Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний

011087 По данной заявке испрашивается приоритет на основании 119 35 U.S.С. в соответствии с предварительной заявкой США . 60/435366, поданной 20 декабря 2002, полное содержание которой включено в виде ссылки. Предпосылки изобретения Рецепторы, связанные с G-белком, играют важную роль в различных сигнальных процессах, включая те, которые участвуют в защитных механизмах организма. Иммунные реакции при инфекционных заболеваниях, повреждениях, опухолях и трансплантации органов и при заболеваниях или состояниях,таких как астма, аллергия, ревматоидный артрит и неоплазия, были связаны с регуляцией GPCR. Чрезмерные или неверно направленные иммунные реакции ответственны за многие воспалительные и аллергические заболевания, которые, если их не лечить, могут привести к повреждениям тканей или органов, к боли и/или потере функции. Воспаления тканей в значительной степени вовлечены в патогенез таких заболеваний, из которых астма и аллергические заболевания охарактеризованы лучше всего. Механизмы,лежащие в основе воспалений и гиперреактивности дыхательных путей, аналогичны тем, которые лежат в основе аллергических воспалений в других тканях, таких как кожа и пищеварительная система. Простагландины представляют собой медиаторы воспалений на основе производных липидов, которые мобилизуют макрофаги, Т клетки, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы из периферической крови и направляют их в поврежденные или воспаленные ткани. Кроме того, простагландины могут, в зависимости от типа мишеневых клеток, индуцировать или ингибировать внутриклеточную мобилизацию Са 2+,продуцирование сАМР, агрегацию тромбоцитов, агрегацию лейкоцитов, пролиферацию Т клеток, миграцию лимфоцитов и хемотаксис Th2 клеток, секрецию IL-1a и IL-2 и сокращение сосудистой и не сосудистой гладкой мускулатуры в быстро реагирующих клетках. Простагландины вовлечены в состояния лихорадки, различные аллергические заболевания, и в релаксацию сосудистой и не сосудистой гладкой мускулатуры, в восприятие боли, в процессы сна, в агрегацию тромбоцитов и в репродуктивные процессы. Простагландины проявляют свое действие, взаимодействуя со специфическими GPCRs. Простагландин D2 (PGD2) является основным медиатором воспалений, выделяемым активированными тучными клетками, которые обычно обнаруживаются вблизи поверхности кожи, мембран слизистой поверхности, поверхности кровеносных сосудов после иммунологического стимула (Lewis et al.(1982) J.Immunol. 129:1627-1631). В процессе астматических и аллергических реакций, PGD2 выделяются в больших количествах. Роль PGD2 в инициировании и поддержании аллергических воспалений была хорошо установлена в моделях астмы у мышей. Например, было продемонстрировано, что сверхпродуцирование PGD2 in vivo PGD2 синтазой обостряет воспаление дыхательных путей в моделях астмы у мышей. (Fujitani et al. (2002) J. Immunol. 168:443-449). Был идентифицирован PGD2-селективный рецептор, обозначаемый как DP (Boie et al. (1995) J. Biol.Chem. 270:18910-18916). У людей DP экспрессируется в гладкой мускулатуре, тромбоцитами, в тонком кишечнике и в мозге, а его экспрессия в эпителии легких вызывается аллергическим стимулом. Активация рецепторов вызывает продуцирование сАМР и внутриклеточную мобилизацию Са 2+, и, как считают,ингибирует агрегацию тромбоцитов и миграцию клеток, а также вызывает релаксацию различного типа гладкой мускулатуры. DP связаны, главным образом, с Gas белком. Важно, что в OVA-индуцированной модели астмы DP-/- мыши демонстрируют ослабленные симптомы астмы, например, пониженную клеточную инфильтрацию эозинофилами и лимфоцитами в BAL жидкости, пониженные уровни Th2 цитокинов в BAL жидкости и пониженную гиперреактивность дыхательных путей на ацетилхолин (Matsuoka et al. (2002) Science 287:2013-2019). Повышенные клеточная инфильтрация в легочной ткани и секреция слизи эпителиальными клетками дыхательных путей, которые являются характеристиками астмы у людей и наблюдаются у дикого типа мышей, не наблюдаются уDP-дефицитных мышей. Недавно, помимо PGD2-селективного рецептора, был идентифицирован рецептор, обозначенный как хемоаттрактантный рецептор, экспрессируемый гомологичными молекулами на Th2 клетках, илиCRTH2 (Hirai et al. (2001) J. Exp. Med.193(2):255-261). Вначале этот рецептор носил название GPR44 илиDL1R. Среди Т лимфоцитов периферической крови CRTH2 человека селективно экспрессируются на Th2 клетках и интенсивно экспрессируются на типах клеток, которые связаны с аллергическими воспалениями, таких как эозинофилы, базофилы и Th2 клетки. Было показано, что CRTH2 активация индуцирует внутриклеточную мобилизацию Са 2+ и инфильтрацию Th2 клеток эозинофилами и базофилами. Анализ белковой последовательности показывает, что CRTH2 не имеет значительной гомологии с(1999) J. Immunol. 162:1278-1286). Было показано, что в противоположность DP, CRTH2 связываются,главным образом, с Gi белком. Эти наблюдения позволяют предположить, что CRTH2 и DP могут функционировать независимо,регулируя различные аспекты аллергического воспаления. Все возрастающее количество случаев заболеваний астмой, аллергическими заболеваниями и иммунологическими заболеваниями во всем мире подчеркивает необходимость в новых способах лечения или профилактики этих заболеваний. Открытие небольших молекул, которые модулируют CRTH2 и/или один или несколько других PGD2 рецепторов, например, DP, можно использовать для изучения физиоло-1 011087 гических процессов, опосредствованных CRTH2 и/или одним или несколькими другими PGD2 рецепторами, например, DP, и для разработки терапевтических агентов для лечения астмы, аллергических заболеваний и других иммунологических заболеваний. В рассматриваемом изобретении предложены новые соединения, которые демонстрируют такую желательную активность. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции и способы лечения или профилактики соединений и заболеваний, связанных с воспалительными процессами. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения, фармацевтические композиции и способы лечения или профилактики астмы, аллергических заболеваний, воспалительных состояний, раковых заболеваний и вирусных инфекций. Соединения по настоящему изобретению имеют общую формулу (I):W представляет собой дивалентную группу, выбранную из группы, включающей простую связь,ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, цикло(С 3-C8)алкановое кольцо и гетероцикло(С 3C8)алкановое кольцо; необязательно, W, взятый вместе с А 2, образует 5-, 6-, 7-или 8-членное конденсированное кольцо,содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;X представляет собой дивалентную связь, выбранную из группы, включающей -O-, -S(O)k-, -CRaRb-,-С(О)-, -NR8- и -C(NR9)-;Y представляет собой дивалентную связь, выбранную из группы, включающей простую связь,-S(O)kNR10-, -C(O)NR10-, (С 1-С 4)алкилен, гетеро(С 2-С 4)алкилен, -N(R11)С(О)NR10-, -N(R11)S(O)kNR10-,-N(R11)CO2-, -NR11-, -O- и -S(O)k-; необязательно, X и Y взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо,содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;L представляет собой дивалентную связь, выбранную из группы, включающей простую связь, (С 1 С 6)алкилен и (С 2-С 4)гетероалкилен;R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, включаюющей водород, галоген, (C1-C8)алкил, фторRa и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-С 6)алкил, гетеро(С 2-С 6)алкил,арил(C1-C4)алкил, -OR1 и -NR'R"; необязательно, Ra и Rb, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное спирокольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;R8, R10 и R11 независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C8)алкил, фтор (С 1 С 4)алкил, гетеро(С 2-С 8)алкил, арил, гетероарил, -арил(C1-C4)алкил, -C(O)R', -CO2R', -С(О)NR'R", -S(O)mR' и -S(O)kNR'R;R9 выбран из группы (C1-C6)алкила, гетеро(С 2-С 6)алкила, арил (C1-C4)алкила, -OR' и -NR'R"; необязательно, R8 или R9, взятые вместе с W, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S; необязательно, Ra, Rb, R8 или R9, взятые вместе с Y, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;R12 и R13 независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С 6)алкил, гетеро (С 2-С 6)алкил,-2 011087 арил, арил (С 1-С 4)алкил и гетероарил; необязательно, R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-,6- или 7-членное кольцо, содержащее от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы,включающей N, О и S; каждый R', R" и R'" независимо выбран из группы, включающей водород, (C1-С 6)алкил, цикло (С 3C8)алкил, арил и арил (С 1-С 4)алкил; необязательно, когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, R' и R", взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S; каждый нижний индекс к представляет собой 0, 1 или 2; и нижний индекс m представляет собой 0,1, 2 или 3; при условии, что когда А 1 представляет собой C(R3), D1 представляет собой C(R4)=C(R5);W представляет собой бензольное кольцо,X представляет собой -О- или -S-; и-Y-R2 представляет собой -NHSO2-гетероцикло (С 3-C8)алкил, -NHSO2-фенил или -NHSO2 гетероарил; А 2 отличается от С(О-замещенный (С 2-С 4)алкил) или С(S-замещенный (С 2-С 4)алкил). Если нет других указаний, подразумевается, что соединения представленной выше формулы охватывают их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. В настоящем изобретении предложены также способы лечения или профилактики воспалительных заболеваний, иммунных нарушений, астмы, аллергических ринитов, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантанта, воспалительного заболевания кишечника,раковых заболеваний, вирусных инфекций, тромбоза, фиброза, покраснения, болезни Крона, язвенного колита, хронических обструктивных заболеваний легких, воспалений, боли, конъюнктивита, насморка и крапивницы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении предложены также способы лечения или профилактики состояний или расстройств, опосредствованных, регулируемых или вызванных Th2 клетками, эозинофилами, базофилами, тромбоцитами, клетками Лангерханса (Langerhans), дендритными клетками или тучными клетками, которые включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении предложены также способы лечения или профилактики состояний или расстройств, опосредствованных, регулируемых или вызванных PGD2 и их метаболитами, такими как 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 и 15-деокси-12,14-PGD2, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1. В настоящем изобретении предложены также способы лечения или профилактики состояний или расстройств, восприимчивых к модулированию CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, например, DP, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1. В настоящем изобретении предложены также способы лечения или профилактики состояний или расстройств, опосредствованных CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов, например,DP, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1. В настоящем изобретении предложены также способы модулирования CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, например DP, включающие осуществление контактирования клетки с соединением формулы I. Другие цели, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам на основании приводимых далее описания и формулы изобретения. Подробное описание настоящего изобретения Сокращения и определения Используемые в описании сокращения являются общепринятыми, если нет других указаний. Термины "лечить", "проводить лечение" и "лечение", в том смысле, как здесь использованы, включают облегчение или прекращение заболевания и/или присущих ему симптомов, и облегчение или искоренение самой причины заболевания. Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика", в том смысле, как здесь использованы, относятся к способу задержки или предотвращения наступления заболевания и/или присущих ему симптомов, ограждая субъекта от возникновения заболевания, или снижая риск возникновения заболевания у субъекта. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству целевого соединения, которое вызывает такую биологическую или медицинскую реакцию тканей, системы, животного-3 011087 или человека, которая необходима исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту. Термин"терапевтически эффективное количество" включает такое количество соединения, что его введения достаточно для предотвращения развития, или облегчения до некоторой степени, одного или более из симптомов подлежащего лечению состояния или расстройства. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от соединения, заболевания, его тяжести и возраста, веса и т.д. подлежащего лечению млекопитающего. Термин "субъект" в том смысле, как здесь использован, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но ими не ограничиваясь, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п.; в предпочтительном варианте субъектом является человек. В том смысле, как здесь использован, термин "CRTH2", он относится к CRTH2 белку (RefSeq Accession No. NP007469) или его варианту, который способен опосредовать клеточную реакцию на PGD2 invitro или in vivo. CRTH2 варианты включают белки, практически гомологичные нативным CRTH2, то есть белкам, которые содержат одну или более из встречающихся в природе или не встречающихся в природе аминокислотных делеций, вставок или замещений (например, производные, гомологи и фрагменты CRTH2). Аминокислотная последовательность CRTH2 варианта предпочтительно по меньшей мере примерно на около 80% идентична последовательности нативных CRTH2, более предпочтительно по меньшей мере на около 90% идентична, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на около 95% идентична последовательности нативных CRTH2. В том смысле, как здесь использованы, термины "другой PGD2 рецептор", "иной PGD2 рецептор" и т.п., они относятся к белку простаноидного рецептора, отличающегося от CRTH2 или его варианта, который способен опосредовать клеточную реакцию на PGD2 in vitro или in vivo. Другой PGD2 рецептор может быть селективным для PGD2, например, DP (RefSeq Accession No. NP000944), или для одного другого или более чем одного другого из простаноидов (например, EP1, ЕР 2, ЕР 3 и ЕР 4, FP, IP и ТР) . Другие варианты PGD2 рецепторов включают белки, практически гомологичные соответствующим нативным простаноидным рецепторам, отличным от CRTH2, то есть белки, содержащие одну или более из встречающихся в природе или не встречающихся в природе аминокислотных делеций, вставок или замещений(например, производные, гомологи и фрагменты другого PGD2 рецептора). Аминокислотная последовательность других PGD2 рецепторных вариантов, предпочтительно, по меньшей мере, на около 80% идентична нативным другим PGD2 рецепторам, более предпочтительно по меньшей мере на около 90% идентична, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на около 95% идентична. Предпочтительно, чтобы другой PGD2 рецептор представлял собой DP. В том смысле, как здесь использованы, термин "DP" относится к DP белку (RefSeq Accession No.NP000944) или его варианту, способному опосредовать клеточную реакцию на PGD2 in vitro или in vivo.DP варианты включают белки практически гомологичные нативным DP, то есть белки, содержащие одну или более из встречающихся в природе или не встречающихся в природе аминокислотных делеций,вставок или замещений (например, производные, гомологи и фрагменты DP) . Аминокислотная последовательность DP варианта, предпочтительно по меньшей мере на около 80% идентична нативной последовательности DP, более предпочтительно по меньшей мере на около 90% идентична, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на около 95% идентична. Термины "модулировать", "модулирование" и т.п. относятся к способности соединения усиливать или ослаблять функции и/или экспрессию CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов,например DP, причем такие функции могут включать транскрипцию, регуляторную активность и/или связывание белка. Модулирование может происходить in vitro или in vivo. Модулирование, в том смысле как здесь использован этот термин, включает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм или частичный агонизм относительно функции или характеристики, связанной с CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов, или непосредственно или косвенно, и/или усиление или ослабление экспрессии CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, или непосредственно или косвенно. В предпочтительном варианте модулирование является непосредственным. Ингибиторы или антагонисты представляют собой соединения, которые, например, связываются с, частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, ингибируют, замедляют активацию, инактивируют, десенсибилизируют или ослабляют трансдукцию сигнала. Активаторы или агонисты представляют собой соединения, которые, например, связываются, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, активируют, сенсибилизируют или усиливают трансдукцию сигнала. Способность соединения ингибировать функцию CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов можно продемонстрировать в биохимическом анализе, например в анализе связывания или в анализе на клеточной основе, например, в анализе кратковременной трансфекции. Термин "CRTH2-модулирующее количество" относится к такому количеству соединения, которое необходимо для достижения необходимого эффекта в любом из основанных на клетках анализе, в биохимических анализах или в моделях на животных, раскрытых здесь или известных специалистам из других источников. Обычно CRTH2-модулирующим количеством соединения является, по меньшей мере,такое количество, которое демонстрирует ЭК 50 в клеточном анализе репортерного гена (относительно-4 011087 необработанного контроля). В том смысле, как здесь использованы, термины "CRTH2-восприимчивые состояния или расстройства," "состояния или расстройства, восприимчивые к CRTH2" и родственные термины и фразы, они относятся к состоянию или расстройству, связанному с несоответствующей, например, меньшей или большей чем нормальная, активностью CRTH2, и, по меньшей мере, частично восприимчивому к или подверженному CRTH2 модулированию (например, CRTH2 антагонист или агонист вызывает некоторое улучшение здоровья, по меньшей мере у некоторых пациентов). Несоответствующая активность CRTH2 функции может возникнуть в результате экспрессии CRTH2 в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют CRTH2, повышенной экспрессии CRTH2, или степени внутриклеточной активации(приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам и заболеваниям),или пониженной экспрессии CRTH2. Связанные с CRTH2 состояния или расстройства могут включать опосредованные CRTH2 состояния или расстройства. В том смысле, как здесь использованы, фразы "CRTH2-опосредованные состояния или расстройства," "состояния или расстройства, опосредованные CRTH2" и родственные фразы и термины, они относятся к состояниям или расстройствам, которые характеризуются несоответствующей, например,меньшей или большей чем нормальная, активностью CRTH2. Несоответствующая активность функцииCRTH2 может возникнуть в результате экспрессии CRTH2 в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют CRTH2, повышенной экспрессии CRTH2 или степени внутриклеточной активации(приводящей, например, к воспалительным и связанными с иммунитетом расстройствами и заболеваниями) или уменьшенной экспрессии CRTH2. Опосредованное CRTH2 состояние или расстройство может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей функциональной активностьюCRTH2. Однако CRTH2-опосредованное состояние или расстройство являются такими, при которых модулирование CRTH2 оказывает некоторое воздействие на подлежащее воздействию состояние или расстройство (например, CRTH2 антагонист или агонист вызывает некоторое улучшение здоровья пациента,по меньшей мере, у некоторых пациентов). Термин "PGD2 рецептор-модулирующее количество" и родственные термины и фразы относятся к такому количеству соединения, которое необходимо для достижения нужного эффекта в любом из клеточных анализов, биохимических анализов или в моделях на животных, раскрытых здесь или известных специалистам из других источников. Обычно PGD2 рецептор-модулирующее количество соединения должно быть, по меньшей мере, таким количеством, которое демонстрирует ЭК 50 в клеточном анализе репортерного гена (относительно необработанного контроля). В том смысле, как здесь использован, термин "состояние или расстройство, восприимчивое к другому PGD2 рецептору" и родственные термины и фразы относятся к состоянию или расстройству, связанному с несоответствующей, например, меньшей или большей, чем в нормальном состоянии, активностью другого PGD2 рецептора, и, по меньшей мере, частично восприимчивому к, или подверженному воздействию модулирования другого PGD2 рецептора (например, другой антагонист или агонист PGD2 рецептора приводит к некоторому улучшению здоровья пациента, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность другого PGD2 рецептора может возникнуть в результате экспрессии другого PGD2 рецептора в клетках, которые в нормальных условиях не экспрессируют этот рецептор, повышенной экспрессии другого рецептора PGD2 или степени внутриклеточной активации (приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам и заболеваниям), или пониженной экспрессии другого PGD2 рецептора. Состояние или расстройство, связанное с другим PGD2 рецептором, может включать состояние или расстройство, опосредованное другим PGD2 рецептором. В том смысле, как здесь использована фраза "состояние или расстройство, опосредованное другимPGD2 рецептором" и родственные фразы и термины, они относятся к состоянию или расстройству, которые характеризуются несоответствующей, например, меньшей или большей чем в нормальном состоянии, активностью другого PGD2 рецептора. Несоответствующая функциональная активность другогоPGD2 рецептора может возникнуть в результате экспрессии другого PGD2 рецептора в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют этот рецептор, повышенной экспрессии другого PGD2 рецептора или степени внутриклеточной активации (приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам и заболеваниям) или пониженной экспрессии другого PGD2 рецептора. Состояние или расстройство, опосредованное другим PGD2 рецептором, может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей функциональной активностью другого PGD2 рецептора. Однако состояние или расстройство, опосредованное другим PGD2 рецептором является таким, при котором модулирование другого PGD2 рецептора приводит к некоторому воздействию на подлежащее воздействию состояние или расстройство (например, антагонист или агонист CRTH2 вызывает некоторое улучшение здоровья пациента, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Термин "DP-модулирующее количество" относится к такому количеству соединения, которое необходимо для достижения нужного эффекта в любом из клеточных анализов, биохимических анализов или в моделях на животных, раскрытых здесь или известных специалистам из других источников. ОбычноDP-модулирующее количество соединения должно быть, по меньшей мере, таким количеством, которое-5 011087 демонстрирует ЭК 50 в клеточном анализе репортерного гена (относительно необработанного контроля). В том смысле, как здесь использованы термины "DP-восприимчивое состояние или расстройство","состояние или расстройство, восприимчивое к DP" и родственные термины и фразы, они относятся к состоянию или расстройству, связанному с несоответствующей, например, меньшей или большей, чем в нормальном состоянии, DP активностью, и, по меньшей мере, частично восприимчивому к DP модулированию или подверженному DP модулированию (например, антагонист или агонист DP вызывает некоторое улучшение здоровья пациента, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность DP может возникнуть в результате экспрессии DP в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют DP, повышенной экспрессии DP или степени внутриклеточной активации (приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам и заболеваниям), или пониженной экспрессии DP. Связанное с DP состояние или расстройство может включать DP-опосредствованное состояние или расстройство. В том смысле, как здесь использованы, фразы "DP-опосредствованное состояние или расстройство", "состояние или расстройство, опосредствованное DP" и родственные фразы и термины, они относятся к состоянию или расстройству, которые характеризуются несоответствующей, например, меньшей или большей, чем в нормальном состоянии, активностью DP. Несоответствующая функциональная активность DP может возникнуть в результате экспрессии DP в клетках, которые в нормальном состоянии не экспрессируют DP, повышенной экспрессии DP или степени внутриклеточной активации (приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам и заболеваниям) или пониженной экспрессии DP. Состояние или расстройство, опосредствованное DP, может быть полностью или частично опосредствовано несоответствующей функциональной активностью DP. Однако состояние или расстройство, опосредствованное DP, является таким, при котором модулирование DP приводит к некоторому воздействию на подлежащее воздействию состояние или расстройство (например, антагонист или агонист DP вызывает некоторое улучшение здоровья пациента, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Термин "алкил", сам по себе, или как часть другого заместителя, означает, если нет других указаний, неразветвленную или разветвленную цепочку, или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, которые являются полностью насыщенными и содержат указанное число атомов углерода(то есть C1-C8 означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Термин "алкенил", сам по себе, или как часть другого заместителя, означает неразветвленную или разветвленную цепочку, или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, которые могут быть моно- или полиненасыщенными, и содержат указанное число атомов углерода (то есть C2-C8 означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или более из двойных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил),2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и их высшие гомологи и изомеры. Термин "алкинил", сам по себе, или как часть другого заместителя, означает неразветвленную или разветвленную цепочку или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, которые могут быть моно- или полиненасыщенными, и содержат указанное число атомов углерода (то есть С 2-C8 означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или более из тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "алкилен", сам по себе, или как часть другого заместителя означает дивалентный радикал,полученный из алкила, например -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, причем для целей настоящего изобретения предпочтительны группы,содержащие 10 или менее атомов углерода. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляют собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепочкой, обычно содержащую восемь или менее атомов углерода. Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используют в их обычном смысле, и они относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Аналогично, термин диалкиламино относится к аминогруппе, содержащей две присоединенные к ней алкильные группы, которые могут быть одинаковы или различны. Термин "гетероалкил", сам по себе, или в комбинации с другим термином, означает, если нет других указаний, стабильную неразветвленную или разветвленную цепочку, или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, состоящие из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, N, Si и S, причем атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(гетероатомы) О, N и S могут находиться в любом из внутренних положений гетероалкильной группы. Гетероатом Si может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -СН 2-СН 2-О-СН 3, -CH2-CH2-NH-6 011087CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -СН 3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -СН=СН-ОСН 3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Вплоть до двух гетероатомов, могут быть расположены последовательно, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si (CH3)3. Если используют такую приставку как (С 2-С 8) в отношении гетероалкильной группы, то подразумевается, что число атомов углерода (2-8 в этом примере) включает также гетероатомы. Например, подразумевается, что С 2 тетероалкильная группа включает, например, -СН 2 ОН (один атом углерода и один гетероатом, заменяющий атом углерода) и -CH2SH. Термин "гетероалкилен", сам по себе, или как часть другого заместителя,означает дивалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, -CH2-CH2-S-CH2CH2- и -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-. В группах гетероалкилена гетероатомы могут также быть расположены на одном из двух или на обоих концах цепочки (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, в случае алкиленовой и гетероалкиленовой связующих групп не предполагается никакой ориентации связующей группы. Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе, или в комбинации с другими терминами, означают, если нет других указаний, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Так, подразумевается, что термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил" включены в термины "алкил" и "гетероалкил", соответственно. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать позицию, в которой гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, и т.п. Примеры гетероциклоалкилов включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3 пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п. Термины "гало" или "галоген", сами по себе, или как часть другого заместителя, означают, если нет других указаний, атомы фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как "галогеноалкил", включают алкил, замещенный атомами галогенов, которые могут быть одинаковы или различны, а их количество может меняться от одного до (2m'+1), где m' представляет собой полное число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин "галогено(C1-C4) алкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Так, термин "галогеноалкил" включает моногалогеноалкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеноалкил (алкил, замещенный атомами галогенов в количестве от двух до (2m'+1) атомов галогенов). Термин "пергалогеноалкил" означает, если нет других указаний, алкил, замещенный (2m'+1) атомами галогенов, где m' представляет собой полное число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин "пергалогено(С 1-С 4)алкил" включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор 2-бром-2-хлорэтил и т.п. Термин "арил" означает, если нет других указаний, полиненасыщенный, обычно ароматический,углеводородный заместитель, который может представлять одно кольцо или несколько колец (вплоть до трех колец), которые конденсированы или ковалентно связаны. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(атомы) азота необязательно кватернизован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Нелимитирующие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1 нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4 имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4 изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5 пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил,1 Н-индазол, карбозол, -карболин, -карболин, у-карболин, 1-изоксиинолил, 5-изоксихинолил, 2 хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил и 8 хинолил. Предпочтительно термин "арил" относится к фенильной или нафтильной группе, которая может быть незамещенной или замещенной. Предпочтительно, термин "гетероарил" относится к пирролильной,пиразолильной, имидазолильной, пиразинильной, оксазолильной, изоксазолильной, тиазолильной, фурильной, тиенильной, пиридильной, пиримидильной, бензотиазолильной, пуринильной, бензимидазолильной, индолильной, изохинолильной, хиноксалинильной или хинолильной группам, которые могут быть незамещенными или замещенными. Для краткости, термин "арил" если его используют в комбинации с другими терминами (например,арилокси, арилтиоокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Так, подразумевается, что термин "арилалкил" включают такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовой группы) был заменен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.). Подразумевается, что каждый из указанных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил",-7 011087"арил" и "гетероарил") включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала, если нет других указаний. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов представлены далее. Заместителями для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также таких групп как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть различные группы, выбранные из: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', галогена, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R' , -CONR'R", -ОС(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NRR, NR'-SO2NRR"' , -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN и -NO2, в количестве от нуля до трех, причем наиболее предпочтительны группы, содержащие ноль, один или два заместителя. R', R" и R каждый независимо представляют водород, незамещенный (C1-C8)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный одним-тремя атомами галогена, незамещенный алкил, алкокси или тиоалкокси группы или арил-(С 1-С 4)алкильные группы. Если R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, подразумевается, что -NR'R включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Обычно, алкильная или гетероалкильная группа содержит от нуля до трех заместителей, причем для целей настоящего изобретения предпочтительны группы, которые содержат два или менее из заместителей. Более предпочтительно, чтобы алкильный или гетероалкильный радикал был незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно, чтобы алкильный или гетероалкильный радикал был незамещенным. Из приведенного выше обсуждения заместителей специалисту должно быть ясно, что подразумевается, что термин "алкил" включает группы, такие как тригалогеноалкил (например, -CF3 и -CH2CF3). Предпочтительные заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов выбраны из: -OR', =O, NR'R", -SR', галогена, -SiR'R"R, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -ОС(O)NR'R", -NRC(O)R', -NR"CO2R',-NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN и -NO2, где R' и R" имеют указанные выше значения. Более предпочтительные заместители выбраны из -OR', =O, -NR'R", галогена, -ОС(O)R', -CO2R', CONR'R", -OC(O)NR'R", -NRC(O)R, -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R, -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN и NO2. Аналогично, заместители для арильных и гетероарильных групп могут быть различными и их выбирают из: -галогена, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, перфтор(С 1-С 4)алкокси и перфтор(С 1-С 4)алкила,в количестве от нуля до полного числа свободных валентностей у ароматической кольцевой системы; и где R', R" и R независимо выбраны из водорода, (C1-C8)алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-(С 1-С 4)алкила, и (незамещенный арил)окси-(C1-C4)алкила. Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть заменены заместителем формулы -Т-С(О)-(СН 2)q-U-, где Т и U независимо представляют -NH-, -O-, -СН 2- или простую связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. В другом варианте два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть заменены заместителем формулы -А(СН 2)r-В-, где А и В независимо представляют -СН 2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или простую связь,и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей образованного таким образом нового кольца может необязательно быть заменена двойной связью. В другом варианте два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть заменены заместителем формулы-(СН 2)s-X-(CH2)t, где s и t независимо представляют целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR'-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, или -S(O)2NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)2NR'-выбран из водорода или незамещенного (C1 С 6)алкила. В противном случае R' имеет указанные выше значения. В том смысле, как здесь использован, термин "гетероатом", подразумевается, что он включает кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si). Подразумевается, что термин "фармацевтические приемлемые соли" включает соли активного соединения, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей у описываемых здесь соединений. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональности, соли присоединения оснований можно получить, осуществляя контактирование нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством нужного основания или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония,органического амино или магния, или аналогичные соли. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональности, соли присоединения кислот можно получить, осуществляя контактирование нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством нужной кислоты или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, карбонат, моногидрокарбонат,фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, сульфат, моногидросульфат, гидройодид или соли фосфористой кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких-8 011087 как уксусная, пропионовая, изобутилмасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая,фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, р-толилсульфоновая, лимонная, виннокаменная,метансульфоновая и т.п Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge et al. (1977)J. Pharm. Sci. 66:1-19). Некоторые специфические соединения настоящего изобретения содержат одновременно основные и кислотные функциональности, что позволяет превращать соединения или в соли присоединения оснований, или в соли присоединения кислот. Нейтральные формы соединений можно восстановить, осуществляя контактирование соли с основанием или кислотой и выделяя исходное соединение обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны исходным формам соединений. Помимо солевых форм в настоящем изобретении предложены соединения в пролекарстве. Раскрытые здесь соединения в пролекарстве представляют собой такие соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, превращаясь в соединения настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в ex vivo окружении. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения настоящего изобретения, если поместить их внутрь трансдермального пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто бывают полезны, так как в некоторых ситуациях их может быть легче использовать, чем способы парентерального введения. Они могут быть, например, биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное соединение таковым не является. Пролекарства могут также обладать более высокой растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходными лекарствами. Специалистам известен широкий круг пролекарственных производных, таких как те, что основаны на гидролитическом расщеплении или оксидативной активации пролекарств. Например, без ограничений, пролекарством может быть соединение настоящего изобретения, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство"), но затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного соединения. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединений настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в не сольватированных формах, также как и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Обычно сольватированные формы эквивалентны не сольватированным формам, и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в многочисленных кристаллических или в аморфных формах. Вообще все физические формы эквивалентны для целей настоящего изобретения, и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; при этом предполагается, что рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры,геометрические изомеры и отдельные изомеры все включены в объем настоящего изобретения. Эти изомеры можно разделить или осуществить асимметрический синтез, используя обычные способы, чтобы получить "оптически чистые" изомеры, то есть практически не содержащие других изомеров этого соединения. Например, если нужно получить конкретный энантиомер соединения настоящего изобретения,его можно получить, используя асимметрический синтез или получая производное с хиральной вспомогательной функцией, и затем полученную диастереоизомерную смесь разделяют, вспомогательную группу отщепляют, получая чистые нужные энантиомеры. В другом варианте, когда молекулы содержат основные функциональные группы, такие как амино или кислотные функциональные группы, такие как карбоксил, диастереоизомерные соли получают, используя соответствующие оптически активные кислоты или основания с последующим повторным растворением полученных таким образом диастереоизомеров, осуществляя фракционную кристаллизацию или хроматографическую обработку, хорошо известные специалистам, получая соответственно чистые энантиомеры. Соединения настоящего изобретения могут также содержать не встречающиеся в природе соотношения изотопов атомов у одного или более из атомов, которые составляют также соединения. Например,в соединения может быть введена радиоактивная метка в виде радиоактивного изотопа, такого как тритий (3 Н), йод-125 (125I) или углерод-14 (14 С). Соединения с радиоактивными метками можно использовать в качестве терапевтических или профилактических агентов, например, терапевтических агентов при раковых заболеваниях, исследовательских реагентов, например реагентов для CRTH2 анализа, и диагностических агентов, например, in vivo визуализирующих агентов. Предполагается, что все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, независимо от того, радиоактивны они или нет, включены в объем настоящего изобретения. Варианты осуществления настоящего изобретения Был обнаружен класс соединений, которые модулируют CRTH2 и/или DP и/или один или более из других PGD2 рецепторов. В зависимости от биологического окружения (например, типа клеток, патологического состояние пациента и т.д.) эти соединения могут активировать или ингибировать деятельностьCRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов (например, связывание лигандов). Как след-9 011087 ствие активирования или ингибирования CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов,соединения могут найти применение в качестве терапевтических агентов, способных модулировать заболевания и состояния, восприимчивые к модулированию CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, и/или опосредствованных CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов. Как было указано выше, примеры таких заболеваний и состояний включают воспалительные заболевания,иммунные нарушения, астму, аллергический ринит, экзему, псориаз, атопический дерматит, лихорадку,сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз,отторжение трансплантанта, воспалительное заболевание кишечника, раковые заболевания, вирусные инфекции, тромбоз, фиброз, покраснения,болезнь Крона, язвенный колит, хронические обструктивные заболевания легких, воспаления, боль,конъюнктивит, насморк и крапивницу. Кроме того, соединения можно использовать для лечения и/или профилактики осложнений, вызванных такими заболеваниями и расстройствами (например, сердечнососудистые заболевания). Хотя считают, что соединения настоящего изобретения проявляют свое действие в результате взаимодействия с CRTH2, механизм действия, с помощью которого действуют эти соединения, не является ограничивающим настоящее изобретение. Например, соединения настоящего изобретения могут взаимодействовать с подтипами PGD2 рецепторов, отличающимися от CRTH2, например, DP рецепторами и/или другими простаноидными рецепторами, например, рецептором тромбоксана А 2 (ТХА 2). Действительно, как было указано выше, в настоящем изобретении конкретно рассматривают использование раскрытых соединений, которые модулируют один или более из PGD2 рецепторов, отличающихся отCRTH2. Соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются,приводимые далее примеры соединений. Соединения В одном из аспектов в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I): или их фармацевтически приемлемые соли или их пролекарства. В формуле I символ А 1 представляет собой C(R3) или N и символ А 2 представляет собой C(R6) или N. Когда А 1 представляет собой C(R3) и А 2 представляет собой C(R6), символ D1 представляет собой C(R4)=C(R5), C(R4)=N, NR7, O или S. Когда А 1 или А 2 представляет собой N, символ D1 представляет собой C(R4)=C(R5) или C(R4)=N. Таким образом, А 1, А 2, атомы углерода, к которым присоединены А 1 и А 2 и D1, взятые вместе, образуют 5- или 6 членное кольцо, например Буква W представляет собой двухвалентную группу, выбранную из простой связи, ароматического кольца, гетероароматического кольца, цикло(С 3-С 8)алканового кольца и гетероцикло(С 3-С 8)алканового кольца. Примерами W групп являются Буква X представляет собой дивалентную связь, выбранную из -O, -S(O)k-, -RaRb-, -С(О)-, -NR8- и C(NR9)-. Примерами X групп служат -O-, -SO2-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)- и -NH-. Буква Y представляет собой дивалентную связь, выбранную из простой связи, -S(О)kNR10-,-C(O)NR10-, (C1-C4) алкилена, гетеро(С 2-С 4)алкилена, -N(R11)С(О)NR10-, -N(R11)S(О)kNR10-, -N(R11)CO2- -NR11-,-O- и -S(O)k-. Примерами Y групп служат -SO2NH-, -SO2NMe-, -C(O)NH-, -NH-, -NHCO2- и -NHC(O)NMe-. Буква Z представляет собой -CO2R12, -C(O)NR12R13 или гетероарил. Примерами Z групп служат -СО 2 Н, -C(O)NHEt, -C(O)NH2, -CO2Et, -CO2Me, -CO2CH2S(O)Me, 5 тетразолил и -C(O)NHOH. Буква L представляет собой дивалентную связь, выбранную из простой связи, (C1-С 6) алкилена и- 11011087 метилметилен. Заместитель R2 представляет собой водород, -OR', (C1-C8)алкил, гетеро (С 2-С 8)алкил, арил, гетероарил или арил (С 1-С 4)алкил. Примерами R2 групп служат 4-толил, 2-нафтил, метил, фенил, 2,4 дихлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2,4 дихлор-5-метилфенил, 4-н-пентилфенил, 4-цианофенил, 4-н-бутоксифенил, 2-циано-3-хлорфенил, 3 хлор-4-метилфенил, 2-метокси-5-бромфенил, 5-трифторметокси-2-пиридил, 8-хинолил, 2-тиенил, 3 метил-7-хлорбензотиенил, 1-метил-4-имидазолил, бензил и 2,4-дифторфенил.R12 и R13 независимо представляют водород, (C1-С 6)алкил, гетеро(С 2-С 6)алкил, арил, арил(C1C4)алкил или гетероарил. Каждый R', R" и R независимо представляет собой водород, (C1-С 6)алкил, цикло (С 3-С 8)алкил,арил или арил(C1-C4)алкил. Каждый нижний индекс k представляет собой 0, 1 или 2. Каждый нижний индекс m представляет собой 0, 1, 2 или 3. В возможных вариантах осуществления, А 2 и W, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; X и Y, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов,выбранных из N, О и S;R" присоединены к одному и тому же атому азота, R' и R, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8 членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Из указанных выше соединений формулы I исключаются соединения, в которых А 2 представляет собой C(O-замещенный (С 2-С 4) алкил) или С(S-замещенный (С 2-С 4)алкил) ; А 1 представляет собой C(R3),D1 представляет собой C(R4)=C(R5); W представляет собой бензольное кольцо; X представляет собой -Оили -S-; и -Y-R2 представляет собой -NHSO2-гетероцикло(С 3-С 8)алкил, -NHSO2-фенил или -NHSO2 гетероарил. В одной группе вариантов А 1 представляет собой C(R3), A2 представляет собой C(R6) и D1 представляет собой C(R4)=C(R5). Одна группа вариантов представлена формулой (II) где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют водород, галоген, (C1-C8)алкил, фтор(C1-C4)алкил,гетеро(С 2 С 8)алкил, арил, гетероарил, арил(C1-C4)алкил, -NR'R", -OR', -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R, (С 1 С 4)алкилен-С(О)NR'R", -S(O)mR', -S(O)kNR'R", -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R, -N(R)С(O)NR'R",-N(R)C(O)R' или -N(R)C(O)OR'. Другие переменные, (например, W, X, Y, Z, L, R2, R' и R") имеют указанные выше значения. Необязательно, R6, взятый вместе с W, образует 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S.- 12011087 Из указанных выше соединений формулы II исключаются соединения, в которых R6 представляет собой -О-замещенный (С 2-С 4)алкил или -S-замещенный(С 2-С 4)алкил; W представляет собой бензольное кольцо, X представляет собой -О- или -S-; и -Y-R2 представляет собой -NHSO2-гетероцикло (С 3-C8)алкил,-NHSO2-фенил или -NHSO2-гетероарил. Среди соединений формулы II предложены несколько групп вариантов.(1) В одной группе вариантов R6 представляет собой водород, галоген, (C1-C8)алкил, фтор(C1C4)алкил, арил, гетероарил, арил(С 1-С 4)алкил, -NR'R, -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -S(O)mR', S(O)kNR'R", -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -N(R)C(O)NR'R", -N(R")C(O)R' или -N(R)С(О)OR'.(2) В другой группе вариантов R3, R4 и R5 независимо представляют водород, галоген, (C1-C8)алкил,фтор (C1-C4) алкил, -OR', -NR'R", -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", (C1-C4)алкилен-C(O)NR'R,-N(R")C(О)R', -N(R)С(O)NR'R" или гетероарил.(3) В другой группе вариантов R6 представляет собой водород, галоген, (C1-C8)алкил, фтор(С 1 С 4)алкил, -NR'R", -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", (С 1-С 4)алкилен-С(O)NR'R", -N(R")C(O)R',-N(R'")C(O)NR'R" или гетероарил.(4) В другой группе вариантов R6 представляет собой водород.(5) В другой группе вариантов R3, R5 и R6 представляют водород.(6) В другой группе вариантов R4 представляет собой галоген, (C1-C8)алкил, фтор(C1-C4)алкил, -OR',-NO2, -C(O)R',-CO2R', -C(O)NR'R", (С 1-С 4)алкилен-С(O)NR'R", -N(R)С(O)R', -N(R)C(O)NR'R" или гетероарил.(7) В другой группе вариантов R3, R5 и R6 представляют водород и R4 представляет собой галоген,(C1-C8) алкил, фтор(C1-C4)алкил, -OR', -NO2, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", (C1-C4)алкилен-C(O)NR'R, N(R")С(O)R', -N(R)C(O)NR'R" или гетероарил.(8) В другой группе вариантов R6, взятый вместе с W, образует 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S.(9) В другой группе вариантов W представляет собой ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо или цикло (С 3-C8)алкановое кольцо.(10) В другой группе вариантов W представляет собой бензол, индол, бензофуран, бензотиазол, индолин, дигидробензофуран, дигидробензотиазол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол или циклогексан.(11) В другой группе вариантов W представляет собой бензол.(12) Одна из групп вариантов представлена формулой (III) где каждый R14 независимо представляет собой галоген, (С 1-С 8)алкил, фтор(C1-C4)алкил, -OR1, -NR'R", NO2, -CN, -C(O)R' или арил и нижний индекс п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4. Необязательно любые две соседние R14 группы, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Переменные X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, R' иR" имеют указанные выше значения и группировки. Необязательно, когда R14 группа расположена рядом с X, группа R14, взятая вместе с R6, образует 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Специалистам должно быть понятно, что число структурных изомеров представлено формулой III,например Для формулы III представлены несколько групп вариантов.(a) В одной группе вариантов п представляет собой 0.(b) В другой группе вариантов п представляет собой 1, 2 или 3.(c) В другой группе вариантов п представляет собой 1.(d) В другой группе вариантов каждый R14 независимо представляет собой галоген, (C1-C8)алкил,фтор (С 1-С 4)алкил, -OR', -C(O)R' или арил.(e) В другой группе вариантов R14 представляет собой галоген, фтор(С 1-С 4)алкил или -OR' и п представляет собой 1.(f) В другой группе вариантов каждый R14 независимо представляет собой (C1-С 6)алкил, галоген,фтор (С 1-С 4)алкил, -C(O)R', арил или -OR' и n представляет собой 2 или 3.(g) В другой группе вариантов группа R14, расположенная рядом с X, взятая вместе с R6, образует 5-, 6-, 7 или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S.(h) Одна из групп вариантов представлена формулой (IV) где нижний индекс p представляет собой 0, 1, 2 или 3. Переменные X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R14, R' и R" имеют указанные выше значения. В одном из вариантов р представляет собой 0. В другом варианте р представляет собой 1.(i) Другая группа вариантов представлена формулой (V) где D2 представляет собой О, S(O)k, CRaRb, С(О) или NR8 и нижний индекс р представляет собой 0,1, 2 или 3. Переменные X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, R8 и R14 и нижний индекс к имеют указанные выше значения и группы.(i) Другая группа вариантов представлена формулой (VI) где переменные X, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, R10 и R14 и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы.(j) Другой вариант представлен формулой (VII) где нижний индекс q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Переменные X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6,R , R' и R" и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы. В одном из вариантов q представляет собой 0, 1, 2 или 3. В другом варианте q представляет собой 1 или 2. В другом варианте q представляет собой 1.(k) Другой вариант представлен формулой (VIII) 14 где переменные X, Z, R2, R3, R4, R5, R6, R10 и R14 и подстрочные индексы n и q имеют указанные выше значения и группы.(l) В другой группе вариантов X представляет собой -O-, -CRaRb-, -С(О)- или -NR8-. В одном варианте X представляет собой -O-. В другом варианте X представляет собой -CRaRb-. В другом варианте X представляет собой -NR8-.(m) В другой группе вариантов Y представляет собой -S(O)kNR10-, -C(O)NR10-, -N(R11)C(O)NR10-,11(n) В другой группе вариантов X и Y, взятые вместе, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное конденсированное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S.(о) Одна группа вариантов представлена формулой (IX) где Rc и Rd независимо представляют водород, (C1-C6)алкил или =O. Переменные Z, L, R2, R3, R4, R5,R , R , R' и R" и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы.(р) Другая группа вариантов представлена формулой (X) 6 где Rc и R независимо представляют водород, (C1-С 6)алкил или =0. Переменные Z, L, R2, R3, R4, R5,R , R , R', R", Rc и Rd и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы.(q) Другая группа вариантов представлена формулой (XI) 6 где переменные Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, R14, R', R", Rc, Rd, Re и Rf и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы.(r) В другой группе вариантов Z представляет собой CO2R12, -С(O)NR12R13, имидазолил или тетразолил, где R12 и R13 имеют указанные выше значения. В одном варианте Z представляет собой CO2R12(s) В другой группе вариантов L представляет собой простую связь или (C1-С 6)алкилен. В одном варианте L представляет собой (C1-С 6)алкилен.(t) В другой группе вариантов R2 представляет собой фенил или нафтил.(13) В другой группе вариантов W представляет собой бензофуран, бензотиазол, индолин, дигидробензофуран, дигидробензотиазол, бензимидазол, бензоксазол или бензтиазол.(14) Одна группа вариантов представлена формулой (XII) где В 1 представляет собой N(R16), N, О или S, где R16 представляет собой водород, галоген, (C1-C8) алкил, фтор(С 1-С 4)алкил, гетеро(С 2-С 8)алкил, арил, гетероарил, арил(С 1-С 4)алкил, -NR'R, -OR1, -C(O)R', CO2R', -C(O)NR'R, -S(O)mR' или -S(O)kNR'R", R15 представляет собой водород или (C1-C8)алкил и пунктирная линия представляет собой необязательную связь. Переменные X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, R14, R' и R" и подстрочные индексы m и p имеют указанные выше значения и группы.(15) Другая группа вариантов представлена формулой (XIII) где В 2 представляет собой C(R17) или N и R17 представляет собой водород, галоген, (C1-C8)алкил,фтор(С 1-С 4)алкил, гетеро(С 2-C8)алкил, арил, гетероарил, арил(C1-C4)алкил, -NR'R", -OR', -C(O)R', -CO2R',-С(O)NR'R, -S(O)mR' или -S(O)kNR'R". Переменные X, Y, Z, L, B1, R3, R4, R5, R6, R14, R' и R" и подстроч- 16011087 ные индексы m и p имеют указанные выше значения и группы.(16) Другая группа вариантов представлена формулой (XIV) где переменные X, Y, Z, L, В 1, R2, R3, R4, R5, R6, R14 и R15 и нижний индекс р имеют указанные выше значения и группы.(17) Другая группа вариантов представлена формулой (XV) где переменные X, Y, Z, L, R2, R3, R4, R5, R6, R14 и R15 и нижний индекс n имеют указанные выше значения и группы. Одна группа вариантов представлена соединением формулы (XVI) или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством. В формуле (XVI), буква X представляет собой дивалентную связь, выбранную из -О- и -S(O)k-. Примерами X групп служат -O-, -S- и -SO2-. Буква Y представляет собой дивалентную связь, выбранную из простой связи, -S(O)k- -C(О)-, (С 2 С 4)алкилена, гетеро(С 2-С 4)алкилена и -O-. Примерами Y групп служат -SO2-, -S- и -С(O)-.R2 представляет собой замещенное или незамещенное бензольное кольцо. Замещенное бензольное кольцо может иметь от одного до пяти заместителей. Обычно замещенное бензольное кольцо содержит от одного до трех заместителей. Заместители у бензольного кольца могут меняться и включают предпочтительные заместители для арильной и гетероарильной групп, как указано выше. В некоторых вариантах R2 представляет собой незамещенное бензольное кольцо. В других вариантах R2 представляет собой замещенное бензольное кольцо и по меньшей мере один заместитель у бензольного кольца выбран из группы, включающей галоген, -OCF3, -ОСН 3, -(С 1-С 5)алкил,-CN и -NO2. В других вариантах R2 представляет собой бензольное кольцо, замещенное по меньшей мере одним галогеном. В еще одном варианте R2 представляет собой бензольное кольцо, замещенное по меньшей мере одним атомом хлора.R3 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, (C1-C8)алкил, фтор(C1C4)алкил, гетеро(С 2-С 8)алкил, арил, гетероарил, арил(C1-C4)алкил, -NR'R", -OR1, -NO2, -CN, -C(O)R', CO2R', -С(O)NR'R", -(С 1-С 4)алкилен-C(O)NR'R, -S(O)mR', S(O)kNR'R", -OC(O)OR', -OC(O)R', OC(O)NR'R", -N(R) С(O)NR'R", -N(R")C(O)R' и -N(R")C(O)OR', где переменные R', R, и R имеют указанные выше значения.R4 выбран из группы, включающей водород, -С(О)NR12R13 и -NC (О)-алкил, где R12 и R13 имеют указанные выше значения. В некоторых вариантах R4 представляет собой -NC(O)-цикло(С 5-С 7)алкил. В других вариантах R4 представляет собой -C(O)NH-(C1-С 4)алкил. R6 выбран из группы, включающей водород, галоген, (C1-С 8)алкил, фтор(С 1-С 4)алкил, гетеро (С 2-С 8)алкил, арил, гетероарил, арил(C1C4)алкил, -NR'R", -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -С(О)NR'R", -(C1-C4)алкилен-C(O)NR'R", -S(O)mR', S(O)kNR'R", -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -N (R)С(O)NR'R, -N(R)C(O)R' и N(R")C(O)OR'.L представляет собой дивалентную связь, выбранную из группы, включающей простую связь, (C1 С 6)алкилен и (С 2-С 4)гетероалкилен.R12 и R13 независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C8)алкил, гетеро(С 2-С 8)алкил,арил, арил(C1-C4) алкил и гетероарил. Каждый R14 независимо выбран из группы, включающей галоген, (C1-C8)алкил, фтор(C1-C4)алкил, OR', -NR'R", -NO2, -CN, -C(O)R' и арила. Каждый R', R" и R независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-С 6)алкил, цикло(С 3C8)алкил, арил и арил(C1-C4)алкил. Каждый нижний индекс к независимо представляет собой 0, 1 или 2. Нижний индекс m независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3. Нижний индекс п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4. В формуле (XVI) одна группа вариантов представлена формулой (XVII) где каждое переменное, например X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R10, L, Z, R12, R13, R14, R', R" и R, имеют значения и группы, представленные для формулы (XVI). Для формулы (XVII) представлены некоторые группы вариантов. В одной группе вариантов Y представляет собой -SO2-, X представляет собой -O-, и R10 представляет собой водород. В другой группе вариантов R4 представляет собой -C(O)NH-(С 1-С 4)алкил, и R6 представляет собой водород. В другой группе вариантов R2 представляет собой бензольное кольцо, замещенное 1, 2 или 3 атомами хлора. В другой группе вариантов -L-Z, взятые вместе, представляют -СН 2 СООН. В другой группе вариантов нижний индекс п представляет собой 1 или 2. В другой группе вариантов R14 представляет собой -ОСН 2 СН 3 или-ОСН 3. В другой группе вариантов R3, R5 и R6 каждый представляет собой водород. Другая группа вариантов для формулы (XVII) представлена формулой (XVIII) где R4 представляет собой -С(О)NH-(C1-C4) алкил и нижний индекс q представляет собой 0, 1, 2, 3,4, 5 или 6. Другие переменные, например, R14 и Z, имеют значения, указанные для формулы (XVII). В некоторых вариантах для формулы (XVIII) каждый R14 независимо выбран из группы, включающей (C1-С 6)алкил, галоген, фтор(C1-C4)алкил, -C(O)R', арил и -OR1 и нижний индекс n представляет собой 2 или 3. Для формулы (XVI) одна из предпочтительных групп вариантов представляет собой или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Настоящее изобретение охватывает новые соединения, новые фармацевтические композиции и/или новые способы их использования. Хотя некоторые раскрытые здесь соединения доступны из коммерческих источников, фармацевтические композиции или способы использования этих соединений являются новыми. Если нет других указаний, следует понимать, что настоящее изобретение включает те соединения, которые являются новыми, так же как фармацевтические композиции, различные способы (например, способы лечения или профилактики некоторых состояний и заболеваний, опосредствованныхCRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов), и т.п, которые включают как новые соединения настоящего изобретения, так и коммерчески доступные соединения. Получение соединений Способы получения раскрытых здесь соединений представлены в разделе "примеры". Специалистам должно быть понятно, что способы синтеза можно модифицировать так, чтобы использовать различные исходные материалы и/или альтернативные реагенты для осуществления необходимых преобразований. Кроме того, специалистам должно быть понятно, что для получения некоторых соединений могут понадобится защитные группы, и им должны быть известны условия, совместимые с выбранными защитными группами. Соответственно, раскрытые здесь способы и реагенты представлены как не ограничивающие варианты. Композиции В другом аспекте, в изобретении предложены фармацевтические композиции, пригодные для фармацевтического использования, включающие одно или более из соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Термин "композиция" в том смысле, как здесь использован, включает продукт, содержащий специфические ингредиенты (и в специфических количествах, если это указано), так же как и любой другой продукт, который получен, непосредственно или косвенно, из комбинации специфических ингредиентов в специфических количествах. Под термином "фармацевтически приемлемые" подразумевают то, что носитель или эксципиент совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает вредного воздействия на их реципиента. Композиция может улучшать одну или более из фармакокинетических характеристик (например,биодоступность при пероральном введении, мембранную проницаемость) соединения настоящего изобретения (здесь и далее именуемого как активный ингредиент). Фармацевтические композиции для введения соединений настоящего изобретения обычно могут быть в виде единичных дозовых форм и их можно получить любым из способов, хорошо известных специалистам. Все способы включают стадию соединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Обычно фармацевтические композиции получают, тщательно и однородно смешивая активный ингредиент с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или обоими, и затем, при необходимости, придавая продукту нужную форму. В фармацевтические композиции активное целевое соединение включают в количествах, достаточных для создания нужного эффекта в отношении процесса или состояния заболеваний. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального введения, например в виде таблеток, пилюль, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получить в соответствии с любым известным специалистам способом получения фармацевтических композиций. Такие композиции- 19011087 могут содержать один или более из агентов, выбранных из подслащивающих агентов, вкусовых, агентов,красителей и консервантов, чтобы получить фармацевтически элегантные и приятные препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; способствующие гранулированию или разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или они могут быть покрыты оболочкой с помощью известных способов, чтобы задержать разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие на более длительный срок. Например, можно использовать такой обеспечивающий временную задержку материал, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. На таблетки также могут быть нанесены покрытия способами, раскрытыми в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874 для получения "осмотических" терапевтических таблеток для контролируемого выделения активного ингредиента. Композиции для перорального введения могут быть также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент находится в смеси с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент находится в водной или масляной среде, например, арахисовом масле, жидком парафине или в оливковом масле. Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, которые пригодны для получения водных суспензий. Такими эксципиентами служат суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и смола акации; диспергирующими или смачивающими агентами могут служить природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и частичных сложных эфиров, полученных из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида и частичных сложных эфиров,полученных из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтиленсобитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более из консервантов, например, этил или н-пропил, ргидроксибензоат, один или более из красящих агентов, один или более из вкусовых агентов и один или более из подсластителей, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии можно приготовить, суспендируя активный ингредиент в растительном масле,например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающие агенты,например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители,такие как те, что были перечислены выше, и вкусовые агенты, чтобы сделать препараты для перорального введения более приятными. Сохранность таких композиций может быть обеспечена путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий путем добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом,суспендирующим агентом и одним или более из консервантов. Примерами подходящих диспергирующих и смачивающих агентов и суспендирующих агентов служат те, которые уже были указаны выше. Могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, вкусовые агенты и красящие агенты. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные смолы, например, смола акации или смола трагаканта, природные фосфатиды, например, соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например собитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров и этиленоксида, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусовые агенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать умягчители, консерванты и вкусовые агенты и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Эти суспензии можно приготовить известными специалистам способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты, которые были указаны выше. Стерильными препаратами для инъекций могут быть также стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например в- 20011087 виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, следует указать воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или среды для суспензий принято использовать стерильные, нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любые умягчающие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при приготовлении растворов для инъекций. Фармацевтические композиции можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарства. Эти композиции можно приготовить, смешивая лекарство с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в ректуме, высвобождая лекарство. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Для наружного применения используют кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. В том смысле, как здесь использован, подразумевают, что наружное применение включает использование эликсиров и полосканий для рта. Фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения могут включать далее терапевтически активные соединения, как здесь указано, пригодные для лечения астмы, аллергических заболеваний, воспалительных состояний и раковых заболеваний и связанных с ними патологий например,сердечно-сосудистых заболеваний), или другие адъюванты. Во многих случаях композиции, которые включают соединения настоящего изобретения и альтернативный агент, обладают аддитивными или синергичными эффектами при введении. Способы использования В еще одном аспекте, в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с CRTH2 и/или с одним или более из других PGD2 рецепторов,путем введения субъекту в таком состоянии или с таким заболеванием терапевтически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. В одной группе вариантов, заболевания и состояния, включая хронические заболевания человека или других видов животных, можно лечить модуляторами или антагонистами CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов. Эти заболевания и состояния включают (1) воспалительные или аллергические заболевания, такие как системная анафилаксия и нарушения гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивница, аллергия, связанная с приемом лекарств, аллергия, связанная с укусами насекомых, аллергия на пищевые продукты(включая такое заболевание как целиакия глютенчувствительная и т.п.) и мастоцистоз, (2) воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит, (3) васкулит,синдром Бекета (Behcet's), (4) псориаз и воспалительный дерматоз, такой как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, вирусные кожные патологии, такие,происхождение которых связано с человеческим папиломавирусом, HIV или RLV инфекцией, бактериальными, грибковыми и другими паразитическими кожными патологиями, и кожную красную волчанку,(5) астму и респираторные аллергические заболевания, такие как аллергическая астма, аллергический ринит, воспаление среднего уха, аллергический конъюнктивит, заболевания гиперчувствительности легких, хроническое обструктивное заболевание легких и т.п., (6) автоиммунные заболевания, такие как артрит (включая ревматоидный и псориатический артрит), системная красная волчанка, диабет I типа,псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, гломерулонефрит и т.п., (7) отторжение трансплантанта (включая отторжение аллотрансплантанта и заболевание "трансплантантпротив-хозяина"), например, отторжение кожного трансплантанта, отторжение трансплантированного твердого органа, отторжение трансплантированного костного мозга, (8) лихорадку, (9) нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как острая сердечная недостаточность, гипотония, гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, рестеноз, тромбоз и сосудистый стеноз, (10) цереброваскулярные нарушения,такие как травматические поражения мозга, удар, ишемические реперфузионные поражения и аневризма,(11) рак молочной железы, кожи, простаты, шейки матки, яичников, яичек, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, полости рта, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, эзофагуса, желудка, поджелудочной железы), мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы, (12) фиброз,заболевания соединительной ткани и саркоидоз, (13) заболевания гениталий и нарушения репродуктивных функций, такие как эректильная дисфункция (14) расстройства желудочно-кишечной системы, такие как гастрит, язва, тошнота, панкреатит и рвота; (15) неврологические расстройства, такие как болезнь Алцгеймера, (16) нарушения сна, такие как бессонница, нарколепсия, синдром ночного апноэ и синдром Пиквика, (17) боль, (18) почечные нарушения, (19) нарушения зрения, такие как глаукома, (20) инфекционные заболевания, вирусные инфекции, такие как HIV, и бактериальные инфекции, такие как сепсис,(21) воспаления, (22) покраснения и (23) насморк. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики заболеваний или расстройств, опосредствованных, регулируемых или таких, на которые оказывают воздействие Th2 клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты, клетки Лангерханса, дендритные клетки или тучные клетки, включающие введение субъекту, у которого наблюдается такое заболевание или рас- 21011087 стройство, терапевтически эффективного количества одного или более из рассматриваемых соединений или композиций. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики состояний или расстройств, опосредствованных, регулируемых или подверженных воздействию PGD2 и его метаболитов, таких как 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 и 15-деокси-12,14-PGD2, включающие введение субъекту, у которого наблюдается такое заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества одного или более из рассматриваемых соединений или композиций. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики заболеваний или расстройств, восприимчивых к модулированию CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, включающие введение субъекту, у которого наблюдается такое заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества одного или более из рассматриваемых соединений или композиций. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики заболеваний или расстройств, опосредствованных CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов, включающие введение субъекту, у которого наблюдается такое заболевание или расстройство,терапевтически эффективного количества одного или более из рассматриваемых соединений или композиций. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены способы модулирования CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов, включающие осуществление контактирования клетки с одним или более из рассматриваемых соединений или композиций. В зависимости от подлежащего лечению заболевания и состояния субъекта соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно,внутривенно, ICV, с помощью интрацистернальных инъекций или вливаний, подкожных инъекций или используя имплантат), с помощью ингаляций, через нос, вагинально, ректально, под язык или наружно(например, трансдермально, локально), и лекарственные формы могут включать эти соединения отдельно или вместе, в подходящих композициях единичных доз, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и носители, соответствующие каждому из способов введения. Настоящее изобретение охватывает также введение соединений настоящего изобретения в виде "депо" композиций, в которых активный ингредиент высвобождается на протяжении определенного промежутка времени. При лечении или профилактике воспалительных состояний, иммунных расстройств, астмы, аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантанта, воспалительного заболевания кишечника, раковых заболеваний, вирусных инфекций, тромбоза,фиброза, покраснений, болезни Крона, язвенного колита, хронического обструктивного заболевания легких, воспалений, боли, конъюнктивита, насморка, крапивницы или других состояний или расстройств,связанных с CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов, соответствующий уровень доз обычно составляет от около 0,001 до 100 мг на кг веса тела пациента в день, которые можно вводить в виде одной дозы или в виде нескольких доз. Предпочтительно, чтобы уровень доз составлял от около 0,01 до около 25 мг/кг в день; более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг в день. Подходящие уровни доз могут составлять около 0,01 до 25 мг/кг в день, около 0,05 до 10 мг/кг в день, или около 0,1 до 5 мг/кг в день. Внутри этого интервала дозы могут составлять 0,005-0,05, 0,05-0,5 или 0,5-5,0 мг/кг в день. При пероральном введении композиции предпочтительно вводить в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, особенно 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0,75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматического определения дозировки для подлежащего лечению пациента. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или дважды в день. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения доз для любого конкретного пациента могут различаться и будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинации лекарств, тяжесть конкретного состояния и терапии, предписанной пациенту. Соединения настоящего изобретения можно комбинировать или использовать в комбинации с другими агентами, которые можно использовать для лечения, профилактики, подавления или ослабления заболеваний или состояний, при которых полезно использовать соединения настоящего изобретения,включая воспалительные состояния, иммунные нарушения, астму, аллергический ринит, экзему, псориаз,атопический дерматит, лихорадку, сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит,рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантанта, воспалительные заболевания кишечника,раковые заболевания, вирусные инфекции, тромбоз, фиброз, покраснения, болезнь Крона, язвенный колит, хронические обструктивные заболевания легких, воспаления, боль, конъюнктивит, насморк, крапивницу и указанные выше патологии.- 22011087 Такие другие агенты или лекарства можно вводить рутинным способом и в обычно используемых для них количествах, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Если соединение настоящего изобретения используют одновременно с одним или более из других лекарств,предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие такие другие лекарства в дополнении к соединению настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают такие, которые содержат также один или более из других активных ингредиентов или терапевтических агентов в дополнении к соединению настоящего изобретения. Примеры других терапевтических агентов, которые могут быть объединены с соединением настоящего изобретения, независимо от того, вводятся они отдельно или в той же самой фармацевтической композиции, включают, но ими не ограничиваются: (a) VLA-4 антагонисты, (b) кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, пренизолон, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон, флунизолид и гидрокортизон, и аналоги кортикостероидов, такие как будезонид; (с) иммуносупрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин А, Sandimmune, Neoral), такролимус (FK506, Prograf), рапамицин (сиролимус, Rapamune) и другие иммуносупрессанты типа FK-506, и микофенолат, например, микофенолат мофетил (CellCept); (d) антигистамины (антагонисты Н 1-гистамина) такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин,ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезкарбоэтоксилоратадин и т.п.; (е) нестероидные противоастматические препараты, такие как 2-агонисты (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, салметерол,битолтерол и пирбутерол) и комбинации 2-агонист-кортикостероид (например, салметерол-флутиказон(Advair), формотерол-будезонид (Symbicort), теофиллин, кромолин, натрийкромолин, недокромил,атропин, ипратропин, ипратропинбромид, антагонисты лейкотриена (например, зафирлукаст, монтелукаст, натриймонтелукаст (Singulair), пранлукаст, иралукаст, пробилукаст и SKB-106203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (зилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные агенты(NSAIDs), такие как производные пропионовой кислоты (например, аминопрофен, бензоксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак,изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (например, флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота,нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин) и пиразолины (например,апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Celebrex) и рофекоксиб (Vioxx); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-IV); (i) другие антагонисты PGD2 рецепторов, особенно антагонисты DP; (j) опиоидные анальгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон,морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин; (k) агенты, снижающие уровни холестерина, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин и холестипол), витамин В 3 (известный также как никотиновая кислота или ниацин), витамин В 6 (пиридоксин), витамин В 12 (цианокобаламин), производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол, нитроглицерин и ингибиторы абсорбции холестерина (например, бета-ситостерол и ингибиторы ацилСоА-холестерин ацилтрансферазы (АСАТ), такие как мелинамид), ингибиторы HMG-CoA синтазы, ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленсинтазы; (l) противотромботические агенты, такие как тромболитические агенты (например, стрептокиназа, альтеплаза, анистреплаза и ретеплаза), гепарин, гирудин и производные варфарина, (-блокаторы (например, атенолол), -адренергичные агонисты (например, изопротеренол), ингибиторы АСЕ и вазодилаторы (например нитропруссид натрия, никардипингидрохлорид, нитроглицерин и эналоприлат); (m) противодиабетические агенты, такие как инсулин и имитаторы инсулина, сульфонилмочевины (например глибурид, меглинатид), бигуаниды, например метформин (Glucophage), ингибиторы -глюкозидазы (акарбоза), соединения тиазолидинона, например розиглитазон(Avandia), троглитазон (Rezulin), циглитазон, пиоглитазон (Actos) и энглитазон; (n) препараты бетаинтерферона (интерферон-1 а, интерферон-1); (о) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза, (р) ингибиторы TNF, например, этанерцепт (Enbrel), агенты терапии антител, такие как ортоклон(ОКТ 3), даклизумаб (Zenapax), базиликсимаб (Simulect), инфликсимаб (Remicade) и D2E6 TNF антитела, (q) смазывающие и умягчающие агенты, такие как петролатум и ланолин, кератолитические агенты, производные витамина D3 (например, калципотриен и калципотриол (Dovonex, PUVA, антралин(Imurek, Imuran), ацетат глатирамера (Capoxone), глюкокортикоид (например, преднизолон) и циклофосфамид; (s) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства; (t) агенты алкилирования ДНК (например, циклофосфамид, изофосфамид), антиметаболиты (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, антагонист фолата, и 5-фторурацил, антагонист пиримидина), разрушители микротрубочек (например, винкристин, винбластин, паклитаксел, колхицин, нокодазол и винорелбин), интеркаляторы ДНК (например, доксорубицин, дауномицин и цисплатин), ингибиторы синтеза ДНК, такие как гидроксимочевина, агенты, сшивающие ДНК, например, митомицин С, препараты гормональной терапии (например, тамоксифен и флутамид) и цитостатические агенты, например, иматиниб (STI571, Gleevec) и ритоксимаб (Rituxan). Весовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого из ингредиентов. Обычно используют эффективную дозу каждого. Так например, если соединение настоящего изобретения объединено с NSAID, весовое отношение соединения настоящего изобретения кNSAID обычно бывает в интервале от около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до около 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов обычно также находятся в указанном интервале значения, но в каждом случае должны быть использованы эффективные дозы каждого из активных ингредиентов. Некоторые из нижеследующих примеров обеспечивают схему синтеза получения исходных соединений для получения заявленных соединений или для незначительных модификаций, которые известны специалисту в данной области техники и могут быть им сделаны для получения заявленных соединений. Анализ соединений Еще в одном варианте настоящее изобретение включает способы оценки предполагаемых специфических агонистов или антагонистов CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов. Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений при подготовке и осуществлении анализов скрининга в поисках соединений, которые модулируют функции CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов. Например, соединения настоящего изобретения пригодны для определения мутантов CRTH2 и/или мутантов одного или более из других PGD2 рецепторов, которые являются превосходными инструментами скринирования для определения эффективности соединения. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать для установления или определения сайтов связывания других соединений с CRTH2 и/или одним или более из других PGD2 рецепторов, например, используя конкурентное ингибирование. Соединения настоящего изобретения можно также использовать для оценки предполагаемых специфических модуляторов CRTH2 и/или одного или более из других PGD2 рецепторов. Специалистам должно быть ясно, что исчерпывающая оценка специфических агонистов и антагонистов PGD2 рецепторов была затруднена из-за недоступности не-пептидильных (метаболически устойчивых) соединений с высокой способностью связывания с этими рецепторами. Предложенные здесь соединения особенно полезны в этом контексте. Высокоэффективный скрининг Высокоэффективные анализы на предмет присутствия, отсутствия, количественной оценки или определения других характеристик конкретных соединений можно использовать для тестирования комбинаторной библиотеки, которая содержит большое число потенциальных терапевтических соединений(потенциальных модуляторных соединений). Анализы обычно конструируют таким образом, чтобы скринировать большие библиотеки химических соединений, автоматизируя стадии анализа и вводя в анализы соединения из любых удобных источников, которые обычно осуществляют параллельно (например, в микротитровальных форматах на микротитровальных планшетах в роботизированных анализах). Предпочтительные анализы определяют усиление или ингибирование функций CRTH2 и/или функций одного или более из других PGD2 рецепторов. Высокоэффективные системы скрининга коммерчески доступны (см. например, Zymark Corp., Hopkinton MA; Air Technical Industries, Mentor OH; Beckman Instruments, Inc., Fullerton CA; Precision Systems,Inc., Natick MA; etc.). Эти системы обычно автоматически осуществляют все процедуры, включая отбор пипетками всех образцов и реагентов, распределение жидкостей, времена инкубирования и финальное считывание результатов с микротитровальных планшетов с помощью детектора(детекторов), соответствующего конкретному анализу. Такие реконфигурируемые системы обеспечивают высокую производительность и быстрый запуск процесса, а также высокую степень гибкости и приспособляемости в соответствии с требованиями исследователей. Изготовители таких систем предоставляют подробные протоколы для различных высокоэффективных систем. Так например, Zymark Corp. предоставляет технический бюллетень, описывающий системы скрининга для определения модулирования генной транскрипции, связывания лигандов, и т.п. Приводимые далее примеры предложены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Специалистам должны быть понятны различные не критические параметры, которые можно модифицировать, получая практически аналогичные результаты.- 24011087 Примеры Реагенты и растворители, используемые далее, можно получить из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 1 Н-ЯМР спектры записаны на спектрометреVarian Gemini 400 MHz NMR. Значимые пики представлены в виде таблиц в следующем порядке: мультиплетность (s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br s, широкий синглет), константа(константы) взаимодействия, выраженная в Герцах (Hz), и число протонов. Масс-спектры электронной ионизации (EI) зарегистрированы с помощью масс-спектрометра Hewlett Packard 5989 А. Результаты масс-спектрометрии представлены как отношение массы к заряду, с последующим указанием на относительное содержание каждого иона (в скобках), или как одно значение m/z для М+Н (или как указано, МН) иона, содержащего наиболее обычные атомные изотопы. Изотопный состав соответствует ожидаемому для формулы во всех случаях. Масс-спектрометрический анализ методом ионизация пучком электронов (ESI) осуществляют, используя масс-спектрометр Hewlett-Packard 1100 MSD electrospray, используя НР 1 100 ВЭЖХ для введения образцов. Обычно аналит растворяют в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл и вместе с 1 мкл растворителя для ввода вводят в масс-спектрометр, который осуществляет сканирование в диапазоне от 100 до 1500 дальтон. Все соединения можно анализировать в позитивном ESI способе,используя смесь 1:1 ацетонитрил/вода с 1% уксусной кислотой в качестве растворителя для ввода. Представленные далее соединения можно также анализировать в негативном ESI способе, используя 2 мМNH4OAc в смеси ацетонитрил/вода в качестве растворителя для ввода. Схема 3 Пример 7. Синтез 34-[2-бензолсульфониламино-4-(2-метоксиэтилкарбамоил)фенокси]фенилуксусной кислоты (7) представлен на схеме 3 выше. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8,01 (д, J=1,72 Гц, 1 Н), 7,73 (д, J=7,76 Гц, 2 Н), 7,51 (дд, J=7,76, 7,32 Гц, 2 Н), 7,38 Синтез 3-[4-этилкарбамоил-2-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]-5-трифторметилфенилуксусной кислоты (8) представлен далее на схеме 4. 1 3-[4-этилкарбамоил-2-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]-5-фторфенилуксусную кислоту (9) синтезируют из метилового эфира 3-фтор-5-гидроксифенилуксусной кислоты, в соответствии со схемой 4, выше. 1 3-[4-(2-бензолсульфониламино-4-этилкарбамоилфенокси)фенил)пропионовую кислоту (10) синтезируют из 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, используя бензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4, приведенной выше. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8,0 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,37, 1,27 Гц, 2 Н), 7,57 (ддд, J=8,58, 7,46, 2,24 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=8,26, 7,46 Гц, 2 Н), 7,18 (с, 1 Н), 7,12 (д, J=8,60 Гц, 2 Н), 6,63 (д, J=8,53 Гц, 1H), 6,50 (д,J=8,53 Гц, 2 Н), 6,22 (шир.с, 1 Н), 3,52 (м, 2H), 2,95 (дд, J=7,46, 7,46 Гц, 2 Н), 2,71 (дд, J=7,46, 7,46 Гц, 2 Н),1,28 (дд, J=7,33, 7,33 Гц, 3 Н). ЖХ-МС (ESI-) 467 (М-1). 4-[2-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси]фенилуксусную кислоту (11) синтезируют из 4-гидроксифенилуксусной кислоты, используя 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4, выше. 1 Н-ЯМР (CDCl3):7,93 (неясный д, J=1,54 Гц, 1 Н), 7,92 (неясный дд, J=8,13, 0,61 Гц, 1 Н), 7,80 4-[2-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоил-фенокси]-3-метоксифенилуксусную кислоту (12) получают, используя 2,4-дихлорбензолсульфонил хлорид, в соответствии со схемой 4. 1(13) получают из 4-гидроксифенилуксусной кислоты,используя 2,4 дихлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 3-хлор-4-[2-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси]фенилуксусную кислоту (14) получают, используя 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 3-хлор-4-[4-этилкарбамоил-2-(4-метоксибензолсульфониламино)фенокси]фенилуксусную кислоту (15) получают в соответствии со схемой 4. 1(3-хлор-4-[4-этилкарбамоил-2-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]фенилуксусную кислоту (16) получают, используя толуолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 Синтез 4-[2-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилбензолсульфонил]фенилуксусной кислоты (17) представлен на схеме 5. 1 3-[2-(2,4-дихлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси 1-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (19) получают из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты, используя 2,4 дихлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 3-[4-этилкарбамоил-2-(4-трифторметоксибензолсульфониламино)фенокси]-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (20) получают из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты в соответствии со схемой 4. 1 Н-ЯМР (Ацетон-d6) :8,18 (д, J=2,16 Гц, 1 Н), 7,92 (дд, J=6,84, 2,12 Гц, 2 Н), 7,85 (br с, 1 Н), 7,69 (дд,J=8,52, 2,16 Гц, 1 Н), 7,44 (д, J=8,04 Гц, 1 Н), 7,42 (д, J=8,04 Гц, 1 Н), 7,05 (с, 1 Н), 6,90 (д, J=8,56 Гц, 1 Н),6,87 (с, 1 Н), 3,75 (с, 2 Н), 3,42 (м, 2 Н), 1,19 (дд, J=7,24, 7,24 Гц, 3 Н). ЖХ-МС (ESI-) 605 (М-1). 3-[4-этилкарбамоил-2-(4-метоксибензолсульфониламино)фенокси]-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (21) получают из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты в соответствии со схемой 4. 1 3-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси]-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (22) получают из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты, используя 2 хлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 Н-ЯМР (Ацетон-d6):10,5 (шир.с, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н), 8,12 (д, J=1,59 Гц, 1 Н), 7,94 (дд, J=8,40, 1,96 Гц, 1 Н),7,81 (шир.с, 1 Н), 7,67 (дд, J=8,56, 2,16 Гц, 1 Н), 7,40-7,52 (м, 4 Н), 7,00 (с, 1 Н), 6,90 (неясный д, J=8,56 Гц, 1 Н), 6,90 3-[2-(4-хлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси]-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (23) получают из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты, используя 4 хлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1 3-[2-(3-хлорбензолсульфониламино)-4-этилкарбамоилфенокси]-5-трифторметилфенилуксусную кислоту (24) синтезируют из 3-гидрокси-5-трифторметилфенилуксусной кислоты, используя 3 хлорбензолсульфонилхлорид, в соответствии со схемой 4. 1