Композиции и способы для профилактики и лечения ран

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАН В изобретении предлагаются композиции и способы активации быстрого заживления и/или регенерации пораженной ткани, возникающей в результате раны, включающие введение субъекту,нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции,включающей натриевую соль (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона (ON 01210.Na) и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящая заявка заявляет приоритет из предварительной заявки США No. 61/316932, поданной 24 марта 2010 г., содержание которой включается в настоящий документ посредством ссылки полностью. Область изобретения Настоящее изобретение относится в основном к положительным эффектам, полученным посредством введения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики кожных ран у теплокровных животных, таких как млекопитающие, и в особенности у людей. Предпосылки изобретения Соединения ,-ненасыщенных арилсульфонов представляют собой низкомолекулярные соединения, регулирующие киназы, которые были разработаны для модифицирования схем распределения клеточного цикла в раковых клетках, подвергнутых радиотерапии, и они были названы потенциальным кандидатом для исследований в радиопротекции. Эти соединения описываются в патентах США 6656973 и 6667346, которые, в частности, включаются в настоящий документ посредством ссыпки полностью. Определенные соединения ,-ненасыщенных арилсульфонов и конкретные составы относительно суспензий и/или водных композиций этих соединений были также ранее описаны в РСТ заявке WO 2007/016201 и РСТ заявке WO 2008/105808, содержания которых, в частности, включаются в настоящий документ посредством ссылки полностью.,-Ненасыщенные арилсульфоны, в частности ,-ненасыщенные бензилстирилсульфоны, продемонстрировали значительную и избирательную системную защиту нормальных клеток от радиационноиндуцированного повреждения у животных. Было также продемонстрировано, что соединения ,ненасыщенных арилсульфонов проявляют защиту ДНК, костного мозга, стволовых клеток, клеток гастроинтестинальных крипт и уменьшение интенсивности цитопении от радиации. Эти классы соединений,как было показано, обладают антипролиферативной активностью и избирательностью при цитолизе пролиферирующих клеток, таких как опухолевые клетки, а не нормальные клетки. Радиопротекция, обеспечиваемая соединениями ,-ненасыщенного арилсульфона, достигается через уровни регуляции проапоптозных белков, таких как р 53, а также его последующих регуляторов р 21,Вах, с-Abl и р 73 с указанием на то, что эти соединения могут избавить клетки от р 53-зависимого апоптоза, индуцированного ионизирующим излучением; Sanchita P. Ghosh et al., Radiation Protection by a NewChemical Entity, Ex-Rad: Efficacy and Mechanisms, Radiation Research, 171, 000-000 (2009). В то время как апоптоз был ранее описан для многих физиологических процессов, одна область только в последнее время находилась в стадии исследования, которая представляет собой заживление кожных ран. Апоптоз жизненно важен для нормального заживления ран, в особенности при удалении воспалительных клеток и образовании рубца. По мере того как популяции клеток быстро пролиферируют во время восстановления ткани, клеточный рост балансируется апоптозом. Воспалительные клетки,например, должны быть удалены для того, чтобы началась следующая стадия заживления ран. В противном случае, непрекращающееся воспаление может привести к незаживающим ранам. Подобным образом, в грануляционной ткани должна снизиться насыщенность клетками, чтобы превратиться в рубец. Недавнее исследование выявило некоторые из ключевых ролей апоптоза в процессе заживления ран. Роль проапоптозного белка Р 21 в модуляции и заживлении ран была ранее продемонстрированаMichelle Olive и соавт. "р 21 modulats arterial wound repair "в J. Clin Invest.; 118(6): 2050-2061, 2008. Было продемонстрировано, что р 21 является ключевым посредником пролиферации сосудов в ответ на повреждение, что р 21 модулирует заживление ран артерий и его активность является существенной для регуляции клеточной пролиферации и воспаления после повреждения артерий в местных клетках сосудов. Патент США 6486210 раскрывает соединения ,-ненасыщенного арилсульфона, который продемонстрировал апоптотические и противораковые химиотерапевтические активности путем связывания с целевыми рецепторными тирозинкиназами, такими как митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK),что приводит к регулированию киназного каскада (например, киназный каскад Ras/Raf/MEK/ERK). Наиболее изученный путь MAPK включает внеклеточные сигнал-регулируемые киназы, которые составляют киназный каскад Ras/Raf/ MEK/ERK (Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci., 20, 18 (1995. Как только этот путь активируется разными стимулирующими веществами, MAPK фосфорилирует различные белки, включая некоторые транскрипционные факторы, которые перемещаются в ядро и активируют транскрипцию генов. Отрицательная регуляция этого пути может остановить каскад этих событий. Было показано, что MAPK играет особо важную роль в пролиферации и контроле гемопоэтических прогениторных клеток; Masayuki Towatari et al. The Journal of Biological Chemistry, 270, 4101-4107 (1995.) Также было показано, что MAPK вовлекается в активацию остеогенной дифференцировки стволовых клеток взрослых, и полагают, что коммитирование клеток в остеогенную или адипогенную линию дифференцировки управляется активацией или ингибированием членов семейства митоген-активируемой протеинкиназы; Rama K. Jaiswal et al., The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.Vol. 275, No. 13, p. 9645-9652 (2000). Стволовые клетки, включая гемопоэтические стволовые клетки, играют очень важную роль во множестве различных процессов в организме. Например, лейкоцитарные гемопоэтические клетки явля-1 022360 ются важными в поддержании защитных сил организма против заболевания; моноциты, макрофаги и лимфоциты вовлекаются в потенцирование ответов организма на инфекцию и опухоли, в то время как гранулоциты вовлекаются в преодоление инфекции, паразитов и опухолей. Тромбоциты, другие гемопоэтические клетки, образуют важный элемент в гемостатическом механизме через инициирование образования тромба путем их адгезии друг к другу и к пораженным поверхностям и путем высвобождения факторов, которые принимают участие в образовании фибринового сгустка. Эритроциты главным образом вовлекаются в транспорт кислорода. Рекрутинг стволовых клеток и/или прогениторных клеток важен в ряде применений, связанных с воспалением и заживлением ран. Васкулогенез, который включает рост сосудов, происходящих от эндотелиальных прогениторных клеток, является примером такого процесса. Васкулогенез, а также ангиогенез, процесс, путем которого образуются новые кровеносные сосуды из существующих капилляров, и факторы, которые регулируют эти процессы, являются важными в воспалении и заживлении ран, и также способствуют патологическим состояниям, таким как опухолевый рост, диабетическая ретинопатия,ревматический артрит и хронические воспалительные заболевания (см., например, пат. США No. 5318957; Yancopoulos et al., Cell, 93:661-4 (1998); Folkman et al., Cell 87; 1153-5 (1996) и Hanahan et al.,Cell, 86:353-64 (1996. Как ангиогенез, так и васкулогенез включают пролиферацию эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки выстилают стенки кровеносных сосудов; капилляры содержат почти полностью эндотелиальные клетки. Ангиогенный процесс включает не только усиленную пролиферацию эндотелиальных клеток, но также содержит каскад дополнительных событий, включая секрецию протеаз эндотелиальными клетками, разрушение базальной мембраны, миграцию через окружающий матрикс, пролиферацию,выравнивание, дифференцировку в трубкообразные структуры и синтез новой базальной мембраны. Васкулогенез включает рекрутинг и дифференцировку мезенхимальных клеток в ангиобласты, которые затем дифференцируются в эндотелиальные клетки, которые затем образуют сосуды de novo (см., например, Folkman et al., Cell, 87: 1153-5 (1996. Существует повышенный интерес в терапевтических протоколах, которые хорошо переносятся субъектом, но которые имеют высокую эффективность в осуществлении стимуляции стволовых клеток и/или рекрутинга прогениторных клеток для лечения воспаления и воздействия на заживление ран. Способы и композиции настоящего изобретения удовлетворяют этим и другим давно испытываемым потребностям с помощью следующего изобретения. Краткое описание настоящего изобретения Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, обеспечивает способы и композицию для активации быстрого заживления и/или регенерации пораженной ткани, возникающей вследствие раны,включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение из (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона или его функционального производного, и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная фармацевтическая композиция активирует быстрое заживление и/или регенерацию пораженных тканей при сохранении первоначальной композиции ткани и минимизировании осложнений и рубцевания. В одном варианте осуществления введение субъекту осуществляют до получения раны, одновременно с образованием или получением раны или после образования раны или их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления введение субъекту осуществляют до получения раны. В другом варианте осуществления введение субъекту осуществляют приблизительно за 4 ч до получение раны и/или приблизительно за 24 ч до получения раны. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит соединение из (Е)4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона, такое как, например, ON 01210.Na. В другом варианте осуществления ON 01210.Na формулируют в водном растворе, при этом композиция содержит от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл ON 01210.Na, a сорастворитель содержит водорастворимый полимер, включая в качестве примера, а не ограничения полиэтиленгликоль(PEG), полипропиленгликоль,полиглицерин, DMA, пропиленгликоль, глицерин, этанол, сорбит и изопропиловый спирт или их комбинацию в количестве от приблизительно 25 и до приблизительно 90% вес./об., где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. Композицию вводят через некоторые пути, включая в качестве примера, а не ограничения, парентеральные пути, топические пути, оральные пути или их комбинацию. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ контролирования или облегчения боли, уменьшения тяжести воспаления, связанного с раной или пораженными тканями, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение из (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона или его функционального производного; где субъект, обработанный композицией, демонстрирует ускоренный процесс заживления по сравнению с контрольными необработанными субъектами. В одном варианте осуществления процесс заживления происходит по меньшей мере в четыре раза быстрее у субъектов, обработанных композицией настоящего изобретения, в отличие от контрольных необработанных субъектов при измерении через 3 дня от получения раны. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ смягчения или уменьшения интенсивности симптомов нарушений, касающихся деструкции тканей или дисфункции и боли или симптомов, связанных с ранами у млекопитающих, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение из(Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона или его функционального производного, в комбинации с одним или несколькими противовоспалительными соединениями; и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, где указанная фармацевтическая композиция ингибирует один или несколько компонентов воспалительного пути и где тяжесть указанных симптомов уменьшается у млекопитающих. В одном варианте осуществления рана представляет собой резаную рану, рваную рану, проникающую рану, прободающую рану, колотую рану, открытую рану или поверхностную рану, или их комбинацию. В другом варианте осуществления рана является последствием заболевания или нарушения, хирургической операции, несчастного случая или их комбинации. В еще одном варианте осуществления рана представляет собой наружную рану, внутреннюю рану или их комбинацию. Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидными для среднего специалиста в данной области, учитывая то, что известно в настоящем уровне техники, учитывая следующие графические материалы и описание настоящего изобретения и учитывая формулу изобретения. Краткое описание графических материалов Чертеж иллюстрирует значительное повышение интенсивности в заживлении ран у субъектов, предобработанных композицией, содержащей ON 01210.Na. Процент закрытия ран был показан для 3 классов субъектов, а именно субъектов, предобработанных ON 01210.Na за 24 ч до нанесения раны, субъектов, предобработанных ON 01210.Na за 4 ч до нанесения раны, и субъектов, предобработанных плацебо(отрицательный контроль). Детальное описание изобретения Определения. Как используется в настоящем документе, выражение "цитокин"- это родовое понятие для белков,выделенных одной клеточной популяцией, которые действуют на другую клетку как межклеточные посредники. Примерами таких цитокинов являются фактор некроза опухолей (TNF или ); колониестимулирующие факторы (CSFs), такие как макрофагальный-CSF (М-CSF), гранулоцитарно-макрофагальныйCSF (GM-CSF); и гранулоцитарный-CSF (G-CSF), интерлейкины (ILs), такие как IL-1, IL-2, IL-8, IL-12 или IL-18; и другие полипептидные факторы, включая фактор, ингибирующий лейкемию (LIF) и kitлиганд (KL). Как используется в настоящем документе, выражение цитокин включает белки из естественных источников или из рекомбинантной клеточной культуры и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью. Как используется в настоящем документе, "приблизительно" относится к числовым значениям, которые находятся в диапазоне 10% выше или 10% ниже установленного числового значения. Как используется в настоящем документе, числовой диапазон включает все его количества целых чисел. В данном документе подразумевается, что перечислением любых установленных диапазонов перечисленные диапазоны также включают все эти заданные количества целых чисел в промежутке перечисленного диапазона. Например, в диапазоне от приблизительно 75 и до 100% включаются числовые значения от 76 до 99%, от 77 до 98% и т.д., фактически без перечисления каждого установленного при этом диапазона. Как используется в настоящем документе, "терапия", в общем, применяется для включения всех клинических применений, включая диагностику, профилактику, лечение и уменьшение интенсивности симптомов раны и заболеваний, и нарушений, связанных с раной. В данном контексте выражение "рана" обозначает телесное повреждение с разрушением нормальной целостности тканевых структур. Это выражение также предназначено для охвата выражений "изъязвление", "повреждение", "некроз" и "язва". Обычно выражение "изъязвление" является популярным выражением для почти любого повреждения кожи или слизистой оболочки, а выражение "язва" означает локальный дефект или полость поверхности органа или ткани, которые образуются путем отторжения некротической ткани. Повреждение в основном относится к любому тканевому дефекту и т.д. Некроз связан с омертвевшей тканью, полученной в результате инфекции, повреждения, воспаления или инфарктов. Существует часто определенное совпадение между применением выражений "рана" и "язва" и "рана" и "изъязвление", кроме того, выражения часто применяют произвольно. Следовательно, как упоминалось выше, в данном контексте выражение "рана" охватывает выражение "язва", "повреждение", "изъязвление " и "инфаркт", и эти выражения все без исключения применяют, если не указано иное. Выражение "рана", применяемое в данном контексте, также обозначает любую рану (см. ниже классификацию ран) и на любой отдельной стадии в процессе заживления, включая стадию, перед тем, как инициируется любое заживление. Настоящее изобретение связано с профилактикой/и или лечением раны и связанным с воспалением повреждением тканей. Настоящее изобретение, в частности, направлено на терапевтические способы лечения локализованного и системного воспаления, связанного с ранами, а также лечения разнообразных заболеваний, которые связаны с раной и/или происходят от раны. В общем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу активации быстрого заживления и/или регенерации пораженных тканей, возникающих в результате раны, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ,-ненасыщенный бензилстирилсульфон или его функциональное производное и фармацевтически приемлемый наполнитель. Не будучи связанным с любым отдельным механизмом действия, одним возможным механизмом для композиции настоящего изобретения является мобилизация, усиление направленной миграции, и/или рекрутинг стволовых клеток, и/или прогениторных клеток к месту раны или повреждения. Также, не будучи связанным с любым отдельным механизмом действия, еще один возможный механизм действия для композиции настоящего изобретения происходит через регуляцию (подавление и/или стимуляцию) экспрессии и синтеза молекул воспаления, включая цитокины (например, IL-1, IL-2,IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa или ), оксид азота, реактивные промежуточные продукты кислорода(ROI), лейкотриены и/или простагландины, или любую одну или несколько из известных биологических молекул, вовлеченных в пути сигнальной трансдукции воспаления и т.д. Поскольку антицитокиновые или антивоспалительные средства, такие как ,-ненасыщенные бензилстирилсульфоны и их функциональные производные, могут мобилизировать, усиливать направленную миграцию и/или рекрутировать стволовые клетки и/или прогениторные клетки к месту повреждения, эти соединения обладают способностью ингибировать отек и воспалительную реакцию и таким образом лечить или предотвращать заболевания, где воспаление способствует патологическому процессу. Соответственно в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ активации быстрого заживления и/или регенерации пораженной ткани, возникающей в результате раны,включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функционального производного и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная фармацевтическая композиция подавляет синтез цитокинов, или любую одну или несколько из известных биологических молекул, вовлеченных в пути сигнальной трансдукции воспаления, приводящих к блокаде воспаления или сниженному иммунному ответу или их комбинации. Раны, которые лечат с использованием способов и композиций настоящего изобретения, могут быть острыми и/или хроническими ранами. Острые раны - это те раны, которые заживают в кратчайшие сроки, в пределах 30 дней (или 60 дней у диабетиков). Хронические раны включают, но без ограничений,пролежни, послеоперационные раны, раны при повреждении спинного мозга, ожоги, химическииндуцированные раны и раны из-за нарушений кровеносных сосудов. Примерами ран, которые можно предотвратить и/или лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются, например, асептические раны, ушибленные раны, резаные раны, царапины, авульсии, раздавленные раны, порезы, пулевые раны, колотые раны, рваные раны, непроникающие раны (т.е. раны, в которых нет разрыва кожи, но есть повреждение в нижележащих структурах), открытые раны, проникающие раны, прободающие раны, септические раны, поверхностные раны и т.д. Примерами изъязвлений являются пролежни, афтозные стоматиты, диабетические изъязвления, хромовые изъязвления, изъязвления герпесом, травматические дифтериты и т.д. Примерами язв являются, например, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва, вызванная подагрой, диабетическая язва, гипертензивная ишемическая язва, варикозная язва, язва нижних конечностей (венозная язва), подъязычная язва, подслизистая язва, симптоматическая язва, трофическая язва, тропическая язва, венерическая язва, например, вызванная гонореей (включая уретрит, эндоцервицит и проктит), среди прочих. Виды ран, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают в качестве примера, а не ограничения, i) общие раны, такие как, например, хирургические, травматические, раны при повреждении спинного мозга и раны вследствие нарушений в кровеносных сосудах, инфекционные, ишемические, термические, химические и буллезные раны; ii) раны, специфичные для ротовой полости, такие как, например, постэкстракционные раны, эндодонтические раны, в особенности в связи с лечением кист и абсцессов, язв и повреждений бактериального, вирусного или аутоиммунного происхождения,механические, химические, термические, инфекционные и лихеноидные раны; герпесные язвы, афтозный стоматит, острый язвенно-некротический гингивит и синдром жжения языка являются специфическими примерами; и iii) раны на коже, такие как, например, неоплазма, ожоги (например, химический, термический), повреждения (бактериальные, вирусные, аутоиммунные), укусы и хирургические разрезы. Другой путь классификации ран, такой как i) небольшая потеря тканей вследствие хирургических разрезов, незначительные царапины и незначительные укусы или как ii) значительные потери тканей. Последняя группа включает ишемические язвы, пролежни, фистулы, разрывы, тяжелые укусы, термические ожоги и раны донорского участка (в мягких и твердых тканях) и инфаркты. Заживление ран и образование рубца. Раны могут возникать от многих источников, как очевидно из списка выше. Разрез, созданный хирургом, травма в результате удара тупым предметом или омертвение тканей, вызванное разнообразными заболеваниями, являются некоторыми примерами, но все раны независимо от их природы подвергаются похожему процессу заживление ран. Заживление ран происходит в три раздельные фазы. Первая фаза представляет собой фазу воспаления, что отличается воспалением на месте травмы. Эта фаза является критической для заживления и включает обширную клеточную миграцию. Вторая фаза заживления ран представляет собой фазу пролиферации, которая характеризуется эпителизацией, ангиогенезом, образованием гранулированной ткани и отложением коллагена. Ангиогенез, который включает образование новых капилляров, используется для доставки питательных веществ и поддержания грануляции. Без образования новых капилляров в ране требуемые питательные вещества не в состоянии достичь раны, приводя к образованию хронически незаживаемой раны. Конечная стадия заживления ран представляет собой фазу созревания, где фибробласты дифференцируются с образованием коллагена. Расположения матрикса соединительной ткани и коллагена подвергаются стягиванию, таким образом приводя к образованию рубцовой ткани. Хотя образование рубца является само по себе критическим для заживления ран,к сожалению, чрезмерное образование рубца может иметь дополнительные косметические и/или патологические последствия. Композиция настоящего изобретения является эффективной на одной или нескольких раздельных фазах ранения. В одном варианте осуществления композиции и способы настоящего изобретения запускают надлежащий порядок заживления, требуемый при всех формах ран, и, следовательно, предотвращают деструктивные биохимические реакции, типично вызываемые раной. Образование рубца происходит во всех тканях, а побочные эффекты образования рубца включают,например, но без ограничений, келоид, гипертрофические рубцы, ожоговую контрактуру и склеродермию на коже; сужение канала, спайки и хронический панкреатит в желудочно-кишечном тракте; цирроз и атрезию желчных протоков в печени; интерстициальный фиброз и бронхопульмональную дисплазию в легком; ревматическое заболевание и аневризму желудочка в сердце; ретролентальную фиброплазию и диабетическую ретинопатию в глазе; потерю передачи в нервах; анкилоз и остеоартрит в костях и гломерулонефрит в почке и т.д. Действительно способность раны к заживлению с минимальным образованием рубца может оказывать сильное действие на пациента и на медицинскую или хирургическую практику. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения является эффективной против ожога. Существуют различные типы ожога, такие как термически индуцированные ожоги, термически индуцированные контролируемые ожоги, химические ожоги, лучевые ожоги, электрические ожоги,ледяные ожоги или ожоги, вызванные воздействием молнии, которые можно предотвращать и/или обрабатывать композициями и способами настоящего изобретения. Существуют различные степени ожогов,включая ожоги первой степени, второй степени, третьей степени или четвертой степени, или любую их комбинацию. Путем предотвращения, и/или лечения, и/или снижения интенсивности воспаления возможно ингибировать сложные химические изменения, которые часто становятся детерминирующими факторами в результатах пациента. Композиция настоящего изобретения сокращает эти химические изменения, заставляя организм реагировать путем, как бы после меньшей травмы, такой как мягкая рана или порез,вместо более серьезной раны. После мягкого пореза или раны организм начинает закупоривать рану тромбоцитами, так что может начаться стадия заживления. Это нормальный ответ, который активирует репарацию травмированной области. В другом варианте осуществления композиции и способы настоящего изобретения прямо или косвенно препятствуют микроорганизмам проникать в место ранения путем активации заживления ран. Пациенты будут, следовательно, также страдать меньше, потому что они остаются свободными от различных инфекций, обычно связанных с типичной раной. Композиция, таким образом, препятствует раневым повреждениям прогрессировать до большей тяжести. Применение композиций и способов настоящего изобретения предотвращает, лечит и/или снижает интенсивность повреждения тканей, что является питательной средой для микроорганизмов в большинстве ран. Способность вмешиваться в цикл инфицирования может остановить процесс заболевания. Сниженная степень инфицирования объясняет сниженную тяжесть заболевания, нарушений и деформаций, которые являются нормальными последствиями ранения. Инфицирования грамположительными и грамотрицательными бактериями обычно развиваются после ранения. Деструктивные последствия этих патофизиологических фаз связаны с MOD (множественная дисфункция органов) на ранней стадии. Перемещение микроорганизмов можно предотвратить, если область утечки плазмы может быть заблокирована. В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения предотвращают аккумуляцию нейтрофилов и высвобождение ими свободных кислородных радикалов и различных протеаз путем ограничения воспаления, таким образом препятствуя дополнительному повреждению тканей. В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения используется, чтобы прямо или косвенно предотвращать и/или лечить многочисленные раны, связанные с ответными реакциями на заболевание (ADR). Список типичных ADR включает, но без ограничений, компартмент-синдром, аци-5 022360 доз, острую почечную недостаточность, острый тубулярный некроз, целлюлит, вторичный пароксизм,контрактуры, сниженную перфузию конечного органа, эндотоксемию, экзотоксемию, гангрену, нозокомиальную пневмонию (50% пациентов с повреждением от ожога/ингаляции дыма проявляют этот тип),ARDS (синдром острой дыхательной недостаточности), вентиляторно-ассоциированную пневмонию,сепсис, септический шок, тромбоэмболическое осложнение и другие связанные с раной заболевания с компонентом воспаления, такие как, но без ограничений, анемия, рак, острая сердечная недостаточность,сниженная перфузия конечного органа, дерматомиозит (DM), дерматит, пневмония с альвеолярным протеинозом, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (ВООР), хроническая аспирационная липоидная пневмония, внебольничная пневмония (САР), пневмония, вызванная коронавирусами,пневмония, вызванная криптококками, пневмония, вызванная, хламидиями, десквамативная интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония, пневмония, вызванная haemophilus influenza, вызванная(связанная с дерматомиозитом-DM), пневмония, вызванная pasteurella multocida, пневмоцистная (РСР) пневмония, пневмония, вызванная pseudomonas aeraginosa, респираторная синцитиальная вирусная инфекция, некротизирующая пневмония, вызванная стафилококками, туберкулезная пневмония, обыкновенный интерстициальный пневмонит (UIP), пневмония, вызванная вирусом varicella zoster, синдром токсического шока и токсический эпидермальный некроз (TEN). Другие заболевания, касающиеся ран или изъязвлений, которые можно успешно лечить или предотвращать согласно настоящему изобретению, представляют собой в качестве примера, а не ограничения, раны при сибирской язве, столбняк, газовую гангрену, скарлатину, рожу, паразитарный сикоз, фолликулиты, контагиозное импетиго или буллезное импетиго и т.д. В другом варианте осуществления композиции и способы настоящего изобретения, включающие,-ненасыщенные бензилстирилсульфоны и их функциональные производные, являются полезными для лечения боли, связанной с и/или предотвращать заболевание или нарушение, часто сопровождающее рану или пораженную ткань, где указанное заболевание или нарушение выбирают из группы, включающей ишемию миокарда, тканевую и связанную с мышцами ишемию, ишемию, связанную с конечностями, инсульт, сепсис, амиотрофический латеральный склероз (ALS), пароксизмы, распространение инсультов после первоначального повреждения тканей, функциональное повреждение мозга на фоне первичных и вторичных опухолей мозга, локальное повреждение мозга на фоне менингита или абсцесса мозга, вирусный менингит, вирусный энцефалит и/или локальное повреждение мозга на фоне травмы,трансплантации органов или ткани, реакции трансплантат против хозяина, вызванных трансплантацией,аутоиммунными синдромами, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастению гравис, сахарный диабет I типа, ювенильный или поздно манифестирующий сахарный диабет, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит,постинфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматический полиартрит и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пемфигус, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермоз, крапивницу, ангиоэдему, васкулит, эритему, накожную эозинофилию, эритематозную волчанку, акне, гнездную алопецию, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с заболеванием Бехчета, кератит, герпетический кератит,эпителиальную дистрофию роговицы, глазной пемфигоид, язву Мурена, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, язвы желудка, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические заболевания кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротизирующий энтероколит, интестинальные повреждения, связанные с термическими ожогами, глютеновые заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, заболевание Крона, язвенный колит, ринит, экзему, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитикоуремический синдром, диабетическую нефропатию, миозит, синдром Гийена-Барре, полиневрит, мононеврит, радикулопатию, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическую интерстициальную пневмонию, дерматомиозит, фотоаллергическую чувствительность, кожную Т-клеточную лимфому, атеросклероз, аортитный синдром, нодозный полиартериит, миокардоз, склеродерму, гранулематоз Вегенера, синдром Сегрена, эозинофильный фасцит, повреждения десен, ишемически-реперфузионное повреждение органов, эндотоксиновый шок, псевдомембранный колит, колит, вызванный лекарственным средством или радиацией, ишемическую острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, рак легкого, эмфизему легких, дерматит мультиформную эритему, линеарный IgA зависимый буллезный дерматоз, канцерогенез, метастазирование карциномы, первичный биллиарный цирроз,склерозирующий холангит, частичное удаление печени, острый некроз печени, некроз, вызванный токсином, вирусный гепатит, цирроз, алкогольный цирроз, увеличение химиотерапевтического эффекта,цитомегаловирусную инфекцию, рак, травму и хроническую бактериальную инфекцию. Типичные примеры ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функционального произ-6 022360 водного, которые можно применять в профилактических и терапевтических способах лечения локализованного и системного воспаления, связанного с ранами, включают, например, но без ограничений, фармацевтические композиции, включающие одно или несколько из следующих соединений, которые можно применять отдельно или в комбинации с вторичным активным или неактивным лекарственным средством (например, противобактериальным, болеутоляющим, противовирусным и любой их комбинацией среди прочих). Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения ран или пораженных тканей, включающие введение в рану или пораженные ткани субъекта, нуждающегося в этом,терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение ,-ненасыщенного арилсульфона или его функционального производного и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.,-Ненасыщенные арилсульфоны могут принимать форму фармацевтически приемлемых солей. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" заключает в себе соли, обычно применяемые для образования солей щелочных металлов и для образования дополнительных солей из свободных кислот или свободных оснований. Предпочтительной солью, полезной для состава, является натриевая соль (ON 1210 Na). Способы применения. Таким образом, в его простейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения ран и предотвращения или лечения симптомов заболеваний и/или состояний в результате ранения путем введения соединения из ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности, соединения из ,ненасыщенных бензилстирилсульфонов. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам контролирования или облегчения боли путем снижения тяжести воспаления, связанного с раной или пораженными тканями, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности, соединение,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функционального производного; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавители. Настоящее изобретение также относится к способу активации быстрого заживления и/или регенерации пораженных тканей, возникающих в результате раны или заболевания, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности, соединение ,ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функциональное производное; и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная фармацевтическая композиция активирует быстрое заживление и/или регенерацию пораженных тканей при сохранении первоначальной композиции ткани и минимизировании осложнений и рубцевания. В одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ уменьшения интенсивности заболеваний, связанных с воспалительными медиаторами и системным ответом на ранение или повреждение ткани. Первоначальное воспаление и отек, сопровождающие рану или повреждение ткани, вовлекает метаболиты оксидантов и арахидоновой кислоты, которые активируют нейтрофилы и макрофаги с высвобождением цитокинов, включая, но без ограничений, фактор некроза опухоли, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12,IL-18, а также оксид азота. Эндотоксины от патогенов в ране и/или желудочно-кишечном тракте инициируют и усиливают воспаление и могут приводить к перемещению микроорганизмов через кишечник и вызывать патологию в отдаленных местах, на которые бы в противном случае не влияла травма. Септический ответ и его осложнения вызывается превышающими норму воспалительными медиаторами, полученными от хозяина, в особенности IL-1, IL-2, TNF, IL-8, NO, реактивные промежуточные продукты кислорода (ROI). Эти осложнения или "ответные реакции на заболевание" (ADR) вызываются отеком,воспалением и перемещением микробной флоры. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или уменьшения интенсивности воспалительной реакции, связанной с контролируемым терапевтическим термически индуцированным повреждением кожи, используемым при применении лазеров для лечения заболеваний и применении индуцированного термического повреждения в различных косметических методиках, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности,соединение ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функциональное производное и фармацевтический носитель или растворитель, где указанная фармацевтическая композиция предотвращает или снижает интенсивность воспалительной реакции и/или побочных эффектов, связанных с таким контролируемым терапевтическим термически индуцированным повреждением кожи. В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или уменьшения интенсивности побочных эффектов, связанных с контролируемым термически индуцированным повреждением кожи, используемым при удалении рубца и татуировки, эксцизии раковой опухоли, эксцизии полипов прижиганием, язв, лечении пролежневых язв (пролежни), акне, накожных грибковых ин-7 022360 фекций, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности, соединение ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функциональное производное и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная фармацевтическая композиция активирует быструю регенерацию пораженных тканей при сохранении первоначальной композиции ткани и минимизировании осложнений и рубцевания, связанных с термически индуцированным ожогом при одном или нескольких перечисленных условиях. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения или уменьшения интенсивности образования волдырей или боли, связанных с чрезмерным воздействием солнца,включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности,соединение ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ ограничения внутримолекулярных нуклеофильных реакций, которые происходят в большинстве путей, которые влияют на реактивность внутримолекулярных и межмолекулярных групп, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение ,-ненасыщенных арилсульфонов и, в частности, соединение ,-ненасыщенных бензилстирилсульфонов или их функциональное производное; и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. Число кислородных групп или ROI нестабильно при раневых повреждениях, а лечение композицией настоящего изобретения будет ингибировать эти свободные радикалы кислорода или оксиданты. В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения комбинированные терапии другими активными лекарственными средствами также в особенности предполагаются в данном документе. В частности, композиции настоящего изобретения можно вводить с одним или несколькими макролидными или отличными от макролидных антибиотиками, противобактериальными средствами, противогрибковыми средствами, противовирусными средствами, противопаразитарными средствами и/или противовоспалительными или иммуномодуляторными лекарственными препаратами или средствами. Примеры макролидных антибиотиков, которые можно применять в комбинации с композицией настоящего изобретения, включают, в том числе, следующие синтетические, полусинтетические или встречающиеся в природе соединения микролидных антибиотиков: метимицин, неометимицин, YC-17, литорин, эритромицин от А до F, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, флуритромицин, кларитромицин, даверцин, азитромицин, джозамицин, китазамицин, спирамицин, мидекамицин, рокитамицин,миокамицин, ланкацидин и производные этих соединений. Таким образом, эритромицин и соединения,получаемые из эритромицина, относятся к общему классу антибиотиков, известному как "макролиды." Примеры предпочтительного эритромицина и соединений, подобных эритромицину, включают эритромицин, кларитромицин, азитромицин и тролеандомицин. Дополнительные антибиотики, отличные от макролидных антибиотиков, описанных выше, которые являются подходящими для применения в способах настоящего изобретения, включают, например, любую молекулу, которая имеет тенденцию предотвращать, ингибировать или разрушать жизненные формы и в связи с этим, и как используется в настоящем документе, включают противобактериальные средства, противогрибковые средства, противовирусные средства и противопаразитарные средства. Эти средства можно выделить из организма, который продуцирует данное средство, или приобрести у коммерческого источника. Антибактериальные антибиотические средства включают, но без ограничений, пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы, цефамицины, карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды, гликопептиды,хинолоны, тетрациклины, макролиды, оксазолидиноны, стрептограмины и фторхинолоны. Примеры антибиотических средств включают, но без ограничений, линезолид (зивокс), дальфопристин, квинупристин, пенициллин G (регистрационный номер CAS.: 61-33-6); метициллин (регистрационный номер(регистрационный номер CAS.: 26787-78-0); тикарциллин (регистрационный номер CAS.: 34787-01-4); карбенициллин (регистрационный номер CAS.: 4697-36-3); мезлоциллин (регистрационный номер CAS.: 51481-65-3); азлоциллин (регистрационный номер CAS.: 37091-66-0); пиперациллин (регистрационный номер CAS.: 61477-96-1); имипенем (регистрационный номер CAS.: 74431-23-5); азтреонам (регистрационный номер CAS.: 78110-38-0); цефалотин (регистрационный номер CAS.: 153-61-7); цефазолин (регистрационный номер CAS.: 25953-19-9); цефаклор (регистрационный номер CAS.: 70356-03-5); цефамандол натрия формиат (регистрационный номер CAS.: 42540-40-9); цефокситин (регистрационный номер(регистрационный номер CAS.: 738-70-5); сульфаметоксазол (регистрационный номер CAS.: 723-46-6); нитрофурантоин (регистрационный номер CAS.: 67-20-9); рифампин (регистрационный номер CAS.: 13292-46-1); мупироцин (регистрационный номер CAS.: 12650-69-0); метронидазол (регистрационный номер CAS.: 443-48-1); цефалексин (регистрационный номер CAS.: 15686-71-2); рокситромицин (регистрационный номер CAS.: 80214-83-1); ко-амоксиклавуанат; комбинации пиперациллина и тазобактама; и их различные соли, кислоты, основания и другие производные. Противогрибковые средства включают, но без ограничений, тербинафина гидрохлорид, нистатин,амфотерицин В, гризеофульвин, кетоконазол, миконазола нитрат, флуцитозин, флуконазол, итраконазол,клотримазол, бензойную кислоту, салициловую кислоту, вориконазол, каспофунгин и сульфид селения. Противовирусные средства включают, но без ограничений, амантадина гидрохлорид, римантадин,ацикловир, фамцикловир, фоскарнет, ганцикловир натрия, идоксуридин, рибавирин, соривудин, трифлуридин, валацикловир, ванганцикловир, пенцикловир, видарабин, диданозин, ставудин, залцитабин, зидовудин, интерферон альфа и эдоксудин. Противопаразитарные средства включают, но без ограничений, пиретрины/пиперонил бутоксид,перметрин, йодохинол, метронидазол, диэтилкарбамазина цитрат, пиперазин, пирантела памоат, мебендазол, тиабендазол, празиквантел, альбендазол, прогуанил, инъекция хинидина глюконата, хинина сульфат, хлорохина фосфат, мефлохина гидрохлорид, примахина фосфат, атоваквон, ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) и пентамидина изетионат. В другом аспекте в способе настоящего изобретения можно, например, дополнить композицию введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких противовоспалительных или иммуномодуляторных лекарственных препаратов или средств. Под "иммуномодуляторными лекарственными препаратами или средствами" подразумеваются, например, средства, которые оказывают действие на иммунную систему, прямо или косвенно, например, путем стимулирования или подавления клеточной активности клетки иммунной системы, например Т-клеток, В-клеток, макрофагов или других антигенпрезентирующих клеток (АПК), или путем воздействия на компоненты вне иммунной системы, которые,в свою очередь, стимулируют, подавляют или модулируют иммунную систему, например гормоны, агонисты рецепторов или антагонисты и нейротрансмиттеры; иммуномодуляторами могут быть, например,иммуносупрессоры или иммуностимуляторы. Противовоспалительные или иммуномодуляторные лекарственные препараты или средства, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, но без ограничений, производные интерферона, например бетасерон, бета-интерферон; производные простана, илопрост, цикапрост; глюкокортикоид, например користол, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон; иммуносупрессоры, например циклоспорин A, FK-506, метоксален, талидомид, сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат; ингибиторы липоксигеназ, например зилейтон, антагонисты лейкотриенов, простагландины, пептидные производные,например АСТН и аналоги; антагонисты рецептора IL-1, IL-18 связывающий белок, активированный белок С (Зигрис), растворимые TNF-рецепторы; TNF-антитела; растворимые рецепторы интерлейкинов,других цитокинов, Т-клеточные белки; антитела к рецепторам интерлейкинов, других цитокинов и Тклеточные белки (текст каждой из вышеупомянутых ссылок определенно включен посредством ссылки в данном документе). Дополнительные применения. Настоящее изобретение также находит применения в аварийных комплектах, оснащенных для содержания фармацевтической композиции, включающей , ненасыщенные бензилстирилсульфоны или их функциональное производное, доступные для применения в каждом наборе для оказания первой помощи. В одном варианте осуществления топический состав композиции настоящего изобретения можно наносить на кожу немедленно после несчастного случая или повреждения. Например, такие аварийные комплекты были бы неоценимыми в быту для применения при аварийных бытовых несчастных случаях,в машине, включая связанные с местом жительства автотранспортные средства, автомобили для коммерческих перевозок и транспортные средства чрезвычайного противоаварийного реагирования, и полицейские транспортные средства. Настоящее изобретение также находит применения при всех типах солнечного ожога и может использоваться в уходе до и/или после воздействия солнца для предотвращения рака кожи, предотвращения образования волдырей, успокоения, охлаждения и снижения/устранения боли от солнечных ожогов. Настоящее изобретение также применимо в салонах для искусственного загара. Настоящее изобретение также находит применения во всех областях профессиональных применений, включая, например, больницы, неотложное лечение и лечение ожогов, врачебный кабинет, кабинет врача общей практики, транспортные средства аварийной службы и скорой медицинской помощи, отрасли промышленности с высокой степенью риска, противопожарные мероприятия, военное дело, военноморской флот, правоохранительные органы, механическую мастерскую, ремонт автомобилей, сварочные работы, рестораны т.д. Настоящая фармацевтическая композиция эффективна для людей, мышей и других млекопитающих, таких как ветеринарные животные, включая, без ограничения, собак, кошек, других домашних животных, лошадей, сельскохозяйственных животных и т.п. Состав фармацевтической композиции, дозировка и способ введения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения ,-ненасыщенного арилсульфона и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция также относится к композиции, которая дополнительно содержит одну или несколько активных или неактивных добавок. Согласно одному варианту осуществления композиция настоящего изобретения с ранозаживляющей активностью, как описано, выделенные и существенно очищенные соединения в фармацевтически приемлемом составе. Эти составы можно вводить стандартным путем. В конкретном варианте осуществления выражение "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регуляторным органом федерального или государственного управления или перечисленный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных, а в частности,на людях. Выражение "носитель" относится к растворителю, адъюванту, наполнителю или среде, с которыми вводят терапевтическое средство. Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая такие, как вазелин, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Вода представляет собой предпочтительный носитель, если фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Физиологические растворы, водные растворы декстрозы и глицерина могут также использовать в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия,сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. В одном варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, бывают на водной основе, хотя этанол является также предпочтительным основным компонентом составов, описанных в настоящем документе. Композиция при необходимости может также содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих добавок или добавок забуферивающих рН. Эти композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и т.п. В одном варианте осуществления композицию формулируют как суппозиторий с традиционными связывающими веществами и носителями, такими как триглицериды. Композиции настоящего изобретения можно составлять как нейтральные или в формах соли. Как используется в настоящем документе под "фармацевтически приемлемой солью" подразумевают те соли,которые являются в пределах объема результатов тщательной медицинской оценки подходящими для применения при контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и находятся в соответствии с допустимым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли включают те, что образованы анионами, которые происходят от соляной, фосфорной, уксусной, щавелевой, винной кислот и т.д., и те, что образованы катионами, ко- 10022360 торые происходят от натрия, калия, аммония, кальция, гидроксидов железа, изопропиламина, триэтиламина, 2-этиламиноэтанола, гистидина, прокаина и т.д. Соли можно приготовить in situ во время конечного выделения и очистки соединения настоящего изобретения или отдельно путем реагирования функциональной группы нейтрального основания с подходящей органической кислотой. Типичные соли, полученные посредством добавления кислоты, включают ацетат, адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат,бензол-сульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат,гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат,лактобионат, лактат, лауринат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2 нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат,толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Типичные щелочи или соли щелочноземельных металлов включают натриевую, литиевую, калиевую, кальциевую, магниевую и т.п., а также нетоксичный аммоний, как четвертичный аммоний и аммин катионы, включая, но без ограничений, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения предназначена для применения топически и непосредственно к ране. В этом варианте осуществления композиция находится в форме мази, бальзама или крема, которые распределяют непосредственно по поверхности раны и затем покрывают стандартной стерильной перевязочной подкладкой или другим соответствующим перевязочным материалом. В качестве альтернативы мазь, крем или бальзам настоящей композиции наносят прямо на перевязочную подкладку или другой соответствующий перевязочный материал. Предпочтительные пути введения композиций, описанных в настоящем документе, включают, например, парентеральное, назальное, топическое (включая буккальное и подъязычное) и оральное введения. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутривагинальное, интравезикальное (например, в мочевой пузырь), внутрикожное, внутричерепное, внутритрахеальное и эпидуральное введение. Соединения настоящего изобретения включают соединение ,-ненасыщенного бензилсульфона (например, ON 01210.Na) в комбинации по меньшей мере с одним стабилизирующим средством и фармацевтически приемлемым носителем. ON 01210.Na в таких составах может содержать от 0,1 до 99,99 вес.%. Под "фармацевтически приемлемым носителем" подразумевают любой носитель, растворитель или наполнитель, например водорастворимый полимер/сорастворитель, который совместим с другими ингредиентами состава и не вредный для субъекта. Пероральный состав может включать стандартные носители, такие как фармацевтически чистый маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны E.W. Martin в "Remington's Pharmaceutical Sciences". Такие композиции будут содержать терапевтически эффективное количество соединения, предпочтительно в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя так, чтобы обеспечить форму для правильного введения пациенту. Состав должен соответствовать способу введения. В еще одном варианте осуществления композицию формулируют для внутривенного введения людям. Обычно композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. В основном ингредиенты поставляют либо отдельно, либо смешивают вместе в единичной дозированной форме, например, как сухой лиофилизированный порошок или безводный концентрат в герметически закрытом контейнере, таком как ампула или сашет с указанием количества активного средства. Если композицию необходимо вводить посредством инфузии, ее можно распределить во флаконе для инфузий, содержащем стерильную фармацевтически чистую воду или солевой раствор. Если композицию необходимо вводить посредством инъекции, предусматривают ампулу со стерильной водой для инъекций или солевым раствором так, чтобы можно было перемешать ингредиенты до введения. К тому же в композицию настоящего изобретения можно ввести биоразлагаемые полимеры с учетом непрерывного высвобождения соединения, при этом полимеры имплантируют вблизи места, куда необходимо доставить лекарственное средство, например на месте раны, так, чтобы композиция медленно систематически высвобождалась. Осмотические мини-помпы можно также применять для обеспечения контролируемой доставки высоких концентраций композиции настоящего изобретения через катетер к представляющему интерес месту, как, например, прямо в ткань, которая поражена. Биоразлагаемые полимеры и их применение описано, например, подробно в Brem et al., J. Neurosurg., 74: 441-446 (1991),что включено в настоящем документе посредством ссылки полностью. Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и безводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые представляют собой изотонический состав с кровью предполагаемого реципиента; и водные и безводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие добавки и загустители. Фармацевтически приемлемые стерильные водные или безводные растворы включают в качестве примера, а не ограничения, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для рас- 11022360 творения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и безводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Составы можно представить в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и можно хранить в вакуум-сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Фармацевтические составы композиций для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены путем традиционных фармацевтических техник. Такие техники включают этап объединения активного ингредиента и фармацевтического носителя(ей) или наполнителя(ей). В основном составы приготавливают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем или обоими, и затем, если необходимо, придавая форму продукту. Конкретная доза и схема введения соединения для получения эффекта от заживления ран будут,конечно, определяться конкретными подробностями об отдельном пациенте, включая размер, вес, возраст и пол пациента, природу и стадию раны или сопутствующего заболевания, связанного с раной, которую лечат, агрессивность заболевания и путь введения. Например, можно использовать ежедневную дозировку от приблизительно 0,01 до приблизительно 150 мг/кг/сутки, более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В частности, предпочтительными являются дозы от приблизительно 1,0 до приблизительно 50,0 мг/кг/сутки, например доза от приблизительно 10,0 мг/кг/сутки. Дозу можно давать путем многократных введений, например два введения по 5 мг/кг. Более высокие или более низкие дозы также предполагаются. Лекарственные формы для топического введения фармацевтической композиции данного изобретение включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляций. Активное соединение перемешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Составы для глаз, глазные мази, порошки и растворы также предполагаются как находящиеся в составе объема данного изобретения. Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях данного изобретения можно варьировать так, чтобы получить количество активного соединения(ий), эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа в отношении отдельного пациента, композиций и способа введения. Отобранные уровни дозировки будут зависеть от активности отдельного фармацевтического соединения или его аналога настоящего изобретения, пути введения, тяжести патологического состояния, которое лечат, и состояния и предшествующей истории болезни пациента, которого лечат. Однако в пределах данной области техники для начала дозы фармацевтического соединения используют на уровнях более низких, чем требуются для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивают дозировку до тех пор, пока не достигнут необходимый эффект. Различные системы доставки известны и могут использоваться для введения композиции настоящего изобретения, т.е. инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и т.д. Соединения или композиции можно вводить вместе другими биологически активными средствами. Введение может быть системным или локальным. К тому же может быть необходимым внесение фармацевтических соединений или композиций настоящего изобретения в центральную нервную систему любым подходящим путем, включая внутриоболочечную и внутрижелудочковую инъекцию, чему может способствовать внутрижелудочковый катетер, например, присоединенный к резервуару, такому как резервуар Оммайя. Ингаляционное введение может также использоваться, т.е. путем применения ингалятора или распылителя и состава с аэрозольным средством. В пределах одного варианта осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно приготовить для топического введения в солевом растворе (в комбинации с любыми консервантами и противомикробными средствами, широко используемыми в препаратах для глаз) и вводить в форме глазных капель. Раствор или суспензию можно приготовить в их чистой форме и вводить несколько раз ежедневно субъекту до или после момента облучения. Альтернативно, фармацевтическую композицию, приготовленную, как описано выше, могут также вводить прямо в роговую оболочку. В пределах предпочтительных вариантов осуществления композицию приготавливают с мукоадгезивным полимером, который связывается с роговой оболочкой. Топическая терапия может также быть полезной профилактически при повреждениях роговой оболочки, которые, как известно, имеют высокую вероятность индуцирования ангиогенного ответа, таких как химические ожоги. В данных примерах лечение,вероятно в комбинации со стероидами, можно назначать непосредственно, чтобы помочь предотвратить последующие осложнения. Инъекции в форме с непрерывным высвобождением могут только потребоваться 2-3 раза в год. Стероид можно также добавлять в инъекционный раствор для снижения воспаления, полученного в результате инъекции самой по себе. В пределах других вариантов осуществления композицию настоящего изобретения можно помещать в любой участок, чтобы позволить ее длительное высвобождение в водянистую влагу. В конкретном варианте осуществления может быть необходимым введение фармацевтических соединений или композиций настоящего изобретения локально в область, нуждающуюся в профилактике и/или лечении раны; этого можно достигнуть для примера, а не в качестве ограничения, локальной инфузией, топическим нанесением, т.е. совместно с раневой повязкой после хирургической операции, инъекцией, посредством катетера, посредством суппозитория или посредством имплантата, при этом имплантат представляет собой пористый, не имеющий пор или гелеобразный материал, включая мембраны, такие как силастиковые мембраны или волокна. В одном варианте осуществления соединение или композиция может подаваться в систему с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может применяться помпа (см., Sefton,Biomed. Eng., 14: 201 (1987. В другом варианте осуществления могут использоваться полимерные материалы (см., Langer и Peppas, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23: 61 (1983) и Levy et al., Science,228: 190 (1985. В еще одном варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно помещать вблизи мишени, т.е. мозга, таким образом требуется только фракция системной дозы. Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются Langer в обзоре, Science, 249: 15271533 (1990). Количество соединения настоящего изобретения, которое будет эффективным при лечении, ингибировании и профилактике ран, можно определить стандартными клиническими техниками. К тому же анализы in vitro можно необязательно использовать, чтобы помочь идентифицировать диапазоны оптимальных дозировок. В частности, дозировка композиции настоящего изобретения будет зависеть от клинических показателей, таких как вес и состояние человека или животного, и пути введения соединения. Точную дозу,которую необходимо использовать в составе, следовательно, следует определить согласно заключению практикующего врача и условий каждого пациента. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых доза-ответ, полученных in vitro или в модельных тестовых системах на животных. Для лечения людей или животных типичный широкий диапазон для введения фармацевтической композиции настоящего изобретения составляет от приблизительно 0,5 до 500 мг/кг. Способы настоящего изобретения предполагают одиночные, а также многократные введения, которые проводят либо одновременно, либо через длительный период времени. Следует понимать, что настоящее изобретение находит применение как для людей, так и для ветеринарного использования. Выражение "эффективное количество" соединения, как используется в настоящем документе, относится к количеству после растворения, которое эффективно в отношении смягчения, уменьшения или устранения раны или сопутствующего заболевания, связанного с раной у субъекта. Соединение вводят,например, в концентрации от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 мкм; предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мкм; более предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 25 мкм. В частности, предпочтительными концентрациями для введения являются, например,приблизительно 0,5, 1,0 и 2,5 мкм и приблизительно 5, 10 и 20 мкм. Более высокие или более низкие концентрации можно также применять в зависимости от факторов, хорошо известных в настоящем уровне техники. Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение вводят в форме фармацевтической композиции, включающей ON 01210.Na в комбинации по меньшей мере с одним стабилизирующим средством и фармацевтически приемлемым носителем. Такие составы могут включать ON 01210.Na от 0,1 до 99,99 вес.%. Под "фармацевтически приемлемым носителем" подразумевается любой носитель,растворитель или наполнитель, например водорастворимый полимер/сорастворитель, который совместим с другими ингредиентами состава и не вредный для субъекта. Предпочтительные единицы дозирования представляют собой те, что содержат суточную дозу или единицу, суточную субдозу, как перечислено в данном документе выше, или их соответствующую фракцию вводимого ингредиента. Одиночная дозировка находится в основном в пределах диапазона от приблизительно 1 до приблизительно 5 мл любой композиции, описанной в настоящем документе. Например, предполагаются отдельные 3-мл дозировки композиций, описанных в настоящем документе. Дозировки можно паковать, например, в 5-мл флаконы. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, составы настоящего изобретения могут включать другие средства, традиционные в настоящем уровне техники,принимая во внимание тип состава, о котором идет речь. Если необходимо, композиция может также включать солюбилизирующее средство и местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли на месте инъекции. Составом длительного хранения можно также заполнять устройство для самоинъекций для облег- 13022360 чения применения индивидуумами для уменьшения размера или закрытия раны. Такое устройство будет доставлять заданную дозу (или дозы) соединения. Для парентерального введения соединение можно разбавлять до парентерального введения подходящими разбавителями, выбранными из воды, солевого раствора, водного раствора декстрозы (глюкозы) и растворов родственных сахаров, пропиленгликоля или полиэтиленгликоля. Стабилизирующие средства, антиоксидантные средства, хелатообразующие средства и консерванты, например, можно также добавлять. Стабилизирующие средства являются предпочтительными, а водорастворимые производные витамина Е являются наиболее предпочтительными. Например, подходящие антиоксидантные средства включают сульфит, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и ее соли и натрий EDTA в качестве хелатора. Подходящие консерванты включают бензалконий хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения формулируют с активным ингредиентом, например ON 01210.Na, со стабилизирующим средством и сорастворителем, забуференном при рН от приблизительно 7,0 и до 8,7. Предпочтительные композиции настоящего изобретения включают от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/мл ON 01210.Na в водном растворе. В одном варианте осуществления композиции длительного хранения настоящего изобретения для разведения до введения включают от приблизительно 10 до приблизительно 150 мг/мл ON01210.Na. Эти составы длительного хранения применимы для орального и парентерального введения. В другом варианте осуществления парентеральное введение осуществляют подкожным путем, внутримышечным путем или и тем и другим. Для внутривенного введения при необходимости эти композиции можно разбавлять подходящим парентеральным растворителем до инфузии. Композиции настоящего изобретения можно, например, разбавлять приблизительно 7 ч. растворителя (7:1) перед внутривенным введением. Однако коэффициент разбавления и используемый разбавитель зависят от концентрации лекарственного средства в составе. Композиции настоящего изобретения, однако, можно разбавлять, например, в пределах диапазона от приблизительно 2 об. подходящего парентерального разбавителя до инфузии до приблизительно 12 об. подходящего парентерального разбавителя до внутривенного введения. В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения для внутривенного введения имеют рН в пределах диапазона от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. рН разбавленного продукта от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0 является предпочтительным. Осмолярность разбавленного состава для парентерального введения должна составлять приблизительно в пределах диапазона от приблизительно 200 до приблизительно 400 мОсм/кг. Предпочтительная осмолярность разбавленного состава для введения должна составлять приблизительно в пределах диапазоне от приблизительно 270 до приблизительно 330 мОсм/кг. Предпочтительная осмолярность разбавленного состава для введения должна составлять приблизительно 300 мОсм/кг. Примерные композиции настоящего изобретения включают от приблизительно 20 до приблизительно 150 мг/мл (например, приблизительно 25, 50, 75, 100, 125, 150 мг/мл) по меньшей мере одного(Е)-4-карбоксистирил-4 хлорбензилсульфона (ON 01210.Na); где композиция проявляет рН в пределах диапазона от приблизительно 7 до приблизительно 10. Предпочтительный рН, например, составляет от приблизительно 8 и приблизительно 9, например. Например, рН от приблизительно 8,3 и до приблизительно 8,7 является предпочтительным. Приблизительно 8,5 является примерным предпочтительным рН (от приблизительно 8,4 и приблизительно 8,6). Наиболее предпочтительный буфер представляет собой Tris-EDTA, например,который обеспечивает хорошую физиологическую буферную емкость при рН введения. Типичные композиции настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, проявляют конечную концентрацию от приблизительно 0,2 М Tris и 0,02 М EDTA. Однако концентрация Tris может находиться в пределах диапазона от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М (или, например, приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М "Tris-EDTA"), чтобы соответствовать условиям введения. Любой буфер, известный в настоящем уровне техники, который будет подходящим для инъекционных составов, может использоваться в этих композициях настоящего изобретения. Подходящие забуферивающие добавки,например, включают фосфатные буферы, например тринатрийфосфат, динатрийфосфат, бикарбонат натрия, а также цитрат натрия, цитрат калия, N-метилглюкамин, L(+) лизин, глицин и L(+) аргинин обеспечивают буферную емкость между, например, приблизительно рН 7-9,5. Примерный состав раствора настоящего изобретения включает эффективное количество ON 01210.Na в составе, который включает от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл соединения(например, ON 01210.Na); по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, включающей Tris-EDTA,бикарбонат натрия, цитрат натрия, N-метилглюкамин, L(+) лизин, глицин, L(+) аргинин и фосфат; водорастворимый сорастворитель в пределах диапазона от приблизительно 20 до приблизительно 60% вес./об.; стабилизирующее средство в пределах диапазона от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об., и где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 8 до приблизительно 9. Примерная композиция настоящего изобретения данного типа включает Tris-EDTA буфер в пределах диапазона от приблизительно 0,005-0,5 М; PEG в пределах диапазона от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об.; где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 8,3 до приблизи- 14022360 тельно 8,7. Предпочтительный пример данного типа включает Tris-EDTA буфер в пределах диапазона от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 М (например, 0,2 M); PEG 400 в пределах диапазона от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. (например, 50% вес./об.), и где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7 (например, от приблизительно 8,4 и до приблизительно 8,6). Другая примерная композиция настоящего изобретения включает от приблизительно 20 до приблизительно 60 мг/мл соединения (ON 01210.Na); Tris-EDTA буфер в пределах диапазона от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,25 М; PEG 400 в пределах диапазона от приблизительно 45% до приблизительно 55% вес./об., где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6, и соединение является существенно стабильным в композиции при от приблизительно 25 до приблизительно 40 С в течение по меньшей мере приблизительно 120 дней. Составы, описанные в настоящем документе, являются предпочтительными, которые имеют рН в пределах диапазона от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,2. Высокий рН, например, приблизительно 8,5, является предпочтительным. Композиции являются предпочтительными, которые включают от приблизительно 0,5 и до приблизительно 90% по меньшей мере одного сорастворителя, например по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85% и по меньшей мере приблизительно 90%. Выражение "сорастворитель", как используется в настоящем документе, включает, но без ограничений, водорастворимые наполнители, известные в настоящем уровне техники, включая водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG) (например, PEG 400), полипропиленгликоль,полиглицерин, DMA, пропиленгликоль, глицерин, этанол, сорбит и изопропиловый спирт. Вязкость состава, например, может регулироваться с применением подходящего средства, модифицирующего вязкость, например карбоксимэтилцеллюлозы или любого из подобных наполнителей, известных в настоящем уровне техники; см., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Средство,модифицирующее вязкость, будет биологически совместимым и подходящим для парентерального введения. Концентрация суспендирующего средства может меняться от 0,1 до 5%. Предпочтительное количество находится в диапазоне приблизительно 1%. Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, топически(что касается порошков, мазей или капель), буккально или в качестве орального или назального спрея. В некоторых случаях для того, чтобы пролонгировать эффект лекарственного средства, необходимо замедлить абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и формы кристалла. Соответственно замедленная абсорбция парентерально введенной формы лекарственного средства осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде. Инъекционные депонируемые формы изготовляют путем формирования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы отдельного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортосложные эфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депонируемые составы также приготавливают путем захватывания лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Твердые лекарственные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение перемешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или (а) заполнителями или наполнителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например,карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, (с) увлажнителями, таким как глицерин, (d) разрыхляющими добавками, такими как агар-агар, карбонат кальция,картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия,(е) средствами, замедляющими растворение, такими как парафин, (f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, (g) смачивающими средствами, такими как, например, цетило- 15022360 вый спирт и глицеринмоностеарат, (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать забуферивающие добавки. Твердые композиции похожего типа могут также использоваться в качестве заполнителей в желатиновых капсулах, заполняемых в мягком и твердом состоянии, с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, капсул, пилюль и гранул можно приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтических формуляциях данного уровня техники. Они могут факультативно содержать затемняющие вещества, а также принадлежать к композициям, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенную часть кишечника, необязательно, с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Жидкие лекарственные формы для орального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в настоящем уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковые,арахисовые, кукурузные, зародышевые, оливковые, касторовые и кунжутные масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для орального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающее средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители,вкусовые и ароматизирующие добавки. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие средства, как,например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилинсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси. Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений данного изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, при этом следует понимать, однако, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными деталями данных примеров. Примеры Пример 1. Эффект (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона (ON 1210 Na) на заживление ран. Раствор тестируемого вещества ON 01210.Na оценивали в отношении возможных эффектов на заживление ран в мышиной модели с накожным повреждением. Тестируемое вещество вводили подкожно(SC) при двух режимах дозирования: первый за 24 ч и 15 мин перед пункцией кожи, а второй за 4 ч и 15 мин перед пункцией кожи. Процент закрытия раны (%) определяли в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 и 22 и затем получали время заживления раны наполовину (СТ 50). Однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта применяли для определения достоверного различия между контрольными группами со средой и группами с обработкой в отдельные моменты времени. Достоверными различия считаются при уровне Р 0,05. Результаты кратко излагаются в таблице ниже. Определяли процент закрытия раны (%) и время заживления раны наполовину (СТ 50). Однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта применяли для сравнения между контрольными группами со средой и группами с обработкой.Р 0,05 по отношению к контролю со средой. Подкожное введение раствора ON 01210.Na при 500 мг/кг по первой схеме дозирования (за 24 ч и 15 мин перед пункцией кожи) способствовало значительному усилению закрытия раны в дни 3, 5, 7, 13,15 и 17, приводя к значительному снижению значения СТ 50 (7,20,3 дней по отношению к 9,40,6 дней в контроле со средой) в мышиной модели с накожным повреждением. Однако два из восьми животных погибли в день 2 в тех случаях, когда две дозы раствора ON 01210.Na при 500 мг/кг давали за 4 ч и 15 мин перед пункцией кожи. Интервал между двумя дозами составлял 3 ч и 45 мин по отношению к 23 ч и 45 мин при первой схеме дозирования. Причина смерти не известна. Подобным образом, выжившие животные проявляли значительное усиление закрытия раны на дни 13 и 15; полученное в результате значение СТ 50 (8,20,5 дней) было немного ниже, чем в контроле со средой, но различие не было статистически значимым. Раствор ON 01210.Na при 500 мг/кг SC при назначении в двух дозах в интервале 23 ч и 45 мин способствовал заживлению ран со значительным снижением значения СТ 50 в мышиной модели с накожным повреждением Пример 2. Тестируемое вещество и схема дозирования. Раствор ON 01210.Na был предоставлен Onconova Therapeutics Inc. в предварительно сформулированной форме. Тестируемое вещество вводили подкожно (SC) при двух схемах дозирования, первая была за 24 ч и 15 мин перед пункцией кожи, а вторая за 4 ч и 15 мин перед пункцией кожи. Время дозирования среды (плацебо-раствор ON 01210.Na) назначали в качестве второй схемы. Объем дозирования составлял 10 мл/кг. Тип состава кратко излагается, как указано далее. Это основано на визуальном наблюдении.Y: состав хранят в тюбике или флаконе коричневого цвета или накрывают алюминиевой фольгой.N: без защиты от света.RT: свежеприготовленный и хранившийся при 20-25 С. 4 С: свежеприготовленный и хранившийся в холодильнике или находящийся на льду.Charles River Laboratories Technology). Тестируемых животных размещали по отдельности в клетки(291813 см) после кожного повреждения в результате эксперимента. Всех животных содержали в окружающих условиях с контролируемой температурой (21-23 С) и влажностью (50-70%), с 12-часовыми циклами свет/темнота в течение по меньшей мере трех дней до использования в MDS Pharma Services лаборатория Тайваня. Был предоставлен свободный доступ к стандартному лабораторному корму для мышей [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] и обратноосмотической (RO) воде. Все аспекты данной работы, включая содержание в помещении, проведение опыта и уничтожение животных, осуществляли в общепринятом соответствии с руководством по содержанию и использованию лабораторных животных(National Academy Press, Washington, D.С., 1996). Химические реактивы: гексобарбитал (Sigma, USA), фосфатно-солевой буферный раствор (Sigma,USA) и хлорид натрия (Wako, Japan). Оборудование: клетка для животных (Allentown, USA), Image - ProPlus (Media Cybernetics, версия 4.5.0.29), автоматическая пипетка Pipetman (Gilson, France) и острый дерматом, ID 12 мм (Sinter, R.О.С.). Способ: заживление ран на коже. Использовали группы из 8 самцов мышей ICR с весом 242 г. Во время исследования тестируемых животных размещали в отдельных клетках. Под анестезией с гексобарбиталом (90 мг/кг, IP) плечевую область и область спины каждого животного брили. Острый дерматом (ID 12 мм) применяли для удаления кожи, включая panniculus carnosus и прилегающие ткани. Тестируемое вещество вводили подкожно при двух схемах дозирования, первая производилась за 24 ч и 15 мин перед пункцией кожи, а вторая за 4 ч и 15 мин перед пункцией кожи, время дозирования среды (плацебо-раствор ON 01210.Na) назначали в качестве второй схемы дозирования. Площадь раны, перенесенную на чистые пластиковые листы, измеряли с применением Image-ProPlus (Media Cybernetics, версия 4.5.0.29) в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19,21 и 22. Рассчитывали процент закрытия раны (%), а время заживления раны наполовину (СТ 50) анализировали посредством линейной регрессии с применением Graph-Prism (Graph Software USA). Однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта применяли для сравнения между группами с обработкой и группами со средой в каждый момент времени измерения. Различия считаются достоверными при уровне Р 0,05. Таблица 2 Заживление ран на коже мыши (дни 1-11) Таблица 3 Заживление ран на коже мыши (дни 13-22) Тестируемое вещество вводили подкожно при двух схемах дозирования, первая проводилась за 24 ч и 15 мин перед пункцией кожи, а вторая за 4 ч и 15 мин перед пункцией кожи; время дозирования среды(плацебо-раствор ON 01210.Na) назначали в качестве второй схемы дозирования. Определяли процент закрытия раны (%) и время заживления раны наполовину (СТ 50). Однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта применяли для сравнения между группами с обработкой и группами со средой. Р 0,05 по отношению к контролю со средой. Эквиваленты Вышеприведенные примеры были проиллюстрированы исключительно с целью пояснения на примере и не предназначены для ограничения объема или вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие варианты осуществления, не описанные конкретно, должны быть очевидными специалистам в данном уровне техники. Такие другие варианты осуществления, как считается, находятся, тем не менее,в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение в достаточной мере ограничивается исключительно следующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ активации заживления и/или регенерации пораженной ткани, возникающей в результате раны, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции,включающей натриевую соль(Е)-4-карбоксистирил-4 хлорбензилсульфона (ON 01210.Na) и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная фармацевтическая композиция активирует заживление и/или регенерацию пораженных тканей при сохранении первоначальной композиции ткани и минимизировании осложнений и рубцевания. 2. Способ по п.1, где введение осуществляют до получения раны. 3. Способ по п.2, где введение осуществляют приблизительно за 4 ч до получения раны. 4. Способ по п.2, где введение осуществляют приблизительно за 24 ч до получения раны. 5. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор, включающий от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл натриевой соли (Е)-4-карбоксистирил-4 хлорбензилсульфона (ON 01210.Na), по меньшей мере один сорастворитель, включающий полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль, полиглицерин, DMA, пропиленгликоль, глицерин, этанол, сорбит и изопропиловый спирт или их комбинацию в количестве от приблизительно 25 и до приблизительно 90% вес./об., где композиция имеет рН в пределах диапазона от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. 6. Способ по п.1, где композицию вводят парентеральным путем. 7. Способ по п.1, где композицию вводят топическим путем. 8. Способ по п.1, где композицию вводят оральным путем. 9. Способ контролирования или облегчения боли, связанной с раной или пораженными тканями,включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей натриевую соль (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона(ON 01210.Na); где субъект, обработанный данной композицией, демонстрирует ускоренный процесс заживления и снижения тяжести воспаления, связанного с раной или пораженными тканями по сравнению с контрольными необработанными субъектами. 10. Способ по п.9, где процесс заживления происходит по меньшей мере в четыре раза быстрее у субъектов, обработанных композицией, в отличие от контрольных необработанных субъектов при измерении через 3 дня после получения раны. 11. Способ по п.9, где введение осуществляют до получения раны. 12. Способ по п.9, где введение осуществляют приблизительно за 4 ч до получения раны. 13. Способ по п.9, где введение осуществляют приблизительно за 24 ч до получения раны. 14. Способ смягчения или уменьшения интенсивности симптомов нарушений, касающихся деструкции тканей, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей натриевую соль (Е)-4-карбоксистирил-4 хлорбензилсульфона (ON 01210.Na), в комбинации с одним или несколькими антивоспалительными соединениями; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавители, где указанная фармацевтическая композиция ингибирует воспалительный путь и где тяжесть указанных симптомов уменьшается. 15. Способ по п.14, где деструкция тканей включает термически индуцированное повреждение кожи, эксцизии раковой опухоли, полипы, язвы, пролежни, акне, накожные грибковые инфекции или их комбинацию. 16. Способ по п.14, где деструкция тканей представляет собой резаную рану, рваную рану, проникающую рану, прободающую рану, колотую рану, открытую рану или поверхностную рану или их комбинацию. 17. Способ по п.9, где рана является последствием заболевания или нарушения, хирургической операции, несчастного случая или их комбинации. 18. Способ по п.9, где рана представляет собой наружную рану, внутреннюю рану или их комбинацию.