Катехоламиновые производные, полезные для лечения болезни паркинсона

КАТЕХОЛАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Настоящее изобретение относится к новым катехоламиновым производным формулы I,содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения болезни Паркинсона. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым катехоламинам и катехоламиновым производным, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии нейродегенеративных заболеваний. Уровень техники Такие нейродегенеративные заболевания, как болезнь Альцгеймера и Хантингтона, приобретают все большее распространение со старением населения. Одним конкретным нейродегенеративным заболеванием, которое обычно развивается в возрасте между 50 и 80 годами, является болезнь Паркинсона(БП). БП представляет собой поражение мозга, которое характеризуется тремором и затрудненностью при ходьбе, движении и координации. Дофамин (ДА) является нейромедиатором, который используется в клетках мозга для передачи импульсов для контроля или регулирования сокращения периферических мышц. Полагают, что БП вызывается прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции головного мозга. Дегенерация дофаминергических нейронов приводит к снижению количества ДА в головном мозге. Полагают, что данный процесс нарушает функции нервных клеток, так что импульсы не передаются должным образом, приводя к потере мышечного контроля и функции. В настоящее время не существует лечения, останавливающего прогрессирование БП. Лечение обычно направлено на контролирование симптомов БП, в первую очередь, путем замещения ДА на лево 3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА), который в результате метаболизма превращается в ДА, или путем введения химических агентов, которые стимулируют ДА-рецепторы. Данные рецепторы подразделяются на два обширных класса, рецепторы D1-типа и D2-типа. Первый класс подразделяется на D1- иD5-рецепторы, в то время как семейство D2-рецепторов состоит из D2-, D3- и D4-рецепторов. Известно, что некоторые гидроксилированные (фенолы или катехолы) фенилэтиламины (сами по себе или являющиеся частью полужесткой/жесткой кольцевой системы) обладают дофаминергической активностью, по меньшей мере, на моделях животных. Однако их клиническое применение ограничено,поскольку они обладают низкой или не обладают биологической доступностью при пероральном применении, вероятнее всего благодаря их высокому метаболизму первичного прохождения. Однако Апоморфин, который принадлежит к этому классу соединений, применяется в клинике при лечении БП, хотя и не доставляется перорально (обычно путем периодического подкожного введения или непрерывной инфузии в течение дня). В настоящее время проводится несколько клинических исследований альтернативной стратегии доставки для лечения Апоморфином при БП, например лекарственных форм для интраназального и сублингвального введения. Однако данные усилия еще не привели к альтернативному варианту клинического лечения БП. Прямые агонисты ДА-рецепторов способны активировать ДА-ауторецепторы, а также постсинаптические ДА-рецепторы. По-видимому, преобладает влияние ауторецепторной стимуляции, когда, например, Апоморфин вводится в низких дозах, тогда как при более высоких дозах снижение переноса ДА перевешивается за счет увеличения стимуляции постсинаптических рецепторов. Антипсихотическое действие на человека низких доз, например, Апоморфина вероятно обусловлено ауторецепторной стимуляцией [для обсуждения данных клинических исследований см. Tamminga; J. Neurol. Транс, 109(3), 411L-ДОФА является эффективным лекарственным средством при БП (предшественник дофамина) с не очень хорошим ФК-профилем, приводящем к дискинезии и другим ответным изменениям. Селективные D2-агонисты (например, Прамиксепол) реже вызывают дискинезии, но теряют эффективность на поздней стадии БП и с течением времени нуждаются в дополнении или замене на L-ДОФА. L-ДОФА и Апоморфин являются в настоящее время наиболее эффективными лекарственными средствами при БП и осуществляют стимулирование как D1-, так и D2-рецепторов. Как упоминалось выше, низкая биодоступность при пероральном применении катехоламинов препятствует их клиническому применению в качестве пероральных лекарственных средств. Родственные фенольные амины обладают аналогичной низкой биодоступностью при пероральном применении, ограничивающей их клиническое применение в качестве активных при пероральном применении лекарственных средств. Однако Ротиготин, который принадлежит к этому классу соединений, был недавно рекомендован в качестве нового лекарственного средства при БП, основанного на трансдермальной доставке. В случае Апоморфина, исследования на животных показали, что трансдермальная доставка или с помощью имплантатов может являться возможными способами введения. Однако, когда исследовали доставку Апоморфина из имплантов у обезьян [F. Bibbiani, L.С. Constantino, R. Patel, T.N. Chase Experimental Neurology 2005, 192, 73], было обнаружено, что в большинстве случаев животные должны были подвергаться лечению иммунодепрессантом Дексаметазоном для предотвращения местно раздражающего действия и других осложнений после операции по имплантации. Трансдермальная доставка Апоморфина также была связана с местным раздражением и окрашиванием кожи. Помимо БП, другими заболеваниями, при которых может быть благоприятным усиление дофаминергической передачи, являются болезни старческого возраста, благодаря предотвращению брадикинезии и депрессии и улучшению психических функций, включая различные аспекты познавательной спо-1 018011 собности, как описано выше. Может иметь положительный эффект у пациентов в депрессии и может применяться при ожирении в качестве анорексигенного средства. Может способствовать улучшению при минимальной мозговой дисфункции (ММД), нарколепсии и вероятно негативных, позитивных, а также когнитивных симптомах шизофрении. Синдром беспокойных ног (СБН) и синдром периодических движений конечностями (СПДК) являются другими показателями, которые подвергаются клиническому лечению с помощью ДА-агонистов. Кроме того, также, по-видимому, улучшается состояние при импотенции и эректильной дисфункции посредством лечения с ДА-агонистами. Таким образом, улучшение сексуальных функций как у женщин, так и мужчин является другим возможным показанием для лечения с помощью ДА-агонистов после эректильной дисфункции (импотенции у мужчин) и сексуальная стимуляция, например, у женщин при менопаузе (стимуляция смазывания влагалища и эрекции клитора), вероятно, может быть достигнута посредством ДА-рецепторной стимуляции. В этой связи, стоит отметить,что Апоморфин, когда дается сублингвально, применяется в клинике для улучшения состояния при эректильной дисфункции. Клинические исследования терапии L-ДОФА и D2-агонистом Прамипексолом при болезни Хантингтона показали многообещающие результаты; таким образом, лечение болезни Хантингтона является другим потенциальным применением соединений по настоящему изобретению. ДА вовлечен в регулирование сердечно-сосудистой и почечной системы, и соответственно, почечная недостаточность и гипертензия могут считаться другими показаниями для соединений по изобретению. Альтернатива лекарственным формам катехоламинов для неперорального применения включает в себя применение пролекарств. Проблема, связанная с разработкой таких соединений для клинического применения, заключается в сложности, связанной с предсказанием превращения в сам катехоламин у человека. В литературе представлены различные пролекарства катехоламинов, представляющие собой сложные эфиры, такие как покрытые энтеросолюбильной оболочкой сложные эфиры NPA для дуоденальной доставки [см., например, Wikstrm, Dijkstra, Cremers, Ivo; WO 02100377] и D1-подобный агонист Адроголид (Adrogolide, АВТ-431; DAS-431, диацетильное пролекарство А-86929). Адроголид подвергается высокому метаболизму при первичном прохождении через печень у человека после перорального введения дозы и в результате имеет низкую биодоступность при пероральном введении (приблизительно 4%). У пациентов с БП введенный внутривенно (в/в) Адроголид обладает антипаркинсонической эффективностью, сравнимой с таковой для L-ДОФА [Giardina, Williams; CNS Drug Reviews, 7, 305 (2001)]. Альтернативный подход предусматривает "защиту" двух гидроксильных групп у катехола в виде соответствующего метилендиокси (МДО) ацеталя, в виде ацеталя, полученного из отличного от формальдегида альдегида, или в виде кеталя, полученного из различных кетонов. О данном принципе получения пролекарства сообщалось для Апорфинов более 20 лет назад [Baldessarini, Ram, Neumeyer; Neuroropharmacology, 21 (10), 953 (1982)]. Из этих возможных пролекарств для Апоморфина и родственных соединений только пролекарство, полученное из N-н-пропил-апоморфина (NPA) и формальдегида, демонстрировало значительную эффективность на животных моделях БП. За следующие 25 лет данные результаты не привели к лекарственному средству для БП, основанному на МДО-защищенных Апорфинах или родственных соединениях. Несмотря на многолетний интерес в данной области, очевидно, по-прежнему существует неудовлетворенная потребность относительно разработки эффективных, хорошо переносимых и перорально активных лекарственных средств для лечения БП. Смешанный D1-подобный/D2-подобный агонист, дающий длительную дофаминергическую стимуляцию, может удовлетворить такую неудовлетворенную потребность. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым катехоламиновым производным, которые, как обнаружили авторы изобретения, могут являться подходящей заменой современным продаваемым препаратам для терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как БП и болезнь Хантингтона, и к соединениям,которые являются их in vivo метаболизируемыми пролекарствами. Целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые представляют собой как D1-подобные, так и D2-подобные агонисты и которые могут применяться при лечении неврологических и психиатрических заболеваний. Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений для перорального введения при лечении БП и других заболеваний или расстройств, которые положительно отвечают на усиленную дофаминергическую передачу. Дополнительные цели изобретения станут очевидными при чтении настоящего описания. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы IR3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, циклопропила, циклобутила, аллила, пропаргила, гидроксиэтила, 3-фторпропила и 2-фторэтила и их аддитивным солям с фармацевтически примлемыми кислотами. В конкретном примере осуществления изобретение относится к соединениям формулы I в виде, по существу, чистого трансдиастереомера. В другом конкретном примере осуществления изобретение относится к соединениям формулы I в виде, по существу, чистого (6aR,10aR)-энантиомера. В отдельных примерах осуществления изобретения соединение выбирают из одного из конкретных соединений, описанных в экспериментальной части. В конкретном примере осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, аллила и пропаргила. Более предпочтительно, R3 представляет собой метил или н-пропил. В другом примере осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, где R3 выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и гидроксиэтила. В отдельных примерах осуществления изобретения соединение выбирают из одного из следующих конкретных соединений:(6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен,(6aR,10aR)-7-метил-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен,(6aR,10aR)-7-этил-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен,(6aR,10aR)-7-н-пропил-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен или их фармацевтически примлемых кислотно-аддитивных солей. Соединение формулы I либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, либо в виде фармацевтической композиции может вводиться любым приемлемым способом, например перорально, буккально, сублингвально, неперорально или парентерально, и соединение может быть представлено в виде любой приемлемой формы для такого введения,например перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов или дисперсий, неперорально в форме, например трансдермальных пластырей или парентерально в форме дисперсий или растворов для инъекции. В одном примере осуществления соединение формулы I вводится в форме твердой фармацевтической субстанции, применимой в виде таблетки или капсулы. Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли с широким кругом органических и неорганических кислот. Такие соли также являются частью данного изобретения. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I образуются из фармацевтически приемлемой кислоты, что хорошо известно в данной области техники. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science,66, 2-19 (1977), и известны специалисту. Типичные неорганические кислоты, применяемые для образования таких солей, включают в себя хлороводородную, бромоводородную, йодоводородную, азотную,серную, фосфорную, гипофосфорную, метафосфорную, пирофосфорную и т.п. Соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановая и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, могут также применяться. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают в себя хлорид, бромид, йодид, нитрат, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат,метилбензоат, о-ацетоксибензоат, изобутират, фенилбутират, -гидроксибутират, бутин-1,4 дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, оксалат, фталат, терефталат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, метилсульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1,5-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Способы получения твердых фармацевтических препаратов также хорошо известны в данной области техники. Таблетки могут, таким образом, быть получены путем смешивания активного компонента с традиционными адъювантами, наполнителями и разбавителями и затем прессования смеси в подходящей таблеточной машине. Примеры адъювантов, наполнителей и разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, лактозу, маннит, сорбит тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Может также применяться любой другой адъювант или добавка, например красители, ароматизатор, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными компонентами. В частности, таблетированная лекарственная форма по изобретению может быть получена прямым прессованием соединения формулы I в смеси с традиционными адъювантами и разбавителями. Альтернативно, для прессования в таблетки может использоваться полученный путем влажного-3 018011 гранулирования или путем гранулирования из расплава гранулят соединения формулы I, необязательно в смеси с традиционными адъювантами или наполнителями. Растворы соединения формулы I для инъекций могут быть получены путем растворения активного компонента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воде, доведения раствора до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения подходящих ампул или сосудов. Может быть добавлена любая подходящая добавка, традиционно применяемая в области техники, такая как регулирующие тоничность агенты, консерванты, антиоксиданты, повышающие растворимость агенты и т.д. Альтернативно, активный компонент, например, в виде свободного основания может быть растворен в усвояемом или неусвояемом масле, их смеси или подобном для получения депоформы для внутримышечного введения, способной высвобождать активный компонент в течение длительного периода времени. Фармацевтические составы соединения формулы I, которые используются при трансдермальном применении, такие как трансдермальные пластыри, могут необязательно содержать активаторы проникновения, способствующие переносу активного компонента через кожу. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивные соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и вспомогательных веществ. В дополнительном аспекте изобретение охватывает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, у млекопитающего. В дополнительном аспекте изобретение охватывает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения психозов, импотенции, почечной недостаточности, сердечной недостаточности или гипертонии у млекопитающего. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль могут быть использованы для производства лекарственных средств, которые предназначены для перорального введения или для неперорального введения. В конкретном примере осуществления изобретения млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество соединения формулы I, рассчитываемое в виде суточной дозы соединения формулы (I) выше в форме свободного основания, целесообразно, составляет между 0,01 и 125 мг/сутки, более целесообразно между 0,05 и 100 мг/сутки, например предпочтительно между 0,1 и 50 мг/сутки. В конкретном примере осуществления суточная доза соединения формулы I составляет между 1 и 10 мг/сутки. В другом примере осуществления суточная доза соединения формулы I составляет менее приблизительно 1 мг/сутки. В отдельном примере осуществления суточная доза соединения формулы I составляет приблизительно 0,1 мг/сутки. В дополнительном примере осуществления изобретение обеспечивает состав для перорального применения, содержащий от 0,001 до 125 мг соединения формулы I. В дополнительном примере осуществления изобретение обеспечивает состав для перорального применения, содержащий от 0,001 до 0,1 мг соединения формулы I. В дополнительном примере осуществления изобретение обеспечивает состав для перорального применения, содержащий от 0,01 до 1 мг соединения формулы I. В дополнительном примере осуществления изобретение обеспечивает состав для перорального применения, содержащий от 0,1 до 10 мг соединения формулы I. Чертежи Фиг. 1: кривая зависимости "доза-эффект" для концентрационно зависимой стимуляции внутриклеточного высвобождения Са 2+ под влиянием дофамина в hDS-трансфицированных клетках CHO-Ga16. Фиг. 2: кристаллическая структура соединения примера 2d2. Абсолютную конфигурацию определяли на основании аномального рассеяния "тяжелого" атома брома. Подробное описание изобретения Соединения по настоящему изобретению имеют два хиральных центра (обозначены с помощьюв формуле ниже) Соединения по изобретению поэтому могут существовать в двух различных диастереомерных формах, цис- и транс-изомеров, обе формы входят в объем настоящего изобретения. Транс-формы соединений формулы I Кольцевые атомы соединения по изобретению нумеруются следующим образом: Диастереомерные формы, каждая, дополнительно содержат две энантиомерные формы, что подразумевает, что соединения формулы I в основном существуют в виде индивидуальных (R,R), (R,S), (S,S) и(S,R) энантиомеров. Было найдено, что соединения формулы I ведут себя как перорально активные аналоги Апоморфина, что делает их потенциально полезными в отношении лечения болезни Паркинсона и других заболеваний/расстройств, которые положительно отвечают на усиленную дофаминергическую передачу. Согласно настоящему изобретению было обнаружено вызывающее интерес нейрофармакологическое различие между двумя транс-энантиомерами недериватизированных катехоламинов формулы I (R1 и R2=H), которые были получены в энантиомерно чистом виде посредством способа текущего изобретения. Таким образом, было продемонстрировано, что (4aR,10aR)-энантиомеры являются активными,двойными D1/D2-агонистами со значениями EC50 200 нМ [см. экспериментальную часть для описания используемых исследований in vitro], в то время как (4aS,10aS)-антиподы являются намного менее активными D1-агонистами и демонстрируют единственно умеренно сильный D2-агонизм. Некоторые из (4aR,10aR)-энантиомеров соединений формулы I, кроме того, были протестированы на D5-аффинность и доказано, что являются очень активными D5-агонистами со значениямиEC50 10 нМ. Рацемические соединения формулы I, для которых n=1, R1 и R2=водородом и R3=водородом, метилом, этилом и н-пропилом, были ранее описаны [см., например, Cannon, Lee, Beres, Goldman; J. Heterocycl. Chem., 17, 1633 (1980)], и рассмотрена их дофаминергическая активность [см., например, Bradbury,Costall, Naylor; Neuropharmacology 23(9), 1025 (1984); Bradbury, Cannon, Costall, Naylor; Eur. J. Pharmacol. 105(1-2), 33 (1984)]. Сообщалось, что рацемическое соединение формулы I, для которого n=1, R1 иR2=водород и R3=этил, стимулирует как D1-, так и D2-рецепторы [Itoh, Goldman, Kebabain; Eur. J. Pharmacol., 108 (1), 99 (1985)]. Однако ни в одном из данных документов предшествующего уровня техники не рассматривается энантиоселективность соединений формулы I или разные селективности, полученные в случае in vitro в сравнении с in vivo. Как упомянуто ранее, соединение Апоморфин в настоящее время применяется в клинике при лечении БП. Апоморфин является смешанным D1-подобным/D2-подобным агонистом: Когда соединения по изобретению тестировали in vitro и in vivo на их действие в отношение D1 иD2 рецепторов, их фармакологические профили очень отличались от такового для Апоморфина (более подробно см. экспериментальную часть). Было показано, что коэффициент селективности D1/D2 для модифицированных катехоламинов формулы I (R1 и R2=H) существенно изменяется при сравнении результатов измерений in vitro с in vivo. В случае исследований in vitro данные соединения являются значительно более активными в отношенииD2-рецепторов, чем в отношении D1-рецепторов (как правило, с коэффициентом 100). Однако коэффициент in vivo изменяется в сторону 2-10-кратной селективности. Таким образом, очевидно, что экстраполяция от данных in vitro до состояния in vivo не может быть проведена для соединения по изобретению. Как упомянуто ранее, доступная в настоящий момент информация поддерживает гипотезу, что D1 подобный агонист (будь то селективный в отношении каждого подтипа или смешанный D1/D5-агонист) может иметь значительное практическое применение в лечении когнитивного расстройства при, например, психозе, БП и болезни Альцгеймера (БА), болезни Хантингтона. Это может быть в случае D1/D2 агонистов двойного действия, таких как соединения формулы I. Настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, где фрагмент катехола является защищенным в виде производного метилендиокси (МДО, MDO) пролекарства, которое может расщеплятьсяin vivo (наиболее вероятно посредством метаболизма in vivo) для получения активных катехоламинов(ниже иллюстрируется на примере в случае n=1): Таким образом, соединение относится к соединениям формулы I, где R1 и R2 объединены и образуют метиленовую (CH2) группу. Изобретение также относится к соединениям формулы I, которые, по существу, являются чистыми трансдиастереоизомерами. Изобретение также относится, по существу, к чистым (6aR,10aR)-энантиомерам соединений формулы I. С учетом сложившейся ситуации, в частности, в случае фармацевтического применения, подразумевается, что когда определяется соединение формулы (I), которое является, по существу, энантиомерно или диастереомерно чистым, то соединение является относительно стереохимически чистым, предпочтительно избыток энантиомера или диастереомера составляет по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% и более предпочтительно по меньшей мере 80% (избыток энантомера 80% подразумевает, что соотношение, например, (4aR,10aR) к (4aS,10aS) составляет 90:10 в данной смеси), по меньшей мере 90%, по меньшей мере 96% или предпочтительно по меньшей мере 98%. Экспериментальная часть Общие методы. Аналитические ЖХ/МС-данные были получены на приборе РЕ Sciex API 150 ЕХ, снабженном фотоионизацией при атмосферном давлении (APPI) и ЖХ-системой Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Чистоту определяли путем интегрирования кривых УФ (254 нм) и ELSD. МС-приборы были от PESciex (API),снабженные APPI-источником и работающие в режиме положительных ионов. Время удерживания в УФ-кривых (RT) выражали в мин. Раствор А получали из 0,05% ТФУ в воде, а раствор В получали из 0,035% ТФУ и 5% воды в ацетонитриле. Были использованы несколько различных методик. Методика 14: API 150EX и ЖХ-система Shimadzu LC8/SLC-10A. Колонка: С-18 4,630 мм, 3,5 мкм(Symmetry, Waters). Температура колонки: 60C. Градиент: обращенная фаза с образованием ионных пар. Скорость потока: 3,3 мл/мин. Объем введенной пробы: 10 мкл (1 мкл инъецируемый непосредственно в колонку). Градиент: 10% В в А до 100% В в течение 2,4 мин, затем 10% В в А в течение 0,4 мин. Общая продолжительность: 2,8 мин. Методика 314: API 150EX и ЖХ-система Shimadzu LC8/SLC-10A. Колонка: С-18 4,630 мм, 3,5 мкм(Symmetry, Waters). Температура колонки: комн. темп. Скорость потока 2 мл/мин. Объем введенной пробы: 10 мкл. Градиент: 10% В в А в течение 4 мин, затем 100% В в течение 0,1 мин, затем 10% В в А в течение 0,9 мин. Общая продолжительность: 5,0 мин. Методика 23 SUN: API 150EX и ЖХ-система Shimadzu LC8/SLC-10 А. Колонка: С-18 4,630 мм,3,5 мкм (Sunfire, Waters). Температура колонки: 40C. Градиент: обращенная фаза с образованием ионных пар. Скорость потока: 3,3 мл/мин. Объем введенной пробы: 15 мкл. Градиент: 10% В в А до 100% В в течение 2,4 мин, затем 10% В в А в течение 0,4 мин. Общая продолжительность: 2,8 мин. Препаративную очистку методом ЖХ/МС осуществляли на том же самом приборе с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: 5020 мм YMC ODS-A с размером частиц 5 мкм. Метод: элюирование в линейном градиенте с 80% А до 100% В в течение 7 мин и со скоростью потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли с помощью МС-детекции разделения потока. Реакции гидрирования осуществляли, используя либо стандартный шейкер Парра (Parr), либо прибор Endavour от Argonaut. Во всех случаях использовали низкое давление (давление водорода 1-5 бар(105-5105 Па. Термин "хроматография на силикагеле (EtOAc/гептан)" имеет следующее значение: подвергаемое очистке соединение обычно растворяли в небольшом количестве ДХМ и вносили в колонку, предварительно заполненную силикагелем, и элюировали смесью EtOAc и гептана либо в изократическом режиме, либо с помощью градиента, такого как 0-100% EtOAc в гептане. Одним примером используемой колонки, заполняемой силикагелем, является "ISOLUTE SPE COLUMNS" [например, 20 г FLASH Si 70 мл от International sorbent technology]. Альтернативно, осуществляли классическую ручную хроматографическую очистку, используя силикагель [например, Machery-Nagel 60M; 0,04-0,063 мм, 230-400 меш], с осуществлением идентификации соединения путем анализа стандартным методом ТСХ на алюминиевых пластинах, предварительно покрытых силикагелем [например Merck 60 F254]. Соединения визуализировали путем освещения с использованием УФ-лампы (254 нм) или путем обжигания после погружения в раствор молибдата аммония (6,25 г) и сульфата церия(IV) (2,5 г) в 10% водной серной кислоте (250 мл). Микроволновое ускорение реакций осуществляли в герметично закрытых реакционных сосудах для микроволнового облучения. Эксперименты осуществляли на синтезаторе Smith от Personal Chemistry. Термин "лиофилизовали" относится к сублимационной сушке вещества с использованием прибораChrist Aplha 2-4 L ПК от WWR International. Термины "сушили (Na2SO4)" и "сушили (MgSO4)" относится к удалению воды из органического слоя путем добавления сухого Na2SO4 или MgSO4 соответственно, с последующим перемешиванием в течение подходящего количества времени для обеспечения эффективного процесса сушки. Затем осадок удаляется путем фильтрования, и фильтрат обычно концентрируется в вакууме (см. ниже). Термин "концентрировали в вакууме" имеет следующее значение: летучие компоненты удаляются из смеси с помощью стандартного роторного испарителя при пониженном давлении. Термин "сушили в вакууме при 40C" относится к применению стандартного вакуум-сушильного шкафа при 40C, связанного с масляным насосом. Термин "сушили в вакууме" относится к процессу сушки, в котором вещество,которое подвергается сушке, помещают в сосуд, связанный непосредственно с масляным насосом, на период времени, достаточный для удаления летучих компонентов. Определения кристаллических структур рентгеноструктурным анализом осуществляли следующим образом. Кристалл соединений охлаждали до 120 К с применением системы охлаждения азотом Cryostream. Данные собирали на дифрактометре SMART Platform Siemens с двумерным чувствительным ПЗС-детектором. Структуры решали прямыми методами и уточняли методом наименьших квадратов плотно заполненной матрицы по F2 всех данных. Атомы водорода в структурах не могут быть обнаружены в разностных картах электронной плотности. Неводородные атомы уточняли в анизотропном приближении. Все атомы водорода помещали в рассчитанные позиции с применением модели "наездника" сO-H=0,84, С-Н=0,99-1,00, N-H=0,92-0,93. Для всех атомов водорода фиксировали тепловые параметры[U(Н)=1,2 U для присоединенного атома]. х-Параметры Флэка находятся в диапазоне 0,0(1)-0,05(1), указывая на то, что абсолютные структуры являются корректными. Используемыми для сбора данных, обработки данных и поглощения программами были SMART, SAINT и SADABS [см. также "SMART и"SHELXTL, Structure Determination Programs", Версия 6.12, Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc., Мэдисон, США (2001)] использовали для решения структур и изображения молекул. Общие методы синтеза для структуры Маркуша Ib. Исходя из промежуточного соединения II в транс-конфигурации, чей синтез описан здесь (ряд энантиомеров может быть получен из промежуточного соединения III, чей синтез также описан здесь),для получения соединения транс-Маркуша 1b-1 может использовано прямое N-алкилирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II до примера 2f1, или восстановительное аминирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II до примера 2h1. У данного защищенного катехоламина может быть удалена защита в стандартных условиях путем обработки 48% HBr, например, согласно условиям,описанным здесь для синтеза примера 2 с 1, или путем взаимодействия с BBr3, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II до примера 2g1, для получения соединения транс-Маркуша 1b. Далее может быть применена реакция с CH2ClBr или родственным реагентом в присутствии основания для получения соединения транс-Маркуша 1b-МДО, например, согласно условиям, описанным здесь для синтеза примера 3b1. Полученное соединение транс-Маркуша 1bМДО может быть обратно превращено в соединение транс-Маркуша 1b путем обработки BCl3/(нбутил)4NI или родственным реагентом. Альтернативная стратегия предполагает ацилирование промежуточного соединения II до соединения транс-Маркуша 1b-2, которое может быть восстановлено до соединения транс-Маркуша 1b-1 с помощью ЛАГ или родственным реагентом, например, согласно условиям,описанным здесь для синтеза примера 2 е 1, когда целью являются аналоги соединения транс-Маркуша 1b и соединения транс-Маркуша 1b-МДО, в которых R3 может быть определен как CH2R. Обработка соединения транс-Маркуша 1b подходящими хлорангидридами кислот в ТФУ может применяться для получения соединения транс-Маркуша 1b-ди(сложный эфир), например, как описано здесь для синтеза примера 4 а 1. Данные ди(сложные эфиры) соединения транс-Маркуша 1b-ди(сложный эфир) могут быть гидролизованы до исходных катехоламинов соединения транс-Маркуша 1b. Молекулы соединения трансМаркуша 1b, в которых R3=CH3, могут быть получены из соединения 11 (используя его чистые энантиомеры, соединение 11 А и соединение 11 В может быть применено для получения оптически активных продуктов) путем обработки ЛАГ или родственным реагентом, например, согласно условиям, описанным-8 018011 здесь для синтеза примера 2b1; в дальнейшем, полученное соединение транс-Маркуша 1b-1 переводится в соединение транс-Маркуша 1b, соединение транс-Маркуша 1b-МДО или соединение транс-Маркуша 1b-ди(сложный эфир), как описано выше. Исходя из соединения примера 3a1 в транс-конфигурации, чей синтез из промежуточного соединения II описан здесь (ряд энантиомеров может быть получен из промежуточного соединения III, чей синтез также описан здесь), для получения соединения транс-Маркуша 1b-МДО может быть использовано прямое N-алкилирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II до примера 2f1, или восстановительное аминирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II в пример 2h1. Альтернативная стратегия предполагает ацилирование примера 3a1 до соединения транс-Маркуша 1b-3, которое может быть восстановлено с помощью ЛАГ или родственного реагента, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II в пример 2 е 1, когда целью являются аналоги соединения транс-Маркуша 1b-МДО, в которых R3 может быть определен как CH2R4. Кроме того, пример 3a1 может быть Вос-защищенным, например, согласно условиям, сообщаемым здесь для синтеза соединения 8, чтобы давать соединение транс-Маркуша 1b-4, которое может быть восстановлено ЛАГ или родственным реагентом, когда целью являются аналоги соединения транс-Маркуша 1b-МДО, в которых R3=CH3. Для соединения транс-Маркуша 1b-МДО может использоваться обработка, например,BCl3/(н-бутил)4NI для получения соединения транс-Маркуша 1b. Исходя из соединения Маркуша 1b-6 (для синтеза такого соединения см. описание синтеза соединения 25), может использоваться обработка, например, Pd/C и газообразным водородом для получения соединения цис-Маркуша 1b-7. Расщепление амидной группы может давать соединение цис-Маркуша 1b-8. Прямое N-алкилирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II в примере 2f1, или восстановительное аминирование, например, согласно условиям, описанным здесь для превращения промежуточного соединения II в примере 2h1, может использоваться для получения соединения цис-Маркуша 1b-МДО. Как для описанного выше транс-ряда,-9 018011 обработка, например, BCl3/(н-бутил)4NI может использоваться для получения соединения цис-Маркуша 1b, которое может быть обратно превращено в соединение цис-Маркуша 1b-МДО посредством реакции сCH2ClBr или родственным реагентом в присутствии основания для получения соединения цис-Маркуша 1b-МДО, например, согласно условиям, описанным здесь для синтеза примера 3b1. Обработка соединения цис-Маркуша 1b соответствующими хлорангидридами кислот в ТФУ может использоваться для получения соединения цис-Маркуша 1b-ди(сложный эфир), например, как описано здесь для синтеза примера 4 а 1. Данные ди(сложные эфиры) могут быть подвергнуты гидролизу до исходных катехоламинов соединения цис-Маркуша 1b. Для получения аналогов соединения цис-Маркуша 1b-МДО, в которых R3 может быть определен как CH2R4, может использоваться восстановление, как описано здесь. Полезные промежуточные соединения для получения соединений по изобретению. Следующие промежуточные соединения являются полезными при получении соединений по изобретению: Следующий раздел общих методов синтеза для получения промежуточных соединений будет представлен следующими конкретными примерами. Общая методика получения бензо[g]хинолиновых катехоламинов. Региоселективное литирование 1,2,6-триметоксинафталина [который может быть получен как описано в Taber, Neubert, Rheingold; J. Am. Chem. Soc, 124(42), 12416 (2002)] с последующей обработкой I2,например, согласно описанным здесь условиям для синтеза соединения 5, дает субстрат для реакции Хека с акрилонитрилом, следуя литературной методике для близкого по структуре соединения [Mellin,Hacksell; Tetrahedron, 43(22), 5443 (1987)]. Через пять дополнительных стадий, как описано здесь, можно получить ключевое промежуточное соединение II. Данное вещество может быть разделено с применением СФХ в препаративном масштабе. Затем с энантиомеров снимали защитные группы и функционализировали атом азота либо прямым алкилированием, восстановительным аминированием, либо двухстадийным ацилированием/восстановлением. В заключение, защищенный катехоламин подвергали удалению защиты в стандартных условиях путем обработки 48% HBr или BBr3.- 10018011 Получение промежуточных соединений II и III. К перемешиваемому раствору соединения 4 (26,2 г; полученное как описано у Taber, Neubert,Rheingold; J. Am. Chem. Soc, 124(42), 12416 (2002 в сухом ТГФ (200 мл) под аргоном и при -78C медленно добавляли втор-бутиллитий (1,2 М в циклогексане, 110 мл). Раствор перемешивали при -78C в течение 3 ч. Добавляли раствор йода (30,5 г) в сухом ТГФ (50 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем перемешивали в течение еще 10 мин при -78C. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl (100 мл), воды (240 мл) и Et2O (240 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором сульфита натрия (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали отгонкой непрореагировавшего исходного вещества. Остаток дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан) с получением твердого вещества с примесью, которое очищали осаждением из EtOAc/гептана, получая 11,46 г соединения 5. К суспензии соединения 5 (3,41 г) в сухом ацетонитриле (10,7 мл) в реакционном сосуде для микроволнового облучения добавляли акрилонитрил (1,19 мл) Pd(OAc)2 (73 мг) и триэтиламин (1,48 мл). Сосуд запечатывали и смесь нагревали в течение 40 мин при 145C микроволновым облучением. Данную процедуру проводили еще два раза (используя всего 10,23 г соединения 5). Сырые реакционные смеси объединяли и отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между Et2O (300 мл) и 2 М HCl (150 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырое вещество (7,34 г) очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан) с получением 5,23 г соединения 6 в виде смеси изомеров олефина. 3-(3,7,8-Триметоксинафталин-2-ил)пропионитрил (соединение 7). Соединение 6 (5,23 г) растворяли в CHCl3 (15 мл) и 99% EtOH (100 мл). Добавляли 10% Pd/C (0,8 г) и раствор гидрировали в течение 45 мин при давлении водорода 3 бара (3105 Па), используя шекер Парра. Отфильтровывали катализатор, фильтрат пропускали через небольшой слой силикагеля (элюент: 99%EtOH). Выход: 4,91 г соединения 7 в виде белого твердого вещества. Соединение 7 (5,0 г) растворяли в 99% EtOH (150 мл) и смесь нагревали до кипения в атмосфере аргона. Добавляли металлический натрий (5 г) небольшими кусочками в течение 3 ч. Смесь кипятили в течение дополнительных 2 ч перед тем, как перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем ее снова нагревали до кипения и добавляли дополнительно металлический натрий (3,68 г) и смесь кипятили в течение ночи. После охлаждения на бане лед/вода реакцию гасили путем добавления твердого хлорида аммония (20 г) и воды (25 мл). Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой нейтрализовали 37% HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением масла. Данное вещество растворяли в ТГФ (50 мл) и обрабатывали Boc2O (2,34 г) и Et3N(1,78 мл) при комнатной температуре. Через 6 дней летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан). Это обеспечивало соединение 8 с примесью(3,5 мл) и смесь кипятили в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, используя толуол для азеотропного удаления воды. Это обеспечивало соединение 9 с примесью (0,89 г) в виде желтого масла. Рацемический трет-бутиловый эфир транс-6,7-диметокси-3,4,4 а,5,10,10 а-гексагидро-2Hбензо[g]хинолин-1-карбоновой кислоты (соединение 11). Соединение 9 (0,89 г) растворяли в MeOH (10 мл) и добавляли NaCNBH3 (0,19 г). Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь охлаждали на бане лед/вода перед тем,как гасили 2 М HCl в Et2O (1 мл). Смесь распределяли между Et2O (50 мл), водой (50 мл) и 2 М NaOH(10 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (350 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением свободного амина с примесью (соединение 10). Данное вещество растворяли в ТГФ (25 мл) и обрабатывали Boc2O (0,68 г) и Et3N (0,86 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан) с получением 1,18 г рацемического соединения 11 с незначительным количеством примеси. СФХ-разделение энантиомеров рацемического трет-бутилового эфира транс-6,7-диметокси 3,4,4 а,5,10,10 а-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин-1-карбоновой кислоты (соединения 11A и 11 В). Соединение 11 (19,7 г) разделяли на энантиомеры с применением хиральной СФХ на приборе Ber- 12018011(85:15), Метод: постоянный градиент со скоростью потока 50 мл/мин. Сбор фракций проводили путем УФ-детектирования при 230 нм. Быстро элюируемый энантиомер (4aR,10aR-энантиомер; соединение 11 А): 9,0 г белого твердого вещества. Медленно элюируемый энантиомер (4aS,10aS-энантиомер; соединение 11 В): 8,1 г белого твердого вещества. Соединение 11 А (0,54 г), растворенное в MeOH (15 мл), обрабатывали 5 М HCl в Et2O 7,5 (мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и твердое вещество сушили в вакууме с получением 0,44 г промежуточного соединения II в виде белого твердого вещества. Следовали методике, описанной для промежуточного соединения II выше, используя энантиомерное исходное вещество (соединение 11 В; 0,52 г) для получения 0,38 г промежуточного соединения III в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 1,31 мин. Определение абсолютной конфигурации промежуточных соединений II и III. Абсолютную конфигурацию примера 2d2 определяли методом рентгеноструктурного анализа и обеспечивали однозначное определение стереохимии промежуточных соединений II и III и, следовательно, их производных. Общая методика получения МДО-катехоламинов. Катехоламин гидробромид обрабатывали CH2BrCl или подобным реагентом в присутствии основания для получения метилендиокси (МДО) катехоламина [общие ссылки на данное превращение, см., например, Gensler, Samour; J. Org. Chem., 18(1), 9, (1953); Cabiddu, Cadoni, De Montis, Fattuoni, Melis, Usai;Tetpahedron, 59(24), 4383 (2003); для ссылок с катехоламинами см.: Ram, Neumeyer, J. Org. Chem., 46(13),2830 (1981); Nichols, Brewster, Johnson, Oberlender, Riggs, J. Med. Chem., 33(2), 703 (1990)]. Общая методика превращения катеколаминов в диацилкатехоламины. Катехоламин гидробромид обрабатывали ацилхлоридом, используя ТФУ в качестве растворителя. Неочищенные диацилкатехоламины очищали хроматографией на оксиде алюминия [для ссылки на данное превращение см., например, Wikstrm, Dijkstra, Cremers, Andren, Marchais, Jurva, WO 02/14279 A1,New aporphine esters и their use в therapy]. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)бензо[1,3]диоксол (соединение 19). 5-Хлорметилбензо[1,3]диоксол (12,7 г; соединение 18), чей синтез описан в литературе [см., например, Bourry, Akue-Gedu, Rigo, Henichart, Sanz, Couturier, J. Heterocycl. Chem, 40, 989 (2003)], смешивали с бис-(пинаколато)дибором (18,9 г), фосфатом калия (47,4 г), ацетатом палладия(II) (0,17 г) и трифенилфосфином (0,59 г) в колбе. Добавляли 1,4-диоксан (100 мл) и смесь нагревали до кипения в течение ночи. Сырую смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали небольшим количеством EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором NaCl, сушили(Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и фильтровали через силикагель для получения соединения 19 в виде масла (14,4 г). Этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметилникотиновой кислоты (соединение 20). Соединение 19 (31 г) растворяли в ДМФА (300 мл). К раствору добавляли этил-2-хлорникотинат(11,6 мл), трифенилфосфин (3,1 г), ацетат палладия(II) (0,9 г) и фосфат калия (51 г). Полученную смесь нагревали при 80C в течение ночи. Затем добавляли еще этил-2-хлорникотинат (11,6 мл) и смесь нагревали до 100C в течение 24 ч. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, и неорганическое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой экстрагировали 1 М водной HCl. Водный слой подщелачивали 25% водным NH3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc) для получения соединения 20 с примесью (4,5 г) в виде масла. Этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение 21). Соединение 20 (1,0 г) растворяли в АсОН (3 мл) и гидрировали (1 бар (105 Па над PtO2 при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2 М водным NaOH и ДХМ. Органический слой сушили(MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением соединения 21 (0,85 г) в виде масла. Этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1-пропионилпиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение 22). Соединение 21 (0,84 г) растворяли в ДХМ (10 мл) перед добавлением DIPEA (1,0 мл) и пропионилхлорид (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч перед тем, как реакцию гасили путем добавления нескольких капель 37% водной HCl и воды. Сырую смесь распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением соединения 22 (0,97 г). 2-(6-Бром-бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1-пропионилпиперидин-3-карбоновая кислота (соединение 24). Соединение 22 (0,87 г) растворяли в ТГФ (5 мл) и обрабатывали 2 М водным NaOH (10 мл) при 60C в течение ночи. Сырую смесь экстрагировали с помощью 2-метил-ТГФ. Органический слой перемешивали с 1 М водной лимонной кислотой перед тем, как экстрагировали 2-метил-ТГФ, сушили(MgSO4) и концентрировали в вакууме для получения соединения 23 в виде твердого вещества. Данное вещество растворяли в ДМФА (10 мл) и обрабатывали NBS (0,44 г) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли МТБЭ и дважды промывали 1 М водным HCl. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме для получения соединения 24 (0,67 г) в виде твердого вещества. 5-Бром-7-пропионил-6 а,7,8,9,10,10 а-гексагидро-6 Н-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен-11-он(соединение 25). Соединение 24 (0,56 г) суспендировали в TFAA (6 мл) и добавляли ТФУ (4 мл). Смесь перемешивали при 80C в течение 5 ч. Реакцию гасили льдом/27% водным NaOH, и продукт экстрагировали в 2 метил-ТГФ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и- 14018011 концентрировали в вакууме для получения соединения 25 (0,34 г). Получение соединений по изобретению. Раскрытое здесь изобретение дополнительно иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. 2 а 1. (4aR,10aR)-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-Октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Промежуточное соединение II (19 мг) помещали в реакционный сосуд для микроволнового облучения и добавляли 48% HBr. Сосуд герметично закрывали септой и смесь перемешивали при 160C в течение 0,5 ч при микроволновом облучении. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ЖХ/МС. Выход соединения примера 2 а 1: 12,6 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 17): RT 1,48 мин, ELSD 95,9%, УФ 87,1%, МН+: 220,1. 2 а 2. (4aS,10aS)-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-Октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Промежуточное соединение III (16 мг) помещали в реакционный сосуд для микроволнового облучения и добавляли 48% HBr (1 мл). Реактор герметично закрывали и смесь перемешивали при 170C в течение 1 ч при микроволновом облучении. Выпавший продукт отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход соединения примера 2 а 2: 11 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 17): RT 1,27 мин,ELSD 88%, УФ 75,1%, МН+: 220,1. 2b1. (4aR,10aR)-1-Метил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Соединение 11 А (3270 мг) добавляли в три сосуда для микроволнового облучения с последующим добавлением сухого ТГФ (7,75 мл) и ЛАГ (1,0 М в ТГФ, 2,3 мл). Сосуды герметично закрывали и нагревали до 90C в течение 15 мин. Три сырые смеси выливали в лед/воду (30 мл) и промежуточное соединение экстрагировали в Et2O (350 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc). Полученное промежуточное соединение суспендировали в 48% HBr (4 мл) и обрабатывали при 150C в условиях облучения микроволнами в течение 0,5 ч. Выпавшее вещество выделяли и перемешивали с MeOH (10 мл) при 85C в условиях облучения микроволнами и фильтровали с получением продукта. Выход соединения примера 2b1: 289 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 25): RT 0,54 мин, ELSD 98,2%, УФ 93,8%, МН+: 234,1. 2b2. (4aS,10aS)-1-Метил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Следовали методике, описанной для примера 2b1, исходя из соединения 11 В (174 мг). Выход соединения примера 2b2: 121 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 17): RT 1,35 мин, ELSD 99,4%, УФ 100%, МН+: 234,0. Добавляли AcCl (0,13 г) и Et3N (0,34 г) к суспензии промежуточного соединения III (0,19 г) в ТГФ(4,4 мл) в реакционном сосуде для микроволнового облучения при комнатной температуре. Сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при 110C в течение 5 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/вода и по каплям добавляли ЛАГ (2 мл, 1 М в ТГФ). Полученный прозрачный раствор перемешивали при 80C в течение 10 мин при микроволновом облучении и затем выливали в лед с водой (20 мл) и экстрагировали Et2O (240 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc/Et3N) для получения 78 мг масла. Данное вещество помещали в реакционный сосуд для микроволнового облучения и добавляли 48% HBr (2 мл). Сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при 150C в течение 0,5 ч при микроволновом облучении. Реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры и выпадал коричневый осадок. Сырой продукт суспендировали в EtOH (1 мл) в реакционном сосуде для микроволнового облучения. Реактор герметично закрывали и смесь перемешивали при 90C в течение 5 мин при микроволновом облучении. Сосуд выдерживали при 4C в течение ночи и выпавшее вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 2 с 1: 51 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 0,56 мин, ELSD 98,6%, УФ 97,6%, МН+: 248,2. 2 с 2. (4aS,10aS)-1-Этил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Следовали методике, описанной в примере 2 с 1, используя энантиомерное исходное промежуточное соединение III (284 мг). Выход соединения примера 2 с 2: 122 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 0,56 мин, ELSD 98,9%, УФ 97,4%, МН+: 247,1. 2d1. (4aR,10aR)-1-н-Пропил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Соединение 11 А (0,5 г) растворяли в 99% EtOH (5 мл) и обрабатывали 2 М HCl в Et2O (4 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 10% водным NaOH (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 99% EtOH (5 мл) и обрабатывали пропионовым альдегидом (0,52 мл),NaCNBH3 (0,45 г) и АсОН (3 капли) в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (12,5 мл), водой (12,5 мл) и EtOAc (225 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc). Полученное промежуточное соединение обрабатывали 48% HBr (3 мл) при 150C в течение 1 ч в условиях облучения микроволнами перед тем, как смесь выдерживали при 4C в течение ночи. Выпавшее вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 2d1: 103 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 25): RT 0,77 мин, ELSD 99,1%, УФ 95,3%, МН+: 262,3. Следовали методике, описанной в примере 2d1, исходя из соединения 11 В (0,5 г). Выход соединения примера 2d2: 70 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 25): RT 0,70 мин, ELSD 99,0%, УФ 94,1%, МН+: 262,1. Небольшой образец примера 2d2 растворяли в MeOH и оставляли медленно кристаллизоваться при комнатной температуре на 2 месяца. Сформировавшиеся белые кристаллы собирали и исследовали методом рентгеноструктурного анализа (см. фиг. 2). 2 е 1. (4aR,10aR)-1-(2-Гидроксиэтил)-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диол трифторацетат. Добавляли Et3N (0,05 мл) и метоксиацетилхлорид (4 капли) к суспензии промежуточного соединения II (28 мг) в ТГФ (1,5 мл) в реакционном сосуде для микроволнового облучения при комнатной температуре. Сосуд герметично закрывали, и смесь перемешивали при 110C в течение 5 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям ЛАГ (0,25 мл, 1 М в ТГФ). Сырую смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду (2 мл) и экстрагировали Et2O (25 мл). Объединенные органические экстракты очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc/Et3N) для получения 11 мг масла. Данное вещество помещали в реакционный сосуд для микроволнового облучения и добавляли 48% HBr (0,5 мл). Сосуд герметично закрывали, и смесь перемешивали при 150C в течение 0,5 ч при микроволновом облучении. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ЖХ/МС. Выход соединения примера 2 е 1: 3,4 мг в виде масла. ЖХ/МС (методика 314): RT 0,45 мин, ELSD 99%, очень слабый УФ-сигнал при 254 нм, МН+: 263,8. 2f1. (4aR,10aR)-1-Аллил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения II (0,20 г) в ДМФА (7 мл) добавляли при комнатной температуре K2CO3 (0,17 г) и аллил бромид (0,09 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (315 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4),фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc/Et3N). Выход: 156 мг в виде прозрачного масла. Данное вещество растворяли в ДХМ (3,5 мл) и добавляли по каплям при -78C BBr3 (0,9 мл, 1 М в ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили при-78C медленным добавлением MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли Et2O (10 мл). Реакционную колбу выдерживали при 4C в течение 1 ч и выпавший продукт выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 2f1: 50 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 25): RT 0,72 мин, ELSD 99,7%, УФ 100%, МН+: 260,3. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения II (142 мг) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (105 мг) и пропаргилхлорид (45 мг). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (230 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали насыщенным раствором соли, сушили(Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение очищали хроматографией на силикагеле (MeOH/EtOAc/Et3N) с получением прозрачного масла. Данное вещество растворяли в ДХМ (3 мл) и при -78C по каплям добавляли BBr3 (0,8 мл, 1 М в ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили при -78C медленным добавлением MeOH(1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед концентрированием в вакууме. Сырой продукт очищали осаждением из MeOH/Et2O. Выход соединения примера 2g1: 25 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 25): RT 0,69 мин, ELSD 99,3%, УФ 100%,МН+: 258,3. 2h1. (4aR,10aR)-1-Циклопропил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения II (250 мг), NaCNBH3 (276 мг) в MeOH(2,5 мл) и АсОН (0,5 мл) добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,05 мл). Сосуд закрывали септой и смесь перемешивали при 75C в течение 12 ч. Сырую смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в EtOAc и очищали хроматографией на силикагеле(EtOAc) с получением масла. Данное вещество дополнительно очищали путем растворения его в EtOAc и экстракцией 0,5% HCl. Водный слой подщелачивали и затем экстрагировали EtOAc (225 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 48% HBr (1,5 мл) и нагревали до 150C в течение 45 мин в герметично закрытом реакционном сосуде для микроволнового облучения с помощью микроволнового облучения. Выпавшее вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 2h1: 91 мг в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 102): RT 0,60 мин, ELSD 99,2%, УФ 96,5%, МН+: 260,0. 2i1. (4aR,10aR)-1-Циклобутил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидробромид. Промежуточное соединение II (250 мг) растворяли в 1,2-дихлорэтане. Добавляли NaCNBH3 (280 мг) и циклобутанон (0,32 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли еще NaCNBH3 (60 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакцию гасили водой и водный слой экстрагировали 1,2-дихлорэтаном, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/Et3N) с получением масла (160 мг). 122 мг данного вещества растворяли в 48% HBr (3 мл) и нагревали до 150C в течение 15 мин при микроволновом облучении в герметично закрытом сосуде. Выпавшее вещество собирали фильтрованием,сушили в вакууме. Остаток подвергали препаративной ЖХ/МС-очистке. Выход соединения примера 2i1: 13,3 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 102): RT 0,73 мин, ELSD 100%, УФ 76,4%, МН+: 274,0. Промежуточное соединение II (567 мг) обрабатывали бензилбромидом (0,36 мл) и K2CO3 (472 мг) в сухом ДМФА (20 мл) в течение 0,75 ч. Сырую смесь выливали в воду (20 мл) и промежуточное соединение экстрагировали EtOAc (330 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан) для получения белого твердого вещества (234 мг). 220 мг данного вещества обрабатывали 48% HBr (6,5 мл) при 160C в течение 0,5 ч в условиях облучения микроволнами. Выпавшее промежуточное соединение промывали MeOH и сушили для получения белого твердого вещества(180 мг). 160 мг данного вещества обрабатывали Cs2CO3 (326 мг), CH2BrCl (49 мкл) в ДМФА (2 мл) при 110C в условиях облучения микроволнами в течение 0,5 ч. Добавляли еще Cs2CO3 (300 мг) и CH2BrCl(160 мкл) и смесь нагревали до 120C в течение 0,5 ч в условиях облучения микроволнами. Сырую смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным раствором соли (220 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гептан) для получения твердого вещества (94 мг). Данное вещество вводили в реакцию с 10% Pd/C (50 мг), пятью каплями 37%HCl и водородом (3 бар (3105 Па в MeOH (20 мл) на 2 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество сушили в вакууме для получения примера 3a1 в виде белого твердого вещества (79 мг). ЖХ/МС (методика 25): RT 0,90 мин, ELSD 99,8%, УФ 95,6%, МН+: 232,1. 3b1. (6aR,10aR)-7-Метил-6,6 а,7,8,9,10,10 а,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен. Соединение примера 2b1 (700 мг), Cs2CO3 (1,7 г), CH2BrCl (0,22 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали до 110C в течение 0,5 ч в герметично закрытом реакционном сосуде для микроволнового облучения с помощью микроволнового облучения. Необработанную смесь очищали, пропуская ее через слой силикагеля (MeOH/ДХМ). Выход соединения примера 3b1: 7 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 23 Соединение примера 2 с 1 (475 мг), Cs2CO3 (1,2 г), CH2BrCl (0,15 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали до 110C в течение 0,5 ч в герметично закрытом реакционном сосуде для микроволнового облучения под действием микроволнового облучения. Необработанную смесь очищали, пропуская через слой силикагеля (MeOH/ДХМ). Выделенное вещество растворяли в MeOH и добавляли 2 М HCl в Et2O, затем Et2O. Выпавший продукт выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 3c1: 15 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 23). RT 0,87 мин, ELSD 94,8%, УФ 90,9%, МН+: 260,0. Соединение примера 2d1 (7,80 г), Cs2CO3 (18,6 г), CH2BrCl (2,2 мл) и ДМФА (18 0 мл) нагревали до 100C в течение 1 ч в атмосфере аргона. Необработанную реакционную смесь переносили в делительную воронку и разбавляли льдом/водой (300 мл). Полученную смесь экстрагировали Et2O (3300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH) с получением бледно-красного твердого вещества, которое растворяли в MeOH (25 мл) и высаживали в форме гидрохлоридной соли добавлением 2 М HCl в Et2O (20 мл) и Et2O (100 мл). Высаженный продукт выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход соединения примера 3d1: 5,1 г. ЖХ/МС (методика 111): RT 0,70 мин, ELSD 100%, УФ 97,0%, МН+: 274,0. 4 а 1. (4aR,10aR)-7-Ацетокси-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6-иловый эфируксусной кислоты трифторацетат. Добавляли AcCl к перемешиваемой суспензии соединения примера 2 а 1 (90 мг) в ДХМ (1 мл) и ТФУ(3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали препаративной ЖХ/МС-очистке. Объединяли фракции, содержащие соединение примера 4 а 1, и удаляли ацетонитрил путем концентрирования в вакууме. Оставшийся водный раствор лиофилизовали в вакууме. Выход соединения примера 4 а 1: 49 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 1,33 мин, ELSD 99,5%, УФ 98,7%, МН+: 304,0. 4 а 2. (4aR,10aR)-7-Ацетокси-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-6-иловый эфируксусной кислоты трифторацетат. Следовали методике, описанной для примера 4 а 1, исходя из соединения примера 2 а 2 (30 мг). Выход соединения примера 4 а 2: 21 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 1,33 мин,ELSD 99,5%, УФ 98,5, МН+: 304,0. 4b1. Добавляли PivCl (0,064 мл) к перемешиваемому раствору соединения примера 2b1 (41 мг) в ТФУ(0,7 мл) при 0C. Раствор перемешивали при 0C в течение 5 мин, после чего добавляли еще PivCl(0,128 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали его в вакууме и остаток подвергали препаративной ЖХ/МС-очистке. Собирали фракции, содержащие соединение примера 4b1, удаляли ацетонитрил путем концентрирования в вакууме, и водный остаток лиофилизовали в вакууме с получением продукта. Выход соединения примера 4b1: 7 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 2,27 мин, ELSD 99,6%, УФ 77,6%, МН+: 401,2. Соединение примера 2b2 (18 мг) обрабатывали AcCl (56 мкл) в ТФУ (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ЖХ/МС. Собирали фракции, содержащие соединение примера 4b2, удаляли ацетонитрил путем концентрирования в вакууме, и водный остаток лиофилизовали в вакууме с получением продукта. Выход соединения примера 4b2: 6 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 1,33 мин,ELSD 99,8%, УФ 93,7%, МН+: 318,0. 4 с 2. (4aS,10aS)-6-Ацетокси-1-этил-1,2,3,4,4 а,5,10,10 а-октагидробензо[g]хинолин-7-иловый эфируксусной кислоты трифторацетат. Получали аналогично примеру 4b1 из соединения примера 2 с 2 (32 мг). Выход соединения примера 4 с 2: 7 мг в виде твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 1,41 мин, ELSD 98,6%, УФ 53,2%, МН+: 332,2. 4d1. Соединение примера 4d1 получали аналогично примеру 4b1, исходя из соединения примера 2d1 (44 мг). Выход соединения примера 4d1: 14 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 14): RT 2,45 мин, ELSD 97,7%, УФ 83,9%, МН+: 430,2. 5d1. Рацемический цис-1-пропил-6,6 а,7,8,9,10,10 а,11-октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен. Соединение 25 (0,34 г растворенное в ТГФ (5 мл добавляли к суспензии ЛАГ (0,3 г) в ТГФ (5 мл) при 0C. Смесь перемешивали в течение 40 мин, затем гасили льдом/водой и подщелачивали 27% водным раствором NaOH. Продукт экстрагировали в 2-метил-ТГФ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (3 мл) и подвергали действию нескольких миллиграмм 5% Pd/C, 37% водной HCl (10 капель) и водорода (3 бар (3105 Па при 50C в течение 1 ч и дополнительно при комнатной температуре (давление водорода 1 бар (105 Па в течение ночи. На следующее утро добавляли дополнительно несколько миллиграмм 5% Pd/C, и смесь гидрировали (3105 Па) при 50C в течение ночи (данную процедуру повторяли несколько раз в течение в общей сложности четырех дней). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2 М водным раствором NaOH и ДХМ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и разводили 2 М HCl в Et2O и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH и обрабатывали 2 МHCl в Et2O при 0C. Выпавший продукт выделяли фильтрованием. Выход соединения примера 5d1: 53 мг в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (методика 111): RT 0,71 мин, ELSD 100%, УФ 61%, МН+: 274,1. Аббревиатуры и список использованных химических реактивов. Были использованы следующие аббревиатуры. В данном параграфе также перечислены использованные химические реактивы вместе с их коммерческим источником (не включено для стандартных растворителей).AcCl=ацетилхлорид (например, Aldrich 23, 957-7), ACh=ацетилхолин, АсОН=уксусная кислота,БА=болезнь Альцгеймера, АРМВ (ADME)=абсорбция-распределение-метаболизм-выведение, Аллилбромид (например, Fluka 05870), AlCl3=алюминия хлорид (например, Aldrich 29, 471-3), D=удельное оптическое вращение, BBr3=трибромид бора (использованный в виде раствора в ДХМ; Aldrich 17, 893-4),Boc2O=ангидрид Вос/ди-трет-бутилдикарбонат (например, Aldrich 19, 913-3), насыщенный раствор соли=насыщенный водный раствор хлорида натрия, БСА=бычий сывороточный альбумин, (вторбутил)литий (использованный в виде раствора в циклогексане; например Aldrich 19, 559-6),цАМФ=циклический аденозинмонофосфат, целит=вспомогательный материал для фильтрования,CH2BrCl=бромхлорметан (Aldrich 13, 526-7), CH3I=метилйодид/йодметан (например, Aldrich 28, 956-6),клетки СНО=клетки яичника китайского хомячка, ClAcCl=хлорацетилхлорид (например, Aldrich 10, 4493), Cs2CO3=карбонат цезия (Aldrich 441902), CuI=йодид меди(I) (Aldrich 215554), циклобутанон (например, Aldrich C9, 600-1), циклопропилметилбромид/(бромметил)циклопропан (Aldrich 24, 240-3),ДА=дофамин, D1=рецептор D1 дофамина, D2=рецептор D2 дофамина, D3=рецептор D3 дофамина,D4=рецептор D4 дофамина, D5=рецептор D5 дофамина, ДХМ=дихлорметан/метиленхлорид, 1,6-дибром 2-нафтол (например, Aldrich D4, 180-5), ДМФА=диметилформамид, ДМСО=диметилсульфоксид, LД 0 ФА=лево-3,4-дигидроксифенилаланин, DOPAC=3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (метаболит ДА), EC50=концентрация, требующаяся для индуцирования ответа, находящегося посередине между фоновым уровнем и максимальным ответом, для соединения, о котором идет речь, ELSD=детекция светорассеяния испаренного образца, Et3N=триэтиламин, Et2NH=диэтиламин, EtOAc=этилацетат, этил-2 хлорникотинат (например, ABCR AV20359), 99% EtOH=абсолютный этанол, этилмагнийбромид (используемый в виде 3 М раствора в Et2O; Aldrich 18, 987-1), Et2O=диэтиловый эфир, [(1 этоксициклопропил)окси]триметилсилан (Aldrich 332739), этиленгликоль=1,2-этандиол, 35% Н 2 О 2=35% водный раствор перекиси водорода (например, Aldrich 34, 988-7), ELIPR=флуоресцентный планшетный спектрофотометр, ФТС=фетальная телячья сыворотка, ч=часы, 48% HBr=48% водный раствор бромоводорода, 18%/37% HCl=18%/37% водный раствор хлороводорода, 1 М HCl/2 М HCl=1 М/2 М водный раствор хлороводорода (если конкретно не указано иное в виде 2 М раствора в Et2O, который является коммерчески доступным,например(например, Aldrich 31, 144-8), 1 М/9 М NaOH=1 M/9 M водный раствор гидроксида натрия,NAOMe=метилат натрия (используемый в виде приблизительно 5 М раствора в метаноле; например Aldrich 15, 625-6), NPA=N-н-пропилапоморфин, 6-ОНДА=6-гидроксидофамин, ФСБ=фосфатно-солевой буферный раствор (0,02 М натрий фосфатный буфер с 0,15 М хлоридом натрия, pH доведено до 7,4),БП=болезнь Паркинсона, ПФК=предфронтальная кора, Pd/C=палладий на угле (например, Aldrich 20,569-9), Pd(OAc)2=ацетат палладия(II) (Alfa Aesar 010516), пиперониловый спирт (например, Aldrich P4,940-6), ФК=фармакокинетика, СПДК=синдром периодических движений конечностями, пропаргилхлорид (например, Aldrich 14,399-5), пропионовый альдегид (например, Aldrich 58, 812-4), ПТСК=паратолуолсульфоновой кислоты гидратNaHCO3=насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, насыщ. NH4Cl=насыщенный водный раствор хлорида аммония, ПК=подкожное, СФХ=сверхкритическая флэш-хроматография, металлический- 22018011 натрий (например, Aldrich 28, 205-7), трет=третичный, TBAI=йодид тетра-н-бутиламмония (например,Aldrich 14, 077-5), ТФУ=трифторуксусная кислота, TFAA=трифторуксусной кислоты ангидрид,ТГФ=тетрагидрофуран (высушенный над молекулярными ситами 4), ТСХ=тонкослойная хроматография, СН(ОСН 3)3=триметилортоформиат (например, Aldrich 30, 547-2), УФ=чистота по ультрафиолетовому излучению (если не указано другое при 254 нм). Фармакологические испытания.D1 цАМФ-тестирование. Способность соединений к стимулированию или ингибированию D1-рецепторопосредованного образования цАМФ в клетках CHO, стабильно экспрессирующих рекомбинантный D1-рецептор человека,определяли следующим образом. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при концентрации 11000 клеток/лунку за 3 дня до эксперимента. В день эксперимента клетки один раз промывали предварительно нагретым буфером G (1 мМ MgCl2, 0,9 мМ CaCl2, 1 мМ ИБМК (3-изобутил-1-метилксантин) в ФСБ (фосфатно-солевой буферный раствор и начинали тестирование путем добавления 100 мкл смеси 30 нМ А 68930 и тестируемого соединения, разведенного в буфере G (антагонизм), или тестируемого соединения, разведенного в буфере G (агонизм). Клетки инкубировали в течение 20 мин при 37C и реакцию останавливали путем добавления 100 мкл буфера S (0,1 М HCl и 0,1 мМ CaCl2) и планшеты держали при 4C в течение 1 ч. Добавляли 68 мкл буфера N (0,15 М NaOH и 60 мМ NaOAc) и планшеты встряхивали в течение 10 мин. Переносили 60 мкл реакции в планшеты cAMP FlashPlate (DuPont NEN), содержащие 40 мкл 60 мМ ацетата натрия рН 6,2 и добавляли 100 мкл IC mix (50 мМ ацетат натрия рН 6,2, 0,1% азид натрия, 12 мМ CaCl2, 1% БСА(бычий сывороточный альбумин) и 0,1510-6 Ки (5550 Бк)/мл 125I-цАМФ). После 18 ч инкубирования при 4C планшеты промывали один раз и считывали в счетчике Wallac TriLux.D2 цАМФ-тестирование. Способность соединений к стимулированию или ингибированию D2-рецепторопосредованного ингибирования образования цАМФ в клетках СНО, трансфицированный D2-рецептором человека, определяли следующим образом. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при концентрации 8000 клеток/лунку за 3 дня до эксперимента. В день эксперимента клетки один раз промывали предварительно нагретым буфером G (1 мМ MgCl2, 0,9 мМ CaCl2, 1 мМ ИБМК в ФСБ) и начинали анализ путем добавления 100 мкл смеси 1 мкМ хинпирола, 10 мкМ форсколина и тестируемого соединения в буфере G (антагонизм) или 10 мкМ форсколина и тестируемого соединения в буфере G (агонизм). Клетки инкубировали 20 мин при 37C и реакцию останавливали путем добавления 100 мкл буфераS (0,1 М HCl и 0,1 мМ CaCl2) и планшеты держали при 4C в течение 1 ч. Добавляли 68 мкл буфера N(0,15 М NaOH и 60 мМ ацетата натрия) и планшеты встряхивали в течение 10 мин. Переносили 60 мкл реакции в планшеты cAMP FlashPlate (DuPont NEN), содержащие 40 мкл 60 мМ NaOAc pH 6,2 и добавляли 100 мкл IC mix (50 мМ ацетат натрия рН 6,2, 0,1% азид натрия, 12 мМ CaCl2, 1% БСА и 0,1510-6 Ки(5550 Бк)/мл 125I-цАМФ). После 18 ч инкубирования при 4C планшеты промывали один раз и считывали в счетчике Wallac TriLux.D5-тестирование. Концентрационно-зависимая стимуляция высвобождения внутриклеточного Ca2+ под влиянием дофамина в hD5-трансфицированных клетках CHO-Ga16. Клетки загружали фтор-4, красителем - индикатором кальция, в течение 1 ч. Кальциевый отклик (изменение флуоресценции) наблюдали с помощью(EC50) усредняли из двух ячеек для каждой экспериментальной точки и наносили на график с концентрациями лекарственного вещества (см. фиг. 1 для дофамина). Кривые концентрационных эффектов для агонистов строили при добавлении различных концентраций к различным лункам, используя флуоресцентный планшетный спектрофотометр (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Кривые соответствовали сигмоидальному уравнению "доза-эффект"I=Imax/(1+(ЕС 50/[Агонист])n), где значение EC50 является концентрацией агониста, которая производила половину максимальной активации, и n представляет собой коэффициент Хилла. Подборы кривых осуществляли, используя программное обеспечение Graphpad Prism 4 (Сан-Диего, Калифорния).D1/D2 анализ. Агонисты дофамина могут обладать активностью к либо D1-подобным рецепторам, D2-подобным рецепторам, либо обоим. Мы использовали ротационный отклик у крыс с односторонними 6-ОНДАпоражениями для оценки соединений на их способность стимулировать оба типа рецепторов и индуцировать вращение [Ungerstedt, Arbuthnott, Brain Res., 24, 485 (1970); Setler, Sarau, Zirkle, Saunders, Eur. J.Pharmacol, 50(4), 419 (1978); Ungerstedt, Herrera-Marschitz, Jungnelius, Stahle, Tossraan, Zetterstrom, в "Advances в Dopamine Research" (Kohsaka, Ed.), Pergamon Press, Oxford, p. 219 (1982)]. Эксперименты состояли из определения минимальной эффективной дозы (МЭД), чтобы индуцировать вращение в случае исследуемого соединения. После того как МЭД было определено, второй эксперимент осуществляли,чтобы определить МЭД соединения для преодоления блокирования Немонапридом (МЭДнемонаприд). Немонаприд является D2-подобным антагонистом, который блокирует D2-подобный рецептор, поэтому- 23018011 любые наблюдаемые вращения могут зависеть от активности при D1-подобном рецепторе. В заключение, после того как стала известна МЭДнемонаприд, проводили третий эксперимент, используя дозу МЭДнемонаприд и наблюдая эффект D1-подобного антагониста, только SCH 23390, D2-подобного антагониста, только Немонаприда и, в заключение, эффект комбинированного применения SCH 23390 и Немонаприда. Данный третий эксперимент подтверждал активность соединения в отношении обоих рецепторов,так как каждый антагонист в одиночку мог только частично ингибировать ротационный отклик, индуцируемый тестируемым соединением, в то время как применение комбинации полностью блокировало все вращения у крыс [Arnt, Hytell, Psychopharmacology, 85(3), 346 (1985); Sonsalla, Manzino, Heikkila, J. Pharmacol Exp. Ther., 247(1), 180 (1988)]. Данную модель валидировали, используя Апоморфин в качестве контрольно-проверочного соединения для смешанных D1-подобный/D2-подобный агонистов. Модель для определения превосходства. Апоморфин и L-ДОФА способны реверсировать нарушение подвижности на модели сильного истощения дофамина у мыши. Как Апоморфин, так и L-ДОФА стимулируют D1- и D2-подобные рецепторы дофамина. Прамипексол, агонист D2-подобных рецепторов, является неэффективным в данной модели. Несколько указанных здесь соединений были протестированы в данной модели и показали профиль,аналогичный Апоморфинину и L-ДОФА в том отношении, что они способны восстанавливать локомоцию у мышей. Таким образом, данные соединения "превосходят" другие соединения, такие как Прамипексол, мишенью которых являются только D2-подобные рецепторы. Модель дискинезии. Исследовали дискинетический профиль нескольких соединений по изобретению, используя описанную в литературе животную модель [Lundblad, Andersson, Winkler, Kirik, Wierup, Cenci, Eur. J. Neurosci., 15(1), 120 (2002)]. В данной модели несколько соединений по изобретению приводили к меньшей дискинезии, чем L-ДОФА или Апоморфин у не подвергавшихся действию психотропных веществ животных. Несколько соединений по изобретению, кроме того, значительно больше уменьшали индуцированную L-ДОФА дискинезию, чем наблюдали при переводе животных с L-ДОФА на Прамипексол. Методы - культура клеток. Конструкт экспрессии D5 человека (ч D5) делали, используя модифицированный вектор pEXJ. Стабильная линия клеток, экспрессирующая промискуитетный белок Galphal6 G человека (CHO-Ga16), была куплена у Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния. Клетки выращивали в среде HAMS F-12 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния), содержащей 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка), 1% L-глутамина и 1% пенициллин/стрептомицин (П/С), при 37C в 5% CO2. За 48 ч до тестирования клетки CHO-Ga16 кратковременно трансфецировали ДНК рецептора hD5, используя методику LIPOFECTAMINE Plus (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) и оставляли расти в течение 1 дня в сыворотке и П/С-свободной среде. За 24 ч до тестирования hD5-трансфицированные клетки CHO-Ga16 высевали с плотностью 10000 клеток на лунку в черные 384-луночные планшеты с прозрачным дном, предварительно обработанные поли-Dлизином (Becton Dickinson, США). Затем клетки культивировали в среде для роста клеток HAMS F-12,содержащей 1,5% ФТС, 1% L-глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина (П/С) при 37C в 5% CO2. Методы - анализ активации внутриклеточного кальция. Для определения концентрации свободного внутриклеточного кальция ([Ca2+]i) культуральную среду заменяли свежеприготовленным загрузочным буфером. Загрузочный буфер содержит 1X HBSS (Invitrogen), 20 мМ HEPES (Sigma), 0,1% БСА (Sigma), 1,5 мкМ Фтор-4-АМ (Molecular Probes) и 2,5 мМ пробенецида (свежеприготовленный) (Sigma). Планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37C и 5% CO2 и промывали три раза отмывочным буфером. Промывочный буфер содержит те же компоненты, как в загрузочном буфере за исключением Фтор-4-АМ. Затем клетки помещали в флуоресцентный планшетный спектрофотометр (FLIPR, Molecular Devices), чтобы контролировать флуоресценцию клеток до и после добавления различных соединений. Интересующие соединения разводили в промывочном буфере до 4 конечной концентрации и отбирали аликвоты в прозрачный круглодонный планшет. Возбуждали краситель при длине волны 488 нм,используя лазер на ионах аргона, и детектировали сигнал, используя эмиссию стандарта при 510-570 нм[Sullivan, Tucker, Dale, Methods Mol. Biol., 114, 125 (1999)]. Получали кривые концентрационного эффекта для агонистов путем добавления различных концентраций к различным лункам. Измеряли относительную флуоресценцию путем вычитания фоновой из максимальной флуоресценции после добавления лекарственного вещества. Затем данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения FLIPR и GraphPad Prism 4. Антагонистическую активность соединений анализировали по ингибированию ими сигнала, вызываемого лигандами-агонистами. Клетки предварительно инкубировали с соединениями при увеличивающихся концентрациях и затем стимулировали с помощью агонистов, используя описанные выше методы.- 24018011 Анализ in vitro гепатоцитов. Замороженные собранные гепатоциты самца крысы (Sprague Dawley) и собранные гепатоциты человека у 10 доноров (мужчин и женщин) были куплены у Vitro Technologies Inc., BA, США. Клетки размораживали при 37C в водяной бане, живые клетки подсчитывали и высевали в общем количестве 100 мкл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (высокое содержание глюкозы) с 5 мМ буфера Hepes в 96-луночные планшеты с содержанием в каждой лунке 250000 и 500000 клеток/мл для гепатоцитов крысы и человека соответственно. Инкубации начинали через 15 мин преинкубации и останавливали в моменты времени 0, 5, 15, 30 и 60 мин для гепатоцитов крыс и 0, 30, 60, 90 и 120 мин для гепатоцитов человека. Инкубации останавливали путем добавления равных объемов ледяного ацетонитрила, содержащего 10% 1 М HCl. После центрифугирования инъецировали 20 мкл супернатантов в ВЭЖХ-колонку Atlantis dC18 3 мкм, 1502,1 мм в.д. (Waters, Массачусетс, США). Подвижная фаза имела следующий состав: А: 5% ацетонитрила, 95% H2O, 3,7 мл/л 25% водный NH3, 1,8 мл/л муравьиной кислоты. Подвижная фаза В: 100% ацетонитрил и 0,1% муравьиной кислоты. Скорость потока была 0,3 мл/мин. Градиент устанавливали от 0 до 75% В с 5 мин по 20 мин и элюат анализировали, используя масс-спектрометр Q-TOFmicro (Waters, Массачусетс, США). Образование продукта/метаболита подтверждали путем точного измерения масс и сравнения с синтезированным стандартом, дающим совпадающие времена удерживания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение структуры IR3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, циклопропила, циклобутила, аллила, пропаргила, гидроксиэтила, 3-фторпропила и 2-фторэтила; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 2. Соединение по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, нпропила, аллила и пропаргила. 3. Соединение по п.1, где R3 представляет собой метил или н-пропил. 4. Соединение по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и гидроксиэтила. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно является, по существу, чистым трансдиастереоизомером. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является, по существу, чистым (6aR,10aR)энантиомером. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой (6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-октагидро-1,3 диокса-7-азациклопента[a]антрацен или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (6aR,10aR)-7-метил-6,6 а,7,8,9,10,10 а,11 октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой (6aR,10aR)-7-этил-6,6 а,7,8,9,10,10 а,11-октагидро 1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой (6aR,10aR)-7-н-пропил-6,6 а,7,8,9,10,10 а,11 октагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]антрацен или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли по любому из пп.1-10 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и вспомогательных веществ. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративных расстройств у млекопитающего. 13. Применение соединения по п.12 для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона или болезни Хантингтона у млекопитающего. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения психозов, импотенции, почечной недостаточности, сердечной недостаточности или гипертонии у млекопитающего.