Способ получения изоксазолин-3-ил-ацилбензолов

007095 Настоящее изобретение относится к способу получения изоксазолин-3-ил-ацилбензолов, к новым промежуточным продуктам, а также к новому способу получения этих промежуточных продуктов. Изоксазолин-3-ил-ацилбензолы являются ценными соединениями, которые могут применяться в области защиты растений. Например, в заявке WO 98/31681 2-алкил-3-(4,5-дигидроизоксазол-3 ил)ацилбензолы описываются как гербицидные действующие вещества. Задачей изобретения является разработка альтернативного способа получения замещенных 3 гетероциклилом производных бензоила. Описанный в заявке WO 98/31681 способ получения 2-алкил-3(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)ацилбензолов, соответственно их промежуточных продуктов (производных 2-алкил-3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бромбензола) плохо пригоден для производства таких соединений в крупных промышленных масштабах, так как синтез осуществляется в несколько стадий и выход соответствующего конечного продукта в пересчете на использованный на первой стадии исходный продукт является относительно низким. Получение соединений, соответственно промежуточных соединений, которые по структуре схожи с соединениями формулы I, известно из различных публикаций. Из WO 96/26206 известен способ получения 4-[3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензоил]-5 гидроксипиразолов, при котором на последней стадии 5-гидроксипиразол подвергают взаимодействию с производным 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты. Необходимое для этого способа производное 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты можно получать сложным путем с использованием множества стадий. Поэтому такой способ является относительно дорогим и не оптимальным по своей экономичности. В DE 19709118 описывается способ получения 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойных кислот, исходя из 3-бром-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензола, соединений Гриньяра и диоксида углерода. Неожиданным образом было установлено, что число стадий способа получения замещенных 3 гетероциклилом производных бензоила по сравнению с описанным в WO 98/31681 способом можно снизить, если синтез осуществлять по отобранным промежуточным соединениям. Кроме того, предлагаемый способ имеет то преимущество, что общий выход конечного продукта формулы I, соответственно промежуточных продуктов X, в пересчете на использованные исходные вещества, является выше, чем выход по описанному в WO 98/31681 способу. Сверх того, соответствующие промежуточные продукты отдельных стадий способа могут быть получены с хорошим выходом продукта. Кроме того, отдельные стадии способа пригодны для технического (промышленного) получения промежуточных продуктов, так как они позволяют экономичное и недорогое изготовление. Далее преимуществом является то, что применяемыми исходными веществами являются простые в изготовлении химические вещества, которые можно покупать у многих независимых поставщиков химреагентов в большом количестве. В общем способ по изобретению представляет собой недорогой, экономичный и надежный способ получения гербицидно активных действующих веществ формулы I в промышленных масштабах. Объектом изобретения является способ получения соединений формулы I где заместители имеют следующее значение:R1 означает водород, C1-С 6 алкил,R2 - C1-С 6 алкил,R3, R4, R5 - водород, C1-С 6 алкил или R4 R5 вместе образуют связь,R6 означает гетероциклический цикл,n равно 0, 1 или 2; включающий (г) взаимодействие промежуточного соединения формулы VIVII в присутствии органического нитрита и необязательно катализатора с получением простого тиоэфира формулы VIII(д) бромирование тиоэфира формулы VIII агентом бромирования с получением бромтиоэфира формулы IX(ж) окисление бромтиоэфира формулы IX средством окисления с получением изоксазолов формулы Х(з) карбоксилирование изоксазола формулы Х в присутствии соединения R6-OH (XI) и монооксида углерода и катализатора с получением соединений формулы I. В предпочтительном варианте способ согласно изобретению дополнительно предусматривает получение промежуточного соединения фрмулы VI путем проведения одной или нескольких следующих стадий: а) взаимодействие нитро-о-метилфенильного соединения формулы II где остаток R1 имеет вышеприведенное значение, с органическим нитритом R-ONO под действием основания с получением оксима формулы III где остаток R1 имеет вышеприведенное значение; б) циклизация оксима формулы III алкеном формулы IV где R1, R3-R5 имеют приведенное в п.1 значение; в) восстановление нитрогруппы в присутствии катализатора с получением анилина формулы VI где R1, R3-R5 имеют приведенное в п.1 значение. В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения карбоксилирование на стадии (з) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, необязательно по крайней мере одного молярного эквивалента соли калия и необязательно по крайней мере одного молярного эквивалента третичного амина формулы XIIIa где один из остатков R может означать фенил или нафтил и остальные остатки Ra означают C1-С 6 алкил,при температуре от 100 до 140 С и при давлении от 1 до 40 кг/см 2. При этом взаимодействие осуществляют при давлении 5-8 кг/см 2 и при температуре 110-130 С. В качестве катализатора применяют соль палладия(II), более предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфан)палладия(II), или в качестве катализатора применяют тетракистрифенилфосфанпалладий(0). В качестве соли калия применяют карбонат калия и дополнительно применяют амин формулы XIII(N(Ra)3). Соединение XI и соединение Х применяют в молярном соотношении от 1 до 2. На стадии (з) в качестве гетероциклического соединения формулы XI применяют производное пиразола формулы XI.а причем остаток R7 означает С 1-С 4 алкил и М - водород или атом щелочного металла. Промежуточные соединения формулы III где остатки имеют следующее значение: где остатки имеют следующее значение: А - нитро, амино или группу -S-R2;R3, R4, R5 - водород, C1-С 6 алкил или R4 и R5 образуют вместе связь,представляют собой новые соединения и также являются объектами настоящего изобретения. Кроме того, объектом изобретения является способ получения соединений X, который включает одну или несколько стадий (г)-(ж).C1-С 6Aлкил, соответственно С 1-С 4 алкил, во всех случаях означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, соответственно 1-4 атомами углерода, такую как метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил или н-гексил. Аналогичное действительно для C1 С 6 алкоксигруппы.R1 предпочтительно означает алкильную группу, в частности метил, этил, изопропил, н-пропил или н-бутильную группу.R3, R4 или R5 означают предпочтительно водород. R4 и R5 могут вместе представлять собой связь,так что они образуют соответствующие производные изоксазола. В этом случает R3 предпочтительно означает водород. При определении R6 "гетероциклический цикл" означает насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл с одним, двумя или тремя атомами кислорода, серы или азота. Предпочтительными являются гетероциклы с двумя атомами азота. В частности, R6 означает пиразольный остаток,что более подробно описано в WO 98/31681. Предпочтительно здесь речь идет о связанном в положении 4 пиразоле, который необязательно может быть замещен другими остатками, которые при выбранных условиях реакции являются химически инертными. В качестве подобных заместителей пиразола пригодны, например, следующие группы: гидрокси, оксо, сульфонилокси, C1-С 6 алкил или C1-С 6 алкокси, в частности, в позиции 1 С 1-С 4 алкил. Особенно предпочтительно R6 означает группу 1-алкил-5-гидроксипиразол-4-ил, в частности 1-метил-5-гидроксипиразол-4-ил; 1-этил-5-гидроксипиразол-4-ил. Способ по изобретению особенно пригоден для получения следующих соединений формулы I: 1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидролксипиразол,1-этил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидролксипиразол,1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидролксипиразол,1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-пропил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидролксипиразол,1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-бутил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидролксипиразол. Предпочтительными промежуточными соединениями формулы VI являются следующие соединения: 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)анилин,2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилин,2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-этиланилин,2-(изоксазол-3-ил)анилин,2-(изоксазол-3-ил)-3-метиланилин,2-(изоксазол-3-ил)-3-этиланилин. Предпочтительными промежуточными соединениями формулы Х являются следующие соединения: 3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-хлор-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-этил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-изопропил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-метил-6-этилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-метил-6-пропилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-метил-6-бутилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-метил-6-пентилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,3-(3-бром-2-метил-6-гексилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол. Возможное протекание реакции вплоть до получения соединений формулы Х представлено на нижеприведенной обзорной схеме. Отдельные стадии реакции поясняются ниже более подробно. 1. Стадия а). Взаимодействие осуществляется, например, при следующих условиях. В качестве основания применяют диполярные, апротонные растворители, например N,N-диалкилформауид, N,N-диалкилацетамид,N-метилпирролидон (NMP), предпочтительно диметилформамид или N-метилпирролидон. Температура реакции составляет от -60 С до комнатной температуры, предпочтительно от -50 до -20 С. Для достижения достаточно низкой точки плавления системы растворителей могут применяться смеси растворителей, как, например, тетрагидрофуран. В качестве органических нитритов R-ONO применяют алкилнитриты (R=алкил), предпочтительно н-бутилнитрит или (изо)амилнитрит. В качестве основания могут применяться следующие: МОалкил, МОH, RMgX (где М=щелочной металл); предпочтительно метилат калия, метилат натрия или трет.-бутилат калия. При применении натриевых оснований можно, в случае необходимости, добавлять 1-10 мол.% амилспирта. Стехиометрическое соотношение представляет собой, например, следующее: 1-4 экв. основания, 1-2 экв. R-ONO; предпочтительно 1,5-2,5 экв. основания и 1-1,3 экв. R-ONO. Дозировка производится, например, со следующей последовательностью: а) берут нитро-о-ксилол и нитрит и добавляют основание, б) чтобы избежать дозировки основания как твердого вещества, его можно применять в диметилформамиде и добавлять к нему одновременно нитро-о-ксилол и бутилнитрит. Скорость дозировки основания относительно низкая, так что требуемая энергия на охлаждение может быть снижена до минимума. Переработка осуществляется по одному из следующих методов: а) осаждение продукта посредством вымешивания в воде, б) осаждение продукта посредством подачи достаточного количества воды к реакционной смеси. Очистка продукта осуществляется вымешиванием толуолом при температуре от 0 до 110 С, предпочтительно при комнатной температуре. 2. Стадия б).-5 007095 Взаимодействие осуществляется, например, согласно следующим механическим промежуточным ступеням: превращение оксима формулы III в активированное производное гидроксамовой кислоты, например, хлорангидрид гидроксамовой кислоты, путем хлорирования агентом хлорирования, превращение активированного производного гидроксамовой кислоты в нитрилоксид, например, превращение хлорангидрида гидроксамовой кислоты в присутствии основания в нитрилоксид и циклоприсоединение алкена формулы IV к нитрилоксиду. При этом взаимодействии речь идет о новом способе получения производных изоксазола V. Этот способ неожиданным образом обеспечивает получение изоксазола с высоким выходом. Далее при этом образуется только малое количество побочных продуктов, которые, кроме того, могут быть относительно легко удалены. Сверх того, возможно простое выделение и очистка конечного продукта в промышленных масштабах, так что изоксазолины можно получать с высокой чистотой и с небольшими затратами. Применение известных способов получения изоксалинов имело до сих пор тот недостаток, что изоксалины можно было получать с неудовлетворительным выходом, исходя из взаимодействия бензальдоксимов. При известных из уровня техники способах часто применяют содержащие гипогалогенид щелочного металла растворы, которые приводят к образованию труднорастворимых и вредящих окружающей среде побочных продуктов. Способ по изобретению отличается тем, что при нем можно отказаться от применения содержащих гипогалогенид щелочного металла растворов и тем, что этот способ, по существу, свободен от гипогалогенидов щелочного металла. Получение изоксазолинов осуществляется, например, по следующему методу: сначала образуют хлорангидрид гидроксамовой кислоты, который на второй стадии кальцинируют алкеном при добавке основания и, необязательно, при повышенном давлении. Эти отдельные стадии могут быть сведены в одну стадию реакции. Для этого работают в растворителе, в котором проводятся обе частичные стадии,например, в сложном эфире карбоновой кислоты, таком как сложный этиловый эфир уксусной кислоты,хлорбензол или ацетонитрил. Получение хлорангидридов гидроксамовой кислоты посредством N-хлорсукцинимида в диметилформамиде известно из литературных источников (Лиу и др., J.Org. Chem. 1980, 45: стр. 3916-3918). Однако здесь можно найти указание на то, что о-нитробензальдоксимы могут переводиться хлорированием в хлорангидриды гидроксамовой кислоты с плохим выходом (Chiang, J.Org. Chem. 1971, 36: стр. 21462155). В качестве побочной реакции следует при этом ожидать образование бензалхлорида. По вышеописанному способу были неожиданным образом предложены условия, которые позволяют получение хлорангидридов гидроксамовой кислоты с высоким выходом. В частности, особенно преимущественным является то, что при этом можно применять недорогой хлор. Реакция взаимодействия осуществляется, например, при следующих условиях: растворитель: галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид; ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол,нитробензол или ксилол; полярные апротонные растворители, например N,N-диалкилформамиды,-ацетамиды, N-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, ацетонтитрил, пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, сложные эфиры карбоновой кислоты, такие как сложный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтение отдается следующим растворителям: уксусной кислоте,метанолу, этанолу, 1,2-дихлорэтану, метиленхлориду или хлорбензолу или сложному этиловому эфиру уксусной кислоты. Взаимодействие осуществляют при температуре от -40 до 100 С; предпочтительно от-10 до 40 С, соответственно от 0 до 30 С. В качестве средства галогенирования могут применяться Nхлорсукцинимид, элементарный хлор, предпочтительно хлор. Стехиометрическое соотношение составляет, например, 1-3 экв. средства галогенирования, предпочтительно 1-1,5 экв. Дозировка производится в случае хлора посредством инициирования при N-хлорсукцинимиде в качестве твердого вещества или, в случае необходимости, в подходящем растворителе. Переработка осуществляется, например, по следующей схеме: а) без очистки; раствор применяют далее; б) замена растворителя путем отгонки растворителя; в) подача воды и экстракция хлорангидрида гидроксамовой кислоты подходящим растворителем. При добавке основания из хлорангидрида гидроксамовой кислоты образуются нитрилоксиды. Так как они нестабильны, проблема состояла в нахождении таких условий, которые позволяют стабилизировать нитрилоксиды и преобразовывать их в желаемые продукты. Эта задача неожиданным образом была решена за счет того, что были выбраны следующие условия реакции: в качестве растворителя применяли галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид; в качестве ароматов, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или ксилол; полярные апротонные растворители, например N,Nдиалкилформамиды, -ацетамиды, N-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина,ацетонитрил, пропионитрил, слжные эфиры карбоновой кислоты, такие как сложный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтительно применяют 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид, толуол, ксилол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или хлорбензол. Температура реакции взаимодействия составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 0 до 50 С или от 0 до 30 С.-6 007095 В качестве основания применяют третичные амины, например триэтиламин, цикличные амины, такие как N-метилпиперидин или N,N'-диметилпиперазин, пиридин, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или карбонат калия, гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например карбонат кальция, гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или гидроокись калия. Предпочтительно применяют триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидроокись натрия. Стехиометрическое соотношение составляет, например, 1-3 экв. основания, предпочтительно 1-1,5 экв.; 1-5 экв. алкена, предпочтительно 1-2 экв. Дозировка осуществляется предпочтительно при повышенном давлении алкена посредством медленной подачи основания. Взаимодействие происходит при нормальном давлении до 10 атм, предпочтительно 1-6 атм. 3. Стадия в). При этой реакции речь идет о новом хемоселективном гидрировании нитрогруппы наряду с изоксазолином, которое до сих пор не было известным. Неожиданным образом было установлено, что при выбранных условиях реакции не расщепляется связь N-O изоксалинового цикла. Каталитическое гидрирование ароматических нитросоединений с получением анилинов уже давно известно (см. Хубен-Вейл, BdIV/1c, стр. 506 и след.). С другой стороны, также известно, что N-О-связь изоксалинов может расщепляться каталитическим гидрированием, например, со скелетным никелем (Ранея) (Curran и др., Synthesis 1986, стр. 12-315) или палладием (Аuricchio и др., Tetrahedron, 43, стр. 3983-3986, 1987) в качестве катализатора. Превращение происходит, например, при следующих условиях: в качестве растворителя пригодны ароматические соединения, такие как бензол, толуол, ксилол; полярный апротонный растворитель, например N,N-диалкилформамиды, -ацетамиды, N-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, сложный эфир карбоновой кислоты, такой как сложный этиловый эфир уксусной кислоты,простой эфир, такой как диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтительно применяют следующие растворители: этилацетат, толуол, ксилол, метанол. Взаимодействие осуществляют при температуре от -20 до 100 С; предпочтительно от 0 до 50 С, особенно предпочтительно от 0 до 30 С. В качестве катализатора применяют платиновый или палладиевый катализатор на носителе из активного угля при содержании от 0,1 до 15 мас.% в пересчете на активный уголь носителя. При применении палладиевого катализатора он может быть легирован примесью серы или селена, чтобы получить лучшую селективность. Предпочтительно применяют платину/активный уголь или палладий/активный уголь с содержанием платины или палладия от 0,5-10 мас.%. Для реакции взаимодействия имеются, например, следующие стехиометрические соотношения: 0,001 до 1 маc.% платины или палладия в пересчете на нитросоединение; предпочтительно от 0,01 до 1 маc.% платины. Дозировку воды проводят непрерывно или прерывно, предпочтительно прерывно при нормальном давлении до 50 атм, предпочтительно до 10 атм. Переработка реакционной смеси осуществляется посредством отделения катализатора посредством фильтрации. Катализатор, в случае необходимости, может снова применяться. Растворитель отгоняется. Для последующего превращения на следующей стадии способа продукт может применяться непосредственно, без очистки. При потребности продукт может также далее очищаться. Очистку продукта осуществляют, например, по следующей схеме: если это требуется, анилин может очищаться посредством загрузки в разбавленную минеральную кислоту, например водную соляную кислоту или разбавленную серную кислоту, экстрагирования подходящим органическим агентом, например галогеналканами, такими как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматами, такими как бензол, толуол, хлорбензол или ксилол, простыми эфирами, такими как диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, сложными эфирами карбоновой кислоты, такими как сложный этиловый эфир уксусной кислоты, и с помощью основания снова высвобождаться. Реакция взаимодействия осуществляется при следующих услoвиях: в качестве растворителя применяют, например, галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или в избытке диалкилдисульфид как растворитель. Предпочтительно применяют избыток диалкилсульфида в качестве растворителя. Температура реакции взаимодействия составляет от 40 до 150 С; предпочтительно от 50 до 100 С, особенно предпочтительно от 60 до 90 С. В качестве реагентов применяют нитриты (R-ONO), как, например, алкинитриты, предпочтительно н-бутилнитрит, (изо)амилнитрит или трет-бутилнитрит. При этом R означает любой органический или химически инертный остаток, который не оказывает влияния на реакцию. Остаток R является, например,C1-С 6 алкилом или C2-С 6aлкенильной группой. При взаимодействии соединений имеется следующее стехиометрическое соотношение: 1-3 экв. алкилнитрита, предпочтительно 1-1,5 экв. алкилнитрита. В качестве катализатора могут применяться медный порошок, элементарная медь другой формы, как, например, стружка, проволока, гранулят, дробь,стержни; соли меди(I), например хлорид меди(I), бромид меди(I) или йодид меди(I). Соли меди(II) или элементарный йод, в частности предпочтительно медный порошок. При проведении реакции в растворителе применяют 1-3 экв. диалкилдисульфида, предпочтительно 1-2 экв. При одной предпочтительной форме проведения способа диалкилдисульфид применяют в качестве растворителя в избытке и после этого регенерируют отгонкой. На дальнейших стадиях продукт может применяться без очистки. В случае необходимости, перед этим можно проводить очистку продукта путем дистилляции или кристаллизации с помощью подходящего растворителя, например простого диизопропилового эфира. 5. Стадия д). Бромирование происходит аналогично описанному в WO 98/31676 методу. В качестве растворителя предпочтительной являeтся уксусная кислота. 6. Стадия ж). Окисление осуществляется аналoгично описанному в WO 98/31676 методу (ср. стр. 8-я сторока до стр. 11, 25 строка). 7. Стадия з). Последующее, в случае необходимости, превращение соединения формулы Х в соединения формулы I осуществляется подачей соединения R6-OM (XI), где М означает водород или атом щелочного металла, в присутствии моноокиси углерода и подходящего катализатора и основания. В том случае, еслиR6 представляет собой необязательно замещенное пиразольное, соответственно пиразолильное кольцо,-8 007095 взаимодействие осуществляется предпочтительно на содержащем палладий катализаторе, как, например,на Рd(0)-катализаторе или бис-трифенилфосфинпалладий(II)-хлориде. При стадии з) речь идет о новом и имеющим преимущества способе получения соединений формулы I, которые, исходя из производных галогенфенила формулы X, получают ацетилированием, соответственно карбоксилированием, гидроксизамещенными гетероциклами формулы R6-OH (XI). Из ЕР-А-344775 известен способ получения 4 бензоил-5-гидроксипиразолов в одну стадию, причем синтез происходит в присутствии моноокиси углерода, основания и катализатора, исходя из бромбензолов и 5-гидроксипиразолов. Бензоильный остаток целевой молекулы может иметь в положении 3 следующие заместители: алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиметил. Эти заместители считаются химически относительно стабильными, соответственно, инертными и допускают, согласно примерам выполнения, жесткие условия проведения реакции. В отличие от этого получение бензоил-5-гидропиразолов, которые в положении 3 имеют менее стабильные заместители, как это, например, имеет место для изоксазольного, соответственно изоксазолильного, остатка, не описано в ЕР 0344775. Что касается жестких условий реакции, изоксазольный, соответственно изоксазолильный, остаток считается, в частности, относительно окислительно-восстановительных свойств очень чувствительным остатком. Недостаток известного из ЕР-А-344775 способа заключается далее в том, что 5-гидроксипиразол применяется постоянно в большом избытке. Способ более подробно поясняется ниже на примере с R6=пиразол (XI.а) в качестве гатероцикла. В принципе, могут применяться также и другие гетероциклические соединения, приведенные выше. Способ проводят предпочтительно таким образом, что гидроксипиразол формулы XI.а где R7 представляет собой C1-С 6 алкил и М означает водород или атом щелочно-земельного металла,предпочтительно натрия или калия, и бромбензол формулы X где R1 до R5 имеют вышеприведенные значения, приводят во взаимодействие друг с другом в присутствии моноокиси углерода, палладиевого катализатора, необязательно, по крайней мере одного молярного эквивалента калиевой соли и, необязательно, по крайней мере одного молярного эквивалента третичного амина формулы XIIIXIII где один остаток Ra может означать фенил или нафтил и остальные остатки Ra означают C1-С 6 алкил, при температуре от 100 до 140 С и давлении от 1 до 40 кг/см 2. При одной предпочтительной форме выполнения способа 5-гидроксипиразол формулы XI.а и производное бромбезола формулы Х применяют в молярном соотношении от 1 до 2. Предпочтительно в качестве 5-гидроксипиразолов формулы XI.а применяют такие соединения, у которых R7 означает C1-С 6 алкил, в частности метил или этил. Применяемые в качестве исходных соединений 5-гидроксипиразолы (соответственно, пиразолиноны) формулы XI.а известны и могут быть получены известными способами (ср. ЕР-А-240001, WO 96/26206 и J. Prakt. Chem. 315 (1973) стр. 382). 5-Гидроксипиразол формулы XI.а применяют, как правило, в эквимолярном или в избыточном количестве в пересчете на производное бромбензола формулы X. С точки зрения экономичности следует избегать большого избытка 5-гидроксипиразола. При условиях реакции согласно изобретению при применении стехиометрического количества получают одинаковый выход, что и при применении избытка 5 гидроксипиразола. Это было неожиданным, так как во всех примерах, приведенных в патентной заявке ЕР-А-344775, способ проводят при большом избытке 5-гидроксипиразола. В способе по изобретению предпочтительно устанавливают молярное соотношение 5-гидроксипиразола к бромбензолу от 1 до 2 и особенно предпочтительно от 1,0 до 1,2. При температуре свыше 140 С наступает разложение, ниже 100 С реакция останавливается. Поэтому в общем работают в температурном диапазоне от 100 до 140 С и предпочтительно от 110 до 130 С. Неожиданным образом было установлено, что требуемое обычно для ведения реакции высокое давление до 150 кг/см 2 (ср. при этом данные в ЕР 0344775) может быть снижено до значения максимально до 40 кг/см 2, предпочтительно до 20 кг/см 2 или также до 10 кг/см 2, без того, что это оказало негативного влияния на условия реакции, а именно на температуру или время реакции или снизило выход продукта. Давление реакции составляет предпочтительно по крайней мере 3 кг/см 2, в частности 5 кг/см 2. Например,-9 007095 применимы следующие диапазоны давления: 1-40, 5-20 или 10-20 кг/см 2, в частности 3-10 кг/см 2 и особенно предпочтительно 5-8 кг/см 2. Это понижение давления имеет особое преимущество при способе получения с промышленных масштабах, так как для применяемых напорных емкостей необходимо выполнение более низких требований по безопасности. Вследствие этого при этом можно отказаться от связанного с высокими затратами применения емкостей высокого давления. Поэтому описанный для стадии з) способ получения отличается высокой экономичностью и надежностью. Далее неожиданным образом было установлено, что применяемое в качестве катализатора палладиевое соединение при выбранных условиях реакции в большей части имеется как элементарный палладий и может отделяться от реакционной смеси простым образом посредством фильтрации. Вследствие этого нет необходимости в сложной и дорогой концентрации содержащих палладий реакционных растворов для их обезвреживания и возможного сжигания остатков. Вследствие этого снижаются расходы на регенерацию. Размер пор выпавшего палладия составляет 1-10 мкм, в частности 1-4 мкм. Отфильтрованный таким образом палладий может с малыми затратами снова вводится в соответствующие палладиевые соединения, например, хлорид палладия, так как затраты на регенерацию зависят от расходов на концентрацию. В качестве растворителя для проведения стадии з) способа могут применяться нитрилы, такие как бензонитрил и ацетонитрил, амиды, такие как диметилформамид, диэтилацетамид, тетра-C1 С 4 алкилмочевины или N-метилпирролидон, и предпочтительно простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир. В частности, предпочтение отдается таким простым эфирам, как 1,4 диоксан и диметоксиэтан. В качестве калализаторов пригодны комплексные лиганды палладия, в которых палладий имеется в нулевой стадии окисления, металлический палладий, который, в случае необходимости, нанесен на носитель, и предпочтительно соли палладия(II). Реакция взаимодействия с солями палладия(II) и металлическим палладием осуществляется предпочтительно в присутствии комплексных лигандов. В качестве комплексного лиганда палладия(0) применяется, например,тетракис(трифенилфосфан)палладий. Металлический палладий нанесен предпочтительно на инертный носитель. Например, на активный уголь, диоксид кремния, оксид алюминия, сульфат бария или карбонат кальция. Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии комплексных линандов, например трифенилфорфана. В качестве солей палладия(II) пригодны, например, ацетат палладия и хлорид палладия. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии комплексных лигандов, таких как, например, трифенилфосфан. Подходящими комплексными лигандами для палладия, в присутствии которого осуществляется взаимодействие с металлическим палладием или солями палладия(II), являются третичные фосфаны,структура которых представлена следующей формулой: где n имеет значение от 1 до 4 и остатки R8 до R14 означают C1-С 6 алкил, арил-С 1-С 2 алкил или предпочтительно арил. Арил представляет собой, например, нафтил и необязательно замещенный фенил, такой как,например, 2-толуол и особенно предпочтительно незамещенный фенил. Получение комплексных солей палладия может осуществляться известным способом, исходя из имеющихся в продаже солей палладия, таких как хлорид палладия или ацетат палладия, и соответствующих фосфанов, таких как, например, трифенилфосфан или 1,2-бис(дифенилфосфано)этан. Большая часть комплексных солей палладия может также коммерчески приобретаться. Предпочтительными солями палладия являются [(R)(+)2,2'-бис(дифенилфосфано)-1,1'-бинафтил]палладий(II)хлорид, бис(трифенилфосфан)палладий(II)ацетат и, в частности, (трифенилфосфан)палладий(II)хлорид. Палладиевый катализатор применяется, как правило, в концентрации от 0,05 до 5 мол.% и предпочтительно 1-3 мол.%. Пригодными для способа аминами N(Rа)3 формулы XIII являются третичные амины. Как, например,N-метилпиперидин, этилдиизпропиламин, 1,8-бис-диметиламинонафталин или, в частности, триэтиламин. В качестве солей калия пригодны, например, фосфат калия, цианид калия и, в частности, карбонат калия. Содержание воды в солях калия должно быть преимущественно низким. Поэтому карбонат калия перед его применением, как правило, сушат при минимально 150 С. Количество примяемых солей калия составляет предпочтительно по крайней мере 1 мол. экв. В ином случае реакция замедляется, соответственно, промежуточно имеющая место перегруппировка Фриса протекает неполностью и получают ацилированные кислородом производные пиразола. Предпочтительно применяют от 2 до 4 мол. экв., особенно предпочтительно 2 мол. экв. соли калия в пересчете на бромбензол III.- 10007095 Предпочтительно к реакционной смеси подают наряду с солью калия еще N(Ra)3 формулы XIII, при которой один из остатков Ra может означать фенил или нафтил и остальные остатки представляют Ra C1 С 6 алкил, предпочтительно применяют от 1 до 4 мол. экв., особенно предпочтительно 2 мол. экв. амина формулы XIII в пересчете на бромбензол формулы X. Для переработки реакционную смесь, как правило, загружают в воду. Если реакцию проводят в смешиваемом с водой растворителе, таком как 1,4-диоксан, преимущество может давать то, что растворитель до этого частично или полностью удаляют из реакционной смеси в случае необходимости при сниженном давлении. От водной, щелочной реакционной смеси удаляют твердые составные части и после этого посредством подкисления минеральной кислотой, например соляной кислотой, устанавливают значение рН от 2,5 до 4,5, предпочтительно от 3,5, причем целевой продукт почти полностью осаждается. В частности, изоксазолиновый остаток рекомендуется подвергать гидролизу. Значения рН меньше 2 следует избегать в способах получения бензоилпиразолов, имеющих эти остатки. Предпочтительно для ацилирования на стадии з) выбирают следующие условия проведения способа: растворитель; диоксан или смеси из диоксана и ацетонитрила. Температура между 110-130 С. Давление 5-8, предпочтительно около 6 кг/см 2. Катализатор - хлорид палладия(II). Молярное соотношение гетероциклических гидроксисоединений (как, например, 5-гидроксипиразола) с производными бромбензола составляет от 1 до 2, в частности предпочтительно от 1,0 до 1,2. Альтернативно представленному на схеме 1 способу синтеза соединения формулы Х могут быть получены по нижеследующим схемам 2 или 3. На схеме 2 представлен возможный вариант синтеза производных бромбензола формулы Х на примере синтеза 3-[3-бром-2-метил-6-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидроизоксазола. Отдельные стадии способа можно проводить аналогично обычным стандартным методам. Схема 2 На схеме 3 представлен другой возможный вариант синтеза производных бромбензола формулы X. Схема 3- 11007095 Бромирование соединений формулы VI осуществляется аналогично прямому бромированию анилинов. Если в качестве реактива применяется трибромид тетрабутиламмония, в некоторых случаях может быть достигнуто селективное монобромирование в пара-положении к функции амина. (Berthelot etal., Synth. Commun. 1986, 16; стр. 1641). Общей проблемой при таком бромировании является, однако,образование многократно бромированных продуктов (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61; стр. 597-599). Например, при взаимодействии соединения формулы VI с трибромидом тетрабутиламмония в смеси метанола с водой и карбонатом кальция в качестве основания получают смесь продуктов, которая содержит прибл. 25% дибромированного побочного продукта. Разделение смеси продуктов является, в частности,тогда критическим, когда изоксазольные, соответственно изоксазолильные, остатки имеются как заместители, которые при выбранных условиях реакции считаются неустойчивыми в отношении своих окислительно-восстановительных свойств. Таким образом были разработаны условия, которые позволяют получать целевой продукт формулыXIV с хорошим выходом без образования более высоко бромированных побочных соединений. При условиях реакции согласно изобретению в качестве реактива предпочтение отдается трибромиду тетрабутиламмония. В качестве растворителя применяют галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, спирты, такие как метанол, этанол, н-проапнол, и-пропанол, алифатические нитрилы, такие как ацетонитрил, предпочтительно применяют ацетонитрил. В качестве основания предпочтение отдается карбонату калия. Бромированные промежуточные продукты формулы XIV могут преобразовываться потом в изоксазол-3-ил-бромбензолы формулы IХ различным путем. Стадии получения соединений IX из соединений формулы XIV, соответственно соединений формулы Х из соединений формулы IX, могут проводиться по вышеприведенным методам. Альтернативной этому анилины могут сначала переводиться в сульфохлориды формулы Х.с (см.Houben-Weyl, Bd IX, стр. 579-580). Они могут преобразовываться посредством восстановления сульфохлоридов, например, с помощью сульфита натрия, через стадию сульфиновой кислоты (см. Houben-Weyl,Bd IX, стр. 306-307) и последущего алкилирования (см. Houben-Weyl, Bd IX, стр. 231-233) в алкилсульфоны. Обе стадии могут быть объединены в одну стадию. Преимуществом этого синтеза является применение недорогостоящих исходных веществ для введения алкилсульфонильной группы. При применяемом на стадии а) способа по изобретению оксимирования замещенных толуолов речь идет о новом и обеспечивающем преимущества способе для перевода производных толуола в бензальдоксимы. Этот способ пригоден для получения бензальдоксимов формулы XV где остатки имеют следующие значения: Х - NО 2, S(O)nRy;Rx, Ry представляют собой любые органические остатки, которые могут быть одинаковыми или различными и при выбранных условиях реакции химически инертными. Например, остаток Rx может быть галогеном, таким как хлор, бром или йод; карбоксилом; карбоксиамидом; N-алкилкарбоксимидом иN,N-диалкилкарбоксамидом; фенилом; C1-С 6 алкилом, таким как метил, этил; C1-С 6 алкокси; C1 С 6 алкилтио или другими остатками. В том случае, если m1, Rx может быть одинаковым или различным. Предпочтительно Rx имеет такое же значение, что и R1 и находится в орто-положении относительно оксимовой группы -СН=NОН. В частности, m означает 2, причем один из заместителей Rx имеет такое же значение, что и R1, и второй заместитель Rx представляет собой атом галогена, который предпочтительно находится в мета-положении к оксимовой группе. Ry означает C1-С 6 алкил, например метил, этил,пропил. Предпочтительными соединениями формулы XV являются такие соединения, при которых Х означает группу SO2-Ry, m равно 2. В этом случае один из остатков Rx предпочтительно представляет собой галоген (например, бром или хлор) и находится в мета-положении к оксимовой группе. Второй остатокRx предпочтительно является C1-С 6 алкилом (например, метилом, этилом) и находится в орто-положении по отношению к оксимовой группе. Согласно изобретению соединения формулы XVI (о-нитротолуол или о-алкилсульфонилтолуол)- 12007095 где заместители имеют вышеприведенное значение, подвергают взаимодействию с органическим нитритом общей формулы R-O-NO, приведенным выше, в присутствии основания. Нитрозирование о-нитротолуола известно (см. Lapworth, J. Chem. Soc. 1901, 79: 1265). Однако также и в этой публикации упоминается димерный побочный продукт. Более поздние публикации описывают только получение димерных продуктов при похожих условиях реакции (Das и др., J. Med. Chem. 1970, 13: 979). Проведение описанного в публикации теста с о-нитротолуолом показывает, что действительно в малых количествах образуется 2-нитробензальдоксим. Перенос описанных условий реакции на 3-нитро-о-ксилол дает аналогичные димеры формулы Также и для реакций присоединения по Михаелу, которые протекают при одинаковых условиях,имеется в публикациях указание на то, что они не удаются на 3-нитро-о-ксилоле (Li, Thottathil, Murphy,Tetrahedron Lett 1994, 36: 6591). Таким образом при учете вышеизложенного неожиданным является получение из 6-замещенных 2-нитротолуолов бензальдоксимов с прекрасным выходом продукта. Кроме того, неожиданно было установлено, что алкилсульфонаты (X=SO2Ry) при сравнительных условиях могут быть оксимированы также на находящейся в о-положении метиловой группе. Полученные способом по изобретению соединения представляют собой ценные промежуточные продукты для получения действующих веществ средств защиты растений (WO 98/31681). Реакция взаимодействия осуществляется предпочтительно при следующих условиях в качестве растворителя применяют: диполярный, апротонный растворитель, например N,N-диалкилформамид, N,Nдиалкилацетамид, N-метилпирролидон, предпочтительно диметилформамид, метилпирролидон. Температура реакции составляет от -60 С до комнатной температуры, предпочтительно от -50 до -20 С. В качестве нитрита или алкилнитрита пригодны н-бутилнитрит, (изо)амилнитрит. В качестве основания пригодны МОалкил, МОH, RMgX; предпочтительно KОМе, NaOMe, KО-трет-бутилат (где М означает щелочной металл). При применении натриевых оснований добавляют предпочтительно 1-10 мол.% амилового спирта. Стехиометрия имеет следующее значение: 1-4 экв. основания, 1-2 экв. RONO; предпочтительно 1,5-2,5 экв. основания, 1-1,3 экв. RONO (в частности, органический нитрит) Последовательность дозировки: а) берется нитро-о-ксилол и нитрит и добавляется основание, б) для предотвращения дозировки основания как твердого вещества оно подается в диметилформамиде и нитро-о-ксилол и бутилнитрит подаются одновременно. Продленное время дозировки основания имеет преимущества для снижения требуемой энергии на охлаждение. Переработка осуществляется, например, следующим образом: а) осаждение перемешиванием с водой и кислотой, б) осаждение путем добавки достаточного количества воды и кислоты. В качестве кислоты могут служить минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота или фосфорная кислота, или же карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота. Очистка продукта посредством вымешивания с толуолом при температуре от 0 до 110, предпочтительно при комнатной температуре Если реакцию ведут при более высокой температуре (от -10 до 0 С) и потом еще реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после переработки получают непосредственно бензонитрилы. Далее из бензальдоксимов формулы XV в присутствии кислотного катализатора и алифатического альдегида, например водного раствора формальдегида, можно высвобождать альдегидную функцию. В качестве растворителя пригодны галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид,ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или ксилол, полярный апротонный растворитель, например N,N-диалкилформамид, -N,N-диалкилацетамид, N-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, тетрагидрофуран, ацетонитрил, пропионитрил или ацетон, в случае необходимости, при добавке воды. Особенно предпочтителен водный ацетон (от 1 до 20% воды), смеси даоксана и воды и смеси тетрагидрофурана и воды. Реакцию взаимодействия осуществляют при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, предпочтительно в диапазоне от 30 до 70 С. В качестве кислот пригодны минеральные кислоты, такие как водная соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, кислотные йонообменники, такие как амберлист 15 или Dowex 50W х 8. В случае соединений формулы XV оксимовую группу -CH=NOH можно после этого переводить в соответствующие альдегиды (-СНО), соответственно в соответствующие нитрилы (-СN). При этих соединениях речь идет о важных соединениях для синтеза действующих веществ формулы I (ср. WO 98/31681).- 13007095 На стадии г) способа по изобретению применяют тиоалкилирование, которое представляет собой новый способ превращения производных анилина в производные простого тиоэфира (тиоалкилирование производных анилина). В общем, этот способ пригоден для получения тиоэфиров формулы XIX где Rx представляет собой любой инертный остаток, m имеет значение 0-5 и R2 означает C1-С 6 алкильную группу, при котором анилин общей формулы XX подвергают взаимодействию с диалкилсульфидом общей формулы VIIR2-S-S-R2 в присутствии катализатора. В качестве катализатора применяют предпочтительно медный порошок, в частности медный порошок с размером зерен менее 70 мкм, или элементарную медь другой формы, как,например, стружка, проволока, гранулят, дробь или стержни. В соединениях формулы XIX и XX остаток Rx означает любой остаток, который при выбранных условиях реакции во время взаимодействия с соединениями формулы VII является химически инертным. В этом смысле Rx может означать, например, следующие группы: водород, алкил, галоалкил, галоген,циано, нитро, алкокси, галогеналкокси, алкилтио или гетероциклический остаток, приведенный выше для R6. Гетероциклический остаток является, в частности, незамещенным или замещенный алкилом 5 членный гетероциклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический цикл из группы изоксалинов, изоксазолов, тиазолинов, тиазолов, оксазолов, пиразолов. Соединения формул XIX и XX могут иметь один или несколько, предпочтительно один, два или три заместителя Rx, которые могут быть одинаковыми или различными. Остаток Rx предпочтительно означает C1-С 6 алкильную группу, например метил, этил, пропил. Индекс m предпочтительно имеет значение 1 или 2. Если m равно 1, то Rx предпочтительно находится в орто- или мета-положении к группе -S-R2 (в случае соединения формулы XIX), соответственно к аминогруппе (в случае соединения формулы XX). В том случае, если m равно 2, второй остаток Rx предпочтительно находится в орто- или мета-положении к группе -S-R2, соответственно к аминогруппе. Тиоэфиры формулы XIX являются ценными промежуточными продуктами для получения действующих веществ в химической промышленности, например, для получения средств защиты растений (z. В. WO 96/11906, WO 98/31676) или для получения лекарственных средств. Часто применяемый способ введения алкилтиофункций представляет собой замену галогена (ЕР 0711754). Недостатком описанного в этой заявке способа является, однако, то, что он ограничивается ароматами, которые замещены сильно притягивающими электроны остатками. Кроме того, при их получении часто требуются высокие температуры. При таких условиях проведения реакции чувствительные функциональные группы подвергаются химическому превращению, так что результируются комплексные реакционные смеси, очистка которых является очень сложной и связана с высокими затратами, соответственно, при условиях, отделение загрязнений больше невозможно. К тому же требуемые предварительные продукты не всегда можно коммерчески приoбретать. Известны методы получения арилалкилсульфидов из анилинов, которые, однако, имеют весомые недостатки. Например, реакция Зандмейера требует применения эквимолярных количеств алкилтиолата меди (Baleja, Synth. Commun. 1984, 14: стр. 215-218). Получаемый выход продукта составляет только от 20 до 60%. Еще один известный метод представляет собой взаимодействие ароматических аминов с алкилнитритами в избыточном диалкилсульфиде (Giam et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, стр. 756-757). При этом проблемой является то, что частично в значительной степени наступают побочные реакции,которые приводят к низкому выходу продукта и к высоким затратам на очистку продукта. Кроме того,при проведении реакции в инертном разбавителе наблюдалось то, что после индукционной фазы наступает сильная и плохо контроллируемая реакция, что исключает техническое применение такого метода. Поэтому задачей была разработка альтернативного способа получения тиоэфиров. С помощью способа по изобретению можно получать ароматические алкилтиоэфиры из анилинов. Этот способ позволяет простое, недорогое и эффективное получение при учете экологических и экономически преимущественных аспектов.- 14007095 Согласно изобретению взаимодействие анилина с диалкилсульфидом и органическим нитритом RONO осуществляется по вышеприведенной схеме в присутствии катализатора, предпочтительно элементарной меди. Сравнительные опыты показывают, что при выбранных условиях по изобретению обеспечивается четко более высокий выход и образуется значительно меньше побочных продуктов, чем без катализатора. Кроме того, реакция проходит с возможностью ее контроля и она может осуществляться в промышленных масштабах. Взаимодействие проводят при следующих условиях: в качестве растворителя применяют галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол,нитробензол. Альтернативно этому в качестве растворителя можно применять диалкилсульфид в избытке. Этот вариант особенно предпочтителен. Температура реакции взаимодействия составляет от 40 до 150 С, предпочтительно от 60 до 100 С и особенно предпочтительно от 70 до 90 С. При взаимодействии в качестве реактива добавляют C1-С 6 алкилнитрит. При этом применяют, например, н-бутилнитрит,(изо)амилнитрит или трет-бутилнитрит. Стехиометрическое соотношение составляет в этом случае, например, 1-3 экв. алкилнитрита, предпочтительно 1-1,5 экв. алкилнитрита. В качестве катализатора пригоден медный порошок или элементарная медь в другой форме, соль меди(I), например хлорид меди(I),бромид меди(I) или йодид меди(I), соли меди(II), или элементарный йод, предпочтительно медный порошок или элементарная медь в другой форме. Реакция взаимодействия проходит, например, при следующих стехиометрических соотношениях. При проведении реакции в растворителе - 1-3 экв. диалкилдисульфида, предпочтительно 1-2 экв. При проведении реакции без дополнительного растворителя, т.е. применении диалкилдисульфида как растворитель: применение диалкилдисульфида или смесей диалкилдисульфидов в избытке, причем их можно после этого регенерировать дистилляцией. Очистка продукта осуществляется, например, дистилляцией или кристаллизацией (например, из диизопропилэфира). Объектом настоящего изобретения является далее способ получения соединений Х с применением вышеописанного способа оксимирования замещенных толуолов XVI (ср. стадию способа а и/или с применением вышеописанного способа тиоалкилирования производных анилина XX (ср. стадию способа г. В нижеследующей схеме реакции 4 приведен подходящий способ получения на примере соединенияX, при котором R1=СН 3, R2=СН 3, R3=R4=R5=H. Способ пригоден для получения соединений Х с приведенными в начале значениями для остатков R1-R5. Схема 4 С помощью приведенных ниже примеров выполнения изобретение поясняется более подробно. Примеры 1-9 относятся к стадиям способа а)-з). Примеры 10-26 относятся к получению исходных или- 15007095 промежуточных продуктов, соответственно, содержат соответствующие сравнительные примеры. Пример 27 относится к представленной на схеме 4 последовательности реакций для получения соединенийX. Пример 1. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (стадия способа а) - вариант А). Раствор из 274 г (2,6 моль) н-бутилнитрита (97%-ого) и 300 г (2,0 моль) 3-нитро-о-ксилола (97%ого) в 750 мл диметилформамида охлаждают до температуры -55-60 С и при этой температуре добавляют по каплям раствор из 522 г (4,56 моль) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида в течение 2,5 ч. Окраска раствора изменяется от желтой до темно-красной и консистенция становится более вязкой. За реакцией следят с помощью ЖХВД. Для обработки сначала примешивают 300 мл воды и после этого прибл. 300 мл ледяного уксуса до достижения значения рН 5-6. Температура повышается при этом до-10 С и образуется желтая суспензия. Реакционную смесь выливают потом на 6 кг ледяной воды и образовавшийся осадок отсасывают, промывают 5 л воды и сушат в сушильном шкафу при 30 С на протяжении ночи. Получают 339 г светло-бежевого сырого продукта, который освобождается от загрязнений приб. в 3 л толуола при температуре от 80 до 90 С в течение 2 ч. После охлаждения продукт отсасывают и сушат. Получают 276 г 2-нитро-6-метилбензальдоксима. Выход: 77%. Т.пл. 190-192 С, чистота составляет (по ЖХВД) 98%. Пример 2. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (cтадия способа а) - вариант В). 1200 мл безводного диметилформамида подают в четырехлитровую реакционную колбу и охлаждают до -40 С. При перемешивании при этой температуре подают 336,5 г (4,56 моль) метилата калия(95%) и реакционную смесь суспендируют. После этого подают по каплям смесь из 300 г (1,92 моль) 3 нитро-о-ксилола (97%) и 274 г (2,52 моль) н-бутилнитрита (95%) в течение 7 ч при -40 С (при соответствущей мощности охлаждения продолжительность подачи может быть сокращена, продление еще не проверялось; колебания температуры между -35 и -45 С являются допустимыми). Полное превращение исходного материала контролируется с помощью ЖХВД. Потом реакционную смесь подают в смесь из 300 мл воды и 300 мл ледяного уксуса при от -5 до 0 С при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды, твердое вещество отделяют фильтрацией (без проблем, сопротивление фильтра еще не определено) и 2 раза промывают каждый раз в 500 мл воды (внимание: сырой продукт сильно пахнет). Очистку сырого продукта (ЖЛВД, 96%) осуществляют суспендированием влажного твердого вещества в 800 мл толуола в течение более 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают (без проблем, сопротивление фильтра еще не определено) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50 С. Выход: 306 г (ЖЛВД: 99,4% продукта; E/Z-смесь), соответствует 85% теории. Пример 3. Получение 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5-дигидроизоксазола (cтадия способа б. а). К раствору из 5 г (28 ммоль) 2-метил-6-нитробензальдоксима в 50 мл ацетонитрила подают при 60 С небольшое количество раствора из 3,71 г (28 ммоль) N-хлорсукцинимида в 30 мл ацетонитрила. После того как реакция запустилась, медленно по каплям подают при 40-50 С остальной раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение 29 мин и контролируют с помощью ЖХВД полноту превращения. Получается раствор оранжевого цвета, который осторожно концентрируют. Остаток суспендируют прибл. 1,5 ч в 50 мл толуола и раствор отделяют от сукцинимида. Фильтрат имеет все еще оранжевый цвет. Раствор заполняют в миниавтоклав и запрессовывают при 30 бар этилен. Потом дозируют в течение 5 ч раствор из 47 г гидрокарбоната натрия в 50 мл воды и еще 5 ч при 30 бар давления этилена перемешивают. Для очистки отделяют фазы, фазу толуола промывают 2 раза раствором NaHCO3 и 1 раз водой, сушат и концентрируют. Выход составляет 4,9 г (86%) коричневатых кристаллов. Т.пл. 100-105C. 1 Н-ЯМР (CDCl3): =8,00 (d, 1H); 7,57 (d, 1 Н); 7,49 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,41 (s, 3 Н). б). 100 г 2-метил-6-нитробензальдоксима растворяют в 750 мл ледяного уксуса, после чего в течение 2 ч вводят хлор. Избыточный хлор выводят азотом. Потом ледяной уксус отгоняют и остаток суспендируют в 1000 мл толуола. Реакционную смесь заполняют в автоклав и впрессовывают при 6 бар этилен. В течение 1 ч дозируют 55,6 г триэтиламина (1 экв.) в 300 мл толуола и перемешивают 10 ч при комнатной температуре и при 6 бар давления этилена. Реакционную смеcь промывают 1 раз водным раствором NаНСО 3 и 1 раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и перемешивают. Выход составляет 96,3 г (87% от теории). Пример 4. Получение 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина (cтадия способа в. а). В автоклав гидрирования подают раствор из 117 г (0,57 моль) 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5 дигидроизоксазола в 1,2 л этилацетата и 11,7 г катализатора, который содержит 5 мас.% платины на угле. Потом автоклав продувается 2 раза азотом. После этого при 20 бар давления водорода и при интенсивном перемешивании в течение 48 ч при 25-30 С производят гидрирование. Реакционную смесь отсасывают над силикагелем и растворитель отводят под вакуумом. Получают 94 г коричневого твердого твещества, который загружают в метил-трет-бутиловый эфир и воду экстрагируют посредством 1 М соляной кислоты. Водную фазу устанавливают на значение рН 10-11 и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом магния и отводят растворитель. Выход составляет 87 г (87%) твердого вещества оранжевого цвета. Т.пл. 86-88 С, чистота по ЖХВД составляет 97%.- 16007095 Посредством перемешивания с обратным холодильником продукт подвергают дальнейшей очистке. Т.пл. составляет 90-91 С, чистота составляет по ЖХВД 100%. б). В автоклав гидрирования подают раствор из 1000 г (4,85 моль) 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5 дигидроизоксазола в 5,5 л метанола и 4,6 г катализатора, который содержит 10 мас.% палладия на угле. Потом автоклав продувают 2 раза азотом. После этого при 2,5 бар давления водорода при интенсивном перемешивании гидрируют в течение 17 ч при 25-30 С. Реакционную смесь отсасывают над силикагелем и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 781,7 г светло-коричневого твердого вещества. Выход: 781,7 г (85%) (содержание по ЖХВД 93%). Пример 5. Получение 3-(2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола (cтадия способа г. 19,5 г (170 ммоль) трeт-бутилнитрита и 20 г медного порошка подают в 30 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55 С прибавляют по каплям раствор из 20 г (114 ммоль) 2-(4,5 дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина в 100 мл диметилдисульфида. После этого перемешивают в течение 1,5 ч при 60 С. Для переработки отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО 3, сушат над сульфатом натрия, отгоняют и концентрируют. Избыточный диметилсульфид удаляют в вакууме мaсляного насоса. Получают 23,4 г (99%) темного масла, которое через некоторое временя застывает (содержание по ЖХВД 100%). Продукт может подвергаться дальнейшей очистке перемешиванием в метил-третбутиловом эфире. Т.пл. 66-67 С. Пример 6. Получение 3-(3-бром-2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола (cтадия способа д. К 120 мл конц. серной кислоты по порциям добавляют при 0 С 10 г (48 ммоль) 3-(2-метил-6 метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола и перемешивают в течение прибл. 30 мин. Потом подают по каплям 3,7 г (23 ммоль) брома и перемешивают в течение 2,5 ч при 0 С. Затем реакционную нагревают прибл. 45 мин до комнатной температуры. При этом образуется гомогенный раствор. Для переработки реaкционную смесь выливают на ледяную воду и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают гидрокарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 11,4 г сырого продукта, который без дальнейшей очистки может быть использован на следующей стадии. Пример 7. Получение 3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола (cтадия способа ж. К раствору из 11,4 г (40 ммоль) 3-(3-бром-2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола и 400 мг вольфрамгидрата натрия в 100 мл ледяного уксуса при 45 С подают по каплям 11,3 г (100 ммоль) 30%-ной перикиси водорода. Реакционную смесь перемешивaют в течение ночи при комнатной температуре. Далее смесь выливют на ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водным раствором сульфита натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход составляет 9,6 г. Для очистки продукт выкристаллизовывют из 65 мл изопропанола. Выход: 7,7 г (50% по двум стадиям). Т.пл. 137-139 С. Пример 8. 1-Метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол (стадия способа з) - вариант А). В автоклав вместимостью в 3,5 л загружают 2,2 л 1,4-диоксана, 100 г (0,315 моль) 3-(3-бром-2 метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола, 30,82 г (0,315 моль) 1-метил-5-гидроксипиразола, 87 г (0,63 моль) карбоната калия, 63,5 г (0,63 моль) триэтиламина и 11,2 г (0,016 моль) дихлорида бис-трифенилфосфинпалладия. После этого автоклав продувают 2 раза азотом, впрессовывают 10 кг/см 2 моноокиси углерода и при перемешивании нагревают до 130 С. Потом давление моноокиси углерода повышают до 20 кг/см 2 и перемешивают в течение 24 ч при 130 С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток загружают в воду. Водную фазу со значением рН 11 экстрагируют дихлорэтаном. Органическую фазу удаляют. Водную фазу устанвливают 18%-ной соляной кислотой на значение рН 4. Полученный осадок отфильтровывают, три раза промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 85 г продукта. Фильтрат экстрагируют дихлорэтаном. После сушки органической фазы сульфатом натрия и удаления растворителя получают еще 12,7 г продукта. Выход: 97,7 г (85,6%). Т.пл. 215-219 С. 1(0,0154 моль) трифенилфосфина. Затем автоклав продувают 2 раза азотом, реакционную смесь нагревают при перемешивании на 130 С и при давлении 6 кг/см 2 впрессовывают моноокись углерода. Посредством непрерывной подачи моноокиси углерода давление моноокиси углерода удерживают постоянным при 6 кг/см 2 и перемешивают реакционную смесь в течение 36 ч при 130 С. Затем примешивают 1 л воды, вы- 17007095 павший в качестве осадка палладий отфильтровывают ленточным синим фильтром (величина пор от 2 до 3 мк) и промывают водой. После этого отгоняют диоксан, триэтиламин и часть воды за одну стадию (150 млбар или нормальное давление). Водную фазу устанавливают 20%-ной серной кислотой на значение рН 2,5 и при последующей регулировки значения рН перемешивают в течение 12 ч при 5 С. Выпавший осадок отфильтровывают, 3 раза промывают водой и сушат в вакууме при 70 С. Получают 227 г продуктаH-ЯМР (CDCl3) =2,38 (s), 3,23 (s), 3,41 (bs), 3,74 (s), 4,61 (t), 7,37 (s), 7,64 (d), 8,16 (d). Степень регенерации палладия на фильтре 85-98%. Элементарный анализ отфильтрованного палладия (сухого) Pd 48%, О 22%, С 11%, Н 1,3%, Р 0,2%,S 0,2%, Вr 0,5%, Cl 0,5%, N 0,5%. Пример 10. Получение 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина. 30 г (170 ммоль) 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина растворяют в 400 мл ацетонитрила и прибавляют 94 г (0,68 моль) карбоната калия. После этого подают при сильном перемешивании по порциям 84 г (174 ммоль) трибромида тетрабутиламмония при температуре 30 С. Затем отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют водой. После отвода растворителя остаток загружают в метил-трет-бутилового эфира и промывают еще раз водой. Органическую фазу сушат и концентрируют. Выход составляет 20,4 г (47%) коричневого твердого вещества. Т.пл. 126-130 С, чистота составляет по ЖХВД 97%. Пример 11. Получение 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонилхлорида. Раствор из 9 г (35 ммоль) 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина в 50 мл ледяного уксуса подают при 15 С к 15 мл конц. соляной кислоты. Потом подают по каплям при 5-10 С раствор из 2,44 г (35 ммоль) нитрита натрия в 10 мл воды и в течение 1 ч при 5 С перемешивают. Этот раствор подают по каплям при комнатной температуре в смесь из 47 г (0,74 моль) диоксида серы в 100 мл ледяного уксуса и раствора из 2,23 г (13 ммоль) хлорида меди(II) в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают на 300 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход составляет 11,8 г (99%), чистота составляет по ЖХВД 96%. В нижеследующих примерах выполнения более подробно поясняется получение бензальдоксимовXV (cтадия способа а. Пример 12. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (вариант А). Раствор из 274 г (2,6 моль) н-бутилнитрита (97%-ого) и 300 г (2,0 моль) 3-нитро-о-ксилола (97%ого) в 750 мл диметилформамида охлаждают на температуру от -55 до -60 С и при этой температуре подают по каплям раствор из 522 г (4,56 моль) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида в течение 2,5 ч. Окраска раствора изменяется при этом от желтой до темно-красной, и консистенция раствора сгущается. Реакцию контроллируют с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси подают сначала 300 мл воды и потом прибл. 300 мл ледяного уксуса до достижения значения рН 5-6. При этом температура повышается до значения -10 С и образуется желтая суспензия. После этого реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды и отсасывают образовавшийся осадок, промывают посредством 5 л воды и сушат в сушильном шкафу при 30 С на протяжении ночи. Получают 339 г светло-бежевого сырого продукта,который освобождают суспендированием в прибл. 3 л толуола при 80-90 С в течение 2 ч от загрязнений. После охлаждения продукт отсасывают и сушат. Получают 276 г 2-нитро-6-метилбензальдоксима. Выход: 77%. Т.пл. 190-192 С, чистота составляет (поЖХВД) 98%. Пример 13. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (вариант В). 1200 мл безводного диметилформамида подают в реакционную колбу вместимостью 4 л и охлаждают до -40 С. При перемешивании подают при этой температуре 336,5 г (4,56 моль) метилата калия(95%) и суспендируют. После этого подают по каплям смесь из 300 г (1,92 моль) 3-нитро-о-ксилола(97%) и 274 г (2,52 моль) н-бутилнитрита (95%) в течение 7 ч при -40 С (при соответствующей интенсивности охлаждения время подачи можно сократить). Полное превращение исходного вещества контролируют с помощью ЖХВД. После этого реакционную смесь подают в смесь из 300 мл воды и 300 мл ледяного уксуса при температуре от -5 до 0 С при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды, твердое вещество отделяют фильтрацией и 2 раза промывают каждый раз в 500 мл воды. Очистку сырого продукта (ЖХВД 96 жид.%) осуществляют суспендированием влажного твердого вещества в 800 мл толуола в течение 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в сушильном вакуумном шкафу при 50 С. Выход: 306 г (ЖХВД 99,4 ж.% продукт; E/Z-смесь), соответствует 85% от теории. Пример 14. Получение 2-хлор-6-нитробензальдоксима. Раствор из 4,1 г (40 ммоль) н-бутилнитрита (97%-ого) и 5 г (29 ммоль) 2-хлор-6-нитротолуола в 50 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до -60 С и при этой температуре подают по каплям раствор из 3,3 г (29,5 ммоль) трет-бутилата калия в 30 мл диметилформамида в течение 20 мин.- 18007095 Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси примешивают воду и потом устанавливают ледяным уксусом на значение рН 5-6. Продукт выделяют экстракцией этилацетатом. Получают 5,7 г 2-хлор-6-нитробензальдоксима. 1 Н-ЯМР (СDСl3): =8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H). Пример 15. Получение 3-хлор-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима. Раствор из 12,7 г (119 ммоль) н-бутилнитрита (97%-ного) и 20 г (92 ммоль) 2,3-диметил-4 метилсульфонилхлорбензола в 100 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до 60 С и при этой температуре подают к нему по каплям раствор из 16,8 г (147 ммоль) трет-бутилата калия в 70 мл диметилформамида в течение 30 мин. Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Реакционную смесь сначала смешивают с 50 мл воды и потом устанавливают с помощью прибл. 30 мл ледяного уксуса на значение рН 5-6. Затем реакционную смесь выливают на 0,7 кг ледяной воды и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 18,4 г светло-бежевого сырого продукта, который подвергают очистке перекристаллизацией из прибл. 30 мл толуола. Выход: 6,15 г (27%) белых кристаллов. Т.пл. 164-168 С, чистота составляет (по ЖХВД) 100%. Пример 16. Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима. Раствор из 2,1 г (20 ммоль) н-бутилнитрита (97%-ного) и 4 г (15 ммоль) 2,3-диметил-4 метилсульфонилбромбензола в 50 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до -60 С и при этой температуре добавляют по каплям раствор из 2,8 г (25 ммоль) трет-бутилата калия в 35 мл диметилформамида в течение 20 мин. Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Реакционную смесь сначала смешивают с 10 мл воды и затем посредством прибл. 9 мл ледяного уксуса устанавливают на значение рН 5-6. После этого реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают гидрокарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 3,6 г масляного сырого продукта (по ЖХВД 90%-ного), который можно очищать перекристаллизацией из толуола. Выход: 1,22 г (27%). Т.пл. 192-194 С, чистота составляет (по ЖХВД) 99%. Пример 17. Получение дифениламида 3-гидроксиимино-2-метил-4-метилсульфонилбензойной кислоты. а). Получение предварительного продукта. 5 г (3 ммоль) 2,3-диметилтиоанизола и 7,6 г (33 тмоль) дифенилкарбамоилхлорида растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана и при комнатной температуре примешивают 4,8 г (36 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают на смесь из льда и концентрированной соляной кислоты и водную фазу 2 раза экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 10,8 г сырого продукта, который может очищться хроматографией на силикагеле с растворителем из толуола и этилацетата. Выход 7,8 г дифениламида 2,3-диметил-4-метилтиобензойной кислоты. К раствору из 7 г (20 ммоль) дифениламида 2,3-диметил-4-метилтиобензойной кислоты и 200 мл гидрата вольфрамата натрия в 50 мл ледяного уксуса подают по каплям при макс. 45 С 5,7 г (50 ммоль) 30%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь выливают на ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом,органическую фазу промывают водным раствором сульфита натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 7,4 г дифениламида 2,3-диметил-4-метилсульфонилбензойной кислоты. Т.пл. 155-165 С. б). Получение дифениамида 3-гидроксимино-2-метил-4-метилсульфонилбензойной кислоты. Раствор из 0,7 г (6,9 ммоль) н-бутилнитрита (97%) и 2 г (5,3 ммоль) дифениламида 2,3-диметил-4 метилсульфонилбензойной кислоты в 30 мл диметилформамида охлаждают до -55 до -60 С и при этой температуре по каплям подают раствор 1,4 г (12 ммоль) трет-бутилата калия в 10 мл диметилформамида в течение 20 мин. За реакцией наблюдают с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси подмешивают 10 мл воды и после этого ледяным уксусом устанавливают на значение рН 5-6. Реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 3,0 г- 19007095 частично кристаллического сырого продукта, который подвергают очистке хроматографией на силикагеле с толуолом и ацетоном в качестве растворителя. Выход: 1,0 г (46%). Т.пл. 208-211 С. Пример 18. Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдегида. 7,1 г 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима (23 ммоль) перемешивают в смеси из 17 г 5%-ной соляной кислоты, 2 г 37%-ного раствора формальдегида, 15 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана в течение 32 ч при 65 С. При этом подают по порциям в 0,5 г еще 3,5 г 37%-ного раствора формальдегида. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт отсасывают. Получают 5,1 г (79%), чистота составляет 94% (по ГХ). Пример 19. Получение 2-метил-6-нитробензальдегида. 14 г 2-метил-6-нитробензальдоксима (80 ммоль) перемешивают в смеси из 55 мл 5%-ной соляной кислоты, 37 г 37%-ного раствора формальдегида, 50 мл воды и 100 мл тетрагидрофурана в течение 24 ч при 65 С. Затем разделяют фазы и темную фазу экстрагируют метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и концентрируют. Получают 10,1 г сырого продукта, который подвергают очистке посредством фильтрирования над силикагелем с толуолом в качестве растворителя. Выход: 7,2 г (54%). Пример 20. Получение 2-метил-6-нитробензонитрила. Раствор из 16 г (150 ммоль) н-бутилнитрита (97%) и 7,7 г (50 ммоль) 3-нитро-о-ксилола (97%-ного) в 50 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -5 до -10 С и при этой температуре к нему подают по каплям раствор из 11 г (100 ммоль) трет-бутилата калия в 50 мл диметилформамида в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивают еще 6 дней при комнатной температуре. Далее реакционную смесь выливают на ледяную воду, соляной кислотой устанавливают значение рН на 1 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 8,2 г продукта. Хроматографией на силикагеле с толуолом в качестве растворителя можно очищать 2-метил-6-нитробензонитрил. Т.пл. 101-103C. В нижеследующих примерах выполнения более подробно поясняется получение тиоэфиров формулы VIIIa (стадия способа г. Пример 21. а). Сравнительный пример. При взаимодействии 2,3-диметиланилина с диметилдисульфидом и трет-бутилнитритом в метиленхлориде в качестве растворителя получают желаемый продукт С только в малой доле. В качестве главного продукта по хроматографическому анализу могут быть установлены продукты димеризации А и Б. Также и при взаимодействии в избыточном диметилсульфиде получают димер А. б). Способ по изобретению. Аналогично описанному на стадии а) методу осуществляют взаимодействие 2,3-диметиланилина с диметилдисульфидом и трет-бутилнитритом в метиленхлориде в качестве растворителя, причем дополнительно подают медный порошок как катализатор. Взаимодействие проходит целостно с получением желаемого диметилтиоанизола В. Продукты димеризации А и Б не были обнаружены хроматографическим анализом. Пример 22. а). Сравнительный пример. При взаимодействии 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина с диметилдисульфидом и третбутилнитритом без катализатора образуются побочные продукты. Получают смесь из соединений А и Б в соотношении 2:1 по ЖХВД.- 20007095 Аналогично описанному для стадии а) методу осуществляют взаимодействие в присутствии медного порошка. В этом случае не был обнаружен побочный продукт А. Пример 23. Получение 2,3-диметилтиоанизола. а). 355 г (3,44 моль) трет-бутилнитрила и 250 г медного порошка (3,9 моль) подают в 1250 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52 С подают по каплям раствор из 250 г (2,07 моль) 2,3 диметиланилина в 1000 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают, отсасывают через кизельгурт и фильтрат промывают насыщенным, водным раствором NaHCO3. Для очистки продукта органическую фазу отделяют отгонкой. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1446 г диметилдисульфида (чистота составляет 97% по ГХ). Затем производят отгонку в вакууме (при 0,1 мбар). Выход: 261,3 г (83%), чистота составляет по ГХ 97,5%. б). 14,2 г (124 ммоль) трет-бутилнитрита и 2,5 г (40 ммоль) медного порошка подают в 50 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52 С добавляют по каплям раствор из 10 г (81 ммоль) 2,3 диметиланилина в 50 мл диметилдисульфида Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80 С. По хроматографическому анализу ГХ анилин превратился на 100% в желаемый 2,3-диметилтиоанизол. Пример 24. Получение 2-метил-6-нитротиоанизола. 226 г (1,97 моль) трет-бутилнитрита и 100 г медного порошка подают в 300 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55 С добавляют по каплям раствор из 200 г (1,32 моль) 2-метил-6 нитроанилина в 700 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 75 С. Затем раствор отсасывают с твердого вещества, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным, водным растворомNaHCО 3, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Избыточный диметилдисульфид удаляют. Получают 271 г (99%) темно-красного масла, чистота составляет по ЖХВД 87%. Пример 25. Получение 2-метил-3,4-диметилтиобромбензола. 14,8 г (129 ммоль) трет-бутилнитрита и 20 г медного порошка помещают в 50 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55 С подают по каплям раствор из 20 г (86 моль) 4-бром-3-метил-2 метилтиоанилина в 100 мл диметилдисульфида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 50 С. После этого отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным, водным раствором NаНСО 3,сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Избыточный диметилдисульфид удаляют в вакууме масляным насосом. Получают 19,7 г темного масла. Продукт может очищаться смешиванием с метил-трет-бутиловым эфиром. Выход: 9,32 г (41%). Т.пл. 70-73C. Пример 26. Получение 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола. 603 г (5,85 моль) трет-бутилнитрита и 375 г медного порошка (5,9 моль) подают в 3000 мл диметилдисульфида при температуре от 50 до 58 С добавляют по каплям 761 г (3,75 моль) 4-бром-2,3 диметилалинина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч при температуре от 75 до 80 С. Далее реакционную смесь охлаждают, остаток отфильтровывают и фильтрат промывают насыщенным водным раствором NаНСО 3. Для очистки продукта органическую фазу отгоняют. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1870 г диметилдисульфида (чистота составляет 97% по хроматографии ГХ). После этого диcтиллируют в вакууме (0,1 млбар). Выход: 523 г (60%), чистота составляет по ГХ 99%. Пример 27. (Последовательность проведения реакции соответствует схеме 4). а). Получение 2,3-диметилтиоанизола. 355 г (3,44 моль) трет-бутилнитрита и 250 г медного порошка (3,9 моль) подают в 1250 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52 С добавляют по каплям раствор из 250 г (2,07 моль) 2,3 диметиланилина в 1000 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80 С. Далее реакционную смесь охлаждают, отсасывают через кизельгурт и фильтрат промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Для очистки продукта органическую фазу отделяют отгонкой. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1446 г диметилдисульфида (чистота составляет 97% по ГХ). После этого производят дистилятивное фракционирование в вакууме (0,1 мбар). Выход: 261,3 г (83%), чистота составляет (по ГХ) 97,5%. б). Получение 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола. 510 г (3,33 моль) 2,3-диметилтиоанизола подают в 3 л ледяного уксуса и в течение 3 ч добавляют по каплям раствор из 592 г (7,4 моль) брома в 1 л ледяного уксуса при комнатной температуре. Реакция является слабо экзотермической. Реакционную смесь перемешивают еще 3,5 ч при комнатной температуре. После этого отсасывают выпавший осадок, фильтрат смешивают с 270 г ацетата натрия и концентрируют. Остаток загружают в 2 л дихлорметана, промывают 2 раза посредством 2 л раствора гидрокарбоната- 21007095 натрия и 2 раза раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 615 г (79%), чистота составляет (по ГХ) 99,2%. в). Получение 2,3-диметил-4-метилсульфонилбромбензола. К раствору из 182 г (0,78 моль) 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола и 5,24 г вольфрамгидрата натрия в 1 л ледяного уксуса при макс. 100 С (легкий обратн. хол.) подают по каплям 266 г (2,35 моль) 30%-ной перекиси водорода в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 7,8 л ледяной воды и перемешивают еще 30 мин. Поле этого отсасывают остаток и 3 раза промывают водой. Кристаллы сушат на протяжении ночи в вакууме при 70 С. Выход: 195 г (94%), чистота составляет (по ГХ) 100%. г). Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима. 272,6 г метилата натрия (3,8 моль) растворяют в 0,4 л диметилформамида и при температуре от -20 до -15 С добавляют раствор из 400 г 2,3-диметил-4-метилсульфонилбромбензола (1,52 моль) и 214,6 г(1,977 моль) н-бутилнитрита в 0,8 л диметилформамида. После этого к реакционной смеси добавляют еще раз 100 метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в общей сложности 5,5 ч при температуре от -20 до -15 С. Реакционную смесь выливают на 4 л ледяной воды и 0,4 л ледяного уксуса и экстрагируют с помощью 4 л метил-трет-бутилового эфира. Фазу метил-трет-бутилового эфира промывают с помощью 1 л раствора гидрогенкарбоната натрия и 2 раза водой. Водные фазы собирают. Фазу метил-трет-бутилового эфира концентрируют и сушат. Раствор концентрируют и остаток сушат в масляном насосе. Выход: 331 г (75%) желто-коричневые кристаллы, чистота составляет (по ЖХВД) 96,6%. д). Получение 3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола. К раствору из 50 г (171 ммоль) 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима в 200 мл диметилформамида при 60 С подают небольшое количество N-хлорсукцинимида. После того как реакция запустилась, при температуре 40-50 С дозируют в общей сложности 23,3 г (171 ммоль) Nхлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин до полного превращения, контролируемого с помощью ЖХВД. Затем реакционную смесь выливают на ледяную воду, отсасывают твердое вещество, промывают 3 раза водой и 2 раза н-пентаном. Хлорангидрид гидроксамовой кислоты влажным без очистки подают на слeдующую стадию. Твердое вещество растворяют в 250 мл дихлорэтана и через раствор пропускают этилен. Потом при продолжении пропускания этилена подают по каплям 20,3 г (200 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 72 ч при комнатной температуре и при этом несколько раз пропускают этилен. Реакционную смесь 3 раза промывают водой и отделяют растворитель. Получают 49 г коричневатых кристаллов, которые по ЖХВД содержат 90,6% продукта. Посредством перекристаллизации из 200 мл изопропанола продукт может очищаться. Выход: 31 г (57%) белых кристаллов. Т.пл. 133-136 С, чистота составляет (по ЖХВД) 99,5%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения изоксазолов формулы I где заместители имеют следующее значение:R1 - водород, C1-С 6 алкил,R2 - C1-С 6 алкил,R3, R4, R5 - водород, C1-С 6 алкил или R4 и R5 образуют вместе связь,R6 - гетероциклическое кольцо,n равно 0, 1 или 2; включающий (г) взаимодействие промежуточного соединения формулы VIVII в присутствии органического нитрита и необязательно катализатора с получением простого тиоэфира формулы VIII(д) бромирование тиоэфира формулы VIII агентом бромирования с получением бромтиоэфира формулы IX(ж) окисление бромтиоэфира формулы IX средством окисления с получением изоксазолов формулы Х(з) карбоксилирование изоксазола формулы Х в присутствии соединения R6-OH (XI) и монооксида углерода и катализатора с получением соединений формулы I. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение промежуточного соединения фoрмулы VI путем проведения одной или нескольких следующих стадий: а) взаимодействие нитро-о-метилфенильного соединения формулы II где остаток R1 имеет вышеприведенное значение, с органическим нитритом R-ONO под действием основания с получением оксима формулы III- 23007095 б) циклизация оксима формулы III алкеном формулы IV где R1, R3-R5 имеют приведенное в п.1 значение; в) восстановление нитрогруппы в присутствии катализатора с получением анилина формулы VI где R1, R3-R5 имеют приведенное в п.1 значение. 3. Способ по п.1, при котором карбоксилирование на стадии (з) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, необязательно по крайней мере 1 мол. экв. соли калия и необязательно по крайней мере 1 мол. экв. третичного амина формулы XIIIa где один из остатков R может означать фенил или нафтил и остальные остатки Ra означают C1-С 6 алкил,при температуре от 100 до 140 С и при давлении от 1 до 40 кг/см 2. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при давлении 5-8 кг/см 2. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при температуре 110-130 С. 6. Способ по одному из пп.3-5, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют соль палладия(II). 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют хлорид бис(трифенилфосфан)палладия(II). 8. Способ по одному из пп.3-5, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют тетракистрифенилфосфанпалладий(0). 9. Способ по одному из пп.3-8, отличающийся тем, что в качестве соли калия применяют карбонат калия и дополнительно применяют амин формулы XIII (N(Ra)3). 10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что соединение XI и соединение Х применяют в молярном соотношении от 1 до 2. 11. Способ по одному из пп.1-10, при котором на стадии (з) в качестве гетероциклического соединения формулы XI применяют производное пиразола формулы XI.а причем остаток R7 означает С 1-С 4 алкил и М - водород или атом щелочного металла. 12. Способ по одному из пп.1-11, где заместители в соответствующих соединениях имеют следующее значение:R6 - пиразол-4-ил, который может быть замещен алкильной групой и/или гидроксигруппой. 13. Соединения формулы III где остатки имеют следующее значение: А - нитро, амино или группу -S-R2; где остатки имеют следующее значение:n равно 0, 1 или 2. 16. Способ получения соединений по п.15, включающий одну или несколько приведенных в п.1 стадий (г)-(ж). 17. Применение соединений по одному из пп.13, 14 или 15 для получения соединений формулы I.