частью по меньшей мере одной последовательности SEQ ID NO: 47-55 или их фрагментов, которые представлены в таблице ниже, дополнительно, необязательно, включая по меньшей мере одну замену, вставку или делецию, как представлено на фиг. 1-9 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТ US04/19898), поданной 24 июня 2004 года и опубликованной 20 января 2005 года, с соответствующими SEQ ID NO: 1-9. СН 2, СН 3 и шарнирная область могут без ограничения быть по меньшей мере одной частью по меньшей мере одной SEQ ID NO: 56-64 или их фрагментов, которые описаны в таблице ниже, дополнительно, необязательно, включая по меньшей мере одну замену, вставку или делецию, как представлено на фиг. 32-40 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТ US04/19898), поданной 24 июня 2004 года и опубликованной 20 января 2005 года, с соответствующими SEQ ID NO: 32-40. Конечно, число замен аминокислот, которые мог бы произвести квалифицированный специалист, зависит от многих факторов, включая описанные выше. В сущности, число замен, вставок или делеций аминокислот по меньшей мере для одного миметического антитела GLP-1- 17011583 будет составлять не более 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 аминокислоты, например 1-30 или любые диапазон или значение, определенное в настоящем описании. В формуле I настоящего изобретения Р(n)-L(о)-V(p)-Н(q)-СН 2(r)-CH3(s(t), части V, Н, СН 2, СН 3 формулы I могут быть любой подходящей последовательностью человека или последовательностью,совместимой с последовательностью человека, например, как представлено в таблице ниже, где последовательность составляющей вариабельной области антитела может быть, но без ограничения, по меньшей мере одной частью по меньшей мере одной SEQ ID NO: 47-55 или их фрагментов, которые представлены в таблице ниже, дополнительно, необязательно, включая по меньшей мере одну замену, вставку или делецию, которые представлены на фиг. 1-9 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТ US04/19898), поданной 24 июня 2004 года и опубликованной 20 января 2005 года, с соответствующими SEQ ID NO: 1-9; и где СН 2, СН 3 и шарнирная область могут без ограничения быть по меньшей мере одной частью по меньшей мере одной SEQ ID NO: 56-64 или их фрагментов, которые описаны в таблице ниже, дополнительно, необязательно, включая по меньшей мере одну замену, вставку или делецию, которые дополнительно показаны на фиг. 32-40 публикации РСТ WO 05/05604 (РСТ US04/19898), поданной 24 июня 2004 года и опубликованной 20 января 2005 года, с соответствующими SEQ ID NO: 32-40 или, как известно в данной области, любым их сочетанием или консенсусной последовательностью или любым их слитым белком,предпочтительно человеческого происхождения или сконструированного так, чтобы минимизировать иммуногенность при введении человеку. Часть Р может содержать по меньшей мере один терапевтический пептид GLP-1, известный из уровня техники или описанный в настоящем описании, например, но ими не ограничиваясь, представленный SEQ ID NO: 1, или любое их сочетание или консенсусную последовательность, или любой их слитый белок. В предпочтительном варианте осуществления часть Р может содержать по меньшей мере один пептид GLP-1, имеющий последовательность по меньшей мере одной последовательности SEQ IDNO: 6, или любое их сочетание или консенсусную последовательность, или любой их слитый белок. Необязательная линкерная последовательность может быть любым подходящим пептидным линкером,который известен в данной области. Предпочтительные последовательности включают любое сочетаниеG и S, например Х 1-Х 2-Х 3-Х 4Xn, где X может быть G или S и n может быть равно 5-30. Неограничивающие примеры включают GS, GGS, GGGS (SEQ ID NO: 16), GSGGGS (SEQ ID NO: 17), GGSGGGS(SEQ ID NO: 18), GGSGGGSGG (SEQ ID NO:19) и GGGSGGGSGG (SEQ ID NO:20) и т.п. Аминокислоты в миметическом антителе GLP-1 или его конкретной части или варианте по настоящему изобретению, являющиеся необходимыми для его активности, можно выявить способами, известными в данной области, такими как сайт-направленный мутагенез или аланин-сканирующий мутагенез(например, см. Ausubel, supra, Chapters 8, 15; Cunningham and Wells, Science 244: 1081-1085 (1989. Последняя процедура встраивает единичные мутации аланина у каждого остатка в молекуле. Полученные в результате мутантные молекулы затем проверяют на биологическую активность, например, но ей не ограничиваясь, по меньшей мере на одну активность, связанную с белком, которая определена в настоящем описании или известна из уровня техники. Сайты, которые являются критическими для связывания миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта, также можно выявить с помощью структурного анализа, такого как кристаллизация, ядерный магнитный резонанс или введение фотоаффинной метки (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224: 899-904 (1992) и de Vos, et al., Science 255: 306-312 (1992. Миметические антитела или их конкретные части или варианты по настоящему изобретению могут содержать в качестве части Р формулы (I), например, но ей не ограничиваясь, по меньшей мере одну часть по меньшей мере одной последовательности SEQ ID NO: 1 и 6. Миметическое антитело GLP-1 или его конкретная часть или вариант могут дополнительно необязательно содержать в качестве части Р формулы (I) по меньшей мере одну функциональную часть по меньшей мере одного полипептида, по меньшей мере 90-100% по меньшей мере SEQ ID NO: 1 и 6. Неограничивающие варианты, которые могут усиливать или поддерживать по меньшей мере одну активность из перечисленных выше, включают,но ими не ограничиваясь, любые из вышеупомянутых полипептидов, дополнительно содержащие по меньшей мере одну мутацию, соответствующую по меньшей мере одной замене, вставке или делеций,которая незначительно влияет на соответствующую биологическую активность или функции указанного миметического антитела GLP-1. В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность Р или его части приблизительно на 90-100% идентична (т.е. 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 или любые диапазон или значение из перечисленных) соответствующей аминокислотной последовательности соответствующей части по меньшей мере одной SEQ ID NO: 1 и 6. Предпочтительна 90-100% идентичность аминокислот (т.е. 90,91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 или любые диапазон или значение из перечисленных), определенная с использованием подходящего компьютерного алгоритма, который известен из уровня техники. Миметические антитела или их конкретные части или варианты по настоящему изобретению могут содержать любое число последовательных аминокислотных остатков миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта по настоящему изобретению, где указанное число выбрано из группы целых чисел, составляющих 10-100% от числа последовательных остатков в миметическом антителеGLP-1. Необязательно, длина указанной подпоследовательности последовательных аминокислот состав- 18011583 ляет по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210,220, 230, 240, 250 или более аминокислот или любые диапазон или значение из указанных. Кроме того,количество таких последовательностей может быть любым целым числом, выбранным из группы, состоящей из чисел от 1 до 20, таким как по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20 или больше. Специалисты примут во внимание, что настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному биологически активному миметическому антителу GLP-1 или его конкретной части или варианту по настоящему изобретению. Биологически активные миметические антитела или их конкретные части или варианты имеют специфическую активность, составляющую по меньшей мере 20, 30 или 40%, и предпочтительно по меньшей мере 50, 60 или 70%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 90 или 95-1000% от активности природного (несинтетического), эндогенного или родственного и известного конструированного или слитого белка или его конкретной части или варианта. Способы анализа и количественного определения ферментативной активности и специфичности по отношению к субстрату известны специалистам в данной области. Другой аспект изобретения относится к миметическим антителам и лигандсвязывающим фрагментам человека, описанным в настоящем описании, которые изменены путем ковалентного присоединения органического остатка. Такая модификация может создать миметическое антитело GLP-1 или лигандсвязывающий фрагмент с улучшенными фармакокинетическими свойствами (например, увеличенным invivo периодом полужизни в сыворотке). Органический остаток может представлять собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления гидрофильная полимерная группа может иметь молекулярную массу от приблизительно 800 до приблизительно 120000 Да и может представлять собой полиалкангликоль (например, полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG, полимер углеводов, полимер аминокислот или поливинилпирролидон, а группа жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты может содержать от приблизительно 8 до приблизительно 40 атомов углерода. Модифицированные миметические антитела и лигандсвязывающие фрагменты по изобретению могут содержать один или несколько органических остатков, которые ковалентно связаны, непосредственно или опосредованно, с миметическим антителом GLP-1 или его конкретной частью или вариантом. Каждый органический остаток, соединенный с миметическим антителом GLP-1 или его лигандсвязывающим фрагментом по изобретению, может быть, независимо, группой гидрофильного полимера, группой жирной кислоты или группой сложного эфира жирной кислоты. Использующийся в настоящем описании термин жирная кислота включает монокарбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты. Группа гидрофильного полимера, как термин, использующийся в настоящем списании, относится к органическому полимеру, который более растворим в воде, чем в октане. Например, полилизин более растворим в воде, чем в октане. Таким образом, миметическое антитело GLP-1, модифицированное путем ковалентного присоединения полилизина, входит в объем изобретения. Гидрофильные полимеры, подходящие для модификации миметических антител по изобретению, могут быть линейными или разветвленными и включают, например, полиалкангликоли (например, PEG, монометоксиполиэтиленгликоль (mPEG), PPG и т.п.), углеводы (например, декстран, целлюлозу, олигосахариды, полисахариды и т.п.), полимеры гидрофильных аминокислот (например, полилизин, полиаргинин, полиаспартат и т.п.), полиалканоксиды(например, полиэтиленоксид, полипропиленоксид и т.п.) и поливинилпирролидон. Предпочтительно гидрофильный полимер, который модифицирует миметическое антитело GLP-1 по изобретению, имеет молекулярную массу от приблизительно 800 до приблизительно 150000 Да как отдельная молекулярная сущность. Например, может использоваться PEG2500, PEG5000, PEG7500, PEG9000, PEG10000, PEG12500,PEG15000 и PEG20000, где подстрочный индекс представляет собой среднюю молекулярную массу полимера в дальтонах. Группу гидрофильного полимера можно заместить алкильными группами, группами жирных кислот или группами сложных эфиров жирных кислот в количестве от 1 до приблизительно 6. Гидрофильные полимеры, которые замещены группой жирной кислоты или группой сложного эфира жирной кислоты, можно получить подходящими способами. Например, полимер, содержащий аминогруппу, можно присоединить к карбоксильной группе жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты и активированную карбоксильную группу (например, активированную N,N-карбонилдиимидазолом) жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты можно присоединить к гидроксильной группе полимера. Жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, подходящие для модификации миметических антител по изобретению, могут быть насыщенными или могут быть со степенью ненасыщенности один или более. Жирные кислоты, которые подходят для модификации миметических антител по изобретению, включают, например, н-додеканоат (С 12, лаурат), н-тетрадеканоат (С 14, миристат), н-октадеканоат(C18, стеарат), н-эйкозанат (С 20, арахидат), н-докозаноат (С 22, бегенат), н-триаконтаноат (С 30), н-тетраконтаноат (С 40), цис-9-октадеканоат (C18, олеат), полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеноат (C20, арахидоноат), октандиовую кислоту, тетрадекандиовую кислоту, октадекандиовую кислоту, докозандиовую кислоту и т.п. Подходящие сложные эфиры жирных кислот включают моноэфиры дикарбоновых кислот,- 19011583 которые содержат линейную или разветвленную низшую алкильную группу. Низшая алкильная группа может содержать от 1 до приблизительно 12, предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Модифицированные миметические антитела человека и их лигандсвязывающие фрагменты можно получить, используя подходящие способы, такие как реакция с одним и более модифицирующими агентами. Модифицирующий агент, как термин, использующийся в настоящем описании, относится к подходящей органической группе (например, гидрофильному полимеру, жирной кислоте, сложному эфиру жирной кислоты), которая содержит активирующую группу. Активирующая группа представляет собой химический остаток или функциональную группу, которая при подходящих условиях может реагировать со второй химической группой, тем самым, формируя ковалентную связь между модифицирующим агентом и второй химической группой. Например, аминореактивные активирующие группы включают электрофильные группы, такие как тозилат, мезилат, галоген (хлор-, бром-, фтор-, йод-), сложные эфиры N-гидроксисукцинимидила (NHS) и т.п. Активирующие группы, которые могут реагировать с тиолами, включают, например, малеимид, йодацетил, акрилолил, пиридилдисульфиды, тиол 5-тиол-2 нитробензойной кислоты (TNB-thiol) и т.п. Функциональную альдегидную группу можно присоединить к амин- или гидразидсодержащим молекулам, и азидная группа может реагировать с группой трехвалентного фосфора с образованием фосфорамидатных или фосфоримидных связей. Подходящие методы введения активирующих групп в молекулы известны в данной области (см., например, Hermanson, G.Т.,Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996. Активирующая группа может быть связана с органической группой (например, гидрофильным полимером, жирной кислотой, сложным эфиром жирной кислоты) непосредственно или через линкерную группу, например двухвалентную группу С 1-С 12, в которой 1 и более атомов углерода могут быть замещены гетероатомом, таким как кислород, азот или сера. Подходящие линкерные остатки включают, например, тетраэтилгликоль, -(СН 2)3-, -NH-(СН 2)6-NH-,-(CH2)2-NH- и -СН 2-O-СН 2-СН 2-O-СН 2-СН 2-O-CH-NH-. Модифицирующие агенты, которые содержат линкерную группу, можно получить, например, посредством реакции моно-Вос-алкиламина (например,моно-Вос-этилендиамина, моно-Вос-диаминогексана) с жирной кислотой в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) с образованием амидной связи между свободным амином и карбоксильной группой жирной кислоты. Защитную группу Boc в продукте можно удалить путем обработки трифторуксусной кислотой (TFA), чтобы получить первичный амин, который можно соединить с другой карбоксильной группой, как описано, или подвергнуть реакции с малеиновым ангидридом и полученный в результате продукт циклизовать, чтобы получить активированное малеимидное производное жирной кислоты (см., например, публикацию Thompson, et al., WO 92/16221, которая приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме). Модифицированные миметические антитела по изобретению можно получить путем реакции миметического антитела GLP-1 человека или его лигандсвязывающего фрагмента с модифицирующим агентом. Например, органические группы могут быть присоединены к миметическому антителу GLP-1 не сайт-специфическим способом с использованием аминореактивного модифицирующего агента, например эфира NHS или PEG. Модифицированные миметические антитела человека или их лигандсвязывающие фрагменты также можно получить восстановлением дисульфидных связей (например, дисульфидных связей внутри цепи) миметического антитела GLP-1 или его лигандсвязывающего фрагмента. Восстановленное миметическое антитело GLP-1 или его лигандсвязывающий фрагмент затем могут реагировать с тиол-реактивным модифицирующим агентом с образованием модифицированного миметического антитела GLP-1 по изобретению. Модифицированные миметические антитела человека и их лигандсвязывающие фрагменты, содержащие органическую группу, которая присоединена к конкретным сайтам миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта по настоящему изобретению, можно получить, используя подходящие способы, такие как обратный протеолиз (Fisch et al.,Bioconjugate Chem., 3: 147-153 (1992); Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5: 411-417 (1994); Kumaran et al.,Protein Sci. 6 (10): 2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24 (1): 59-68 (1996); Capellas et al., Biotechnol.Bioeng., 56 (4): 456-463 (1997, и способы, описанные у Hermanson, G.Т., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996). Композиции миметического антитела GLP-1 Настоящее изобретение также относится к композиции по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта, содержащей по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6 и более миметических антител или их конкретных частей или вариантов, которые описаны в настоящем описании и/или известны из уровня техники, которые предлагаются в искусственной композиции, смеси или форме. Процентное содержание в таких композициях измеряется по массе, объему, концентрации, молярности, моляльности, например, жидкости или сухого раствора, смесей, суспензий, эмульсии или коллоидов, как известно из уровня техники или описано в настоящем описании. Такие композиции могут содержать 0,00001-99,9999% по массе, объему, концентрации, молярности или моляльности, например, жидкости, газа или сухих растворов, смесей, суспензии, эмульсий или коллоидов, как известно из уровня техники или описано в настоящем описании, в любом диапазоне или значении, как, например, но ими не ограничиваясь, 0,00001, 0,00003, 0,00005, 0,00009, 0,0001, 0,0003, 0,0005,- 20011583 0,0009, 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7,3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 71, 72, 73,74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2,99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9%. Такие композиции по настоящему изобретению, тем самым, включают, но без ограничения ими, 0,00001-100 мг/мл и/или 0,00001-100 мг/г. Композиция может, необязательно, дополнительно содержать эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранного из по меньшей мере одного лекарственного средства,относящегося к лечению диабета или нарушений метаболизма инсулина, противоинфекционного средства, лекарственного средства, действующего на сердечно-сосудистую (СС) систему, лекарственного средства, действующего на центральную нервную систему (ЦНС), лекарственного средства, действующего на вегетативную нервную систему (ВНС), лекарственного средства, действующего на дыхательные пути,лекарственного средства, действующего на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), гормонального лекарственного средства, лекарственного средства, действующего на водный или электролитный баланс, гематологического лекарственного средства, противоопухолевого, иммуномодулирующего лекарственного средства, глазного, ушного или назального лекарственного средства, лекарственного средства для местного применения, нутритивного средства и т.п. Такие лекарственные средства известны в данной области, включая препараты, показания, дозирование и введение для каждого из представленных в настоящем описании (см., например, публикации Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp.,Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall,Inc., Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., AppletonLange, Stamford, CT,каждая из которых приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме). Средство, относящееся к лечению диабета, может быть по меньшей мере одним, выбранным из глитазонов, инсулина и его производных, сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов альфа-гликозидазы, протеинтирозинфосфоатазы-1 В, киназы гликогенсинтазы-3, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов киназы пируватдегидрогеназы (PDH), ингибиторов липолиза, ингибиторов окисления жиров, ингибиторов карнитинпальмитоилтрансферазы I и/или II, агонистов бета-3 адренорецепторов,ингибиторов контранспортера натрия и глюкозы (SGLT) или соединений, которые действуют на один или несколько процессов по меньшей мере из следующего: аутоиммунной супрессии, иммунной регуляции, активации, пролиферации, миграции и/или супрессорной клеточной функции Т-лимфоцитов, ингибирования взаимодействия рецептора Т-лимфоцитов/пептида/МНС-II, индукции анергии Т-лимфоцитов,уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов, снижения транспорта через гематоэнцефалический барьер,нарушения баланса провоспалительных (Th1) и иммуномодулирующих (Th2) цитокинов, ингибирования ингибиторов матриксной металлопротеазы, нейропротективного действия, снижения глиоза, стимуляции ремиелинизации. Противоинфекционное лекарственное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из амебоцидных или антипротозойных средств, антигельминтных средств, противогрибковых средств, противомалярийных, противотуберкулезных или противолепрозных средств, аминогликозидов,пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, сульфониламидов, фторхинолонов, противовирусных средств, макролидных противоинфекционных средств и разных противоинфекционных средств. Лекарственное средство, действующее на СС систему, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из инотропных, противоаритмических, антиангинальных, антигипертензивных средств, противолипидемических средств и разных сердечно-сосудистых средств. Лекарственное средство, действующее на ЦНС, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ненаркотических анальтезирующих средств, или по меньшей мере одним средством, выбранным из жаропонижающих, нестероидных противовоспалительных средств, наркотических или опиоидных анальгетиков, седативных-снотворных, противосудорожных, антидепрессантов, противотревожных средств, антипсихотических средств,стимуляторов центральной нервной системы, противопаркинсонических средств и различных средств,действующих на центральную нервную систему. Лекарственное средство, действующее на ВНС, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из холинергических средств (парасимпатомиметиков), антихолинергических средств, адренергических средств (симпатомиметиков), адреноблокаторов(симпатолитических средств), миорелаксантов скелетных мышц и блокаторов нервно-мышечной передачи. Лекарственное средство, действующее на дыхательные пути, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из антигистаминных средств, бронхолитических средств, отхаркивающих средств или противокашлевых средств и различных препаратов, действующих на дыхательные пути. Лекарственное средство, действующее на ЖКТ, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из антацидов, адсорбентов, устраняющих метеоризм средств, пищеварительных ферментов, солюбилизаторов желчных конкрементов, антидиарейных средств, слабительных средств, противорвотных средств и противоязвенных средств. Гормональное лекарственное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из кортикостероидов, андрогенов, анаболических стероидов, эстрогенов, прогестинов, гонадотропинов, противодиабетических препаратов, по меньшей мере одним средством, выбранным из глюкагона, гормонов щитовидной железы, антагонистов гормонов щитовидной железы, гормонов- 21011583 гипофиза и средств, подобных паратиреоидному гормону. Лекарственное средство, действующее на водный и электролитный баланс, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из мочегонных средств, электролитов, замещающих растворов, подкисляющих и подщелачивающих растворов. Гематологическое лекарственное средство может быть по меньшей мере одним, выбранным из средств, повышающих содержание эритроцитов и/или гемоглобина, противосвертывающих средств, препаратов крови и тромболитических ферментов. Противоопухолевые средства могут быть по меньшей мере одним средством, выбранным из алкилирующих средств, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств, изменяющих гормональный баланс, и разных противоопухолевых средств. Иммуномодулирующее лекарственное средство может быть меньшей мере одним средством, выбранным из иммунодепрессантов, вакцин, анатоксинов, антитоксинов, противоядий, иммунных сывороток и модификаторов биологических реакций. Глазные, ушные и назальные лекарственные средства могут быть по меньшей мере одним средством, выбранным из глазных противоинфекционных средств, глазных противовоспалительных средств, миотических средств, мидриатических средств, средств, сужающих сосуды глаза, и разных глазных, ушных, назальных средств. Лекарственное средство для местного применения может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из местных противоинфекционных средств,средств, убивающих чесоточных клещей, средств, убивающих вшей, и кортикостероидов для местного применения. Нутритивное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из витаминов, минеральных веществ и калорийных средств. См., например, содержание вышеупомянутой публикации Nursing 2001 Drug Handbook. По меньшей мере одно амебоцидное или антипротозойное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из атоваквона, хлорохина гидрохлорида, хлорохина фосфата, метронидазола, метронидазола гидрохлорида и пентамидина изетионата. По меньшей мере одно антигельминтное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из мебендазола, пирантела памоата и тиабендазола. По меньшей мере одно противогрибковое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из амфотерицина В, комплекса амфотерицина В и холестирилсульфата, липидного комплекса амфотерицина В, липосомного амфотерицина В, флуконазола, флуцитозина, микронизированного гризеофульвина, ультрамикронизированного гризеофульвина, итраконазола, кетоконазола, нистатина и тербинафина гидрохлорида. По меньшей мере одно противомалярийное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из хлорохина гидрохлорида, хлорохина фосфата, доксициклина, гидроксихлорохина сульфата, мефлохина гидрохлорида, примахина фосфата, пириметамина и пириметамина с сульфадоксином. По меньшей мере одно противотуберкулезное или противолепрозное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из клофазимина, циклосерина, дапсона, этамбутола гидрохлорида, изониазида, пиразинамида, рифабутина, рифампина, рифапентина и стрептомицина сульфата. По меньшей мере один аминогликозид может быть по меньшей мере одним аминогликозидом, выбранным из амикацина сульфата, гентамицина сульфата, неомицина сульфата,стрептомицина сульфата и тобрамицина сульфата. По меньшей мере один пенициллин может быть по меньшей мере одним, выбранным из амоксициллина/клавуланата натрия, амоксициллина тригидрата,ампициллина, ампициллина натрия, ампициллина тригидрата, ампициллина натрия/сульбактама натрия,клоксациллина натрия, диклоксациллина натрия, мезлоциллина натрия, нафциллина натрия, оксациллина натрия, бензатинбензилпенициллина, бензилпенициллина натрия, прокаинбензилпенициллина, феноксиметилпенициллина натрия, пиперациллина натрия, пиперациллина натрия/тазобактама натрия, тикарциллина динатрия и тикарциллина динатрия/клавуланата натрия. По меньшей мере один цефалоспорин может быть по меньшей мере одним, выбранным из цефаклора, цефадроксила, цефазолина натрия, цефдинира, цефепима гидрохлорида, цефиксима, цефметазола натрия, цефоницида натрия, цефоперазона натрия, цефотаксима натрия, цефотетана динатрия, цефокситина натрия, цефподоксима проксетила, цефпрозила, цефтазидима, цефтибутена, цефтризоксима натрия, цефтриаксона натрия, цефуроксима ацетила,цефуроксима натрия, цефалексина гидрохлорида, цефалексина моногидрата, цефрадина, лоракарбефа. По меньшей мере один тетрациклин может быть по меньшей мере одним, выбранным из демеклоциклина гидрохлорида, доксициклина кальция, доксициклина хиклата, доксициклина гидрохлорида, доксициклина моногидрата, миноциклина гидрохлорида, тетрациклина гидрохлорида. По меньшей мере один сульфаниламид может быть по меньшей мере одним, выбранным из котримоксазола, сульфадиазина,сульфаметоксазола, сульфизоксазола, сульфизоксазола ацетила. По меньшей мере один фторхинолон может быть по меньшей мере одним, выбранным из алатрофлоксацина мезилата, ципрофлоксацина,эноксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина гидрохлорида, налидиксовой кислоты, норфлоксацина,офлоксацина, спарфлоксацина, тровафлоксацина мезилата. По меньшей мере одно противовирусное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из абакавира сульфата, ацикловира натрия, амантадина гидрохлорида, ампренавира, цидофовира, делавирдина мезилата, диданозина, эфавиренза, фамцикловира, фомивирсена натрия, фоскарнета натрия, ганцикловира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудина/зидовудина, нелфинавира мезилата, невирапина, оселтамивира фосфата, рибавирина, римантадина гидрохлорида, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, валацикловира гидрохлорида, зальцитабина, занамивира, зидовудина. По меньшей мере одно макролидное противоинфекционное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из азитромици- 22011583 на, кларитромицина, диритромицина, основания эритромицина, эритромицина эстолата, эритромицина этилсукцината, эритромицина лактобионата, эритромицина стеарата. По меньшей мере одно другое противоинфекционное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из азтреонама,бацитрацина, хлорамфеникола натрия сукцината, клиндамицина гидрохлорида, клиндамицина пальмитата гидрохлорида, клиндамицина фосфата, имипенема и циластатина натрия, меропенема, макрокристаллов нитрофурантоина, микрокристаллов нитрофурантоина, квинупристина/далфопристина, спектиномицина гидрохлорида, триметоприма, ванкомицина гидрохлорида (см., например, стр. 24-214 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно инотропное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из амринона лактата, дигоксина, милринона лактата. По меньшей мере одно антиаритмическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из аденозина, амиодарона гидрохлорида, атропина сульфата, бретилия тозилата, дилтиазема гидрохлорида, дизопирамида, дизопирамида фосфата, эсмолола гидрохлорида, флекаинида ацетата, ибутилида фумарата, лидокаина гидрохлорида,мексилетина гидрохлорида, морицизина гидрохлорида, фенитоина, фенитоина натрия, прокаинамида гидрохлорида, пропафенона гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, хинидина бисульфата, хинидина глюконата, хинидина полигалактуроната, хинидина сульфата, соталола, токаинида гидрохлорида, верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антиангинальное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из амлодипина безилата, амилнитрита, бепридила гидрохлорида, дилтиазема гидрохлорида, изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, нитроглицерина, пропранолола гидрохлорида, верапамила, верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антигипертензивное средство может быть по меньшей мере одним средством,выбранным из ацебутолола гидрохлорида, амлодипина безилата, атенолола, беназеприла гидрохлорида,бетаксолола гидрохлорида, бисопролола фумарата, кандесартана цилексетила, каптоприла, картеолола гидрохлорида, карведилола, клонидина, клонидина гидрохлорида, диазоксида, дилтиазема гидрохлорида,доксазозина мезилата, эналаприлата, эналаприла малеата, эпросартана мезилата, фелодипина, фенолдопама мезилата, фозиноприла натрия, гуанабенза ацетата, гуанадрела сульфата, гуанфацина гидрохлорида,гидралазина гидрохлорида, ирбесартана, исрадипина, лабеталола гидрохлорида, лизиноприла, лосартана натрия, метилдопы, метилдопата гидрохлорида, метопролола сукцината, метопролола тартрата, миноксидила, моэксиприла гидрохлорида, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, нисолдипина,нитропруссида натрия, пенбутолола сульфата, периндоприла эрбумина, фентоламина мезилата, пиндолола, празозина гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, квинаприла гидрохлорида, рамиприла, телмисартана, теразозина гидрохлорида, тимолола малеата, трандолаприла, валсартана, верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антилипидемическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из аторвастатина кальция, церистатина натрия, холестирамина, колестипола гидрохлорида, фенофибрата (микронизированного), флувастатина натрия, гемфиброзила, ловастатина, ниацина, правастатина натрия, симвастатина. По меньшей мере одно другое СС средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из абсиксимаба, алпростадила, арбутамина гидрохлорида,цилостазола, клопидогрела бисульфата, дипиридамола, эптифибатида, мидодрина гидрохлорида, пентоксифиллина, тиклопидина гидрохлорида, тирофибана гидрохлорида (см., например, стр. 215-336 изNursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один ненаркотический анальгетик или жаропонижающее средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ацетаминофена, аспирина, холина магния трисалицилата,дифлунизала, магния салицилата. По меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из целекоксиба, диклофенака калия, диклофенака натрия, этодолака, фенопрофена кальция, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, индометацина натрия тригидрата, кетопрофена, кеторолака трометамина, набуметона, напроксена, напроксена натрия, оксапрозина, пироксикама, рофексоксиба, сулиндака. По меньшей мере один наркотический или опиоидный анальгетик может быть по меньшей мере одним, выбранным из алфентанила гидрохлорида,бупренорфина гидрохлорида, буторфанола тартрата, кодеина фосфата, кодеина сульфата, фентанила цитрата, системы для чрескожного введения фентанила, системы для чресслизистого введения фентанила, гидроморфона гидрохлорида, меперидина гидрохлорида, метадона гидрохлорида, морфина гидрохлорида, морфина сульфата, морфина тартрата, налбуфина гидрохлорида, оксикодона гидрохлорида, оксикодона пектината, оксиморфона гидрохлорида, пентазоцина гидрохлорида, сочетания пентазоцина гидрохлорида и налоксона гидрохлорида, пентазоцина лактата, пропоксифена гидрохлорида, пропоксифена напсилата, ремифентанила гидрохлорида, суфентанила цитрата, трамадола гидрохлорида. По меньшей мере одно седативно-снотворное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из хлоралгидрата, эстазолама, флуразепама гидрохлорида, пентобарбитала, пентобарбитала натрия, секобарбитала натрия, темазепама, триазолама, залеплона, золпидема тартрата. По меньшей мере одно противосудорожное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ацетазоламида натрия, карбамазепина, клоназепама, клоназепама динатрия, диазепама, дивалпроэкса натрия, этосукцимида, фосфенитоина натрия, габапентина, ламотриджина, магния сульфата, фенобарбитала, фенобарбитала натрия, фенитоина, фенитоина натрия, фенитоина натрия (пролонгированного), примидона, тиага- 23011583 бина гидрохлорида, топирамата, вальпроата натрия, вальпроевой кислоты. По меньшей мере один антидепрессант может быть по меньшей мере одним, выбранным из амитриптилина гидрохлорида, амитриптилина памоата, амоксапина, бупропиона гидрохлорида, циталопрама гидробромида, кломипрамина гидрохлорида, дезипрамина гидрохлорида, доксепина гидрохлорида, флуоксетина гидрохлорида, имипрамина гидрохлорида, имипрамина памоата, миртазапина, нефазодона гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, пароксетина гидрохлорида, фенелзина сульфата, сертралина гидрохлорида, транилципромина сульфата, тримипрамина малеата, венлафаксина гидрохлорида. По меньшей мере одно противотревожное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из альпразолама, буспирона гидрохлорида, хлордиазепоксида, хлордиазепоксида гидрохлорида, клоразепата динатрия, диазепама,доксепина гидрохлорида, гидроксизина эмбоната, гидроксизина гидрохлорида, гидроксизина памоата,лоразепама, мепробамата, мидазолама гидрохлорида, оксазепама. По меньшей мере одно антипсихотическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из хлорпромазина гидрохлорида, клозапина, флуфеназина деканоата, флуфеназин энантата, флуфеназин гидрохлорида, галоперидола, галоперидола деканоата, галоперидола лактата, локсапина гидрохлорида, локсапина сукцината, мезоридазина безилата, молиндона гидрохлорида, оланзапина, перфеназина, пимозида, прохлорперазина,кветиапина фумарата, рисперидона, тиоридазина гидрохлорида, тиотиксена, тиотиксена гидрохлорида,трифторперазина гидрохлорида. По меньшей мере один стимулятор центральной нервной системы может быть по меньшей мере одним, выбранным из амфетамина сульфата, кофеина, декстроамфетамина сульфата, доксапрама гидрохлорида, метамфетамина гидрохлорида, метилфенидата гидрохлорида, модафинила, пемолина, фентермина гидрохлорида. По меньшей мере одно антипаркинсоническое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из амантадина гидрохлорида, бензтропина мезилата, биперидена гидрохлорида, биперидена лактата, бромокриптина мезилата, карбидопы-леводопы, энтакапона, леводопы, перголида мезилата, прамипексола дигидрохлорида, ропинирола гидрохлорида, селегилина гидрохлорида, толкапона, тригексифенидила гидрохлорида. По меньшей мере одно из различных средств, действующих на центральную нервную систему, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бупропиона гидрохлорида, донепезила гидрохлорида, дроперидола, флувоксамина малеата, лития карбоната, лития цитрата, наратриптана гидрохлорида, никотина полакрилекса, чрескожной системы для введения никотина, пропофола, ризатриптана бензоата, сибутрамина гидрохлорида моногидрата, суматриптана сукцината, такрина гидрохлорида, золмитриптана (см., например,стр. 337-530 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно холинергическое средство (например, парасимпатомиметик) может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бетанехола гидрохлорида, эдрофония хлорида, неостигмина бромида, неостигмина метилсульфата, физостигмина салицилата, пиридостигмина бромида. По меньшей мере одно антихолинергическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из атропина сульфата, дицикломина гидрохлорида, гликопирролата, гиосциамина, гиосциамина сульфата, пропантелина бромида, скополамина, скополамина бутилбромида, скополамина гидробромида. По меньшей мере одно адренергическое средство (симпатомиметик) может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из добутамина гидрохлорида, допамина гидрохлорида, метараминола битартрата,норэпинефрина битартрата, фенилэфрина гидрохлорида, псевдоэфедрина гидрохлорида, псевдоэфедрина сульфата. По меньшей мере один адреноблокатор (симпатолитик) может быть по меньшей мере одним,выбранным из дигидроэрготамина мезилата, эрготамина тартрата, метисергида малеата, пропранолола гидрохлорида. По меньшей мере один миорелаксант может быть по меньшей мере одним, выбранным из баклофена, каризопродола, хлорзоксазона, циклобензапина гидрохлорида, дантролена натрия, метокарбамола, тизанидина гидрохлорида. По меньшей мере одно средство, блокирующее нервно-мышечную передачу, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из атракурия безилата, цизатракурия безилата, доксакурия хлорида, мивакурия хлорида, панкурония бромида, пипекурония бромида, рапакурония бромида, рокурония бромида, сукцинилхолина хлорида, тубокурарина хлорида, векурония бромида (см., например, стр. 531-84 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно антигистаминное средство может быть по меньшей мере одним средством,выбранным из бромфенирамина малеата, цетиризина гидрохлорида, хлорфенирамина малеата, клемастина фумарата, ципрогептадина гидрохлорида, дифенгидрамина гидрохлорида, фексофенадина гидрохлорида, лоратадина, прометазина гидрохлорида, прометазина теоклата, трипролидина гидрохлорида. По меньшей мере одно бронхорасширяющее средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из альбутерола, альбутерола сульфата, аминофиллина, атропина сульфата, эфедрина сульфата,эпинефрина, эпинефрина битартрата, эпинефрина гидрохлорида, ипратропия бромида, изопротеренола,изопротеренола гидрохлорида, изопротеренола сульфата, левалбутерола гидрохлорида, метопротеренола сульфата, окситрифиллина, пирбутерола ацетата, сальметорола ксинафоата, тербуталина сульфата, теофиллина. По меньшей мере одно отхаркивающее или противокашлевое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бензонатата, кодеина фосфата, кодеина сульфата, декстраметорфана гидробромида, дифенилгидрамина гидрохлорида, гуайфенезина, гидроморфона гидрохлорида. По меньшей мере одно другое средство, действующее на дыхательные пути, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ацетилцистеина, беклометазона дипропионата, беракранта, будесонида,- 24011583 калфактанта, кромолина натрия, дорназы альфа, эпопростенола натрия, флунизолида, флутиказона пропионата, монтелукаста натрия, недокромила натрия, паливизумаба, триамцинолона ацетонида, зафирлукаста, цилеутона (см., например, стр. 585-642 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один антацид, адсорбент или средство, устраняющее метеоризм, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из алюминия карбоната, алюминия гидроксида, кальция карбоната, магалдрата, магния гидроксида, магния оксида, симетикона и натрия бикарбоната. По меньшей мере один пищеварительный фермент или солюбилизатор желчных конкрементов может быть по меньшей мере одним, выбранным из панкреатина, панкрелипазы и урсодиола. По меньшей мере одно антидиарейное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из аттапульгита,висмута субсалицилата, кальция поликарбофила, дифеноксилата гидрохлорида или атропина сульфата,лоперамида, октреотида ацетата, настойки опиума, настойки опиума (с камфорой). По меньшей мере одно слабительное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бисакодила,кальция поликарбофила, крушины, ароматического жидкого экстракта крушины, жидкого экстракта крушины, касторового масла, докузата кальция, докузата натрия, глицерина, лактулозы, магния цитрата,магния гидроксида, магния сульфата, метилцеллюлозы, минерального масла, полиэтиленгликоля или раствора электролитов, семени подорожника, сенны, фосфатов натрия. По меньшей мере одно противорвотное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из хлорпромазина гидрохлорида, дименгидрината, доласетрона мезилата, дронабинола, гранисетрона гидрохлорида, меклизина гидрохлорида, метоклопрамида гидрохлорида, ондансетрона гидрохлорида, перфеназина, прохлорперазина, прохлорперазина эдизилата, прохлорперазина малеата, прометазина гидрохлорида, скополамина,триэтилперазина малеата, триметобензамида гидрохлорида. По меньшей мере одно противоязвенное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из циметидина, циметидина гидрохлорида, фамотидина, ланзопразола, мизопростола, низатидина, омепразола, рабепрозола натрия, ранитидина висмута цитрата, ранитидина гидрохлорида, сукралфата (см., например, стр. 643-95 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один кортикостероид может быть по меньшей мере одним, выбранным из бетаметазона, бетаметазона ацетата или бетаметазона натрия фосфата, кортизона ацетата,дексаметазона, дексаметазона ацетата, дексаметазона натрия фосфата, флудрокортизона ацетата, гидрокортизона, гидрокортизона ацетата, гидрокортизона ципионата, гидрокортизона натрия фосфата, гидрокортизона натрия сукцината, метилпреднизолона, метилпреднизолона ацетата, метилпреднизолона натрия сукцината, преднизолона, преднизолона ацетата, преднизолона натрия фосфата, преднизолона тебутата, преднизона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона диацетата. По меньшей мере один андроген или анаболический стероид может быть по меньшей мере одним, выбранным из даназола, флуоксиместерона, метилтестостерона, нандролона деканоата, нандролона фенпропионата, тестостерона, тестостерона ципионата, тестостерона энантата, тестостерона пропионата, системы для чрескожного введения тестостерона. По меньшей мере один эстроген или прогестин может быть по меньшей мере одним, выбранным из этерифицированных эстрогенов, эстрадиола, эстрадиола ципионата, системы для чрескожного введения эстрадиола/норэтиндрона ацетата, эстрадиола валерата, эстрогенов (конъюгированных), эстропипата, этинилэстрадиола, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этинодиола диацетата, этинилэстрадиола и левоноргестрела, этинилэстрадиола и норэтиндрона, этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата, этинилэстрадиола и норгестимата, этинилэстрадиола и норгестрела,этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата, и фумарата железа, левоноргестрела, медроксипрогестерона ацетата, местранола и норэтиндрона, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норгестрела, прогестерона. По меньшей мере один гонадотропин может быть по меньшей мере одним, выбранным из ганиреликса ацетата, гонадорелина ацетата, гистрелина ацетата, менотропинов. По меньшей мере одно антидиабетическое средство или глюкагон может быть по меньшей мере одним, выбранным из акарбозы, хлорпропамида, глимепирида, глипизида, глюкагона, глибутида, инсулинов, метформина гидрохлорида, миглитола,пиоглитазона гидрохлорида, репаглинида, розиглитазона малеата, троглитазона. По меньшей мере один гормон щитовидной железы может быть по меньшей мере одним, выбранным из левотироксина натрия,лиотиронина натрия, лиотрикса, тироида. По меньшей мере один антагонист гормонов щитовидной железы может быть по меньшей мере одним, выбранным из метимазола, йодида натрия, йодида калия (насыщенного раствора), пропилтиоурацила, радиоактивного йода (131I йодида натрия), концентрированного раствора йода. По меньшей мере один гормон гипофиза может быть по меньшей мере одним, выбранным из кортикотропина, козитропина, десмопрессина ацетата, леупролида ацетата, кортикотропина продленного действия, соматрема, вазопрессина. По меньшей мере одно средство, подобное паратиреоидному гормону, может быть по меньшей мере одним, выбранным из кальцифедиола, кальцитонина (человека),кальцитонина (лосося), кальцитриола, дигидротахистерола, этидроната динатрия (см., например, стр. 696796 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один диуретик может быть по меньшей мере одним, выбранным из ацетазоламида, ацетазоламида натрия, амилорида гидрохлорида, буметанида, хлорталидона, этакрината натрия, этакриновой кислоты, фуросемида, гидрохлортиазида, индапамида, маннитола, метолазона, спиронолактона,торсемида, триамтерена, мочевины. По меньшей мере один электролитный или замещающий раствор может быть по меньшей мере одним, выбранным из кальция ацетата, кальция карбоната, кальция хлори- 25011583 да, кальция цитрата, кальция глубионата, кальция глюцептата, кальция глюконата, кальция лактата,кальция фосфата (двухосновного), кальция фосфата (трехосновного), декстрана (высокомолекулярного),декстрана (низкомолекулярного), гетастарча, магния хлорида, магния сульфата, калия ацетата, калия бикарбоната, калия хлорида, калия глюконата, раствора Рингера, раствора Рингера (с лактатом), натрия хлорида. По меньшей мере одно подкисляющее или подщелачивающее средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из натрия бикарбоната, натрия лактата, трометамина (см., например,стр. 797-833 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно средство, увеличивающее содержание эритроцитов и/или гемоглобина, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из железа фумарата, железа глюконата, железа сульфата (безводного), декстрана железа, сорбитола железа, комплекса полисахарид-железо, комплекса натрия-железа глюконат. По меньшей мере одно противосвертывающее средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ардепарина натрия, далтепарина натрия, данапароида натрия,эноксапарина натрия, гепарина кальция, гепарина натрия, варфарина натрия. По меньшей мере один препарат крови может быть по меньшей мере одним, выбранным из 5% альбумина, 25% альбумина, антигемофильного фактора, комплекса антиингибитора свертывания, антитромбина III (человека), фактора IX(человека), комплекса фактора IX, фракций белков плазмы. По меньшей мере один тромболитический фермент может быть по меньшей мере одним, выбранным из алтеплазы, анистреплазы, ретеплазы (рекомбинантной), стрептокиназы, урокиназы (см., например, стр. 834-66 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно алкилирующее средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, ифосфамида, ломустина, мехлоретамина гидрохлорида, мелфалана, мелфалана гидрохлорида, стрептозоцина,темозоломида, тиотепы. По меньшей мере один антиметаболит может быть по меньшей мере одним, выбранным из капецитабина, кладрибина, цитарабина, флоксуридина, флударабина фосфата, фторурацила,гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, метотрексата натрия, тиогуанина. По меньшей мере один противоопухолевый антибиотик может быть по меньшей мере одним, выбранным из блеомицина сульфата, дактиномицина, липосомального даунорубицина цитрата, даунорубицина гидрохлорида, доксорубицина гидрохлорида, липосомального доксорубицина гидрохлорида, эпирубицина гидрохлорида,идарубицина гидрохлорида, митомицина, пентостатина, пликамицина, валрубицина. По меньшей мере одно противоопухолевое средство, влияющее на гормональный баланс, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из анастрозола, бикалутамида, эстрамустина фосфата натрия, экземестрана, флутамида, гозерелина ацетата, летрозола, леупролида ацетата, мегестрола ацетата, нилутамида, тамоксифена цитрата, тестолактона, торемифена цитрата. По меньшей мере одно другое противоопухолевое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из аспарагиназы, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) (живой внутрипузырной), дакарбазина, доцетаксела, этопозида, этопозида фосфата, гемцитабина гидрохлорида, иринотекана гидрохлорида, митотана, митоксантрона гидрохлорида, паклитаксела, пегаспаргаса, порфимера натрия, прокарбазина гидрохлорида, ритуксимаба, тенипозида, топотекана гидрохлорида, трастузумаба, третиноина, винбластина сульфата, винкристина сульфата,винорелбина тартрата (см., например, стр. 867-963 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один иммунодепрессант может быть по меньшей мере одним, выбранным из азатиоприна, базиликсимаба, циклоспорина, даклизумаба, лимфоцитарного иммуноглобулина, муромонабаCD3, микофенолята мофетила, микофенолята мофетила гидрохлорида, сиролимуса, такролимуса. По меньшей мере одна вакцина или анатоксин может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из вакцины БЦЖ, холерной вакцины, дифтерийного и столбнячного анатоксинов (адсорбированных),дифтерийного и столбнячного анатоксинов и бесклеточной коклюшной вакцины (адсорбированных),дифтерийного и столбнячного анатоксинов и цельноклеточной коклюшной вакцины, конъюгированных вакцин против Haemophilius b, вакцины против гепатита А (инактивированной), вакцины против гепатита В (рекомбинантной), противогриппозной вакцины 1999-2000 годов тривалентного типа АВ (из очищенного поверхностного антигена), противогриппозной вакцины 1999-2000 годов тривалентного типа АВ (субвирионной или из очищенного субвириона), противогриппозной вакцины 1999-2000 годов тривалентного типа АВ (из цельного вириона), вакцины против вируса японского энцефалита (инактивированной), вакцины против лаймской болезни (с рекомбинантным OspA), вакцины против вирусов кори, эпидемического паротита и краснухи (живой), вакцины против вирусов кори, эпидемического паротита и краснухи (живой аттенуированной), вакцины против вируса кори (живой аттенуированной),менингококковой полисахаридной вакцины, вакцины против вируса эпидемического паротита (живой),противочумной вакцины, пневмококковой вакцины (поливалентной), полиомиелитной вакцины (инактивированной), полиомиелитной вакцины (живой, пероральной, тривалентной), вакцины против бешенства(адсорбированной), вакцины против бешенства (из диплоидных клеток человека), вакцины против вирусов краснухи и эпидемического паротита (живой), вакцины против вируса кори (живой аттенуированной), столбнячного анатоксина (адсорбированного), столбнячного анатоксина (жидкого), брюшнотифозной вакцины (пероральной), брюшнотифозной вакцины (парентеральной), брюшнотифозной вакцины из полисахарида Vi, вакцины против вируса ветряной оспы, вакцины против желтой лихорадки. По меньшей мере один антитоксин или антитоксическая иммунная сыворотка может быть по меньшей мере од- 26011583 ним средством, выбранным из сыворотки против яда паука черная вдова, поливалентной сыворотки против яда змей подсемейства ямкоголовых, дифтерийного антитоксина (лошадиного), сыворотки против яда Micrurus fulvius. По меньшей мере одна иммунная сыворотка может быть по меньшей мере одной сывороткой, выбранной из иммуноглобулина против цитомегаловируса (внутривенного), иммуноглобулина против гепатита В (человека), внутримышечного иммуноглобулина, внутривенного иммуноглобулина, антирабического иммуноглобулина (человека), внутривенного иммуноглобулина против респираторного синтициального вируса (человека), иммуноглобулина Rh0(D) (человека), внутривенного иммуноглобулина Rh0(D) (человека), противостолбнячного иммуноглобулина (человека), иммуноглобулина против вируса varicella-zoster. По меньшей мере один модификатор биологического ответа может быть по меньшей мере одним, выбранным из алдеслейкина, эпоэтина альфа, филграстима, глатирамера ацетата для инъекций, интерферона альфакон-1, интерферона альфа-2 а (рекомбинантного), интерферона альфа-2b (рекомбинантного), интерферона бета-1a (рекомбинантного), интерферона бета-1b (рекомбинантного), интерферона гамма-1b, левамизола гидрохлорида, опрелвекина, сарграмостима (см., например,стр. 964-1040 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно глазное противоинфекционное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из бацитрацина, хлорамфеникола, ципрофлоксацина гидрохлорида, эритромицина, гентамицина сульфата, 0,3% офлоксацина, полимиксина В сульфата, 10% сульфацетамида натрия, 15% сульфацетамида натрия, 30% сульфацетамида натрия, тобрамицина, видарабина. По меньшей мере одно глазное противовоспалительное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, 0,1% диклофенака натрия, флурометолона,флурбипрофена натрия, кеторолака трометамина, преднизолона ацетата (суспензии), преднизолона натрия фосфата (раствора). По меньшей мере одно миотическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ацитилхолина хлорида, карбахолина (внутриглазного), карбахолина(местного), эхотиофата йодида, пилокарпина, пилокарпина гидрохлорида, пилокарпина нитрата. По меньшей мере одно мидриатическое средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из атропина сульфата, циклопентолата гидрохлорида, эпинефрина гидрохлорида, эпинефрина бората, гоматропина гидробромина, фенилэфрина гидрохлорида, скополамина гидробромида, тропикамида. По меньшей мере одно средство, сужающее сосуды глаза, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида, тетрагидрозолина гидрохлорида. По меньшей мере одно другое глазное средство может быть по меньшей мере одним средством,выбранным из апраклонидина гидрохлорида, бетаксолола гидрохлорида, бримонидина тартрата, картеолола гидрохлорида, дипивефрина гидрохлорида, дорсоламида гидрохлорида, эмедастина дифумарата,флуоресцеина натрия, кетотифена фумарата, латанопроста, левобунолола гидрохлорида, метипранолола гидрохлорида, натрия хлорида (гипертонического), тимолола малеата. По меньшей мере одно ушное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из борной кислоты, пероксида мочевины, хлорамфеникола, конденсата олеата триэтаноламина полипептида. По меньшей мере одно назальное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из беклометазона дипропионата, будесонида, эфедрина сульфата, эпинефрина гидрохлорида, флунизолида, флутиказона пропионата, нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида, фенилэфрина гидрохлорида, тетрагидрозолина гидрохлорида, триамцинолона ацетонида, ксилометазолина гидрохлорида (см., например, стр. 104197 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно местное противоинфекционное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из ацикловира, амфотерицина В, крема азелаиновой кислоты, бацитрацина,бутоконазола нитрата, клиндамицина фосфата, клотримазола, эконазола нитрата, эритромицина, гентамицина сульфата, кетоконазола, мафенида ацетата, метронидазола (местного), миконазола нитрата, мупироцина, нафтифина гидрохлорида, неомицина сульфата, нитрофуразона, нистатина, сульфадиазина серебра, тербинафина гидрохлорида, терконазола, тетрациклина гидрохлорида, тиоконазола, толнафтата. По меньшей мере одно средство, уничтожающее чесоточных клещей или вшей, может быть по меньшей мере одним средством, выбранным из кротамитона, линдана, перметрина и пиретринов. По меньшей мере один кортикостероид для местного применения может быть по меньшей мере одним, выбранным из бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, клобетазола пропионата, дезонида, дезоксиметазона,дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, дифлоразона диацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, флурандренолида, флутиказона пропионата, халционида, гидрокортизона, гидрокортизона ацетата, гидрокортизона бутирата, гидрокортизона валерата, мометазона фуроата, триамцинолона ацетонида (см., например, стр. 1098-1136 из Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один витамин или минеральное вещество могут быть по меньшей мере одним,выбранным из витамина А, комплекса витаминов В, цианокобаламина, фолиевой кислоты, гидроксокобаламина, кальция лейковорина, никотиновой кислоты, никотинамида, пиридоксина гидрохлорида, рибофлавина, тиамина гидрохлорида, витамина С, витамина D, холекальциферола, эргокальциферола, аналога витамина D, доксекальциферола, парикальцитола, витамина Е, аналога витамина K, фитонадиона,фторида натрия, фторида натрия (местного), микроэлементов, хрома, меди, йода, марганца, селена, цинка. По меньшей мере одно калорийное средство может быть по меньшей мере одним средством, выбран- 27011583 ным из инфузий аминокислот (кристаллических), инфузий аминокислот в декстрозе, инфузий аминокислот с электролитами, инфузий аминокислот с электролитами в декстрозе, инфузий аминокислот для лечения печеночной недостаточности, инфузий аминокислот при тяжелом метаболическом стрессе, инфузий аминокислот для лечения почечной недостаточности, декстрозы, эмульсий жиров, среднецепочечных триглицеридов (см., например, стр. 1137-63 из Nursing 2001 Drug Handbook). Кроме того, настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному из любых подходящих и/или эффективных количеств композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, необязательно дополнительно содержащей эффективное количество по меньшей мере одного другого соединения, белка или композиции, выбранных по меньшей мере из одного антагониста TNF (например, но ими не ограничиваясь, химического или белкового антагониста TNF, моноклонального или поликлонального антитела к TNF или их фрагмента, растворимого рецептора TNF (например, р 55, р 70 или р 85) или его фрагмента, их слитых полипептидов или малой молекулы антагониста TNF, например TNF-связывающого белка I или II (TBP-I или TBP-II), нерелимонмаба, инфликсимаба, энтерацепта, CDP-571, CDP-870, афелимомаба, ленерцепта и т.п.), противоревматического средства (например, метотрексата, ауранофина,ауротиоглюкозы, азатиоприна, этанерцепта, ауротимолата натрия, гидроксихлорохина сульфата, лезфлуномида, сульфасалазина), миорелаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), анальгетика, анестетика, седативного средства, средства для местной анестезии,блокатора нервно-мышечной передачи, антимикробного средства (например, аминогликозида, противогрибкового средства, антипапаразитарного средства, антивирусного средства, карбапенема, цефалоспорина, фторхинолона, макролида, пенициллина, сульфаниламида, тетрациклина, другого антимикробного средства), антипсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, средства для лечения диабета, минерального вещества, нутритивного средства, средства, действующего на щитовидную железу, витамина, гормона, влияющего на обмен кальция, антидиарейного средства, противокашлевого средства, противорвотного средства, противоязвенного средства, слабительного средства, антикоагулянта, эритропоэтина (например, эпоэтина альфа), филграстима (например, G-CSF, нейпогена), сарграмостима (GM-CSF, лейкина), иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммунодепрессанта (например, базиликсимаба, циклоспорина, даклизумаба), гормона роста, заместительного гормонального средства, модулятора рецептора эстрогенов, мидриатического средства, средства, вызывающего паралич аккомодации, алкилирующего средства, антиметаболита, ингибитора митоза, радиофармпрепарата, антидепрессанта, антиманиакального средства, антипсихотического средства, нейролептика, анксиолитика,снотворного средства, симпатомиметика, стимулятора, донепезила, такрина, средства для лечения астмы,бета-агониста, ингаляционного стероида, ингибитора лейкотриенов, метилксантина, кромолина, эпинефрина или его аналога, дорназы альфа (пульмозима), цитокина или антагониста цитокина. Неограничивающие примеры таких цитокинов включают, но без ограничения ими, любой интерлейкин от IL-1 до IL23. Подходящие дозировки известны в данной области. См., например, публикации Wells et al., eds.,Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton и Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), каждая из которых приведена в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Такие композиции также могут содержать молекулы токсина, которые ассоциированы, связаны, из которых совместно изготовлен препарат или которые совместно вводят по меньшей мере с одним антителом или полипептидом по настоящему изобретению. Необязательно, токсин может действовать, избирательно уничтожая патологическую клетку или ткань. Патологическая клетка может быть раковой или другой клеткой. Такие токсины могут быть, но ими не ограничеваясь, очищенными или рекомбинантными токсинами, или фрагментом токсина, содержащим по меньшей мере один функциональный цитотоксический домен токсина, например, выбранного из по меньшей мере одного из следующих: рицина, токсина дифтерии, токсина животного происхождения или бактериального токсина. Термин токсин также включает как эндотоксины, так и экзотоксины, продуцированные любыми природными, мутантными или рекомбинантными бактериями или вирусами, которые могут вызвать любое патологическое состояние у людей и других млекопитающих, включая токсиновый шок, который может привести к смерти. Такие токсины могут включать, но ими не ограничеваясь, термолабильный (LT) энтеротоксин энтеротоксигенной Е. coli, термостабильный энтеротоксин (ST), цитотоксин Shigella, энтеротоксины Aeromonas, токсин синдрома токсического шока 1 (TSST-1), стафилококковый энтеротоксин А (SEA), В (SEB) или С (SEC),стрептококковый энтеротоксин и т.п. Такие бактерии включают, но ими не ограничеваясь, штаммы энтеротоксигенных разновидностей Е. coli (ЕТЕС), энтерогеморрагической Е. coli (например, штаммы серотипа 0157:Н 7), виды стафилококков (например, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), видыMerck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Wood et al., FEMS Microbiology Immunology,76: 121-134 (1991); Marrack et al., Science, 248: 705-711 (1990), данные ссылки приведены в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Композиции миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или вариантов по настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно из любых подходящих вспомогательных средств, например, но ими не ограничиваясь, разбавитель, связующее, стабилизатор, буферы,соли, липофильные растворители, консерванты, адъюванты и т.п. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Неограничивающие примеры и способы изготовления таких стерильных растворов известны в данной области, например, Gennaro, Ed., Remington'sPharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны по стандартной методике из тех, которые подходят для способа введения, растворимости и/или стабильности композиции миметического антитела GLP-1, как хорошо известно в данной области или описано в настоящем описании. Фармацевтические наполнители и добавки, применимые в настоящей композиции, включают, но ими не ограничиваясь, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, включая моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды; производные сахаров, такие как альдитолы, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и т.п.; и полисахариды или полимеры сахаров), которые могут присутствовать по отдельности или в сочетании, составляя по отдельности или в сочетании от 1 до 99,99% по массе или объему. Иллюстративные белковые наполнители включают сывороточный альбумин, такой как сывороточный альбумин человека (HSA), рекомбинантный белок человека (rHA), желатин, казеин и т.п. Характерные аминокислоты/компоненты миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта, которые также могут функционировать как буферная емкость, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин,лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и т.п. Единственной предпочтительной аминокислотой является глицин. Углеводные наполнители, подходящие для применения в изобретении, включают, например, моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как раффиноза, мелезитоза,мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдитолы, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит,ксилит, сорбит (глюцитол), миоинозитол и т.п. Предпочтительными углеводными наполнителями для применения в настоящем изобретении являются маннит, трегалоза и раффиноза. Композиции миметического антитела GLP-1 могут содержать также буфер или средство, регулирующее рН; обычно буфер представляет собой соль, полученную из органической кислоты или основания. Типичные буферы включают соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты; Трис-буфер, трометамина гидрохлорид или фосфатный буфер. Предпочтительные буферы для применения в настоящих композициях являются солями органических кислот,такими как цитрат. Кроме того, композиции миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или вариантов по изобретению могут содержать полимерные наполнители/добавки, такие как поливинилпирролидоны,фиколлы (полимерный сахар), декстраты (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-циклодекстрин), полиэтиленгликоли, ароматические вещества, антимикробные средства, подсластители,антиоксиданты, антистатические средства, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты,такие как Твин-20 и Твин-80), липиды (например, фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатирующие средства (например, ЭДТА). Эти и другие известные фармацевтические наполнители и/или добавки, подходящие для применения в композициях миметического антитела GLP-1 по изобретению, известны в данной области, как, например, наполнители и/или добавки, перечисленные в Remington: The SciencePractice of Pharmacy,19th ed., WilliamsWilliams, (1995) и в Physician's Desk Reference, 52nd ed., Medical Economics,Montvale, NJ (1998), раскрытие которых приведено в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Предпочтительные вещества-носители или наполнители представляют собой углеводы (например, сахариды и альдитолы) и буферы (например, цитрат) или полимерные вещества. Препараты Как отмечено выше, изобретение относится к стабильным препаратам, которые предпочтительно могут содержать подходящий буфер с физиологическим раствором или выбранной солью, а также, необязательно, к консервированным растворам и препаратам, содержащим консервант, а также к консервированным препаратам для многократного использования, подходящим для фармацевтического или ветеринарного применения, содержащим по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его кон- 29011583 кретную часть или вариант в фармацевтически приемлемой композиции. Консервированные препараты содержат по меньшей мере один известный консервант или необязательно выбранный из группы, состоящей по меньшей мере из одного консерванта, выбранного из фенола, м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, фенилмеркурнитрита, феноксиэтанола, формальдегида, хлорбутанола, магния хлорида (например, гексагидрата), алкилпарабена (метил-, этил-, пропил-, бутил- и т.п.),бензалкония хлорида, бензетония хлорида, дегидроацетата натрия и тимеросала или их смесей в водном разбавителе. Может использоваться любая подходящая концентрация или смесь, известная в данной области, такая как 0,001-5%, или любой диапазон или значение из перечисленных, например, но ими не ограничиваясь, 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9,1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5,3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или любым диапазоном или значением из перечисленных. Неограничивающие примеры включают отсутствие консерванта, 0,1-2% м-крезола (например, 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,9; 1,0%), 0,1-3% бензилового спирта (например, 0,5; 0,9; 1,1; 1,5; 1,9; 2,0; 2,5%), 0,001-0,5% тимеросала (например, 0,005; 0,01), 0,001-2,0% фенола (например, 0,05; 0,25; 0,28; 0,5 0,9 1,0%), 0,00051,0% алкилпарабена(ов) (например, 0,00075; 0,0009; 0,001; 0,002; 0,005; 0,0075; 0,009; 0,01; 0,02; 0,05; 0,075; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 0,75; 0,9; 1,0%) и т.п. Как отмечено выше, изобретение относится к изделию, содержащему упаковку и по меньшей мере один флакон, содержащий раствор по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта с предписанными буферами и/или консервантами, необязательно в водном разбавителе, где указанная упаковка содержит этикетку, на которой указано, что такой раствор может храниться в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 ч и более. Кроме того, изобретение относится к изделию, содержащему упаковку, первый флакон, содержащий по меньшей мере одно лиофилизованное миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, и второй флакон, содержащий водный разбавитель, выбранный из заданного буфера или консерванта, где указанная упаковка содержит этикетку с инструкцией для пациента о том, как развести (растворить) по меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант в водном разбавителе, чтобы получить раствор, который можно хранить в течение 24 ч и более. По меньшей мере одно миметическое антитело GLP-1 или его конкретную часть или вариант, используемые по настоящему изобретению, можно получить рекомбинантными методами, в том числе из клетки млекопитающего или трансгенных препаратов, или их можно выделить в чистом виде из других биологических источников, которые описаны в настоящем описании или известны из уровня техники. Диапазон количеств по меньшей мере одного миметического антитела GLP-1 или его конкретной части или варианта в продукте по настоящему изобретению включает количества, полученные при разведении, если они находятся в системе влажный/сухой, в концентрации от приблизительно 1,0 мкг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, хотя более низкие и более высокие концентрации являются действующими и зависят от предполагаемого растворителя для: введения, например лекарственные формы в виде раствора будут отличаться от чрескожных пластырей, легочных, чресслизистых или осмотических способов или способов с использованием микронасоса. Предпочтительно, водный разбавитель необязательно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый консервант. Предпочтительные консерванты включают выбранные из группы, состоящей из фенола, м-крезола, п-крезола, о-крезола, хлоркрезола, бензилового спирта, алкилпарабена (метил-, этил-,пропил-, бутил- и т.п.), бензалкония хлорида, бензетония хлорида, дегидроацетата натрия и тимеросала или их смесей. Концентрация консерванта, используемого в препарате, является концентрацией, достаточной, чтобы обеспечить антимикробный эффект. Такие концентрации зависят от выбранного консерванта и легко определяются квалифицированным специалистом. К разбавителю можно, необязательно и предпочтительно, добавить другие наполнители, например средства, обеспечивающие изотоничность, буферы, антиоксиданты, усилители консервирующего действия. Средство, обеспечивающее изотоничность, такое как глицерин, обычно используется в известных концентрациях. Предпочтительно добавляют физиологически допустимый буфер для обеспечения улучшенного контроля рН. Препараты могут покрывать широкий диапазон рН, такой как от приблизительно рН 4 до приблизительно рН 10, и предпочтительный диапазон составляет от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 9, и наиболее предпочтительный диапазон составляет от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,0. Предпочтительно препараты по настоящему изобретению имеют рН от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,8. Предпочтительные буферы включают фосфатные буферы, наиболее предпочтительно фосфат натрия, в частности физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS). Чтобы уменьшить агрегацию, к препаратам или композициям можно, необязательно, добавить другие добавки, такие как фармацевтически приемлемые солюбилизаторы, подобные Твин-20 (полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурату), Твин-40 (полиоксиэтилен (20) сорбитан монопальмитату), Твин-80(полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеату), Pluronic F68 (блок-сополимеру полиоксиэтилена и полипропилена) и PEG (полиэтиленгликолю), или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20 или 80 или полоксамер 184 или 188, Pluronic polyls, другие блоксополимеры и хелатные комплексы, такие как ЭДТА и ЭГДА. Эти добавки особенно полезны, если для введения препарата ис- 30