Антиишемическое средство

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему. Известно много биологически активных веществ, влияющих на сердечно-сосудистую систему, различающихся по структуре и особенностям фармакологического действия. Например, 2-морфолино-5-фенил-6 Н-1,3,4 тиадиазин гидрохлорид [1] обладает ярко выраженным инотропным действием, что приводит к снижению сократительной функции сердца. В качестве средства для лечения сердечной недостаточности предлагают цис-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метил-питекоминовую кислоту[2]. Известно средство [3], представляющее собой 3-метил-[2-3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил]-1,2,4-оксадиазола,проявляющее антигипертензивную, антиаритмическую, коронарорасширяющую, антиишемическую и антиглаукоматозную активность. Однако у этих средств или неизвестна антиишемическая активность, или она недостаточно высока. Одной из основных групп фармакотерапии ишемической болезни сердца (наиболее распространенного заболевания сердечно-сосудистой системы) являются -адреноблокаторы. Одним из наиболее широко применяемых препаратов из группы -адреноблокаторов является обзидан(пропрапонол, анаприлин) [4]. Антиишемическое действие обзидана связано со способностью препарата уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений, уменьшения сократительной способности миокарда, увеличения коронарного кровотока. Однако применение обзидана ограничено у больных с обструктивными заболеваниями легких из-за бронхоспастического эффекта, у больных с облитерирующими за 2 болеваниями периферических сосудов из-за наличия у него отрицательного инотропного эффекта. Известна также способность адреноблокаторов повышать уровень атерогенных фракций липидов в крови. Задача изобретения - создать эффективное антиишемическое средство, расширить ассортимент таких средств. Поставленная задача реализуется применением N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в качестве антиишемического средства.(ФП) известен как вещество, проявляющее гипотензивную активность [5]. Описана его ноотропная активность [6]. Антиишемическая активность этого соединения не описана. Исследование антиишемической активностиN-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона проводилось в модели экспериментального инфаркта миокарда, вызванного окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА) у крыс. ФП вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до ОНВЛКА. Антиишемическое действие препарата оценивали на третьи сутки после его введения по влиянию на зону некроза, зону ишемии и совокупную зону поражения миокарда (зона некроза плюс зона ишемии). Зоны ишемии и повреждения миокарда определяли морфометрическим методом. Результаты, полученные в группе животных с введением ФП, сравнивали с группами животных,получавших физиологический раствор и обзидан в дозе 0,5 мг/кг, которые также вводили внутрибрюшинно за 30 мин до ОНВЛКА. Результаты исследования представлены в таблице 1. Таблица 1 Влияние ФП и анаприлина на площади зоны ишемии, повреждения,совокупной зоны поражения миокарда у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда Группа- различия статистически достоверны по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор (р 0,05, тест Даннетта). Применение ФП в данном исследовании достоверно уменьшало площадь зоны ишемии и общей зоны повреждения (ишемия плюс некроз). При этом антиишемическое действие ФП превышало таковое у обзидана. Следует отметить, что введение ФП почти в 2 раза уменьшало площадь некроза миокарда, однако эти данные не были статистически достоверны. Следо вательно, препарат обладает антиишемическим действием, превышающим активность обзидана. В отличие от обзидана, антиишемическое действие ФП не сопровождается отрицательным инотропным действием. В другом исследовании оценивались показатели центральной гемодинамики (МОК - минутный объем кровообращения, УО - ударный объем, СИ - сердечный индекс) у крыс после введения ФП. Показатели гемодинамики оценивали на 4-е сутки после введения ФП в дозе 50 мг/кг прямым методом. Таблица 2 Показатели центральной гемодинамики у крыс на четвертые сутки после лечения ФП Показатель Минутный объем кровообращения (МОК) Сердечный индекс (СИ) Ударный объем (УО) Частота сердечных сокращений (ЧСС) Значение (% по сравнению с исходными данными до введения ФП) 110,83,2 133,89,8 161,812,7 115,43,1 ФП улучшал показатели работы сердца преимущественно за счет повышения ударного объема. Следовательно, он обладает положительным инотропным эффектом. Изучение общетоксического действия ФП Острую токсичность ЛД 50 изучали при внутрибрюшинном и пероральном введении на крысах. Показано, что при внутрибрюшинном введении ЛД 50 ПФ составляет 538 мг/кг у самцов и 522,4 мг/кг у самок. При пероральном введении крысам (самцам и самкам) субстанции - 2464,8 мг/кг, лекарственной формы 3185,8 мг/кг. При изучении хронической токсичности в дозах 50 и 100 мг/кг в опытах на крысах и кроликах показано, что ПФ не влияет на показатели периферической крови, состав электролитов и другие биохимические показатели. Исследование хронической токсичности на 160 крысах и 28 собаках показало отсутствие значимых изменений периферической крови и функции сердца,печени и почек у обоих видов животных при введении ФП перорально в дозах 50, 250 и 500 мг/кг. 4 Средство может быть использовано в любой подходящей лекарственной форме, содержащей эффективное количество ФП и фармакологически приемлемые носители и/или наполнители. Таким образом, предлагаемое средство малотоксично, проявляет антиишемическую активность, превышающую эффективность обзидана. При этом ФП не обладает отрицательным инотропным действием. Наличие у ФП гипотензивной и ноотропной активности делает его перспективным средством для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Литература 1. Патент РФ 2054938, А 61 К 31/41, БИ 6, 1996 г. 2. Патент РФ 2058144, А 61 К 31/445, БИ 11, 1996 г. 3. Патент РФ 1827067, А 61 К 31/41, БИ 19, 1994 г. 4. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Т.1.М.Медицина. 1993 г., с.330. 5. Aвторское свидетельство СССР 797219, С 07 D 202/26, А 61 К 31/41. БИ 21,1995 г. 6. Ю.Г. Бобков, И.С. Морозов, О.М. Глозман и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама. //Бюл.экпер.биологии и медицины.-1983 г., ХСУ., c.50-53. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение N-карбамоилметил-4-фенил 2-пирролидона в качестве антиишемического средства.