Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения

CAS 437-38-7),N-фенил-N-[1-(2-фенилэтил)-4 пиперидинил]пропанамид, и его соли, в частности его соль лимонной кислоты (цитрат) (регистрационныйCAS 990-73-8) представляют собой опиаты, не подлежащие свободному обращению вещества и в высшей степени сильнодействующие наркотические обезболивающие средства. В настоящее время фентанил и цитрат фентанила продают множество компаний в многочисленных формах для доставки. Например, цитрат фентанила доступен в предназначенном для инъекции виде и в виде лекарственного леденца на палочке для перорального применения, последний продают под торговым названием ACTIQ. В публикации FDA "Утвержденные лекарственные средства с оценками терапевтической эквивалентности"(здесь и далее "Оранжевая книга") выявлены три связанных с ACTIQ патента: патенты США 4671953, 4863737 и 5785989. Также может быть доступна вторая форма ACTIQ. Эта форма может представлять собой прессованную таблетку на палочке. Предполагают, что наподобие исходного лекарственного леденца ACTIQ эта вторая форма проявляет такую же скорость разрушения, Тмакс., Смакс. иAUC, как исходный лекарственный леденец. Соответственно, их обсуждают совместно, исключая случаи, когда указано иначе или зависит от контекста. В обзоре информации из листка-вкладыша в упаковке для ACTIQ, который продает Cephalon, Inc.,145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, доступного в Physician's Desk Reference, 57th ed. 2003 на стр. 1184, представлена существующая в настоящее время точка зрения на тяжесть заболеваний принимающих ACTIQ пациентов. В соответствии с его ярлыком ACTIQ "предназначен только для лечения внезапно возникающей боли при раке у пациентов со злокачественными опухолями, которым уже проводят и которые толерантны к лечению опиатом их основной постоянной боли при раке". (Так же выделено в оригинале). Текст на ярлыке ACTIQ приведен полностью в качестве ссылки. В клинических испытаниях ACTIQ возникающая внезапно боль при раке была определена как преходящее обострение боли, от умеренной до сильной, возникающее у пациентов с раком, которые испытывают постоянную боль при раке, в остальном контролируемую поддерживающими дозами опиатных лекарственных средств, включая по крайней мере 60 мг морфина/сутки, 50 мкг фентанила/ч трансдермально или дозу с эквивалентным обезболивающим эффектом другого опиата в течение недели или дольше. Таким образом, получающие ACTIQ пациенты представляют собой пациентов с внезапной непереносимой болью, которая обостряется, несмотря на проведение постоянного лечения обезболивающими средствами. Обеспечение обезболивания при такой внезапно возникающей боли жестко связано с непосредственным качеством жизни пациента. И обеспечение обезболивания при внезапно возникающей боли может представлять собой единственный способ, который может предложить медицинская наука таким пациентам. Как и в случае со многими явлениями в медицине, всегда существует возможность для улучшения. Фентанил представляет собой дорогое лекарственное средство, с себестоимостью для производителей до 100/г или более. Хотя стоимость отнюдь не является важной проблемой, стоимость лекарственного средства представляет собой проблему, подлежащую рассмотрению. Препарат, позволяющий снизить количество фентанила, может уменьшить общую стоимость помощи пациенту. Значительно более важно то, что снижение дозы такого сильнодействующего опиата при достижении в то же время благоприятно воздействующего лечения внезапно возникающей боли у пациентов с раком имеет очень многообещающие и желательные последствия в отношении общей помощи пациентам. Агонисты опиатного мю-рецептора, в том числе фентанил, приводят к зависящему от дозы угнетению дыхания. У восприимчивых индивидуумов тяжелое или летальное угнетение дыхания может возникать даже при рекомендуемых дозах. Как и в случае с другими сильнодействующими опиатами, фентанил связывали со случаями тяжелого или летального угнетения дыхания у не толерантных к опиату индивидуумов. Таким образом, исходная доза ACTIQ, используемая для лечения приступов внезапно возникающей боли у пациентов с раком, должна составлять 200 мкг, и для каждого пациента следует индивидуально определять титр для обеспечения адекватного обезболивания при минимизировании побочных эффектов. А побочные эффекты, даже те, что не угрожают жизни, могут быть значительны. Кроме того, фентанил, как мю-опиатный агонист, может приводить к лекарственной зависимости и толерантности. Сама по себе лекарственная зависимость не обязательно является проблемой в случае этих категорий пациентов с раком. Но фентанил также можно использовать в лечении других типов боли. В таких способах лечения зависимость и толерантность могут представлять собой значительные проблемы. Более того, пациенты с раком, как правило, подвергаются интенсивной обработке лекарственными средствами. Чем дольше можно обеспечивать более низкую дозу лекарственного средства, тем лучше. В патенте США 6200604, выданном 13 марта, 2001 CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road,Eden Prairie, MN 55344, приведены примеры двух препаратов фентанила, каждый из которых содержит 36% шипучего средства и 1,57 мг соли фентанила. См. пример I из этого патента, от столбца 5, строки 60 до столбца 6, строки 30. Наряду с другими фактами, в патенте '604 описано использование шипучего средства в качестве усиливающего проникновение средства для влияния на всасывание лекарственного средства в полости рта. См. также патенты США 6759059 и 6680071. См. также Brendenberg, S., 2003Uppsala ISBN 91-554-5600-6. Если можно использовать более низкие дозы фентанила, тем не менее, обеспечивающих сходное обезболивание, то пациенты могут получать сопоставимую пользу от значительно меньшего количества лекарственного средства при более низкой стоимости и сниженном риске развития побочных эффектов. Таким образом, все еще желательно улучшение введения фентанила. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к разрушаемой/растворяемой в полости рта лекарственной форме, способам получения таких лекарственных форм, способам применения таких лекарственных форм для лечения боли и к применениям для производства лекарственного средства, где фентанил или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей (где подразумевают, что описываемый "фентанил" включает в себя все фармацевтически приемлемые соли, если из контекста не следует другого) вводят перорально в дозах, содержащих по крайней мере приблизительно на 45% меньше фентанила в сравнении с доступными в настоящее время нешипучими препаратами лекарственного леденца на палочке, (и лекарственным леденцом, и прессованными таблетками). Несмотря на более низкую дозу эти разрушаемые в полости рта лекарственные формы по изобретению имеют величину Смакс., сравнимую с другими лекарственными формами, которые содержат намного больше, например, в два раза больше лекарственного средства. В этом контексте "сравнимый" означает, что Смакс. для лекарственной формы по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 75% Смакс. для ACTIQ, содержащего приблизительно в два раза больше фентанила. Таким образом, если таблетку 400 мкг по настоящему изобретению сравнивали с лекарственным леденцом на палочке ACTIQ 400 мкг, и их обоих сравнивали с лекарственным леденцом на палочке ACTIQ 800 мкг, то таблетка по настоящему изобретению имеет Смакс., составляющую по крайней мере приблизительно от 75 до приблизительно 125% Смакс. для препарата ACTIQ 800 мкг. Препарат ACTIQ 400 мкг имеет значительно меньшую Смакс. Это справедливо для доз до приблизительно 800 мкг, основываясь на массе фентанила в свободной форме. Следует отметить, что"приблизительно" в этом контексте (дозы) означает 10%. Таким образом, приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг составляет от 90 до 880 мкг. Более предпочтительно, в контексте изобретения"сравнимый" может также означать, что Смакс. для лекарственной формы по настоящему изобретению составляет приблизительно от 80 до приблизительно 120% Смакс. для ACTIQ, содержащего приблизительно в два раза больше фентанила по массе. Также это можно определить как то, что является "сравнимым в высокой степени". Еще более предпочтительно, в контексте изобретения "сравнимый" может также означать, что Смакс. для лекарственной формы по настоящему изобретению составляет приблизительно от 85 до приблизительно 115% Смакс, для ACTIQ, содержащего приблизительно в два раза больше фентанила по массе. Также это можно определить как то, что является "сравнимым в высшей степени". Предпочтительно, в контексте изобретения "лекарственная форма для перорального применения" исключает сходные с лекарственным леденцом на палочке лекарственные леденцы, такие как ACTIQ, а вместо этого включает в себя разрушаемые растворяемые в полости рта таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы, гели, кремы, пленки и т.п. Предпочтительно, эти лекарственные формы представляют собой шипучие таблетки. Кроме того, они могут содержать доводящее рН средство и дезинтегрирующее вещество. Как правило, эти лекарственные формы наносят или помещают в конкретное место в полости рта, и они остаются там по мере их разрушения и/или растворения, как правило, в течение периода приблизительно от 10 до 30 мин. В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к предоставлению разрушаемой в полости рта шипучей лекарственной формы, предназначенной для введения фентанила и/или его фармацевтически приемлемых солей через полость рта такими способами введения, как буккально,на десну или подъязычно, а не посредством проглатывания. Предпочтительно, этот препарат не содержит палочку или другое подобное устройство, позволяющее легко удерживать препарат в руке пациента или удалять из полости рта после смачивания лекарственной формы в полости рта. Кроме того, лекарственная форма содержит по крайней мере приблизительно на 45% меньше 55% в сравнении с соответствующим продуктом ACTIQ. Кроме того, они сравнимы, предпочтительно сравнимы в высокой степени,а еще более предпочтительно - сравнимы в высшей степени в отношении Смакс, а также, в целом, равно эффективны. Таким образом, если в препарате ACTIQ предоставляют 1600 мкг фентанила, то соответствующая лекарственная форма по настоящему изобретению содержит 880 мкг фентанила или менее. Более предпочтительно, она содержит 800 мкг фентанила. Однако, несмотря на такое значительное снижение количества лекарственного средства, по крайней мере одно или несколько общепринятых фармакокинетических свойств, которые измеряют для различных лекарственных средств, такие как Смакс., являются сходными, если не превосходящими. Например, по настоящему изобретению препараты могут иметь более низкую величину Тмакс., время достижения максимальной концентрации, и/или сравнимую, если не превосходящую, Смакс., наивысшую наблюдаемую концентрацию в крови пациента после введения, в сравнении с соответствующим продуктом ACTIQ, который содержит по крайней мере на 80 мас.% больше-2 010826 фентанила. В целом, в рассматриваемых диапазонах доз AUC или площади под кривой для лекарственных форм с возрастающим содержанием фентанила являются линейными. В особенно предпочтительном аспекте настоящего изобретения было обнаружено, что можно получать препаративные формы с приблизительно линейной зависимостью дозы фентанила (которую измеряют по массе как свободное основание) и Смакс., конкретно, в диапазонах доз 100-800 мкг в дозе. "Линейный" следует понимать как означающий отсутствие значимого различия в нормализованной по дозе величине Смакс. для дозы от 90 до 880 мкг (более предпочтительно - 100-810 мкг) при использованииANOVA с величиной р 0,15 (р меньше или равно 0,15) в случае получения в качестве части серии по крайней мере трех лекарственных форм с различными дозами фентанила от 90 до 880 мкг. Это представляет собой предпочтительный способ определения линейной зависимости согласно изобретению. Говоря иначе, угловой коэффициент для ln(Смакс.) в сравнении с ln (доза) должен составлять 115% (0,85-1,15). Как указано в обсуждаемых исследованиях, дозы 200, 500 и 810 мкг были "линейны" по настоящему изобретению. Дозы 1080 мкг, хотя и значительно превосходящие предшествующую область, не были"линейны", как определено в отношении Смакс. для дозы в сравнении с другими дозами. Отношение Смакс. к дозе в этом диапазоне доз составляет от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг. Это пикограммы основания фентанила в мл сыворотки или в соответствующем количестве, если определять в крови или другой жидкости, нормализованные по микрограмму дозы. По настоящему изобретению "от и до" включает в себя предельные значения. Более предпочтительно, соотношение составляет от 2,5 до 3,5, и даже более предпочтительно - от 2,7 до 3,5 пг/мл/мкг. Эти диапазоны основаны на усредненных данных, рассчитанных по крайней мере для 10 пациентов в соответствующем клиническом испытании. В отличие от этого в тестировании было выявлено, что ACTIQ обеспечивает соотношение, составляющее 1,4 пг/мл/мкг. Таким образом, для содержащих такое же количество фентанила лекарственных форм настоящее изобретение может обеспечивать приблизительно в два раза большую величину Смакс., если не больше, вплоть до доз 880 мкг, например 800 мкг с использованием изобретения. В другом варианте осуществления эти лекарственные формы также обеспечивают линейную зависимость дозы и Смакс. при составлении в диапазоне от 100 до 800 мкг фентанила (свободное основание) или соответствующего количества соли. Безусловно, для эффективности разовой дозы это означает, что соотношение дозы и Смакс. для этой дозы имеет линейную зависимость для серий, которые получают простым изменением одного и того же препарата, включая в него большее или меньшее количество фентанила, находящееся в описанном диапазоне. Также в одном из предпочтительных аспектов настоящее изобретение относится к шипучим лекарственным формам фентанила, предназначенным для буккального, на десну или подъязычного введения,которые содержат 880 мкг или менее фентанила по массе, основываясь на массе вещества свободного основания, и имеют Тмакс. менее чем приблизительно 1,5 ч, а более предпочтительно менее чем приблизительно 1 ч. Кроме того, эти лекарственные формы имеют желательную величину Смакс., как указано выше, от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг. Также рассматривают способы введения этих лекарственных форм для лечения боли. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эти препараты содержат шипучее средство для действия в качестве усиливающего проникновение средства при наличии или отсутствии, но, предпочтительно, при наличии дополнительного доводящего рН средства. Наиболее предпочтительно доводящее рН средство представляет собой что-либо отличное от одного из компонентов, соединений или молекул, используемых для получения шипучего средства. Также особенно предпочтительные лекарственные формы содержат дезинтегрирующее вещество, предоставляющее возможность для снижения дозы, линейной зависимости и/или соотношения Смакс. и дозы, описанных здесь. Одним из особенно предпочтительных примеров дезинтегрирующего вещества является гликолят крахмала. Также предпочтительны лекарственные формы, содержащие наполнитель, который способствует тому же действию, что и только что описанные дезинтегрирующие вещества. Наиболее предпочтительным наполнителем является маннит. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляют лекарственную форму для перорального применения, предназначенную для буккального, подъязычного введения или десенного введения, где лекарственная форма содержит до одного миллиграмма, а более предпочтительно - 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мкг фентанила по массе, которую измеряют как для свободного основания, и дополнительно содержит по крайней мере одно шипучее соединение, по крайней мере одно средство, регулирующее рН и приемлемые эксципиенты. Предпочтительно такой препарат способен обеспечивать величину Тмакс. 1,5 ч или менее и/или величину Смакс. от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг. Говоря иначе, величины Смакс. для лекарственных форм по настоящему изобретению сравнимы с Смакс. для препарата ACTIQ, который содержит по крайней мере приблизительно на 80 мас.% больше фентанила. В другом предпочтительном варианте осуществления эти лекарственные формы имеют величину Смакс., составляющую приблизительно 25% Смакс. для ACTIQ, содержащего по крайней мере приблизительно на 80 мас.% больше свободного основания фентанила, предпочтительно составляющую приблизительно 20%, а еще более предпочтительно составляющую приблизительно 15% Смакс. для ACTIQ.-3 010826 В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляют разрушаемую в полости рта таблетку, предназначенную для буккального, подъязычного введения или десенного введения, где таблетка содержит 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мкг фентанила, который измеряют как свободное основание, по крайней мере одно шипучее соединение и по крайней мере одно доводящее рН средство, а также приемлемые эксципиенты, где указанная лекарственная форма способна обеспечивать величину Тмакс. приблизительно 1,5 ч или менее и/или величину Смакс. от 2,7 до 3,5 пг/мл/мкг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения любой из указанных ранее препаратов может, в основном, состоять из фентанила, предпочтительно, в количестве 800 мкг или менее (т.е. до 880 мкг), шипучего соединения, по крайней мере одного доводящего рН средства и приемлемых эксципиентов, где препарат способен обеспечивать величину Смакс. от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг, более предпочтительно - от 2,5 до 3,5 пг/мл/мкг, а наиболее предпочтительно - от 2,7 до 3,5 пг/мл/мкг, и где препарат содержит по крайней мере приблизительно на 45% меньше фентанила, чем обеспечивающая сравнимую Смакс. лекарственная форма ACTIQ. B настоящем контексте "состоящий, в основном, из" означает исключение какого-либо эксципиента или сочетания эксципиентов, или, соответствующим образом, любого количества какого-либо эксципиента или сочетания эксципиентов, а также какого-либо средства, регулирующего рН, или любого количества средства, регулирующего рН, которые изменяют основные и новые характеристики изобретения. Таким образом, следует исключать конкретный эксципиент или смесь эксципиентов, которые увеличивают Тмакс. до 2,5 ч или более. Сходным образом, и снова только в целях примера, следует исключать сочетание эксципиентов, которое предоставляют в конкретном количестве, изменяющем Смакс. до не входящего в рассмотрение уровня. Также можно, хотя, в целом, нежелательно, использовать незначительное количество сшитого PVP и/или моногидрата лактозы, не изменяющее значительно Тмакс. или Смакс. для лекарственных форм по изобретению. Однако при использовании совместно и на уровнях 5 и 20%, соответственно, они могут изменять свойства в неблагоприятном направлении. Таким образом, следует исключать сочетание этих эксципиентов в этих количествах. В особенно предпочтительном варианте осуществления по этому аспекту настоящего изобретения предоставляют лекарственные формы, состоящие, в основном, из от 90 до 880 мкг фентанила, рассчитываемого как свободное основание фентанила, или его соли, гликолята крахмал натрия, маннита, по крайней мере одного доводящего рН средства и по крайней мере одного шипучего соединения. Предпочтительно эти лекарственные формы обеспечивают Тмакс. приблизительно 1,5 ч или менее, отношение Смакс. к дозе от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг, линейную зависимость Смакс. и дозы и/или величину Смакс., сравнимую, как указано здесь, с таковой для лекарственной формы, предназначенной для буккального, подъязычного введения или введения на десну. Более предпочтительно, количество фентанила, которое измеряют как свободное основание, составляет 100-800 мкг. Также в качестве другого аспекта изобретения рассматривают способы введения фентанила пациентам, испытывающим боль, которая, в целом, включает в себя, но ими не ограничивается: боль в спине,боль в пояснице, боль в суставах, любой вид боли при артрите, боль вследствие повреждения или травм,невропатическую боль, боль при хирургической операции или послеоперационную боль, боль вследствие заболевания или состояния, отличного от рака, боль при раке и, в особенности, внезапно возникающую боль как результат рака. Предпочтительный способ включает в себя стадии введения пациенту, при необходимости этого, любой разрушаемой в полости рта шипучей таблетки, описанной здесь для буккального, на десну или подъязычного введения, где таблетка содержит дозу фентанила 100-800 мкг (которую измеряют как для свободного основания), и стадию удерживания лекарственной формы в полости рта пациента в течение времени, достаточного для предоставления возможности переноса указанной дозы (или ее терапевтически значимой и/или эффективной порции) из полости рта в кровоток. Предпочтительно, пациента обучают, подготавливают или наблюдают за ним, чтобы убедиться, что доза не проглатывается и что, вместо этого, для возможности длительного использования фентанил поступает в организм через одну или несколько поверхностей в пределах ротового отверстия и полости рта. Предпочтительно способ также предусматривает стадию удержания лекарственной формы в ротовом отверстии,практически в отсутствие ее перемещения в пределах полости рта. В другом предпочтительном аспекте доза растворяется/разрушается или имеет среднее время жизни от 5 до 30 мин. Один из таких способов представляет собой способ лечения приступов внезапно возникающей боли при раке, предусматривающий стадии обеспечения начальной дозы 100 мкг фентанила, который рассчитывают как свободное основание фентанила, или эквивалентного количества его соли в лекарственной форме, содержащей шипучее соединение в количестве от 5 до приблизительно 85 мас.% лекарственной формы, доводящее рН средство в количестве от 0,5 до 25 мас.% лекарственной формы и гликолят крахмала в количестве от 0,25 до 20 мас.% лекарственной формы. Лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента. Под "обеспечением" понимают включение в себя удаления лекарственной формы из упаковки или наличие кого-либо, кто выдает или распределяет такую лекарственную форму. Также способ включает в себя помещение лекарственной формы в полость рта пациента между щекой и верхней или нижней десной в течение времени,достаточного для доставки терапевтически эффективного количества указанного фентанила через ука-4 010826 занную слизистую оболочку полости рта. Тот же способ можно использовать для лечения других видов боли, в том числе любого вида боли в спине, боли при хирургической операции или послеоперационной боли и невропатической боли. Неожиданно было обнаружено, что существует возможность получать разрушаемую в полости рта таблетку, предназначенную для введения фентанила в полость рта, где таблетка была бы способна обеспечивать Тмакс. 1,5 ч или менее, содержащую 880 мкг фентанила или менее, который измеряют как свободное основание, предпочтительно, обладая желаемой Смакс Хотя в определенной литературе для лекарственного леденца ACTIQ предполагали величину Тмакс. приблизительно 45 мин, в тестировании было выявлено, что Тмакс., скорее, составляет два часа. Неожиданно было обнаружено, что существует возможность получать разрушаемую в полости рта лекарственную форму, предназначенную для введения фентанила в полость рта посредством буккального, подъязычного способа введения или способа введения на десну, где лекарственная форма содержала бы по крайней мере приблизительно на 45% меньше фентанила, чем лекарственная форма ACTIQ,обеспечивающая сравнимую величину Смакс Также было неожиданно, что существует возможность получать разрушаемую в полости рта лекарственную форму и использовать ее для лечения боли и, в особенности, внезапно возникающей боли, которую испытывают пациенты с раком, где терапевтически эффективное количество (количество, способное обеспечить обезболивание в некоторой степени), как правило, составляющее более чем 75%, более предпочтительно более чем 80%, а наиболее предпочтительно 90% или более дозы фентанила, всасывается из полости рта в кровоток через слизистую оболочку полости рта. Также было неожиданно, что Смакс. для лекарственных форм, содержащих настолько меньше активного лекарственного средства в сравнении с продаваемыми в настоящее время продуктами, может быть линейна в смысле отношения Смакс. к дозе, например,15% доверительный интервал для диапазона от 100 до 800 мкг (90-880 мкг). В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения шипучей лекарственной формы фентанила для буккального, на десну или подъязычного применения, способной обеспечивать одно или несколько из линейной зависимости дозы и Смакс. в диапазоне от 100 до 800 мкг; сравнимой Смакс. при по крайней мере на 45% меньшей дозе фентанила в сравнении с нешипучим препаратом, таким как ACTIQ, при такой же дозе; и отношения Смакс. к дозе, составляющей от 2,0 до 4,0 пг/мл/мкг. Это выполняют смешиванием фентанила в количестве (основываясь на массе свободного основания) от 100 до 800 мкг на лекарственную форму с эффективным количеством шипучего соединения,эффективным количеством доводящего рН средства, которое способно приводить к изменению локального рН в микроокружении на поверхности области контакта слизистой оболочки полости рта и лекарственной формы, помещенной в полость рта пациента, ("локальный рН"), как измеряют согласно описанному здесь, по крайней мере на 0,5 единиц рН в сравнении с таким же препаратом в отсутствие доводящего рН средства, и с дезинтегрирующим веществом, предоставляющим возможность для снижения дозы, линейной зависимости и соотношения Смакс. и дозы, как описано выше. Эти средства прессуют в таблетку или другим способом формуют в лекарственную форму, используя общепринятые способы. Предпочтительно этот процесс выполняют в отсутствие грануляции, хотя отдельные используемые вещества можно подвергать грануляции перед смешиванием. Таким образом, в качестве наполнителя в процессе прессования, в остальном сухого и прямого, можно использовать влажный гранулированный сахар. Более предпочтительно, способ применяют для получения лекарственной формы, предпочтительно,таблетки, приводящей к линейной зависимости дозы и Смакс. в диапазоне от 100 до 800 мкг, к сравнимой в высокой степени Смакс. при по крайней мере приблизительно на 50% меньшей дозе фентанила в сравнении с ACTIQ при такой же дозе и/или к величине отношения Смакс. к дозе от 2,7 до 3,5 пг/мл/мкг. Это выполняют смешиванием фентанила или его соли в количестве, соответствующем обеспечению заранее определенного числа лекарственных форм, где каждая содержит от 100 до 800 мкг фентанила, шипучего соединения в количестве от 5 до 85 мас.% конечных лекарственных форм (мас./мас.), доводящего рН средства в количестве от 0,5 до 25% мас./мас., гликолята крахмала в количестве от 0,25 до 20% мас./мас. при наличии или отсутствии маннита и прессованием указанного выше в таблетку в сухом состоянии. Предпочтительно, доводящее рН средство обеспечивает изменение локального рН по крайней мере приблизительно на 1 единицу рН в сравнении с таким же препаратом в отсутствие доводящего рН средства. Подробное описание Во всем взятом в целом описании, в том числе формуле изобретения, слово "содержать" и варианты слова, такие как "содержащий" и "содержит", а также "иметь", "имеющий", "включает в себя", "включать в себя" и "включающий в себя" и их варианты, означают, что указанные стадии, элементы или вещества,к которым это относится, являются необходимыми, но что можно добавлять другие стадии, элементы или вещества и, тем не менее, формировать структуру в пределах объема формулы изобретения или описания. При перечислении в описании изобретения и в формуле изобретения это означает, что изобретение и формулу изобретения рассматривают как то, что логически следует, а также является потенциально большим. Эти термины, особенно при применении в формуле изобретения, являются охватывающими-5 010826 и допускающими дополнения и не исключают дополнительные не перечисленные элементы или стадии способов. В целях настоящего изобретения, пока не указано иначе в отношении конкретного свойства, характеристики или переменной величины, термин "практически", как применяют к любому критерию, такому как свойство, характеристика или переменная величина, означает удовлетворение указанному критерию в такой степени, в какой специалист в данной области понимает, что удовлетворено благоприятное воздействие, которое следует достичь, или состояние или желаемая величина свойства. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг (микрограмм) фентанила, который рассчитывают как свободное основание фентанила, или его соли, где лекарственная форма предназначена для буккального,подъязычного введения или введения на десну. Лекарственная форма, при надлежащем введении посредством ее контакта со слизистой оболочкой полости рта в течение достаточного времени, способна обеспечивать величину Тмакс. 1,5 ч или менее. Кроме того, или вместо этого, можно получать величину отношения Смакс. к дозе приблизительно от 2,0 до приблизительно 4,0, более предпочтительно приблизительно от 2,3 до приблизительно 3,5, а наиболее предпочтительно приблизительно от 2,7 до приблизительно 3,5 пг/мл/мкг. Наиболее предпочтительно, зависимость дозы и Смакс. линейна для дозы приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг в сравнении с другими дозами, составляемыми, в остальном,таким же способом. Предпочтительно лекарственная форма дополнительно содержит по крайней мере одно доводящее рН средство и по крайней мере одно шипучее соединение. Каждое из них предоставляют в количестве,достаточном для обеспечения желаемых Тмакс. и/или Смакс Также лекарственная форма предпочтительно содержит по крайней мере один эксципиент, выбранный и предоставляемый в количестве, которое в сочетании по крайней мере с одним доводящим рН средством и по крайней мере одним шипучим соединением обеспечивает желаемые Тмакс. и/или Смакс В другом аспекте изобретение относится к способу введения фентанила испытывающему боль пациенту. Этот способ может включать в себя стадии контакта слизистой оболочки полости рта пациента,при необходимости этого, с разрушаемой в полости рта лекарственной формой. Лекарственная форма содержит дозу фентанила приблизительно 100-800 (90-880) мкг (которую измеряют как для свободного основания) на лекарственную форму, или его соли. Лекарственная форма способна обеспечивать величину Тмакс. 1,5 ч или менее и/или отношение Смакс. к дозе приблизительно от 2,0 до приблизительно 4,0,более предпочтительно - приблизительно от 2,3 до приблизительно 3,5, а наиболее предпочтительно приблизительно от 2,7 до приблизительно 3,5 пг/мл/мкг, и/или линейную зависимость Смакс. и дозы предпочтительно для лекарственной формы, которая содержит по крайней мере на 45% меньше фентанила,чем выписываемая в ином случае с использованием коммерчески известных форм для доставки. Лекарственную форму удерживают в контакте со слизистой оболочкой полости рта пациента в течение времени, достаточного для предоставления возможности переноса терапевтически значимой или эффективной порции фентанила, предпочтительно более чем 75%, более предпочтительно более чем 80%, а наиболее предпочтительно 90% или более дозы из полости рта в кровоток через слизистую оболочку полости рта. В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме, содержащей приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг фентанила на лекарственную форму, который рассчитывают как свободное основание. Соль фентанила, в случае применения, используют в количестве, обеспечивающем эквивалентное количество свободного основания фентанила по массе. Лекарственная форма предназначена для буккального, подъязычного введения или введения на десну. Лекарственная форма, при надлежащем введении посредством ее контакта со слизистой оболочкой полости рта в течение достаточного времени,способна обеспечивать величину Смакс., которая составляет по крайней мере приблизительно от 75 до приблизительно 125%, более предпочтительно приблизительно от 80 до приблизительно 120%, а наиболее предпочтительно приблизительно от 85 до приблизительно 115% Смакс. для препарата ACTIQ, где последний содержит по крайней мере на 80 мас.% больше фентанила. Предпочтительно эта лекарственная форма также содержит по крайней мере одно доводящее рН средство и по крайней мере одно шипучее соединение в количестве, достаточном для обеспечения указанной Смакс Еще более предпочтительно, лекарственная форма дополнительно содержит по крайней мере один эксципиент в количестве, которое в сочетании с по крайней мере одним доводящим рН средством и/или по крайней мере одним шипучим соединением достаточно для обеспечения желаемой Смакс Также рассматривают способ введения фентанила испытывающему боль пациенту, где способ включает в себя стадии контакта слизистой оболочки полости рта пациента, при необходимости этого, с разрушаемой в полости рта лекарственной формой, содержащей дозу фентанила приблизительно 100-800 мкг (которую измеряют как для свободного основания) на лекарственную форму или эквивалентное количество его соли. Лекарственная форма проявляет величину Смакс., составляющую по крайней мере приблизительно от 75 до приблизительно 125%, более предпочтительно приблизительно от 80 до приблизительно 120%, а наиболее предпочтительно приблизительно от 85 до приблизительно 115% Смакс. для препарата ACTIQ, который содержит по крайней мере на 80 мас.% больше фентанила. Лекарственную-6 010826 форму удерживают в контакте со слизистой оболочкой полости рта пациента в течение времени, достаточного для предоставления возможности переноса терапевтически значимой или эффективной порции фентанила, предпочтительно более чем 75%, более предпочтительно более чем 80%, а наиболее предпочтительно 90% или более дозы из полости рта в кровоток через слизистую оболочку полости рта. В настоящее время было обнаружено, что использование шипучего средства и доводящего рН средства, особенно в сочетании с гликолятом крахмала может обеспечивать значительные преимущества,особенно в отношении необходимого для вводимой дозы количества фентанила. Также было открыто,что определенные эксципиенты в сочетании с шипучими соединениями и доводящими рН средствами могут обеспечивать даже более хорошие и очень неожиданные результаты. Для определения, способен ли конкретный препарат обеспечивать описанные здесь результаты, необходимо только провести обычное клиническое исследование этого препарата на человеке для по крайней мере 10 пациентов. В соответствующем клиническом исследовании используют любую из общепринятых моделей. Далее следуют примеры соответствующих исследований. Схема и проведение клинического исследования Это исследование и формы информированного согласия (ICF) были утверждены институтским наблюдательным советом (IRB). Перед началом исследования все индивидуумы читали и подписывали утвержденную IRB ICF. Подписанные и заверенные ICF приобщены к делу. Для первых двух периодов исследования использовали рандомизированную с разовой дозой, открытую, перекрестную в 2 направлениях схему для указанных тестируемых и контрольных продуктов и случайным образом выбирали индивидуумов для получения в течение периода 3 одного из трех дополнительных тестируемых препаратов. Все индивидуумы были выбраны случайным образом и находились в состоянии натощак после отсутствия приема пищи ночью в течение 10 ч. Между тремя введениями доз был 7-суточный период выведения. Индивидуумы оставались в клинике в течение 36 ч после введения фентанила. Индивидуумов отбирали в течение 21 суток перед регистрацией в исследовании. Процедура отбора включала в себя историю болезни, физикальное обследование (рост, масса, тип телосложения, основные показатели состояния организма и ECG) и клинические лабораторные исследования (гематология, химия сыворотки, анализ мочи, проверка на антитело к ВИЧ, проверка на поверхностный антиген гепатита В,проверка на антитело к гепатиту С, анализ сыворотки для теста на беременность [только для женщин]), а также проверку на каннабиноиды и опиоиды. Все зарегистрированные в исследовании индивидуумы удовлетворяли критерию включения/исключения, как указано в протоколе. Общее количество зарегистрированных в исследовании индивидуумов составило 42, 17 мужчин и 25 женщин, а полностью прошли исследование 39 индивидуумов,17 мужчин и 22 женщины. Индивидуумы являлись в клинику утром перед каждым введением дозы и получали ланч за 19 ч перед введением дозы, обед за 14 ч перед введением дозы и легкую закуску за 11 ч перед введением дозы. Затем индивидуумы не принимали пищу в течение 10 ч ночью. В сутки 1 стандартную схему приема пищи начинали с ланча через 4,5 ч после введения дозы, обеда через 9,5 ч после дозы и легкой закуски через 13 ч после введения дозы. В сутки 2 завтрак подавали через 24,5 ч после введения дозы, ланч через 28,5 ч после введения дозы и обед через 33 ч после введения дозы. Индивидуумы не должны были употреблять какие-либо пищевые продукты или напитки, содержащие спирт, брокколи, цитрусовые, кофеин или ксантин, в течение 48 ч перед и в течение каждого периода пребывания в клинике. Индивидуумы не должны были употреблять никотин или табак в течение по крайней мере 6 месяцев перед регистрацией в исследовании. Кроме того, в течение 7 суток перед введением дозы и в течение исследования было запрещено использование продаваемых без рецепта лекарственных средств. Использование выписываемых лекарственных средств не было позволено в течение 14 суток перед введением дозы и в течение исследования (за исключением гормональных противозачаточных средств для женщин). В ходе исследования индивидуумы должны были оставаться в положении сидя в течение 4 ч после введения цитрата фентанила. Потребление воды было ограничено с часа 0 до 4 ч после введения дозы. Потребление пищи было ограничено в течение 10 ч перед введением дозы и до 4 ч после введения дозы. В ходе исследования индивидуумам не позволяли заниматься какой-либо физической нагрузкой. В каждый период индивидуумы получали налтрексон, как подробно указано ниже: Введение 1: 50 мг ReVia (таблетки гидрохлорида налтрексона) Произведено Bristol-Myers Squibb Companyсерии: 5 С 269 А Дата окончания срока годности: апрель 2004 серии: ТВ 1798 Дата окончания срока годности: март 2005 Индивидуумы, которым назначили курс лечения А, В, С и D, получали вводимую перорально дозу одной таблетки налтрексона 50 мг, принимаемую вместе с 240 мл воды, за 15 и за 3 ч перед и через 12 ч после дозы фентанила.-7 010826 Индивидуумы, которым назначили курс лечения E, получали вводимую перорально дозу одной таблетки налтрексона 50 мг, принимаемую вместе с 240 мл воды, за 15 и за 3 ч перед дозой фентанила. В каждый из 3 периодов индивидуумам проводили один из следующих курсов лечения фентанилом: А: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг (как основание фентанила) Произведено CIMA LABS INCсерии: 930502 Выбранные случайным образом для курса лечения А индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки фентанила 1080 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин. Следует отметить, что "OraVescent" означает препарат и лекарственную форму по изобретению. В: Эквивалент Actiq 1600 мкг (цитрат фентанила для перорального применения через слизистую оболочку) Произведено Cephalon, Inc. или Anestaсерии: 02 689 W3 Выбранные случайным образом для курса лечения В индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной единицы Actiq 1600 мкг, помещаемой между щекой и нижней десной. Единицу перемещали из стороны в сторону, используя руки, и позволяли растворяться в течение 15 мин. С: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 1300 мкг (как основание фентанила) Произведено CIMA LABS INCсерии: 930503 Выбранные случайным образом для курса лечения С индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки фентанила 1300 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин.D: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 810 мкг (как основание фентанила) Произведено CIMA LABS INCсерии: 930501 Выбранные случайным образом для курса лечения D индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки фентанила 810 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин.E: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 270 мкг (как основание фентанила) Произведено CIMA LABS INCсерии: 930500 Выбранные случайным образом для курса лечения E индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки фентанила 270 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин. Состав каждой из этих таблеток цитрата фентанила описан в примерах 1-4. Каждое утро перед введением дозы (час 0) и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75,3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 и 36 ч после введения дозы оценивали основные показатели состояния организма (артериальное давление, пульс, дыхание) для положения сидя. В первые 8 ч после введения дозы проводили непрерывную пульсоксиметрию. В завершение исследования снимали электрокардиограмму в 12 отведениях, проводили клинические лабораторные анализы (гематология, химия сыворотки и анализ мочи) и физикальное обследование со всеми основными показателями состояния организма. Через 4 ч после введения дозы проводили оценки раздражающего действия на полость рта. Индивидуумы были обучены информировать проводящего исследование врача и/или медсестер о любых неблагоприятных событиях, происходящих в течение исследования. В случае индивидуумов, которым назначали курсы лечения A-D, образцы крови (7 мл) собирали в следующее время: перед введением дозы (час 0) и через 10, 20, 30 и 45 мин; а также через 1, 2, 4, 6, 8, 10,12, 16, 20, 24, 28, 32 и 36 ч после введения дозы. В итоге для анализа лекарственного средства в ходе исследования собирали 54 образца крови (378 мл). Образцы собирали и подвергали воздействию флуоресцентного освещения при комнатной температуре. Образцам сыворотки позволяли свертываться, проводили разделение центрифугированием, замораживали при -20C и хранили в замороженном состоянии до проведения анализа.LC-MS/MS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия/масс-спектрометрия) фентанила в сыворотке человека. Способы фармакокинетики и статистики Фармакокинетический и статистический анализ был основан на руководстве для промышленности,опубликованном в январе 2001 и озаглавленном "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence", и руководстве для промышленности, опубликованном в марте 2003 и озаглавленном "Bioavailability andBioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations", центра по оценке и исследованию лекарственных средств (CDER), управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Из данных концентрация фентанила-время для каждого курса лечения вычисляли следующие неизолированные фармакокинетические параметры с использованием стандартной редакции WinNonlin версии 2.1. В анализе использовали фактическое (а не формальное) время получения образцов.AUC(0-t): Площадь под кривой; концентрация фентанила-время, вычисляемая с использованием линейного трапецеидального суммирования от нулевого времени до времени t, где t представляет собой время последней поддающейся измерению концентрации (Ct).AUC(0-беск.): Площадь под кривой концентрация фентанила-время от нулевого времени до бесконечности, AUC(0-беск.) = AUC(0-t) + Ct/Kel, где Kel представляет собой конечную константу скоростиэлиминации.AUC (0-tмакс.): Часть области от времени 0 до медианыТмакс. для контрольного препарата, вычисляемая с использованием линейного трапецеидального суммирования.Kel: Конечная константа скорости элиминации, вычисляемая линейной регрессией конечного линейного участка кривой зависимости log концентрации от времени, где Kel = -угловой коэффициент. Конечный линейный участок определяли посредством зрительного наблюдения. Т 1/2: Период полувыведения, рассчитываемый как ln(2)/Kel. Смакс.: Максимальная наблюдаемая концентрация фентанила. Тмакс.: Время максимальной концентрации фентанила (получаемое в отсутствие интерполяции). Это исследование являлось рандомизированным, с разовой дозой, открытым, перекрестным в 2 направлениях для указанных тестируемых и контрольных продуктов (курс лечения А и курс лечения В,периоды 1 и 2) с выбранными случайным образом индивидуумами для получения в течение периода 3 одного из трех дополнительных тестируемых препаратов (курс лечения С, курс лечения D или курс лечения E). Вследствие большего числа индивидуумов исследование проводили в двух группах. Наиболее важное сравнение в этом исследование представляло собой сравнение курса лечения А с курсом лечения В. Для дисперсионного анализа при сравнении этих двух курсов лечения учитывали только две последовательности (AB, BA) , два периода (1, 2) и два курса лечения (А, В). К log-преобразованным величинам AUC(0-беск.), AUC(0-t) и Смакс. для курсов лечения А и В применяли параметрическую (в предположении нормальности) общую линейную модель.5-7 В модели полного дисперсионного анализа (ANOVA) учитывали группу в модели и включали следующие факторы: группу, приходящийся на группу период, курс лечения, последовательность, взаимодействие последовательности и группы, взаимодействие приходящегося на последовательность индивидуума и группы, а также взаимодействие курса лечения и группы. Поскольку взаимодействие курса лечения и группы не было значимым, модель уменьшали до последовательности приходящегося на последовательность индивидуума, периода и курса лечения. Эффект последовательности тестировали с использованием среднего квадрата значения для приходящегося на последовательность индивидуума, а все другие главные эффекты тестировали с использованием остаточной ошибки (среднеквадратической ошибки). Две односторонние гипотезы тестировали при 5% уровне для AUC (0-t) , AUC (0-беск.) и Смакс. посредством построения 90% доверительных интервалов для соотношения тестируемых и контрольных средних значений (курс лечения А в сравнении с курсом лечения В). Различия Тмакс. для курса лечения А и курса лечения В оценивали с использованием критерия знаковых рангов Вилкоксона ( = 0,05). Концентрации фентанила в сыворотке и фармакокинетические параметры также определяли после курса лечения С, курса лечения D и курса лечения E (таблетка цитрата фентанила OraVescent 1300, 810 мкг и 270 мкг, соответственно). Для оценки пропорциональности дозы препарата цитрата фентанилаOraVescent применяли смешанную линейную модель к нормализованной по дозе Смакс. и параметрамAUC для курсов лечения А, С, D и E.5-7 В полной модели учитывали группу и включали следующие элементы: группу, приходящийся на группу период, курс лечения, последовательность, взаимодействие последовательности и группы, взаимодействие приходящегося на последовательность индивидуума и группы, а также взаимодействие курса лечения и группы. Для 2 из 3 параметров [Смакс. и AUC (0-t)] взаимодействие курса лечения и группы не было значимым, и модель уменьшали до однофакторногоANOVA с фактором курса лечения. При выявлении общего эффекта курса лечения проводили попарные-9 010826 сравнения с использованием курса лечения А в качестве контроля. Величины времени жизни (продолжительности времени, в течение которого препарат находился в полости рта) вычисляли посредством вычитания времени введения лекарственного средства из времени наблюдаемого и зарегистрированного исчезновения препарата. Эти величины сводили в таблицы и представляли итоговые статистические данные. Результаты Демографические данные и распределение индивидуумов В итоге в исследовании зарегистрировались 42 индивидуума, 17 мужчин и 25 женщин, а полностью прошли исследование 39 индивидуумов, 17 мужчин и 22 женщины. Три индивидуума прекратили/отказались от исследования. Один индивидуум отказался перед периодом 2, поскольку индивидуум не захотел продолжать исследование. Второй индивидуум отказался перед периодом 3, поскольку индивидуум не захотел продолжать исследование. Третий индивидуум отказался перед периодом 2, поскольку индивидуум принял антибиотик. Средний возраст индивидуумов составлял 27 лет (в диапазоне 19-55 лет), средний рост индивидуумов составлял 68 дюймов (в диапазоне 62-74 дюйма), а средняя масса индивидуумов составляла 152,1 фунт (в диапазоне 109,0-197,0 фунтов). Отклонения от протокола и неблагоприятные события В ходе проведения исследования происходили следующие отклонения от протокола. По протоколу индивидуумам должны были проводить оценку дыхания во временной точке 3,5 ч для оценки основных показателей состояния организма. Для одного индивидуума в течение периода 2 не проводили оценку дыхания во временной точке 3,5 ч. Для двух индивидуумов не проводили повторную оценку основных показателей состояния организма во временной точке 3 ч периода 2. Для одного индивидуума не проводили повторную оценку основных показателей состояния организма во временной точке 2,25 ч периода 3. Образцы крови этих двух индивидуумов не были обозначены надлежащим образом для временной точки 0,33 ч периода 1 (курс лечения А). Эти образцы не анализировали. По протоколу индивидуумам должны были проводить оценку пульса во временной точке 3,5 ч для оценки основных показателей состояния организма. Для одного индивидуума в течение периода 1 не проводили оценку пульса во временной точке 3,5 ч. Ни одного индивидуума не подвергали более чем одному из указанных выше отклонений. О тяжелых неблагоприятных событиях не сообщали. В итоге для обработки клинических образцов из этого исследования были необходимы 15 серий. Из этих 15 серий были приемлемы 14. Используемые в этом исследовании рассчитанные обратным способом концентрации для 14 приемлемых серий для сыворотки человека охватывали диапазон от 50,0 до 5000,0 пг/мл (пикограмм/мл) с пределом количественного определения, составляющим 50,0 пг/мл. Анализируемые с каждой приемлемой серией образцы для контроля качества имели коэффициенты вариации менее чем или равные 7,89%. Время жизни Данные времени жизни обобщены в приведенной ниже таблице. Обобщенные данные времени жизни таблетки/лекарственного леденца Курс лечения А = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 1080 мкг : тестируемый препарат Курс лечения В = цитрат фентанила для перорального применения через слизистую оболочку(Actiq) 1 х 1600 мкг : контрольный препарат Курс лечения С = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 1300 мкг : тестируемый препарат Курс лечения D = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 810 мкг : тестируемый препарат Курс лечения E = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 270 мкг : тестируемый препаратN = количество (наблюдений) Один индивидуум сообщал о незначительном раздражении полости рта (2 по шкале от 1 до 10), которое происходило после курса лечения С. Раздражение происходило на правой стороне полости рта после введения тестируемого продукта в течение периода 3. Было одно сообщение о покраснении, наблю- 10010826 даемом при внешнем осмотре области участвующими в исследовании специалистами, которое происходило после курса лечения E. Покраснение происходило в верхней части правой щеки после введения тестируемого продукта в течение периода 3. Из 42 зарегистрированных индивидуумов 40 индивидуумов полностью прошли периоды 1 и 2 и были включены в итоговые статистические данные, анализ ANOVA и средние показатели для курсов лечения А и В. Тридцать девять индивидуумов полностью прошли периоды 1, 2 и 3 и были включены в статистический анализ для пропорциональности дозы. Средние арифметические значения и значения стандартных отклонений фармакокинетических параметров фентанила в сыворотке, а также статистические сравнения после курса лечения А и курса лечения В обобщены в приведенной ниже таблице. Результаты критерия знаковых рангов Вилкоксона показали, что значение медианы Тмакс. для курса лечения А (0,998 часа) было значимо меньшим (р 0,0001) в сравнении с курсом лечения В (1,999 ч). Вычисляли отдельные и средние фармакокинетические параметры фентанила в сыворотке для курсов лечения С, D и E. В курсе лечения E существовало 5 индивидуумов, для которых не могла быть рассчитана Kel. Таким образом, в этих случаях не могли быть рассчитаны AUC(0-беск.), AUCR и T1/2. Среднее арифметическое значение и значения стандартных отклонений фармакокинетических параметров фентанила в сыворотке после курсов лечения С, D и E обобщены в приведенной ниже таблице. Обобщенные данные для фармакокинетических параметров фентанила в сыворотке для курсов лечения С, D, E Курс лечения С = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 1300 мкг Курс лечения D = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 810 мкг Курс лечения E = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1 х 270 мкг AUCR представляет собой соотношение AUC0-t/AUC0-беск. Оценка пропорциональности дозы, в том числе величины р, для курсов лечения А, С, D и E обобщена в приведенной ниже таблице. Обобщенные данные для нормализованных по дозе параметров фентанила в сыворотке для курсов лечения А, С, D И E Интервалы времени определяли в пределах величин Kel. Главная цель этого исследования состояла в оценке биоэквивалентности дозы таблетки цитрата фентанила CIMA LABS INC OraVescent 1080 мкг (курс лечения А, тестируемый продукт) в сравнении с продаваемым цитратом фентанила для перорального применения через слизистую оболочку 1600 мкг,Actiq (курс лечения В, контрольный продукт) в условиях натощак. Для периодов 1 и 2 схема исследования была с разовой дозой, рандомизированная, открытая, перекрестная в 2 направлениях. Также все индивидуумы участвовали в периоде 3 для введения одного из трех тестируемых препаратов цитрата фентанила OraVescent: 1300 мкг (курс лечения С), 810 мкг (курс лечения D) или 270 мкг (курс леченияE). Оценивали пропорциональность дозы препарата таблетки цитрата фентанила OraVescent (курсы лечения А, С, D и E). Общее количество исходно зарегистрированных в исследовании здоровых индивидуумов составило 42. 39 индивидуумов полностью прошли все три периода исследования, а 40 индивидуумов полностью прошли оба курса лечения А и В (периоды 1 и 2). В фармакокинетический и статистический анализ были включены данные для полностью прошедших курсы лечения А и В 40 индивидуумов. Соотношения средних геометрических значений наименьшего квадрата (тестируемый препарат/контрольный препарат) для Смакс. фентанила, AUC(0-t) и AUC(0-беск.) составили 123,4, 101,4 и 101,1%, соответственно, для сравнения курса лечения А с курсом лечения В. Эти данные указывают на то, что средняя величина воздействия фентанила была сходной, но величина максимального воздействия была выше для курса лечения А в сравнении с курсом лечения В. Тмакс. для курса лечения А (0,998 ч) наступало на час раньше, чем для курса лечения В (2,00 ч), а Смакс. было на 23% выше, указывая на то, что скорость всасывания фентанила была значимо выше для курса лечения А в сравнении с курсом лечения В. 90% доверительные интервалы, составляющие для Смакс. 111,82%-136,20%, составляющие дляAUC(0-t) 94,42%-108,86% и составляющие для AUC(0-беск.) 93,60%-109,23%, указывали на то, что курс лечения А и курс лечения В удовлетворяли требованиям для биоэквивалентности в отношении AUC, но не в отношении Смакс В действительности, Смакс. для курса лечения А указывает на то, что доза с приблизительно на 30-35 мас.% меньшим количеством фентанила, которую вводили с использованием приведенного в качестве примера в примере 1 препарата OraVescent, обеспечивала статистически значимо большую величину Смакс. в сравнении с препаратом Actiq 1600 мкг. Для получения биоэквивалентных результатов в отношении Смакс., фактически для получения сравнимых результатов, необходимо использовать препарат фентанила OraVescent, содержащий по крайней мере приблизительно на 45%, более предпочтительно приблизительно на 47,5%, а еще более предпочтительно приблизительно на 50% меньше фентанила (который рассчитывают по массе как свободный фентанил), чем содержится в используемой для сравнения таблетке Actiq. B этом случае с ACTIQ 1600 мкг были сравнимы приблизительно 800-880 мкг. Таким образом, было обнаружено, что с использованием настоящего изобретения и для лекарственных форм 1 мг и менее можно получать сравнимую величину Смакс. даже с меньшим количеством фентанила, чем предполагали первоначально. Достигали низкую величину Тмакс Это предоставило возможность дополнительного снижения доз, рассматриваемого с указанными здесь преимуществами, которые обусловлены снижением дозы, не связанным со снижением эффективности. После введения препарата таблетки цитрата фентанила OraVescent AUC для фентанила возрастала пропорционально (линейно, как указано здесь) дозе в диапазоне от 270 до 1300 мкг. Значимых различий в нормализованных по дозе AUC(0-t) или AUC(0-беск.) для 4 доз OraVescent не наблюдали. В случае сравнения нормализованной по дозе величины Смакс. был выявлен общий эффект курса лечения. Попарные сравнения проводили с использованием курса лечения А в качестве контроля, поскольку курс лечения А проводили всем индивидуумам. При попарных сравнениях никакой закономерности не наблюдали. Было выявлено значимое различие между курсом лечения D (810 мкг) и курсом лечения А(1080 мкг). Среднее время жизни для таблетки цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг (21 мин) было на 13 мин меньше, чем для Actiq (34 мин). Средние значения времени жизни для других 3 доз препарата таблетки цитрата фентанила OraVescent (19, 25 и 22 мин) были сходны с препаратом OraVescent 1080 мкг. Один индивидуум сообщал о незначительном раздражении слизистой оболочки полости рта, а один индивидуум после таблетки цитрата фентанила OraVescent испытывал покраснение. После Actiq сообщений о раздражении или покраснении не было. Сравнение фармакокинетики фентанила в сыворотке после введения таблетки цитрата фентанилаOraVescent 1080 мкг и цитрата фентанила для перорального применения через слизистую оболочку(Actiq) 1600 мкг показало, что средняя величина воздействия фентанила была сходной, но скорость всасывания для двух продуктов различалась. Соотношения средних геометрических значений наименьшего квадрата ("LS") для AUC(0-t) и AUC(0-беск.) были близки к 100%, а 90% доверительные интервалы составили от 80 до 125%. Среднее геометрическое значение Смакс. было на 23% больше для цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг, а верхний предел 90% доверительного интервала для соотношения курс лечения/контроль составил более чем 125%, указывая на то, что критерий биоэквивалентности для этого параметра удовлетворен не был. Таким образом, можно осуществлять еще большее снижение дозы. Тмакс. было значимо меньше (на 1 ч раньше) для таблетки цитрата фентанила OraVescent.AUC для фентанила возрастала пропорционально дозе, но не полностью линейно в пределах всего диапазона доз в диапазоне от 270 до 1300 мкг для препарата таблетки цитрата фентанила OraVescent. Среднее время жизни для таблетки цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг (21 мин) было на 13 мин меньше, чем среднее время жизни для Actiq (34 мин). "Время жизни" по изобретению представляет собой количество времени от начала использования лекарственной формы (помещения в полость рта) до исчезновения какой-либо зрительно выявляемой лекарственной формы. В ходе исследования не наблюдали тяжелых или неожиданных неблагоприятных событий. Оба препарата хорошо переносились слизистой оболочкой полости рта. Ссылки 1. Physician's Desk Reference. 56th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc.; 2002.Actiq;Anesthesiology 88:305-309,1998. 4. Naltrexone. Micromedex. [online] Vol. 107: Health Series Integrated Index; 2002 [Date Accessed: 2003/JunI6]. http://www.tomescps.com 5. SAS Institute, Inc., SAS/STAT User's guide, Ver. 6. 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 6. SAS Institute, Inc., SAS/STAT User's guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 7. SAS Institute, Inc., SAS Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. Также проводили второе исследование. В этом исследовании была показана преимущественно линейная зависимость дозы и Смакс. в пределах диапазона доз 100-800 мкг. Это исследование проводили для оценки пропорциональности дозы (AUC и Смакс.) цитрата фентанила, составленного в виде таблеток по изобретению (обозначенных здесь как таблетки OraVescent), в пределах диапазона, который можно использовать терапевтически, и для подтверждения уже обсужденных наблюдений в исследовании для Смакс. Протокол и форма информированного согласия были утверждены институтским наблюдательным советом (IRB). Перед началом исследования все индивидуумы читали и подписывали утвержденную IRBICF. Схема исследования была с разовой дозой, рандомизированная, открытая, с 4 курсами лечения, с 4 периодами, перекрестная. Индивидуумов отбирали в течение 21 суток перед регистрацией в исследовании. Процедура отбора включала в себя историю болезни, физикальное обследование (рост, масса, тип телосложения, основные показатели состояния организма и электрокардиограмма [ECG]) и клинические лабораторные исследования (гематология, химия сыворотки, анализ мочи, проверка на антитело к ВИЧ, проверка на антитело к гепатиту А, проверка на поверхностный антиген гепатита В, проверка на антитело к гепатиту С и анализ сыворотки для теста на беременность [только для женщин]), а также проверку на каннабиноиды и опиоиды. Все зарегистрированные в исследовании индивидуумы удовлетворяли критерию включения/исключения, как указано в протоколе, кроме того, перед регистрацией индивидуумов в исследовании ответственный исследователь проверял истории болезни, клинические лабораторные исследования и проводил физикальные обследования. Общее количество зарегистрированных в исследовании индивидуумов составило 28, 16 мужчин и 12 женщин, а полностью прошли исследование 25 индивидуумов, 14 мужчин и 11 женщин.- 13010826 Индивидуумы являлись в клинику после полудня перед введением дозы и получали ланч в 14-00,обед в 19-00 и легкую закуску в 22-00. Затем индивидуумы не принимали пищу в течение 10 ч ночью. В сутки 1 стандартную схему приема пищи начинали с ланча в 13-30, обеда в 18-30 и легкой закуски в 2200. В сутки 2 начинали стандартную схему приема пищи (в том числе завтрак). Индивидуумы не должны были употреблять какие-либо пищевые продукты или напитки, содержащие спирт, брокколи, кофеин или ксантин, в течение 48 ч перед и в течение каждого периода пребывания в клинике. В течение 10 суток перед введением дозы и в ходе всего исследования было ограничено употребление грейпфрута. Индивидуумы не должны были употреблять никотин или табак в течение по крайней мере 6 месяцев перед и вплоть до завершения исследования. Кроме того, в течение 7 суток перед введением дозы и в течение исследования было запрещено использование продаваемых без рецепта лекарственных средств (в том числе растительных добавок). Использование выписываемых лекарственных средств (в том числе ингибиторов МАО) не было позволено в течение 14 суток перед введением дозы и в течение исследования. В ходе исследования индивидуумы должны были оставаться в вертикальном положении, сидя в течение 4 ч после введения цитрата фентанила. Потребление воды было ограничено от времени введения дозы до 4 ч после введения дозы. Потребление пищи было ограничено в течение 10 ч перед введением дозы и до 4 ч после введения дозы. В ходе исследования индивидуумам не позволяли заниматься какойлибо физической нагрузкой. Выбирали случайным образом индивидуумов для проведения следующих курсов лечения: Введение: 50 мг ReVia (таблетки гидрохлорида налтрексона) Произведено Duramed Pharmaceuticals, Inc.серии: 402753001 Т Дата окончания срока годности: июнь 2006 Индивидуумы получали вводимую перорально дозу одной таблетки ReVia 50 мг, принимаемую вместе с 240 мл воды, за 15 и за 3 ч перед введением дозы для курса лечения А. Индивидуумы получали вводимую перорально дозу одной таблетки ReVia 50 мг, принимаемую вместе с 240 мл воды, за 15 и за 3 ч перед введением дозы и через 12,17 ч после введения дозы для курсов лечения В, C и D. А: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 200 мкг Произведено CIMA LABS INCсерии: 930859 Выбранные случайным образом для курса лечения А индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки цитрата фентанила OraVescent 200 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин. В: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 500 мкг Произведено CIMA LABS INCсерии: 930860 Выбранные случайным образом для курса лечения В индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки цитрата фентанила OraVescent 500 мкг, которую помещали между щекой и нижней десной и позволяли разрушаться в течение 10 мин. С: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 810 мкг (как основа фентанила) Произведено CIMA LABS INCсерии: 930501 Выбранные случайным образом для курса лечения С индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки цитрата фентанила OraVescent 810 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин.D: Таблетки цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг Произведено CIMA LABS INCсерии: 930502 Выбранные случайным образом для курса лечения D индивидуумы получали разовую вводимую перорально дозу одной таблетки цитрата фентанила OraVescent 1080 мкг, которую помещали между верхней десной и щекой над коренными зубами и позволяли разрушаться в течение 10 мин. Каждое утро перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25,3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 и 36 ч после введения дозы оценивали основные показатели состояния организма (артериальное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания) для положения сидя. В первые 8 ч после введения дозы и во всех случаях, когда индивидуум пробовал заснуть в течение первых 12 ч после введения дозы, проводили непрерывную пульсоксиметрию. В завершение исследования снимали ECG в 12 отведениях, проводили клинические лабораторные анализы (гематология, химия сыворотки и анализ мочи) и краткое физикальное обследование со всеми основными показателями состояния организма. Через 4 ч после введения дозы проводили оценки раздражающего действия на полость рта. При каждом осмотре обследовали полость рта, чтобы убедиться в отсутствии у индивидуума афтозного- 14010826 стоматита в области нанесения лекарственного средства. Индивидуумы были обучены информировать проводящего исследование врача или медсестер о любых неблагоприятных событиях, происходящих в течение исследования. В случае индивидуумов, которым назначали курс лечения А, образцы крови (7 мл) собирали в следующее время: перед введением дозы (час 0) , через 10, 20, 30 и 45 мин; а также через 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10,11, 12, 14, 16, 20 и 24 ч после введения дозы. В случае индивидуумов, которым назначали курсы лечения В, C и D, образцы крови (7 мл) собирали в следующее время: перед введением дозы (час 0), через 10, 20,30 и 45 мин; а также через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 и 36 ч после введения дозы. Образцы сыворотки человека анализировали на предмет концентраций фентанила посредством процедуры чувствительной и специфичной LC-MS/MS. Из данных концентрация фентанила-время для каждого курса лечения вычисляли следующие неизолированные фармакокинетические параметры с использованием стандартной редакции WinNonlin версии 2.1. В анализе использовали фактическое (а не формальное) время получения образцов.AUC(0-t) - Площадь под кривой концентрация фентанила-время, вычисляемая с использованием линейного трапецеидального суммирования от нулевого времени до времени t, где t представляет собой время последней поддающейся измерению концентрации (Ct).AUC(0-беск.) -Площадь под кривой концентрация фентанила-время от нулевого времени до бесконечности, AUC(0-беск.) = AUC(0-t)Ct/Kel, где Kel представляет собой конечную константу скорости элиминации.AUC(0-t)/AUC(0-беск.) - Отношение AUC(0-t) к AUC(0-беск.), также называемое AUCR. Конечную константу скорости элиминации вычисляют линейной регрессией конечного линейного участка кривой зависимости log концентрации от времени, где Kel = -угловой коэффициент. Конечный линейный участок определяли посредством зрительного наблюдения. Т 1/2 - Период полувыведения, рассчитываемый как ln(2)/Kel. Смакс. - Максимальная наблюдаемая концентрация фентанила Тмакс. - Время максимальной концентрации фентанила (получаемое в отсутствии интерполяции). Величины концентрации фентанила в плазме указаны и обобщены в соответствии с курсом лечения и временной точкой посредством описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение[SD], коэффициент вариации [CV], стандартная ошибка среднего [SEM], объем выборки, минимальное значение, максимальное значение и медиана).9-11 Величины меньше нижнего предела количественного определения (LOQ) принимали за ноль. Представляли усредненные и отдельные графики концентрациявремя. В соответствии с курсом лечения группировали фармакокинетические параметры фентанила и нормализованные по дозе фармакокинетические параметры и рассчитывали итоговые статистические данные. Пропорциональность дозы от 200 до 1080 мкг оценивали с использованием способа, описанногоSmith et al.8 Сначала анализировали log-преобразованные параметры с использованием модели смешанных эффектов, включающей в себя log-преобразование величины дозы, а также фиксированные и случайные эффекты для осуществления отсечения. Эту модель подбирали с использованием SAS ProcMixed.9-11. Рассчитывали 90% доверительный интервал (CI) для фиксированного эффекта для углового коэффициента (1) и сравнивали с диапазоном (0,8677, 1,1323), представляющим собой соответствующий критический диапазон, обусловленный диапазоном доз, которые исследовали в этом исследовании. Выводы были основаны на следующем: 1) Если 90% CI для 1 находился полностью в пределах диапазона (0,8677, 1,1323), то следовало сделать вывод о пропорциональности дозы. 2) Если 90% CI для 1 находился полностью вне пределов этого диапазона, то следовало сделать вывод об отсутствии пропорциональности дозы. 3) Если 90% CI для 1 находился частично в пределах и частично вне пределов этого диапазона, то результаты следует рассматривать как "не позволяющие сделать окончательный вывод". В этом случае величину 1 как наилучшую оценку отклонения от идеальной пропорциональности, а также нижние и верхние пределы 90% CI можно рассматривать в контексте безопасности лекарственного средства, эффективности или данных для фармакологического эффекта.8 В случае наблюдений, не позволяющих сделать окончательный вывод результатов, вычисляли такое максимальное значение соотношения доз, чтобы 90% CI для 1 находился полностью в пределах критического диапазона, и такое значение соотношения доз, чтобы 90% CI для 1 находился полностью вне пределов критического диапазона. Эти соотношения доз обозначены Smith et al. как 1 и 2, соответственно. 1=H [1/макс. (1-L, U-1)], где Н = 1,25,L = нижний предел 90% CI,U = верхний предел 90% CI. 2=н [1/макс. (L-1, 1-U)], где Н, L и U такие, как определено выше.- 15010826 Для исследования различия в нормализованных по дозе величинах Смакс. для 3 наиболее низких уровней доз (200, 500 и 810 мкг) проводили дополнительный анализ. К нормализованным по дозе величинам Смакс. для курсов лечения А, В и С после log-преобразования применяли параметрическую (в предположении нормальности) GLM. Модель дисперсионного анализа (ANOVA) включала в себя следующие факторы: курс лечения, последовательность, приходящегося на последовательность индивидуума и период. Статистически значимой рассматривали величину р меньше чем 0,05. Величины времени жизни (продолжительности времени, в течение которого препарат находился в полости рта) вычисляли посредством вычитания времени введения лекарственного средства из времени наблюдаемого и зарегистрированного исчезновения препарата. Эти величины сводили в таблицы и представляли итоговые статистические данные. Три индивидуума прекратили/отказались от исследования. Двое индивидуумов отказались перед периодом 3, поскольку они не захотели продолжать исследование. Один индивидуум отказался после введения дозы в период 2 вследствие неблагоприятных событий. Средний возраст индивидуумов составлял 33 года (в диапазоне 19-55 лет), средний рост индивидуумов составлял 68,6 дюймов (в диапазоне 6076 дюймов), а средняя масса индивидуумов составляла 160,9 фунта (в диапазоне 110-215 фунтов). В ходе проведения исследования происходили следующие отклонения от протокола. Для одного индивидуума не проводили повторную оценку основных показателей состояния организма в 0,5 ч периода 2. Для одного индивидуума не проводили повторную оценку основных показателей состояния организма в 2,5 ч периода 3. Для одного индивидуума результат анализа ее сыворотки для теста на беременность не был доступен перед введением дозы налтрексона в -15 ч в периоде 3. Доступный результат получили перед введением дозы налтрексона в -3 ч. Для одного индивидуума ECG для 36 ч периода 4 была снята с неправильным расположением. Один индивидуум не прошел полностью ранние заключительные процедуры. В дальнейшем этого индивидуума не рассматривают. Также для всех индивидуумов в течение периода 3 должны были проводить оценку раздражающего действия на полость рта в 3,83 ч после введения дозы. Ответственная за событие медсестра вспомнила о проведении оценки, но указала, что формы для оценки раздражающего действия на полость рта не были заполнены во время события. Поэтому информация об оценке не может быть проверена и должна рассматриваться неполученной. Данные времени жизни обобщены в приведенной ниже таблице. Курс лечения А = 200 мкг Курс лечения В = 500 мкг Курс лечения С = 810 мкг Курс лечения D = 1080 мкг В ходе проведения оценок полости рта было отмечено, что один индивидуум имел язвенное поражение в нижней части внутренней стороны правой щеки в начале периода 4, однако в течение периода 3 тестируемый продукт вводили на верхнюю часть правой щеки. Ответственный исследователь установил,что это язвенное поражение не является афтозной язвой, и разрешил введение дозы индивидууму в течение периода 4. Два индивидуума сообщали о незначительном раздражении полости рта (2 и 3 по шкале от 1 до 10),которое происходило после курса лечения А. В случае обоих индивидуумов раздражение происходило на левой стороне полости рта после введения тестируемого продукта в течение периода 2; также у одного из этих индивидуумов выявляли покраснение при внешнем осмотре области участвующими в исследовании специалистами. Еще один индивидуум сообщал о боли в области верхней части левой щеки около линии десны через 11 мин после курса лечения С. О тяжелых или неожиданных неблагоприятных событиях не сообщали. Из 28 зарегистрированных индивидуумов 25 индивидуумов полностью прошли курс лечения А, 26 индивидуумов полностью прошли курс лечения В, а 27 индивидуумов полностью прошли курсы лечения С и D. Статистический анализ проводили для фармакокинетических данных для всех индивидуумов. В случае одного индивидуума в курсе лечения А нельзя было рассчитать константу скорости элиминации вследствие ограниченности экспериментальных точек в заключительной фазе. Таким образом, для этого- 16010826 индивидуума нельзя было рассчитать AUC(0-беск.), AUCR и Т 1/2. Средние арифметические значения и значения стандартных отклонений фармакокинетических параметров фентанила в сыворотке после всех курсов лечения обобщены в приведенной ниже таблице. Курс лечения А = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1200 мкг Курс лечения В = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1500 мкг Курс лечения С = таблетка цитрата фентанила OraVescent 1810 мкг Курс лечения D = таблетка цитрата фентанила OraVescent 11080 мкг Угловые коэффициенты для ln[AUC(0-t)] в сравнении с ln(доза) и для ln[AUC(0-беск.)] в сравнении с ln(доза), составляя 1,0574 и 0,9983, соответственно, 1, а 90% CI для каждого параметра находился полностью в пределах критического диапазона, необходимого для пропорциональности дозы от 200 до 1080 мкг. Угловой коэффициент для ln(Смакс.) в сравнении с ln(доза), 0,8746, составил менее чем 1, а 90% CI(0,8145 -0,9347) не находился полностью в пределах критического диапазона, необходимого для вывода о пропорциональности дозы. Максимальное значение соотношения доз такое, чтобы 90% CI для 1 находился полностью в пределах критического диапазона, составляло 3,33. Максимальное значение соотношения доз такое, чтобы 90% CI для 1 находился полностью вне пределов критического диапазона, составляло 30,48. Результаты ANOVA для нормализованного по дозе значения Смакс. для курсов лечения А,В и С указывают на то, что в диапазоне доз от 200 до 810 мкг не было статистически значимых различий для нормализованного по дозе значения Смакс. (р=0,13). Главная цель этого исследования состояла в оценке предела, до которого существует пропорциональность дозы для AUC для фентанила и Смакс. после введения доз фентанила 200 мкг (курс лечения А),500 мкг (курс лечения В), 810 мкг (курс лечения С) и 1080 мкг (курс лечения D) в виде таблеток цитрата фентанила OraVescent. Кроме того, это исследование проводили для подтверждения прежних наблюдений в отношении Смакс. после введения доз таблеток цитрата фентанила OraVescent 810 мкг и 1080 мкг. Схема исследования была с разовой дозой, рандомизированная, открытая, перекрестная в 4 периодах. Из 28 зарегистрированных индивидуумов 25 индивидуумов полностью прошли курс лечения А, 26 индивидуумов полностью прошли курс лечения В, а 27 индивидуумов полностью прошли курсы лечения- 17010826 С и D. Статистический анализ проводили для фармакокинетических данных для всех индивидуумов. Угловые коэффициенты для ln[AUC(0-t)] в сравнении с ln(доза) и для ln [AUC(0-беск.)] в сравнении с ln(доза), составляя 1,0574 и 0,9983, соответственно, были близки к 1, а 90% CI для каждого параметра находился полностью в пределах критического диапазона, необходимого для пропорциональности дозы. Эти результаты указывают на то, что AUC для фентанила возрастала пропорционально каждому повышению уровня дозы таблеток цитрата фентанила OraVescent в пределах исследуемых доз от 200 до 1080 мкг. Угловой коэффициент для ln(Смакс.) в сравнении с ln (доза), 0,8746, составил менее чем 1, что указывает на более низкое возрастание Смакс. для фентанила, чем пропорциональное дозе. 90% CI (0,8145 0,9347) не находился полностью в пределах критического диапазона. Более низкое в сравнении с пропорциональным возрастание наблюдали в случае наивысшей дозы (1080 мкг), а также, в меньшей степени ( 11% доверительный интервал), в случае второй после наивысшей дозы (810 мкг). Смакс. пропорционально возрастала от 200 до 500 мкг. Величина 1 (максимальное значение соотношения доз, такое, что 90% CI для 1 находится полностью в пределах критического диапазона) составила 3,33, тогда как отношение 810:200 мкг составляет 4,05. Это указывает на то, что препарат линеен по изобретению вплоть до приблизительно 800 мкг в дозе. В дополнительном анализе с использованием ANOVA для сравнения нормализованных по дозе величин Смакс. для доз 200, 500 и 810 мкг не было выявлено статистически значимого различия (р=0,13) для этих уровней дозы. Средние значения LS для ln (Смакс./доза) составили 1,06 (200 мкг), 1,06 (500 мкг) и 0,94 (810 мкг), что указывает на отсутствие различия для доз 200 и 500 мкг и наличие минимального (менее чем 15%) различия для дозы 810 мкг в сравнении с более низкими дозами. Отсутствие значимых различий в результате ANOVA в сочетании с незначительной величиной в различии для дозы 810 мкг и 2 более низких доз указывает на отсутствие клинически важного отклонения в пропорциональности дозы для Смакс. от 200 до 810 мкг. Таким образом, они "линейны", как определено здесь. Средние значения времени жизни для таблеток цитрата фентанила OraVescent 200, 500, 810 и 1080 мкг были сходными, составляя 14, 14, 17 и 15 мин, соответственно. 2 индивидуума сообщали о незначительном раздражающем действии на слизистую оболочку полости рта, а 1 индивидуум испытывал покраснение после таблетки цитрата фентанила OraVescent.AUC для фентанила возрастала пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 200 до 1080 мкг. При двух наивысших уровнях дозы возрастание величины Смакс. для фентанила было ниже в сравнении с пропорциональным дозе. Однако возрастание было линейным, как определено здесь, во всех случаях, за исключением дозы, большей, чем 1 мг. Среднее значение ln (Смакс./доза) для дозы 810 мкг было на величину от 10 до 11% ниже, чем для доз 200 и 500 мкг. Среднее значение ln (Смакс./доза) для дозы 1080 мкг было на величину от 20 до 21% ниже, чем для доз 200 и 500 мкг. Клинически важное отклонение в пропорциональности дозы для Смакс. от 200 до 810 мкг отсутствовало. Средние значения времени жизни для таблеток цитрата фентанила OraVescent 200, 500, 810 и 1080 мкг были сходными, составляя 14, 14, 17 и 15 мин, соответственно. Тяжелые или неожиданные неблагоприятные события в ходе исследования отсутствовали. Каждый препарат OraVescent хорошо переносился слизистой оболочкой полости рта. Ссылки 8. Smith B.P., et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. PharmaceuticalResearch 17:1278-1283, 2000. 9. SAS Institute, Inc., SAS/STAT User's guide, Ver. 6. 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 10. SAS Institute, Inc., SAS/STAT Users guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 11. SAS Institute, Inc., SAS; Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747 (Actiq). Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6. Можно использовать любой препарат, который содержит достаточно шипучего средства и доводящего рН средства, предпочтительно с приемлемым дезинтегрирующим веществом, который способен обеспечивать лекарственную форму, пригодную для буккального, на десну или подъязычного введения фентанила при рассматриваемых здесь уровнях дозы и который способен обеспечивать снижения дозы и/или описываемые здесь зависимости дозы и Смакс Наиболее предпочтительно, для содержащих приблизительно 100-800 мкг фентанила (который рассчитывают как свободное основание) лекарственных форм можно использовать любое шипучее соединение и/или доводящее рН средство, которые можно предоставлять в количестве, обуславливающем получение лекарственной формы с величиной Тмакс. 1,5 часа или менее и/или обеспечивающем величину отношения Смакс. к дозе приблизительно от 2,0 до приблизительно 4,0 пг/мл/мкг, более предпочтительно приблизительно от 2,5 до приблизительно 3,5, а еще более предпочтительно приблизительно от 2,7 до приблизительно 3,5 пг/мл/мкг. Предпочтительно лекарственные формы также проявляют линейную зависимость Смакс. и дозы, как описано здесь. Это означает,что величина отношения Смакс. к дозе ложится на линию (р 0,15), получаемую сериями по крайней мере трех различных доз от 100 до 800 мкг фентанила по изобретению, которые имеют один и тот же состав за- 18010826 исключением количества фентанила. Сходным образом, рассматривают любое количество шипучего соединения и доводящего рН средства, обеспечивающее лекарственную форму со сравнимой величиной Смакс. в сравнении с препаратомACTIQ, содержащим по крайней мере приблизительно на 80% больше фентанила. Т.е. она имеет величину Смакс., составляющую по крайней мере от 75 до 125% Смакс. для такого препарата ACTIQ, более предпочтительно приблизительно от 80 до приблизительно 125% (р меньше чем или равно 0,15), а наиболее предпочтительно приблизительно от 85 до приблизительно 115% для препарата ACTIQ, несмотря по крайней мере на 45% меньшее содержание фентанила (который рассчитывают как свободное основание). В особенно предпочтительном варианте осуществления эти препараты не содержат значительного количества какого-либо дезинтегрирующего вещества или эксципиента, или сочетания эксципиентов, которое препятствует таким характеристикам действия. Предпочтительным наполнителем является высушенный распылением маннит. Другим предпочтительным эксципиентом является дезинтегрирующее вещество,представляющее собой гликолят крахмала и, в особенности, гликолят крахмал натрия. Первый обычно характеризуют как наполнитель, а последний как дезинтегрирующее вещество. Однако такие характеристики не имеют преимущественной силы. Предполагают, что препараты из патента '604, содержащие моногидрат лактозы в количестве более чем 20% и/или микрокристаллическую целлюлозу в количестве по крайней мере приблизительно 20%, а также сшитый PVP в количестве 5% или более, не способны обеспечивать препараты с желаемым линейным характером дозы и Смакс. для описываемых здесь уровней, несмотря на наличие доводящего рН средства и шипучего соединения. Также препараты из патента '604 содержат более чем 880 мкг фентанила. Предпочтительная шипучая разрушаемая в полости рта лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой лекарственную форму, которая содержит, основываясь на массе вещества свободного основания, приблизительно от 100 до 800 мкг фентанила (от 90 до 880) или соответствующую массу одной из его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, эти количества подразумевают включение в себя обычных изменяющихся характеристик процесса, таких как однородность содержимого и т.д. Особенно предпочтительны дозы приблизительно 100 мкг, приблизительно 200 мкг, приблизительно 300 мкг, приблизительно 400 мкг, приблизительно 600 мкг и приблизительно 800 мкг, соответственно. Предпочтительно, чтобы средний размер используемой в настоящем препарате частицы фентанила,как определяют способом лазерной дифракции, находился в диапазоне приблизительно от 0,2 до приблизительно 150 мкм, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 мкм, а наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкм. В качестве шипучего средства или шипучего соединения можно использовать любое известное сочетание. Эти средства включают в себя средства, описанные в патенте США 5178878 и патенте США 5503846, тексты которых приведены здесь в качестве ссылки в объеме, в котором в них описаны различные шипучие соединения и аналогичные конструкции. Как правило, шипучие соединения представляют собой активируемые водой или слюной вещества, которые обычно хранят в безводном состоянии с незначительным количеством или в отсутствии абсорбированной влаги или в устойчивой гидратной форме. Как правило, эти соединения содержат по крайней мере один источник кислоты и по крайней мере один источник реакционноспособного основания, обычно карбонат или бикарбонат. Каждый из компонентов шипучего соединения может представлять собой любой компонент, безопасный для потребления человеком. Как правило, кислоты включают в себя пищевые кислоты, ангидриды кислоты и кислые соли. Пищевые кислоты включают в себя лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту и янтарную кислоту. Можно использовать ангидриды кислоты или соли этих кислот. В этом контексте соли могут включать в себя любую известную соль, но, в особенности, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, кислые соли лимонной кислоты и кислый сульфат натрия. Как правило, основания, которые можно использовать по изобретению, включают в себя бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п. Также можно использовать карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния и т.п. в том объеме, в котором их используют в качестве части шипучего соединения. Однако более предпочтительно их используют в качестве доводящего рН средства. Предпочтительно используют стехиометрически эквивалентные количества кислоты,ангидрида кислоты или кислой соли и основания. Однако существует возможность использовать некоторый избыток кислоты или основания. Однако при составлении препарата таким образом следует проявлять осторожность, особенно ввиду общего доводящего рН эффекта таких компонентов, если таковые имеются. Избыток может воздействовать на всасывание. Количество шипучего вещества, которое можно использовать по настоящему изобретению, представляет собой эффективное количество и определяется на основе свойств, отличных от тех, которые необходимы для достижения разрушения таблетки в полости рта. Вместо этого шипучее средство используют в качестве основы для усиления переноса фентанила через слизистые оболочки в полости рта при буккальном, на десну или подъязычном введении. Соответственно, количество шипучего соединения- 19010826 должно находиться в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 85%, более предпочтительно приблизительно от 15 до 60%, еще более предпочтительно - приблизительно от 30 до 45%, а наиболее предпочтительно - приблизительно от 35 до приблизительно 40 мас.% общего препарата. Безусловно,относительное кислотно-основное соотношение зависит от конкретных ингредиентов (например, является ли кислота одноосновной, двухосновной или трехосновной), относительных молекулярных масс и т.д. Однако предпочтительно каждый предоставляют в стехиометрическом количестве, хотя, безусловно,избытки приемлемы. Предпочтительно препараты по настоящему изобретению содержат по крайней мере одно доводящее рН средство. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, это предоставляет возможность введения лекарственного средства, которое в ионизированном состоянии подвержено изменениям,посредством обеспечения надлежащих условий для его растворения, а также переноса через одну или несколько оболочек или тканей в полости рта, например через слизистую оболочку полости рта. Если идеальные условия для переноса конкретного лекарственного средства являются основными, то может быть противопоказано добавление достаточного избытка соответствующей сильной кислоты как части получения шипучего соединения или в качестве доводящего рН средства. Предпочтителен выбор другого доводящего рН средства, такого как, например, безводный карбонат натрия, который действует по отдельности и независимо от шипучих средств. По настоящему изобретению доводящие рН средства можно использовать для обеспечения дополнительного усиления проницаемости. Выбор соответствующего доводящего рН средства зависит от лекарственного средства, которое следует вводить, и, в особенности, от величины рН, при которой оно находится в ионизированном или неионизированном состоянии, а также от того, ионизированная ли или неионизированная форма способствует переносу через слизистую оболочку полости рта. В отношении фентанила и его солей для доставки фентанила предпочтительно основное средство. По настоящему изобретению доводящие рН средства могут включать в себя, но не ограничиваются ими, любое средство,способное доводить локальную величину рН для способствования транспорту через оболочки в полости рта, в количествах, которые приводят к величине рН, преимущественно находящейся в диапазоне приблизительно от 3 до 10, а более предпочтительно приблизительно от 4 до приблизительно 9. рН представляет собой "локальный" рН в микроокружении в полости рта пациента на поверхности области контакта слизистой оболочки полости рта и лекарственной формы или какой-либо ее части (например, при ее разрушении). В целях этого изобретения локальный рН можно определять следующим образом: для охарактеризовывания динамических изменений рН, проявляемых для исследуемых таблеток, использовали измерение рН in vitro. Способ предусматривает использование 0,5-10 мл забуференного фосфатом солевого раствора в соответствующего размера пробирке для теста или сходной емкости. Количество среды зависит от размера таблетки и дозы. Например, при измерении профиля рН для таблеток фентанила в случае таблеток массой 100 мг использовали объем величиной 1 мл. Непосредственно после контакта таблетки со средой наблюдают за профилем рН раствора как функции времени, используя комбинированный микроэлектрод для измерения рН. Предпочтительно, вещества, которые можно использовать в качестве доводящих рН средств по настоящему изобретению, включают в себя карбонаты, такие как карбонат натрия, калия или кальция, или фосфат, такой как фосфат кальция или натрия. Наиболее предпочтителен карбонат натрия. Количество доводящего рН средства, которое можно использовать по настоящему изобретению, может различаться в зависимости от типа используемого доводящего рН средства, количества какой-либо находящейся в избытке кислоты или основания из шипучего соединения, природы остальных ингредиентов и, безусловно, от лекарственного средства, которое в этом случае представляет собой фентанил. Наиболее предпочтительно количество доводящего рН средства находится в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 25%, более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 20%, еще более предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 15%, а наиболее предпочтительно приблизительно от 7 до приблизительно 12 мас.% от массы общего препарата. Наиболее предпочтительное доводящее рН средство представляет собой карбонат, бикарбонат или фосфат. Также предпочтительны те доводящие рН средства, которые при предоставлении в приемлемом количестве способны обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН, более предпочтительно приблизительно на 1,0 единицу рН, а еще более предпочтительно приблизительно на 2,0 единицы рН в сравнении с таким же в остальном препаратом в отсутствие доводящего рН средства. Можно использовать любой наполнитель или любое количество наполнителя при условии, что получаемые в результате лекарственные формы приводят к описанным здесь результатам. Наиболее предпочтительными среди наполнителей являются сахар и сахарные спирты, кроме того, эти вещества могут включать в себя наполнители для непрямого прессования и прямого прессования. Как правило, наполнители для непрямого прессования, по крайней мере при составлении, обладают характеристиками текучести и/или прессуемости, делающими их непригодными к использованию в высокоскоростном процессе таблетирования в отсутствие усиления или регулирования. Например, текучесть препарата может быть недостаточно хороша, и поэтому может быть необходимо добавление обеспечивающего скольжение вещества, такого как, например, диоксид кремния.- 20010826 В отличие от этого для наполнителей для прямого прессования нет необходимости в подобных добавках. Как правило, они обладают характеристиками прессуемости и текучести, позволяющими их прямое использование. Следует отметить, что в зависимости от способа получения препаратов наполнителям для непрямого прессования можно придавать свойства наполнителей для прямого прессования. Также справедливо обратное. В общем случае, наполнители для непрямого прессования проявляют тенденцию к обладанию относительно более малым размером частицы в сравнении с наполнителями для прямого прессования. Однако определенные наполнители, такие как высушенный распылением маннит,имеют относительно более малые размеры частицы и часто даже способны к прямому прессованию в зависимости от того, как их обрабатывают в дальнейшем. Кроме того, также существуют относительно крупные наполнители для непрямого прессования. Предпочтительные по настоящему изобретению наполнители включают в себя маннит, лактозу,сорбит, декстрозу, сахарозу, ксилит и глюкозу в том объеме, в котором их использование способно обеспечивать описанные здесь результаты. Более предпочтительно по настоящему изобретению, наполнитель не является моногидратом лактозы, используемым в количестве 20% или более от массы препарата, а еще более предпочтительно моногидрат лактозы не используют. Наиболее предпочтительно по настоящему изобретению использование высушенного распылением маннита. Количество наполнителя может находиться в диапазоне от 10 до приблизительно 80%, а более предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 80%, наиболее предпочтительно от 35 до приблизительно 60 мас.% препарата. Также по настоящему изобретению можно использовать дезинтегрирующие вещества при условии,что они позволяют или даже способствуют снижениям доз, линейной зависимости и/или соотношению Смакс. и дозы, как описано здесь. Также эти вещества могут включать в себя связывающие вещества, которые имеют дезинтегрирующие свойства. Дезинтегрирующие вещества по настоящему изобретению могут включать в себя микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL),гликолят крахмал натрия, кроскармелозу натрия, сшитую гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Безусловно,выбор дезинтегрирующего вещества зависит от того, можно ли или нельзя получать в конкретной системе описанные здесь результаты. Более предпочтительно, препарат не содержит более чем приблизительно 20% микрокристаллической целлюлозы и сшитого поливинилпирролидона в количестве приблизительно 5% или более, особенно в препарате, дополнительно содержащем 20% моногидрата лактозы. Наиболее предпочтителен для использования в качестве дезинтегрирующего вещества гликолят крахмала, а особенно гликолят крахмал натрия. В действительности, было открыто, что использование гликолята крахмал натрия в препаратах по настоящему изобретению может обеспечивать значительное улучшение в степени снижения дозы, обеспечивая при этом сравнимую величину Смакс. в сравнении с шипучими препаратами, которые содержат доводящие рН средства и другие дезинтегрирующие вещества. Особенно эффективным гликолятом крахмал натрия является GLYCOLYS (стандартного качества), доступный из Roquette of Lestrem France. B действительности, еще более предпочтительно, чтобы препарат не содержал ни микрокристаллическую целлюлозу, ни сшитый PVP. Количество дезинтегрирующего вещества различается в зависимости от известных факторов, таких как размер лекарственной формы, природа и количества других используемых ингредиентов и т.д. Однако, в целом, количество должно находиться в диапазоне приблизительно от 0,25 до приблизительно 20 мас.% конечного препарата, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 15% мас./мас., даже более предпочтительно от 0,5 до приблизительно 10% мас./мас., а еще более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 8 мас.%. Это снова основано на массе конечного препарата. Как правило, также по настоящему изобретению можно использовать смазывающее вещество для таблетирования или выпрессовывания. Наиболее хорошо известным смазывающим веществом является стеарат магния и использование стеарата магния предпочтительно. В целом, общепринятая точка зрения на смазывающие вещества для таблетирования состоит в том, что чем количество меньше, тем лучше. В большинстве случаев предпочтительно использование менее чем приблизительно одного процента смазывающего вещества для таблетирования. Как правило, количество должно составлять половину процента или менее. Однако используемое количество стеарата магния может составлять более чем 1,0%. В действительности, предпочтительно оно составляет более чем приблизительно 1,5%, а наиболее предпочтительно приблизительно от 1,5 до приблизительно 3%. Наиболее предпочтительно использование приблизительно 2% стеарата магния. Вместо некоторого количества или всего количества стеарата магния также можно использовать другие общепринятые смазывающие вещества для таблетирования, такие как, например, стеариновая кислота, стеарат кальция и т.п. Шипучие таблетки по настоящему изобретению могут быть относительно мягкими или твердыми. Например, они могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патенте США 5178878, и имеют твердость, как правило, менее чем приблизительно 15 ньютон. В отличие от описанных в патенте '878 препаратов активный ингредиент в рамках настоящей заявки не обязательно покрывать защищающим веществом. В действительности, предпочтительно, на активное вещество фентанил не следует наносить покрытие. Если таблетки такие мягкие и пластичные/рыхлые, как получаемые таблетки, то их можно преимущественно упаковывать в блистерную упаковку, такую как описанная в патенте- 21010826 США 6155423. Также они могут быть твердыми с твердостью более чем приблизительно 15 ньютон,получаемыми в соответствии с процедурами, которые описаны в патенте США 6024 981. В предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы фентанила по изобретению предоставляют в блистерной упаковке, защищенной от детей. См., например, патент США 6155423, выданный Katzneret al., опубликованный 5 декабря, 2000 и переуступленный CIMA LABS INC., текст которого приведен здесь полностью в качестве ссылки. Наиболее предпочтительно упаковка удовлетворяет описанным в 16U.S.С.1700.15 и .20 (2003) стандартам. Также предпочтительные упаковки включают в себя упаковки,обычно упоминаемые в промышленности в качестве так называемых упаковок "F1" и "F2". Наиболее предпочтительны упаковки "F1". Таблетки по настоящему изобретению можно предназначать, с незначительными различиями, для буккального, на десну или подъязычного введения. Однако в каждом случае достигаемое препаратами время разрушения/растворения в полости рта предпочтительно составляет менее чем приблизительно 30 мин, а наиболее предпочтительно приблизительно 20 мин или менее. Как правило, оно составляет более чем пять минут, наиболее часто 10 мин или более. Это субъективное определение, основанное на получении информации от пациента. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предоставляют шипучую разрушаемую в полости рта таблетку, предназначенную для буккального,подъязычного введения или введения на десну фентанила или его фармацевтически приемлемой соли,где таблетка содержит приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг фентанила (по массе, основанной на массе свободного основания), эффективное количество шипучего соединения и эффективное количество доводящего рН средства, а также гликолят крахмала. Препарат может дополнительно содержать маннит. В особенно предпочтительном аспекте этого варианта осуществления настоящего изобретения описанные выше препараты не содержат количество моногидрата лактозы и/или сшитого PVP, которое делает препараты неспособными достигать снижения дозы по крайней мере приблизительно на 45 мас.% фентанила в сравнении с ACTIQ. Особенно предпочтительно, чтобы моногидрат лактозы или микрокристаллическая целлюлоза составляли не более чем приблизительно 10 мас.% препарата, а сшитый PVP составлял не более чем приблизительно 4%. Более предпочтительно препарат не содержит никаких количеств этих эксципиентов, за исключением случайных. Наиболее предпочтительно по настоящему изобретению использование гликолята крахмалнатрия в качестве дезинтегрирующего вещества и маннита в качестве наполнителя. Наиболее предпочтительный наполнитель включает в себя высушенный распылением маннит. Препараты по настоящему изобретению могут содержать другие общепринятые эксципиенты в общеизвестных количествах в тех пределах, в которых они не снижают описанные здесь преимущества. Эти эксципиенты могут включать в себя, но не ограничиваются ими, связывающие вещества, подсластители, красящие компоненты, ароматизаторы, обеспечивающие скольжение средства, смазывающие вещества, консерванты, дезинтегрирующие вещества и т.п. Предпочтительную лекарственную форму по настоящему изобретению, таблетки, можно получать любым известным способом таблетирования. Однако предпочтительно используемые вещества смешивают в сухом состоянии и подвергают прямому прессованию. Хотя таблетки можно получать гранулированием, это не является предпочтительным. Безусловно, используемые в препаратах по настоящему изобретению конкретные эксципиенты и вещества можно подвергать влажной или сухой грануляции. Например, в качестве наполнителя можно использовать гранулированный маннит. Также может быть желательно гранулировать или предварительно смешивать некоторую порцию препарата перед конечным смешиванием и прессованием. Исследуемые вещества предварительно выбирают для обеспечения надлежащей дозы и однородности содержимого, а также снижения дозы, соотношения Смакс./доза и/или линейной зависимости дозы, описанных здесь. Таким образом, выбирают соответствующее количество шипучего соединения, приемлемое и соответствующее доводящее рН средство и соответствующее дезинтегрирующее вещество, предоставляют в заранее определенных количествах и составляют в виде лекарственных форм, предпочтительно таблеток. Предпочтительные доводящие рН средства представляют собой карбонаты, бикарбонаты или фосфаты, предпочтительное дезинтегрирующее вещество представляет собой гликолят крахмала. Используемые для каждого количества описаны в других местах настоящей заявки. Однако предпочтительно дезинтегрирующее вещество выбирают и предоставляют в количестве, способном обеспечить дополнительное снижение дозы в отношении используемого количества фентанила в сравнении с таким же в остальном препаратом, который содержит шипучее соединение и доводящее рН средство в отсутствие дезинтегрирующего вещества. Предпочтительно, доводящее рН средство выбирают и предоставляют в количестве, достаточном для способности обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН, более предпочтительно на 1,0 единицу рН, а наиболее предпочтительно приблизительно на 2,0 единицы рН или более. Хотя таблетки можно прессовать до любой степени твердости и/или рыхлости, указанное выше необходимо выполнять в отсутствие неблагоприятного воздействия на величины времени жизни и высвобождение лекарственного средства, а также на перенос через слизистую оболочку- 22010826 полости рта. Если существует возможность, желательно предоставлять лекарственные формы фентанила в виде прессованных таблеток с твердостью приблизительно от 5 до приблизительно 100 ньютон, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 50 ньютон. Лекарственные формы по настоящему изобретению можно использовать для лечения любого вида боли, а, в особенности, боли, при которой обычно выписывают опиаты. Как и в случае со всеми опиатами, продукты фентанила, а особенно продукты по настоящему изобретению всегда следует принимать,консультируясь с врачом, и под строгим наблюдением и контролем врача. Общие указания для применения продукта ACTIQ, как указано в описанном ранее ярлыке, представлены в Physician's Desk Reference,a приведенные там предупреждения и противопоказания широко применимы к использованию лекарственных форм по настоящему изобретению. Как правило, это включает в себя определение титра для пациентов посредством более низких доз перед повышением дозы. Лекарственные формы по настоящему изобретению вводят, помещая в полость рта пациента, предпочтительно под язык или между щекой и десной, где они остаются до практически полного их растворения/разрушения и прекращения их распознавания как лекарственной формы. Предпочтительно, глотание сведено к минимуму для способствования облегчению максимального переноса фентанила через прилегающую слизистую оболочку полости рта. При необходимости принимают дополнительные дозы. Как указано ранее, разовую дозу, такую как,например, 800 мкг фентанила, можно принимать в виде одной лекарственной формы по настоящему изобретению или можно принимать в виде множества лекарственных форм, таких как, например, две лекарственные формы по настоящему изобретению, содержащие 400 мкг фентанила каждая, или четыре лекарственные формы по настоящему изобретению, содержащие приблизительно 200 мкг фентанила каждая. Предпочтительно введение такой множественной лекарственной формы включает в себя все лекарственные формы, вводимые в течение часа, более предпочтительно приблизительно в одно и то же время, если не одновременно. В частности, один из способов получения таблетки по настоящему изобретению, пригодной для буккального, на десну или подъязычного введения, включает в себя предоставление фентанила или его соли в количестве приблизительно от 100 до приблизительно 800 мкг в дозе (которое измеряют как для основания фентанила) или эквивалентного количества его соли. Также предоставляют шипучее соединение в количестве от 5 до приблизительно 85 мас.% лекарственной формы, по крайней мере одно доводящее рН средство в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 25 мас.% лекарственной формы и по крайней мере одно дезинтегрирующее вещество, предпочтительно гликолят крахмала, предоставляемый в количестве приблизительно от 0,25 до приблизительно 20 мас.% лекарственной формы. Эти вещества смешивают и прессуют в таблетки. В предпочтительном варианте осуществления также используют наполнитель. В особенно предпочтительном варианте осуществления порцию наполнителя можно предварительно смешивать с фентанилом или другим эксципиентом, таким как, например, краситель. Кроме того, один из часто используемых эксципиентов по настоящему изобретению представляет собой смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Как правило, его добавляют в окончании периода смешивания. Смешивание часто прерывают, и тогда стеарат магния добавляют перед возобновлением смешивания в течение нескольких дополнительных минут. В предпочтительном варианте осуществления блистерная упаковка содержит лекарственную форму и, по настоящему изобретению, должна быть открыта непосредственно перед использованием продукта. Пациенту следует помещать лекарственную форму в его или ее полость рта, предпочтительно между щекой и верхней или нижней десной. Лекарственную форму не следует сосать или жевать. Как и в случае с множеством опиатов, фентанил предпочтительно титруют при начальной дозе, представляющей собой относительно низкую дозу. Начальная доза для лекарственных форм для препаратов фентанила по настоящему изобретению, особенно препаратов, которые используют для лечения эпизодов внезапно возникающей боли при раке, должна составлять 100 мкг. Пациенту следует предоставлять ограниченное обеспечение лекарственными формами 100 мкг для начального титрования, ограничивая таким образом количество находящихся в доме лекарственных форм в течение титрования. После этого дозы могут быть увеличены под наблюдением врача. Примеры Способ получения В каждом случае для примеров 1-7 и 9-11 вещества перед использованием отбирали, помещали в Vобразный смеситель и смешивали в течение соответствующего времени, или их можно смешивать в любом другом соответствующем смесителе с малым усилием сдвига. После удаления из смесителя вещества прессовали на обычном роторном таблеточном прессе до заданной твердости величиной 13 ньютон и заданной массы величиной 100 или 200 мг, как описано в каждом примере. Пример 1. Форма А Фентанил OraVescent, 1080 мкг, красная таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 3. Форма D Фентанил OraVescent, 810 мкг, желтая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 4. Форма E Фентанил OraVescent, 270 мкг, белая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 6. Фентанил OraVescent, 200 мкг, белая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 7. Фентанил OraVescent, 100 мкг, белая таблетка 1/4" высушенный распылением Пример 8. Перед использованием вещества можно отбирать, помещать в V-образный смеситель или другой соответствующий смеситель с малым усилием сдвига и смешивать в течение соответствующего времени. После удаления из смесителя вещества можно прессовать на обычном роторном таблеточном прессе до заданной твердости величиной 13 ньютон и заданной массы величиной 200 мг/таблетка. Фентанил OraVescent, 300 мкг, светло-желтая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 9. Фентанил OraVescent, 400 мкг, розовая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 10. Фентанил OraVescent, 600 мкг, оранжевая таблетка 5/16" высушенный распылением Пример 11. Фентанил OraVescent, 800 мкг, желтая таблетка 5/16" Переносят маннит EZ (2 а.) и желтый оксид железа 10 в V-образный смеситель и смешивают в течение 30 мин. Выгружают и предварительно смешивают в мельнице. В V-образный смеситель добавляют общее количество предварительной смеси, цитрат фентанила, бикарбонат натрия, лимонную кислоту,карбонат натрия и гликолят крахмал натрия и смешивают в течение 30 мин. В V-образный смеситель помещают маннит (2b) и смешивают в течение 13 мин. В V-образный смеситель помещают стеарат магния и смешивают в течение 5 минт. Из этой конечной смеси прессуют таблетки. Эти таблетки являются сферическими, с диаметром 1/4", с гладкой поверхностью, белого цвета со скошенным краем. Их прессуют на полностью оборудованной инструментами станции таблеточного пресса Fette 36 до средней твердости величиной 13 ньютон. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма, содержащая от 90 до 880 мкг фентанила, в расчете на свободное основание фентанила, или эквивалентное количество его соли, шипучую пару в количестве от 5 до 85 мас.% лекарственной формы, средство, регулирующее рН, в количестве от 0,5 до 25 мас.% лекарственной формы и гликолят крахмала в количестве от 0,25 до 20 мас.% лекарственной формы, где указанная лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента посредством буккального, десенного или подъязычного введения. 2. Лекарственная форма по п.1, где указанное средство, регулирующее рН, выбирают и предоставляют в количестве, способном обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН. 3. Лекарственная форма по п.2, где указанное средство, регулирующее рН, представляет собой карбонат или бикарбонат. 4. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая наполнитель. 5. Лекарственная форма по п.4, где указанный наполнитель присутствует в количестве от 10 до 80% мас./мас. 6. Лекарственная форма по п.4, где указанный наполнитель представляет собой маннит. 7. Лекарственная форма по п.1, представляющая собой прессованную таблетку. 8. Лекарственная форма по п.1, имеющая величину Смакс., которая сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей на 80% больше фентанила. 9. Лекарственная форма по п.8, имеющая величину Смакс., которая в высокой степени сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей на 80% больше фентанила. 10. Лекарственная форма по п.9, имеющая величину Смакс., которая в высшей степени сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей на 80% больше фентанила. 11. Лекарственная форма по п.1, обладающая линейной зависимостью дозы и Смакс 12. Лекарственная форма по п.1, где отношение Смакс. к дозе составляет от 2,0 до 4,0 пкг/мл/мкг. 13. Лекарственная форма по п.12, где отношение Смакс. к дозе составляет от 2,5 до 3,5 пкг/мл/мкг. 14. Лекарственная форма по п.13, где отношение Смакс. к дозе составляет от 2,7 до 3,5 пкг/мл/мкг. 15. Лекарственная форма, содержащая от 90 до 880 мкг фентанила, в расчете на свободное основание фентанила, или эквивалентное количество его соли, шипучее соединение, средство, регулирующее рН, где указанное средство, регулирующее рН, выбирают и предоставляют в количестве, способном обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН, и гликолят крахмала, где указанная лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента посредством буккального, десенного или подъязычного введения и обеспечивает величину отношения Смакс. к дозе от 2,0 до 4,0 пкг/мл/мкг, линейную зависимость дозы и Смакс. или величину Смакс., которая сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей приблизительно на 80% больше фентанила. 16. Лекарственная форма по п.15, обеспечивающая величину отношения Смакс. к дозе от 2,7 до 3,5- 27010826 пкг/мл/мкг. 17. Лекарственная форма по п.16, дополнительно обеспечивающая линейную зависимость дозы и Смакс 18. Лекарственная форма по п.15, обеспечивающая величину Смакс., которая сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей приблизительно на 80% больше фентанила. 19. Лекарственная форма по п.18, дополнительно обеспечивающая линейную зависимость дозы и Смакс 20. Лекарственная форма по любому из пп.15, 17 и 19, где указанная шипучая пара присутствует в количестве от 5 до 85 мас.% указанной лекарственной формы, указанное регулирующее рН средство присутствует в количестве от 0,5 до 25 мас.% указанной лекарственной формы и указанный гликолят крахмала присутствует в количестве от 0,25 до 20 мас.% лекарственной формы. 21. Лекарственная форма по п.20, где указанная шипучая пара присутствует в количестве от 15 до 60 мас.% указанной лекарственной формы, указанное регулирующее рН средство присутствует в количестве от 2 до 20 мас.% указанной лекарственной формы и указанный гликолят крахмала присутствует в количестве от 0,5 до 15 мас.% лекарственной формы. 22. Лекарственная форма по п.20, дополнительно содержащая наполнитель. 23. Лекарственная форма по п.22, где указанный наполнитель присутствует в количестве от 10 до 80% мас./мас. 24. Лекарственная форма по п.23, где указанный наполнитель представляет собой маннит. 25. Лекарственная форма по п.1 или 15, упакованная в упаковку F1. 26. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, в котором помещают лекарственную форму, содержащую от 90 до 880 мкг фентанила, в расчете на свободное основание фентанила, или эквивалентное количество его соли, шипучее средство, регулирующее рН средство, где указанное регулирующее средство выбирают и предоставляют в количестве, способном обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН, и гликолят крахмала, где указанная лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента посредством буккального, десенного или подъязычного введения и обеспечивает величину отношения Смакс. к дозе от 2,0 до 4,0 пкг/мл/мкг, линейную зависимость дозы и Смакс. или величину Смакс., которая сравнима с таковой для лекарственной формы ACTIQ, содержащей на 80% больше фентанила, в полость рта пациента в контакт со слизистой оболочкой полости рта указанного пациента и поддерживают указанную лекарственную форму в тесном контакте с указанной слизистой оболочкой полости рта в течение времени, достаточного для доставки терапевтически эффективного количества указанного фентанила через указанную слизистую оболочку полости рта. 27. Способ по п.26, где указанную лекарственную форму удерживают в контакте с указанной слизистой оболочкой полости рта в течение периода от 10 до 30 мин. 28. Способ по п.26, где указанную лекарственную форму удерживают в контакте с указанной слизистой оболочкой полости рта в течение периода времени, достаточного для обеспечения всасывания по крайней мере 75% указанной дозы фентанила в кровоток указанного пациента. 29. Способ по п.26, где указанную боль выбирают из группы, состоящей из внезапно возникающей боли при раке, боли в спине, невропатической боли, боли при хирургической операции или послеоперационной боли. 30. Способ лечения приступов внезапно возникающей боли при раке, включающий стадии обеспечения начальной дозы 100 мкг фентанила, в расчете на свободное основание фентанила, или эквивалентного количества его соли в лекарственной форме, содержащей шипучую пару в количестве от 5 до 85 мас.% лекарственной формы, регулирующее рН средство в количестве от 0,5 до 25 мас.% лекарственной формы и гликолят крахмала в количестве от 0,25 до 20 мас.% лекарственной формы, где указанная лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента, и стадию помещения указанной лекарственной формы в полость рта указанного пациента между щекой и верхней или нижней десной в течение времени, достаточного для доставки терапевтически эффективного количества указанного фентанила через указанную слизистую оболочку полости рта. 31. Способ получения таблетки для буккального, десенного или подъязычного введения фентанила,включающий стадии предоставления фентанила или его соли в количестве от 90 до 880 мкг на дозу, которое измеряют как для основания фентанила, или эквивалентного количества его соли, предоставления шипучего соединения в количестве от 5 до 85 мас.% лекарственной формы, регулирующего рН средства в количестве от 0,5 до 25 мас.% лекарственной формы и гликолята крахмала в количестве от 0,25 до 20 мас.% лекарственной формы, смешивание указанного фентанила, шипучего соединения, регулирующего рН средства и указанного гликолята крахмала и прессование получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку. 32. Способ по п.31, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковку- 28010826 33. Способ по п.31, дополнительно включающий стадию предоставления наполнителя в количестве от 10 до 80 мас.% лекарственной формы и смешивания указанного выше наполнителя с указанным фентанилом, шипучим соединением, регулирующим рН средством и указанным гликолятом крахмала перед прессованием получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку. 34. Способ по п.33, где указанным наполнителем является маннит. 35. Способ по п.34, где указанным маннитом является высушенный распылением маннит. 36. Способ по п.33, дополнительно включающий стадию добавления к указанной смеси смазывающего вещества перед прессованием указанной выше смеси по крайней мере в одну таблетку. 37. Способ по п.36, дополнительно включающий стадию смешивания указанного смазывающего вещества с указанным фентанилом, шипучим соединением, регулирующим рН средством, гликолятом крахмала и указанным наполнителем перед прессованием получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку. 38. Способ по п.37, где указанную таблетку прессуют до твердости приблизительно от 5 до приблизительно 100 Н. 39. Способ по п.38, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковкуF1. 40. Способ по п.31, где указанную таблетку прессуют до твердости приблизительно от 15 до приблизительно 100 Н. 41. Способ по п.40, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковкуF1. 42. Способ получения таблетки для буккального, десенного или подъязычного введения фентанила,включающий стадии предоставления от 90 до 880 мкг фентанила, в расчете на свободное основание фентанила, или эквивалентного количества его соли, предоставления шипучего соединения, регулирующего рН средства, где указанное регулирующее рН средство выбирают и предоставляют в количестве, способном обеспечивать изменение локального рН по крайней мере на 0,5 единиц рН, и гликолята крахмала,смешивания указанного фентанила, шипучего соединения, регулирующего рН средства и указанного гликолята крахмала и прессования получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку, где указанная лекарственная форма предназначена для доставки указанного фентанила через слизистую оболочку полости рта пациента посредством буккального, десенного или подъязычного введения. 43. Способ по п.42, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковкуF1. 44. Способ по п.42, дополнительно включающий стадию предоставления наполнителя в количестве от 10 до 80 мас.% лекарственной формы и смешивания указанного выше наполнителя с указанным фентанилом, шипучим соединением, регулирующим рН средством и указанным гликолятом крахмала перед прессованием получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку. 45. Способ по п.44, где указанный наполнитель представляет собой маннит. 46. Способ по п.45, где указанный маннит представляет собой высушенный распылением маннит. 47. Способ по п.44, дополнительно включающий стадию добавления к указанной смеси смазывающего вещества перед прессованием указанной выше смеси по крайней мере в одну таблетку. 48. Способ по п.47, дополнительно включающий стадию смешивания указанного смазывающего вещества с указанным фентанилом, шипучим соединением, доводящим рН средством, гликолятом крахмала и указанным наполнителем перед прессованием получаемой в результате смеси по крайней мере в одну таблетку. 49. Способ по п.48, где указанную таблетку прессуют до твердости приблизительно от 5 до приблизительно 100 Н. 50. Способ по п.49, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковкуF1. 51. Способ по п.42, где указанную таблетку прессуют до твердости приблизительно от 5 до приблизительно 100 Н. 52. Способ по п.51, дополнительно включающий стадию упаковки указанной таблетки в упаковку