2-амино-6-(2, 4, 5-замещенный фенил)пиридины для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота

007074 Настоящее изобретение относится к некоторым 2-амино-6-[2,4,5-замещенный фенил]пиридинам, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению при лечении и предупреждении расстройств центральной нервной системы и других расстройств. Соединения по изобретению проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS, nitric oxide synthase). Существует три известные изоформы NOS - индуцибельная форма (I-NOS) и две конститутивные формы, называемые, соответственно, нейрональная NOS (N-NOS) и эндотелиальная NOS (E-NOS). Каждый из этих ферментов осуществляет превращение аргинина в цитруллин, продуцируя при этом молекулу оксида азота (NO), в ответ на различные стимулы. Считают, что продуцирование NOS избытка оксида азота (NO) играет роль в патологии ряда расстройств и состояний у млекопитающих. Например, считают,что NO, продуцируемый I-NOS, играет роль при заболеваниях, в которые вовлечена системная гипотензия, таких как токсический шок и терапия некоторыми цитокинами. Было показано, что некоторые больные раком, которых лечат цитокинами, такими как интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 2 (IL-2) или фактор некроза опухоли (TNF), страдают индуцированными цитокинами шоком и гипотензией из-за NO,продуцируемого из макрофагов, т.е. индуцибельной NOS (I-NOS), см. ChemicalEngineering News. Dec. 20, p. 33 (1993). Ингибиторы I-NOS могут обратить этот процесс. Также считают, что I-NOS играет роль в патологии заболеваний центральной нервной системы, таких как ишемия. Например, показано, что ингибирование I-NOS облегчает ишемическое повреждение головного мозга у крыс, см. Am. J. Physiol.,268, p. R286 (1995). В Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995) сообщалось о подавлении индуцированного адъювантом артрита путем избирательного ингибирования I-NOS. Полагают, что NO, продуцируемый N-NOS, играет роль при заболеваниях, таких как ишемия головного мозга, боль и толерантность к опиатам. Например, ингибирование N-NOS уменьшает объем инфаркта после закупорки проксимальной серединной церебральной артерии у крыс, см. J. Cerebr. BloodFlow Metab., 14, p. 924-929 (1994). Также было показано, что ингибирование N-NOS эффективно при антиноцицепции, о чем свидетельствуют анализы активности в поздней фазе индуцированного формалином вылизывания задних лап и индуцированного уксусной кислотой сокращения живота, см. Br. J. Pharmacol., 110, р. 219-224 (1993). Наконец, сообщалось, что синдром отмены опиоидов у грызунов уменьшался в результате ингибирования N-NOS, см. Neuropsychopharmacol., 13, р. 269-293 (1995). На другие ингибиторы NOS и их пользу в качестве фармацевтических агентов при лечении расстройств центральной нервной системы и других расстройств ссылаются в приведенных ниже источниках: патент США 6235750, выданный 22 мая 2001; заявка на патент США 09/802086, поданная 8 марта 2001, и соответствующая международная заявкаWO 98/24766, опубликованная 11 июня 1998; патент США 6235747, выданный 22 мая 2001; заявка на патент США 09/826132, поданная 4 апреля 2001, и соответствующая международная заявкаWO 97/36871, опубликованная 9 октября 1997; заявка на патент США 09/740385, поданная 20 декабря 2000, и соответствующая международная заявкаWO 99/10339, опубликованная 4 марта 1999; заявка на патент США 09/381887, поданная 28 марта 2000, и соответствующая международная заявкаWO 99/11620, опубликованная 11 марта 1999; заявка на патент США 09/127158, поданная 31 июля 1998, и соответствующая международная заявкаWO 98/34919, опубликованная 13 августа 1998, и заявка на патент США 09/403177, поданная 18 октября 1999, и соответствующая международная заявкаWO 99/62883, опубликованная 9 декабря 1999. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли, которые выбраны из приведенных ниже соединений и их фармацевтически приемлемых солей:(а) 6-[4-(N-метил-3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, который имеет приведенную ниже структуру(б) 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, который имеет приведенную ниже структуру(в) 6-[4-(N-метиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, который имеет приведенную ниже структуру(г) 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, который имеет приведенную ниже структуру и (д) 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, который имеет приведенную ниже структуру Поскольку соединения формул I, II, III, IV и V по данному изобретению содержат основные группы, они могут образовать соли присоединения кислоты с различными неорганическими и органическими кислотами. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формул I, II, III, IV и V. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить его в соединение в форме свободного основания путем обработки щелочным реагентом, а затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению легко получить путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получить желаемую твердую соль. Кислоты,которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, являются такими, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы,такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. В настоящее изобретение также включены меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, изображенным в формулах I, II, III, IV и V, за исключением того факта, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 11 С, 14 С, 15N, 18O, 17O соответственно. Соединения по настоящему изобретению,их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли таких соединений или таких пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы, находятся в пределах объема данного изобретения. Такие соединения могут быть полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при фармакокинетических исследованиях метаболизма и при анализах связывания. Некоторые меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, полезны в анализах тканевого распределения лекарства и/или субстрата. В частности, предпочтительны тритированные, т.е. 3 Н, изотопы, и изотопы углерод-14, т.е. 14 С, в связи с легкостью их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например повышенного периода полураспада in vivo или сниженных потребностей дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены путем осуществления методик, описанных на схемах и в обсуждении схем и/или в примерах и-2 007074 приготовлениях, описанных здесь, в результате замены легко доступным меченым изотопом реагентом немеченого изотопом реагента. Более конкретные воплощения изобретения относятся к соединению формулы I, которое имеет химическое наименование 6-[4-(N-метил-3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, и к фармацевтически приемлемым солям такого соединения. Другие более конкретные воплощения изобретения относятся к соединению формулы II, которое имеет химическое наименование 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2 иламин, и к фармацевтически приемлемым солям такого соединения. Другие более конкретные воплощения изобретения относятся к соединению формулы III, которое имеет химическое наименование 6-[4-(N-метиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин,и к фармацевтически приемлемым солям такого соединения. Другие более конкретные воплощения изобретения относятся к соединению формулы IV, которое имеет химическое наименование 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, и к фармацевтически приемлемым солям такого соединения. Другие более конкретные воплощения изобретения относятся к соединению формулы V, которое имеет химическое наименование 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2 иламин, и к фармацевтически приемлемым солям такого соединения. Соединения формул I, II, III, IV и V по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармацевтическими и лечебными свойствами. Соединения формул I, II, III, IV и V и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве ингибиторов NOS, то есть они обладают способностью ингибировать фермент NOS у млекопитающих и, следовательно, способны действовать в качестве терапевтических агентов при лечении расстройств и заболеваний, перечисленных ниже, у пораженного млекопитающего. Термин лечение, как он использован здесь, относится к обращению, облегчению или ингибированию прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, либо одного или более чем одного симптома такого заболевания, расстройства или состояния, к которому применяют этот термин. В зависимости от состояния пациента этот термин, как его используют здесь, также относится к предупреждению заболевания, расстройства или состояния, и включает предупреждение возникновения заболевания,расстройства или состояния или предупреждение симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Как его используют здесь, этот термин также относится к уменьшению тяжести заболевания, расстройства или состояния или симптомов, связанных с таким заболеванием, расстройством или состоянием, до поражения этим заболеванием, расстройством или состоянием. Такое предупреждение или уменьшение тяжести заболевания, расстройства или состояния до поражения относится к введению композиции по настоящему изобретению, как описано здесь, пациенту, который не поражен заболеванием, расстройством или состоянием в момент введения. Предупреждение также относится к предупреждению рецидива заболевания, расстройства или состояния, либо одного или более чем одного симптома, связанного с таким заболеванием, расстройством или состоянием. Термины терапия и терапевтически, как их используют здесь, относятся к акту лечения, как термин лечение определен выше. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояния,выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы, псориаза,экземы, артрита), удара, острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита,септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний, нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей от лекарств, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита,овуляции, расширенной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона,болезни Паркинсона, глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулыI, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы, псориаза, экземы, артрита), удара,острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний, нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей от лекарств, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены,воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, расширенной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона,-3 007074 глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении такого состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего, включая человека, содержащей эффективное для ингибирования NOS количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное для ингибирования NOS количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояния,выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы, псориаза,экземы, артрита), удара, острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита,септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний, нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей от лекарств, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита,овуляции, расширенной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона,болезни Паркинсона, глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, содержащей эффективное для ингибированияNOS количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например, астмы, псориаза, экземы, артрита), удара,острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний, нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания (например, зависимостей от лекарств, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены,воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, расширенной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона,глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное для ингибирования NOS количество соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к соединению 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5 метоксифенол, которое имеет приведенную ниже структуру и к его фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы VI полезны в качестве промежуточных соединений при получении соединений формул I, IV и V (и II и III). Подробное описание изобретения В схемах реакций и последующем обсуждении формулы I, II, III, IV, V и VI определены, как изложено выше в сущности изобретения. Соединение формулы V и его фармацевтически приемлемые соли (а также соединение формулы VI и его фармацевтически приемлемые соли) может быть получено, как описано в приведенных ниже схемах реакций и обсуждении и как описано в заявке на патент США 09/127158, поданной 31 июля 1998,озаглавленной 2-амино-6-(2-замещенные-4-фенокси)замещенные пиридины, и соответствующей между-4 007074 народной заявкеWO 98/34919, опубликованной 13 августа 1998. Приведенные выше патентные заявки включены сюда в полном объеме путем ссылки на них. Схема 1 На схеме 1 проиллюстрирован способ получения соединения 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-5-этил 2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, соединения формулы V. Это соединение обозначено на схеме 1 как соединение формулы (V) или (9). Дополнительно на схеме 1 проиллюстрирован способ получения соединения 4-(6-аминопиридин-2 ил)-2-этил-5-метоксифенил, соединения формулы VI. Это соединение обозначено на схеме 1 как соединение формулы (VI) или (8). Приведенные ниже реакции, которые проиллюстрированы на схеме 1, предпочтительно проводят в атмосфере азота (если не указано иное). Ссылаясь на схему 1, 2-ацетил-5-метоксифенол (1) можно восстановить до 2-этил-5-метоксифенола(2) способами, описанными в Chem. Pharm. Bull. (Japan), 27 (1979) 1490-94. Например, 2-ацетил-5 метоксифенол (1) можно обработать восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия в тетрагидрофуране (ТГФ), вместе с основанием, таким как триэтиламин, и ацилирующим агентом, таким как этилхлорформиат. Могут быть использованы другие третичные амины и хлорформиаты. Хотя ТГФ является предпочтительным растворителем, можно также использовать диэтиловый эфир. Эту реакцию можно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 10 С, предпочтительно примерно 0 С. Спиртовую группу в 2-этил-5-метоксифеноле (2) защищают путем превращения в 3-бензилокси-4 этил-1-метоксибензол (3). Более конкретно, 2-этил-5-метоксифенол (2) подвергают взаимодействию с бензилбромидом и карбонатом калия в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ) или ацетон, предпочтительно ацетон. В результате этой реакции образуется 3-бензилокси-4 этил-1-метоксибензол (3). Эту реакцию можно проводить при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 60 С, предпочтительно примерно при 60 С. Альтернативно 2-этил-5-метоксифенол (2) можно подвергать взаимодействию с бензилбромидом и гидроксидом калия в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилформамид (ДМФ), предпочтительно ацетонитрил. В этой альтернативной реакции можно использовать катализатор, такой как дибензо-18-краун-6. В результате этой реакции также образуется 3 бензилокси-4-этил-1-метоксибензол (3). Эту реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси,предпочтительно примерно при температуре образования флегмы реакционной смеси. В реакции бромирования 3-бензилокси-4-этил-1-метоксибензол (3) объединяют с Nбромсукцинимидом (NBS) и силикагелем 60 (ЕМ Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, филиал Merck KGaA, Darmstadt, Germany) в неполярном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Предпочтительно эту реакцию проводят примерно при комнатной температуре. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в отсутствие света с образованием 5-бензилокси-2-бром-4-этил-1-метоксибензола (4). Полученный в результате 5-бензилокси-2-бром-4-этил-1-метоксибензол (4) подвергают взаимодействию с н-бутиллитием в полярном растворителе, таком как эфир, глим или тетрагидрофуран (ТГФ),-6 007074 предпочтительно ТГФ, при температуре примерно -78 С. Затем к этой реакционной смеси добавляют триэтилборат и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре примерно -78 С. Затем этой реакционной смеси дают возможность нагреться примерно до комнатной температуры. В результате этой реакции образуется 4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенилбороновая кислота (5). В результате взаимодействия 4-бензилокси-5-этил-2-метокси-фенилбороновой кислоты (5) с 2 бром-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридином, карбонатом натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) в полярном растворителе, таком как метанол/вода, этанол/вода или тетрагидрофуран (ТГФ)/вода,предпочтительно этанол/вода, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси, предпочтительно примерно при температуре образования флегмы, образуется 2-(4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенил)-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин(6). Альтернативно 2-бром-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин в приведенной выше реакции можно заменить соединением, имеющим структурную формулу где Р представляет собой защитную группу азота, такую как триметилацетил, или другую подходящую защитную группу азота. Такие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, защитные группы азота описаны в Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M., ProtectiveGroups in Organic Synthesis. 2nd edition, John WileySons Inc., New York, 1991 на стр. 309-405. Приведенные выше соединения либо имеются в продаже, либо известны в научной литературе, либо могут быть легко получены с использованием хорошо известных способов и реагентов. Защитную группу бензил можно удалить из 2-(4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенил)-6-(2,5 диметилпиррол-1-ил)пиридина (6) путем взаимодействия этого соединения с формиатом аммония в полярном растворителе, таком как вода или низший спиртовой растворитель (например, метанол или этанол), либо в смеси одного или более чем одного из этих растворителей, предпочтительно в метаноле, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси. Эту реакцию предпочтительно проводят примерно при температуре образования флегмы в присутствии примерно 20% гидроксида палладия на углероде. Затем защитную группу аминопиридин удаляют из полученного в результате 4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин-2-ил]-6-этил-3-метоксифенола (7) при превращении в 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенол (8). 4-[6-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)пиридин-2-ил]-6-этил-3-метоксифенол (7) превращают в 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5 метоксифенол (8) путем взаимодействия его с гидроксиламином в полярном растворителе, таком как вода, низший спирт, такой как метанол или этанол, или смесь этих растворителей, предпочтительно метанол/вода. Эту реакцию проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы растворителя, предпочтительно примерно при температуре образования флегмы. 4-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенол (8) превращают в 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (9) путем обработки 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5 метоксифенола (8) гидрохлоридом N-(хлорэтил)диметиламина и основанием, предпочтительно карбонатом цезия, в полярном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилформамид (ДМФ), предпочтительно ацетон. Другие подходящие основания включают карбонат калия и карбонат натрия. Эту реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 0 С до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси, предпочтительно примерно при температуре образования флегмы реакционной смеси. Исходные вещества, используемые в методиках схемы 1, синтез которых не описан выше, либо имеются в продаже, либо известны в данной области техники, либо могут быть легко получены из известных соединений с использованием способов, которые должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Соединение формулы V и промежуточные соединения, включая соединение формулы VI, показанные на приведенной выше схеме реакций, можно выделить и очистить с помощью общепринятых методик, таких как перекристаллизация или хроматографическое разделение. Соединения формул I и IV, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены,как описано в приведенных ниже схемах реакций и обсуждении, и как описано в заявке на патент США 09/127158, поданной 31 июля 1998, озаглавленной 2-Амино-6-(2-замещенные-4-фенокси)замещенные пиридины и соответствующей международной заявкеWO 98/34919, опубликованной 13 августа 1998. Приведенные выше патентные заявки включены сюда в полном объеме путем ссылки на них. На схеме 2 проиллюстрирован способ получения соединения 6-[4-(N-метил-3-азетидинокси)-5-этил 2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, соединения формулы I, и соединения 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил 2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, соединения формулы IV. Эти соединения обозначены на схеме 2 как соединения формулы (I) или (12) и (IV) или (11) соответственно. Приведенные ниже реакции, которые проиллюстрированы на схеме 2, предпочтительно проводят в атмосфере азота (если не указано иное). Ссылаясь на схему 2, 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенол (8) обрабатывают третбутоксидом калия и подвергают взаимодействию с трет-бутиловым эфиром 3-метансульфонилоксиазетидин-1-карбоновой кислоты в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ) или 1-метил-2-пирролидинон, предпочтительно ДМСО, с образованием 6-[4-(третбутиловый эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина(10). Другие защитные группы азота, такие как -С(=O)ОСН 2 С 6 Н 5, трифторацетил и COOR (где R представляет собой бензил, фенил, алкил, формил или подобную группу) могут быть использованы для защиты азота азетидина. Кроме того, уходящую группу мезилат можно заменить другой подходящей уходящей группой, такой как тозилат, трифторацетат или трифлат. Можно также использовать другие основания, такие как трет-бутоксид лития. Предпочтительно в реакционную смесь добавляют каталитическое количество йодида тетрабутиламмония (TBAI). Можно также использовать другие катализаторы, такие как йодид тетрабензиламмония и йодид бензилтриметиламмония. Реакцию алкилирования типично проводят в присутствии алкоксида щелочного металла, такого как трет-бутоксид калия или лития, в полярном органическом растворителе с высокой температурой кипения, таком как ДМСО, ДМФ или 1-метил 2-пирролидинон, предпочтительно ДМСО. Температура реакции может находиться в интервале от примерно 50 до примерно 100 С и предпочтительно составляет примерно 100 С. Альтернативно 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенол (8) можно подвергнуть взаимодействию с соединением, имеющим структурную формулу используя трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат или растворимый в воде азодикарбоксилат в тетрагидрофуране (ТГФ), в стандартных условиях реакции Мицунобу, с образованием 6-[4-(трет-бутиловый-8 007074 эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10). Типично реагенты объединяют примерно при 0 С, а затем дают нагреться до комнатной температуры. В результате восстановления 6-[4-(трет-бутиловый эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5 этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10) образуется соединение формулы I, 6-[4-(N-метил-3 азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (12). Это восстановление предпочтительно осуществляют, используя алюмогидрид лития в качестве восстанавливающего агента и тетрагидрофуран(ТГФ) или другой органический эфир (например, этиловый эфир или глим) в качестве растворителя. Могут быть также использованы другие алюмогидридные восстанавливающие агенты, такие как диизобутилалюмогидрид. Диборан также можно использовать в качестве восстанавливающего агента. Вышеописанную реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси, предпочтительно при температуре образования флегмы. Альтернативно можно удалить защиту 6-[4-(трет-бутиловый эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10) с образованием соединения формулы IV, 6-[4(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (11). Это превращение предпочтительно осуществляют, используя трифторуксусную кислоту (ТФУ) в качестве кислотного катализатора либо в чистом виде, либо в полярном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, предпочтительно дихлорметан. Также могут быть использованы другие кислотные катализаторы, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота или толуолсульфоновая кислота. Эту реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры, предпочтительно примерно при комнатной температуре. Соединение формулы IV, 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (11),можно само превратить в соединение формулы I, 6-[4-(N-метил-3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (12) путем восстановительного аминирования. Это восстановительное аминирование предпочтительно осуществляют, используя формальдегид, уксусную кислоту и триацетоксиборгидрид натрия в качестве восстанавливающего агента и ацетонитрил/воду, дихлорметан или метанол,предпочтительно ацетонитрил/воду, в качестве растворителя. Могут быть также использованы другие восстанавливающие агенты, такие как цианоборгидрид натрия. Приведенную выше реакцию, как правило, проводят при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры, предпочтительно примерно при комнатной температуре. Исходные вещества, используемые в методиках схемы 2, синтез которых не описан выше, либо имеются в продаже, либо известны в данной области техники, либо могут быть легко получены из известных соединений с использованием способов, которые должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Соединения формул I и IV и промежуточные соединения, показанные на приведенных выше схемах реакций, можно выделить и очистить с помощью общепринятых методик, таких как перекристаллизация или хроматографическое разделение. Соединения формул II и III, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены,как описано в приведенных ниже схемах реакций и обсуждении. На схеме 3 проиллюстрирован способ получения соединения 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5 этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, соединения формулы II и соединения 6-[4-(N-метиламино- 11007074 метил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин, соединения формулы III. Эти соединения обозначены на схеме 3 как соединения формулы (II) или (23) и (III) или (25) соответственно. Приведенные ниже реакции, которые проиллюстрированы на схеме 3, предпочтительно проводят в атмосфере азота (если не указано иное). Ссылаясь на схему 3, 2-бром-5-метоксибензойную кислоту восстанавливают до 2-бром-5-метоксибензилового спирта (13), используя боран (1 M в тетрагидрофуране (ТГФ в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или диглим, предпочтительно ТГФ. Другие подходящие восстанавливающие агенты, которые могут быть использованы в вышеуказанном превращении, включают BH3SMe2 и лития алюмогидрид/алюмохлорид. Это восстановление можно проводить при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры, предпочтительно примерно 0 С. Спиртовую группу в 2-бром-5-метоксибензиловом спирте (13) защищают путем превращения в 2 бром-5-метоксибензилокси-трет-бутилдиметилсилан (14). Более конкретно 2-бром-2-метоксибензиловый спирт (13) превращают в 2-бром-5-метоксибензилокси-трет-бутилдиметилсилан (14) с имидазолом и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBDMSCI) или TBDMSOSO2CF3 в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ) или метиленхлорид, предпочтительно безводный ТГФ,при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры, предпочтительно примерно при комнатной температуре. В реакции сочетания Штилля 2-бром-5-метоксибензилокси-трет-бутилдиметилсилан (14) превращают в трет-бутилдиметил-(2-винил-5-метоксибензилокси)силан (15). Это превращение осуществляют,используя трибутилвинилолово в растворителе, таком как толуол, диметилформамид (ДМФ), ацетон,ксилол или бензол, предпочтительно толуол, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительно примерно 100 С. Можно использовать палладиевый катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2 или PdCl2(PPh3)2, предпочтительно Pd(PPh3)4. трет-Бутилдиметил-(2-винил-5-метоксибензилокси)силан (15) восстанавливают до трет-бутилдиметил-(2-этил-5-метоксибензилокси)силана (16), используя катализатор гидрогенизации, предпочтительно оксид платины, при давлении водорода от примерно 1 до 4 атм., предпочтительно при давлении водорода примерно 2 атм. Подходящие растворители включают метанол, этанол, этилацетат и уксусную кислоту, предпочтительно этилацетат. Также могут быть использованы другие катализаторы, такие как 10% палладий (Pd) на карбонате кальция, Rh-C или Pd-С. Эту реакцию, как правило, проводят примерно при комнатной температуре. В реакции бромирования трет-бутилдиметил-(2-этил-5-метоксибензилокси)силан (16) превращают в трет-бутилдиметил-(4-бром-2-этил-5-метоксибензилокси)силан (17), используя N-бромсукцинимид(NBS) с последующим добавлением силикагеля 60 (ЕМ Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027,филиал Merck KGaA, Darmstadt, Germany). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в отсутствие света. Эту реакцию можно также проводить, используя NBS без силикагеля или используя бром вместо NBS. Подходящие растворители включают четыреххлористый углерод, хлороформ, уксусную кислоту и дисульфид углерода, предпочтительно четыреххлористый углерод. Эту реакцию можно проводить примерно при комнатной температуре. трет-Бутилдиметил-(4-бром-2-этил-5-метоксибензилокси)силан (17) охлаждают примерно до -78 С в тетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатывают н-бутиллитием. Затем реакционную смесь обрабатывают триэтилборатом примерно при -78 С и дают нагреться до комнатной температуры. В результате кислотной обработки эта реакционная смесь образует трет-бутилдиметил-(4-бороновая кислота-2-этил-5 метоксибензилокси)силан (18). ТГФ является предпочтительным растворителем, но также могут быть использованы другие подходящие растворители, такие как диэтиловый эфир. Подобным образом, нбутиллитий является предпочтительным реагентом, но также могут быть использованы другие подходящие реагенты, такие как трет-бутиллитий. В реакции сочетания Сузуки 2-бром-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин и трет-бутилдиметил-(4 бороновая кислота-2-этил-5-метоксибензилокси)силан (18) обрабатывают карбонатом натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4) в этаноле и воде. Эту реакционную смесь нагревают до образования флегмы с получением 2-2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (19). Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) является предпочтительным катализатором. Однако другие подходящие катализаторы включают Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 и [(аллил)PdCl]2. Подобным образом, этанол/вода является предпочтительным растворителем, но могут быть использованы другие подходящие растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, бензол и диметоксиэтан (ДМЭ). Защитную группу трет-бутилдиметилсилил из 2-2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2 метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (19) удаляют путем обработки 1 М фторидом тетрабутиламмония (TBAF) в тетрагидрофуране (ТГФ) примерно при комнатной температуре. В результате этой реакции образуется 2-(4-гидроксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо) пиридин (20). Хотя TBAF является предпочтительным реагентом, но также могут быть использованы другие реагенты, такие как KF/18-краун-6 и TBACl/KF. Подобным образом, хотя ТГФ является предпоч- 12007074 тительным растворителем, но также могут быть использованы другие растворители, такие как диэтиловый эфир и ацетонитрил. Спирт 2-(4-гидроксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин(20) окисляют до соответствующего альдегида, 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (21), путем обработки диоксидом марганца в толуоле. Кроме предпочтительного катализатора диоксида марганца другие подходящие катализаторы включают BaMnO4 и AgMnO4. Бензол может быть также использован в качестве растворителя в приведенной выше реакции, хотя предпочтителен толуол. Приведенную выше реакцию проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительно примерно 90 С. В результате восстановительного аминирования альдегида 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (21) N,N-диметиламином образуется амин, 2-(4-N,N-диметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин (22). Это восстановительное аминирование осуществляют путем обработки 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (21) в дихлорметане N,N-диметиламином в тетрагидрофуране (ТГФ), триацетоксиборгидридом натрия и уксусной кислотой примерно при комнатной температуре. Другие подходящие восстанавливающие агенты включают цианоборгидрид натрия. Защитную группу аминопиридина удаляют из 2-(4-N,N-диметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (22) путем обработки 6 н. хлоридом водорода в диоксане при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы,предпочтительно примерно при температуре образования флегмы. В результате этой реакции образуется соединение формулы II, 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (23). Кроме 6 н. хлорида водорода, который является предпочтительным, другие реагенты, которые могут быть использованы в приведенной выше реакции, включают гидроксид натрия/метанол и гидроксид бария/метанол. Кроме диоксана, который также предпочтителен, другие растворители, которые могут быть использованы, включают метанол/воду и этанол/воду. Альтернативно в результате восстановительного аминирования альдегида, 2-(4-формил-5-этил-2 метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (21), N-метиламином образуется амин, 2-(4-Nметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин (24). Это восстановительное аминирование осуществляют путем объединения 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридина (21) в дихлорметане с N-метиламином в тетрагидрофуране (ТГФ), уксусной кислотой и триацетоксиборгидридом натрия. Эту реакцию проводят при температуре от примерно 0 С до примерно комнатной температуры, предпочтительно примерно при комнатной температуре. Другие подходящие восстанавливающие агенты включают цианоборгидрид натрия. Защитную группу аминопиридин удаляют из 2-(4-N-метиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (24) путем обработки диоксаном и 6 н. хлоридом водорода при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы, предпочтительно примерно при температуре образования флегмы. В результате этой реакции образуется соединение формулы III, 6-[4-(N-метиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (25). Кроме 6 н. хлорида водорода, который является предпочтительным, другие реагенты, которые могут быть использованы в приведенной выше реакции, включают гидроксид натрия/метанол и гидроксид бария/метанол. Кроме диоксана, который также предпочтителен, другие растворители, которые могут быть использованы, включают метанол/воду и этанол/воду. Исходные вещества, используемые в методиках схемы 3, синтез которых не описан выше, либо имеются в продаже, либо известны в данной области техники, либо могут быть легко получены из известных соединений с использованием способов, которые должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Соединения формул II и III и промежуточные соединения, показанные на приведенных выше схемах реакций, можно выделить и очистить с помощью общепринятых методик, таких как перекристаллизация или хроматографическое разделение. В каждой из реакций, обсуждаемых или иллюстрируемых выше, давление не является критическим,если не указано иное. Как правило, приемлемо давление от примерно 0,5 до примерно 5 атм и давление окружающей среды, т.е. примерно 1 атм. предпочтительно для удобства. Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV и V и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формул I, II, III, IV и V и их фармацевтически приемлемые соли здесь далее все вместе называют активные соединения по настоящему изобретению. Активные соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим пероральным, парентеральным (таким как подкожный,внутривенный, внутримышечный, интрастернальный путь и инфузионные методики), ректальным, интраназальным или местным путем. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах,находящихся в интервале от примерно 0,01 до примерно 1500 мг в сутки в однократной дозе или в разделенных дозах (т.е. от 1 до 4 доз в сутки), хотя будут необходимы вариации в зависимости от вида, массы и состояния субъекта, подлежащего лечению, и от конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно использовать уровень дозировки, который находится в интервале от примерно 0,5 до- 13007074 примерно 500 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, могут иметь место вариации в зависимости от вида животного, подлежащего лечению, и его индивидуального ответа на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода времени и интервала осуществления такого введения. В некоторых случаях уровни дозировки ниже самого низкого предела вышеуказанного интервала могут быть более чем адекватны, тогда как в других случаях можно применять еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов при условии, что такие более высокие уровни дозировки сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение суток. Активные соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше путей, и такое введение можно осуществлять в однократных или многократных дозах. Более конкретно активные соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде широкого разнообразия различных лекарственных форм, т.е. их можно комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, распыляемых растворов, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей-суспензий, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подслащивать и/или корригировать. Как правило, терапевтически эффективные соединения по данному изобретению находятся в таких лекарственных формах на уровнях концентрации в интервале от примерно 5,0 до примерно 70 мас.%. Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и глицин, можно использовать вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто весьма полезны в целях получения таблеток. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества в этой связи включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно комбинировать с различными подслащивающими или корригирующими агентами, красящим веществом или красителями и, если желательно, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, а также с различными разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и подобные различные сочетания этих веществ. Для парентерального введения можно применять растворы активного соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует соответствующим образом забуферить (предпочтительно рН выше 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы подходят для целей внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Изготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко выполнить с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Кроме того, также возможно вводить активные соединения по настоящему изобретению местно при лечении воспалительных заболеваний кожи. Это можно сделать с помощью кремов, желе, гелей, паст,пластырей, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Активные соединения по настоящему изобретению полезны в качестве ингибиторов NOS, т.е. они обладают способностью ингибировать фермент NOS у млекопитающих и, следовательно, они способны действовать в качестве терапевтических агентов при лечении вышеупомянутых расстройств и заболеваний у пораженного млекопитающего. Способность соединений формул I, II, III, IV и V и их фармацевтически приемлемых солей ингибировать NOS можно определить, используя методики, описанные в литературе. Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать эндотелиальную NOS можно определить, используя методики, описанные Schmidt et al. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88. pp. 365-369 (1991) и Pollock et al. в Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 88. pp. 10480-10484 (1991). Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать индуцибельную NOS можно определить, используя методики, описанные Schmidt et al. в Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 88. pp. 365-369 (1991) и Garvey et al. в J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать нейрональную NOS можно определить, используя методики, описанные Bredt and Snyder в Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87, pp. 682-685(1990). Как указано выше, ингибирование активности NO синтазы можно определить на основании превращения [3 Н]аргинина в [3 Н]цитруллин, как описано Bredt and Snyder в Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87.pp. 682-685 (1990), но с небольшой модификацией. Конкретно 10 мкл сырого лизата фермента и 10 мкл- 14007074 350 нМ [3 Н]аргинина добавляют к 100 мкл буфера, содержащего 10 мМ ГЭПЭС, 0,32 М сахарозу, 0,75 мМ НАДФ.Н, 0,1 мМ ЭДТА, 0,63 мМ CaCl2, 1 мМ дитиотрейтол, 30 нМ кальмодулин (СаМ), 2 мкМ флавинадениндинуклеотид (ФАД), 2 мкМ флавинмононуклеотид (ФМН), 3 мкМ тетрагидробиоптерин (Н 4 В) и следовое количество бычьего сывороточного альбумина, в планшете 96-луночного формата. После инкубации в течение 50 мин при 30 С анализы останавливают путем нанесения на 75 мкл смолы BioRex-70(H+ форма) и элюируют 90 мкл воды. [3 Н]цитруллин можно определить количественно с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии суммарного элюата. Соединения, указанные в заголовках приведенных ниже примеров 1-5, тестировали в соответствии с вышеописанной методикой, и каждое из них проявляло IC50 1 мкМ для ингибирования нейрональнойNOS. Конкретно соединения, указанные в заголовках приведенных ниже примеров 1-5, проявляли следующие значения IC50: пример 1: 60 нМ; пример 2: 59 нМ; пример 3: 36 нМ; пример 4: 112 нМ и пример 5: 30 нМ. Настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами. Однако должно быть понятно, что изобретение не ограничено конкретными деталями этих примеров. Точки плавления не скорректированы. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н ЯМР) и спектры 13 С ядерного магнитного резонанса измеряли для растворов в дейтериохлороформе (CDCl3) или в CD3OD илиCD3SOCD3, и положения пиков выражали в миллионных долях (м.д.) ниже тетраметилсилана (TMS). Формы пиков обозначены, как указано ниже: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет;b, широкий. Приготовление 1. 2-Этил-5-метоксифенол (2). В атмосфере азота 36,70 г (120,4 ммоль) 2-ацетил-5-метоксифенола (1) объединяли с 20,13 мл (144,4 ммоль) триэтиламина в 150 мл безводного ТГФ. Эту реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли к этой реакционной смеси 13,81 мл (144,4 ммоль) этилхлорформиата по каплям в течение 30 мин. Реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 30 мин. Полученные в результате белые твердые вещества фильтровали. К фильтрату добавляли по каплям раствор 13,54 г (361,1 ммоль) боргидрида натрия в 200 мл воды в течение 45 мин при температуре 5-10 С. Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Полученный в результате раствор подкисляли 1 М HCl до рН 2 и экстрагировали эфиром (1250 мл). Затем эфирный слой экстрагировали 10% гидроксидом натрия (5100 мл). Объединенные основные экстракты подкисляли концентрированной HCl и экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой (1100 мл), разбавленным NaHCO3 (1100 мл) и рассолом (1100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 18,37 г сырого продукта 2-этил-5-метоксифенол (2) в виде бесцветного масла. Этот сырой продукт использовали в приведенном ниже приготовлении 2. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.20 (t-3H; J = 7.26 Гц), 1.87 (bs-1H), 2.55 (q-2H), 3.75 (s-3H), 6.35 (d-1H; J = 0.5 Гц), 6.44 (dd-1H), 7.01 (d-1H; J = 8.3 Гц). Приготовление 2. 3-Бензилокси-4-этил-1-метоксибензол (3). В атмосфере азота 18,30 г (120,2 ммоль) 2-этил-5-метоксифенола (2) растворяли в 150 мл ацетона. К этому раствору добавляли 33,24 г (240,5 ммоль) карбоната калия, а затем 15,02 мл (126,3 ммоль) бензилбромида. Полученную в результате смесь нагревали с дефлегмацией в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Этилацетатный слой отделяли, промывали 1 М NaOH (2200 мл) и рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 29,70 г сырого 3-бензилокси-4-этил-1 метоксибензола (3). В результате хроматографии этого сырого продукта на 400 г силикагеля 60 (ЕМ Science), используя 97:3 гексан:этилацетат, получили 12,62 г (43%) 3-бензилокси-4-этил-1-метоксибензола(3). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.20 (t-3H; J = 7.47 Гц), 2.64 (q-2H; J = 7.47 Гц), 3.78 (s-3H), 5.06 (s-2H), 6.45 (dd1H; J = 2.29, 8.30 Гц), 6.50 (d-1H; J = 2.28 Гц), 7.07 (d-1H; J = 8.30 Гц), 7.30-7.45 (m-5H). Приготовление 3. 5-Бензилокси-2-бром-4-этил-1-метоксибензол (4). В атмосфере азота 12,60 г (52,00 ммоль) 3-бензилокси-4-этил-1-метоксибензола (3) и 9,72 г (54,60 ммоль) NBS объединяли в 350 мл четыреххлористого углерода, после чего добавляли 50 г силикагеля 60(ЕМ Science). Этой реакционной смеси давали перемешиваться в течение 16 ч в отсутствие света. Реакционную смесь фильтровали и силикагель промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали этилацетатом (1300 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 М NaOH (2300 мл), разбавленнымNaHSO3 (1200 мл) и рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 16,82 г (100%) сырого 5-бензилокси-2-бром-4-этил-1-метоксибензола(4) в виде бесцветного масла. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.17 (t-3H; J = 7.48 Гц), 2.60 (q-2H; J = 7.48 Гц), 3.82 (s-3 Н), 5.07 (s-2H), 6.50 (s1H), 7.25-7.44 (m-6H). Приготовление 4. 4-Бензилокси-5-этил-2-метокси-фенилбороновая кислота (5). В атмосфере азота 16,70 г (52,00 ммоль) 5-бензилокси-2-бром-4-этил-1-метоксибензола (4) добавляли к 110 мл безводного ТГФ. Этот раствор охлаждали до -78 С и добавляли по каплям 22,88 мл (57,19- 15007074 ммоль) 2,5 М раствора бутиллития, поддерживая температуру ниже -70 С. Эту реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 45 мин. Затем добавляли 9,73 мл (57,19 ммоль) триэтилбората, и этой реакционной смеси давали перемешиваться при -78 С в течение дополнительных 2 ч. Затем этой реакционной смеси давали нагреться до 23 С в течение 30-минутного периода и гасили ее 100 мл насыщенногоNH4Cl. Доводили рН до 5,0 с помощью 1 М HCl, и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (1x100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде зеленовато-рыжеватого твердого вещества. Этот сырой продукт растирали с гексаном и фильтровали с получением 10,65 г (64%) 4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенилбороновой кислоты (5) в виде беловатого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.19 (t-3H), 2.62 (q-2H), 3.85 (s-3H), 5.13 (s-2H), 5.77 (bs-2H), 6.47 (s-1H), 7.25-7.59(m-6H). Приготовление 5. 2-(4-Бензилокси-5-этил-2-метоксифенил)-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин (6). В атмосфере азота 5,00 г (19,91 ммоль) 2-бром-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридина, 5,98 г (20,91 ммоль) 4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенилбороновой кислоты (5), 8,44 г (79,64 ммоль) карбоната калия и 1,15 г (0,996 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) объединяли в 90 мл этанола и 10 мл воды. Этому раствору давали кипеть с обратным холодильником в течение 64 ч, а затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате желтый остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. В результате перекристаллизации этого твердого вещества из абсолютного этанола получили 6,00 г (73%) 2-(4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенил)-6-(2,5-диметилпиррол-1 ил)пиридина (6) в виде рыжеватого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.21 (t-3H; J = 7.47 Гц), 2.22 (s-6H), 2.67 (q-2H; J = 7.47 Гц), 3.85 (s-3H), 5.15 (s2H), 5.91 (s-2H), 6.56 (s-1H), 7.04-7.91 (m-9H). Приготовление 6. 4-[6-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)пиридин-2-ил]-6-этил-3-метоксифенол (7). В атмосфере азота 5,90 г (14,30 ммоль) 2-(4-бензилокси-5-этил-2-метоксифенил)-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридина (6) и 27,06 г (429,1 ммоль) формиата аммония объединяли в 125 мл метанола и 500 мг 20% Pd(OH)2 на углероде. Полученной в результате суспензии давали кипеть с обратным холодильником в течение 45 мин. 500 мг 20% Pd(OH)2 на углероде добавляли еще дважды и полученной в результате суспензии давали кипеть с обратным холодильником в течение 45 мин. Затем этой реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и пропускали через слой целита для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный в результате желтый остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4,52 г (98%) 4-[6-(2,5 диметилпиррол-1-ил)пиридин-2-ил]-6-этил-3-метоксифенола (7) в виде рыжеватого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.20 (t-3H; J = 7.41 Гц), 2.20 (s-6H), 2.55 (q-2H; J = 7.41 Гц), 3.82 (s-3H), 5.45 (bs1H), 5.90 (s-2H), 6.50 (s-1H), 7.04 (dd-1H; J = 0.99, 7.74 Гц), 7.70 (s-1H), 7.76-7.91 (m-2H). Приготовление 7. 4-(6-Аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенол (8). В атмосфере азота 4,50 г (13,96 ммоль) 4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин-2-ил]-6-этил-3 метоксифенола (7) и 11,64 г (167,5 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина объединяли в 84 мл этанола и 14 мл воды. Полученной в результате смеси давали кипеть с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем этой реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали ее в вакууме. Полученный в результате желтый остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и разбавленным бикарбонатом натрия (200 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде коричневого твердого вещества. В результате хроматографии этого сырого продукта на 250 г силикагеля 60 (ЕМScience), используя 4:1 этилацетат:гексан, получили 1,86 г (55%) 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5 метоксифенола (8) в виде твердого вещества розоватого цвета. 1 Н-ЯМР (CD3OD): 1.21 (t-3H; J = 7.41 Гц), 1.87 (s-2H), 2.40 (s-1H), 2.61 (q-2H; J = 7.41 Гц), 3.78 (s3H), 6.46 (dd-1H; J = 0.82, 8.14 Гц), 6.52 (s-1H), 6.92 (dd-1H; J = 0.82, 7.41 Гц), 7.25 (s-1H), 7.45 (dd-1H). Пример 1. 6-[4-(2-Диметиламиноэтокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (9). В атмосфере азота 125 мг (0,51 ммоль) 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенола (8) и 722 мг (2,047 ммоль) карбоната цезия объединяли в 20 мл ацетона, после чего добавляли 110 мг (0,77 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)диметиламина. Этой реакционной смеси давали кипеть с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч и концентрировали ее в вакууме. Твердый остаток распределяли между этилацетатом и 1 М NaOH.- 16007074 Водный слой экстрагировали этилацетатом (1200 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 М NaOH (2100 мл) и рассолом (1100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на 35 г силикагеля 60 (ЕМ Science), используя 95:5:0,05 дихлорметан:метанол:гидроксид аммония, с получением 149 мг (93%) 6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2 иламина (9) в виде беловатого твердого вещества. 185 мг соответствующей соли дигидрохлорид 6-[4-(2 диметиламиноэтокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (9) получили путем растворения аминопиридина (9) в дихлорметане и добавления раствора эфира, насыщенного HCl. 1 Н-ЯМР (d, CDCl3): 1.22 (t, J = 7.47 Гц, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.65 (q, J = 7.47 Гц, 2 Н), 2.83 (t, J = 5.91 Гц,2 Н), 3.85 (s, 3H), 4.17 (t, J = 5.91 Гц, 2 Н), 4.47 (bs, 2 Н), 6.43 (dd, J = 0.93 Гц, J = 8.09 Гц, 1 Н), 6.54 (s, 1H),7.17 (dd, J = 0.93 Гц, J = 8.09 Гц), 7.47 (t, J = 7.78 Гц), 7.57 (s, 1H). 13 С-ЯМР (d, CDCl3): 14.69, 22.92, 46.42, 56.32, 58.63, 67.33, 97.16, 106.29, 115.41, 121.81, 125.48,131.38, 137.73, 154.77, 156.46, 157.83, 158.29.MS (%): 316 (p + 1,100) Аналитически вычислено для C18H25N3O22HClH2O: С 53.20, Н 7.19, N 10.34. Обнаружено: С 53.7,Н 7.21, N 10.44. Приготовление 8. 6-[4-(трет-Бутиловый эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2 метоксифенил]пиридин-2-иламин (10). В атмосфере азота 100 мг (0,41 ммоль) 4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-этил-5-метоксифенола (8) и 92 мг (0,82 ммоль) трет-бутоксида калия объединяли в 8 мл безводного ДМСО. Этой реакционной смеси давали перемешиваться в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли 206 мг (0,82 ммоль) третбутилового эфира 3-метансульфонилоксиазетидин-1-карбоновой кислоты в 2 мл безводного ДМСО, после чего добавляли 50 мг йодида тетрабутиламмония. Эту реакционную смесь нагревали до 100 С и перемешивали в течение 18,5 ч. Затем этой реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (100 мл), и этот раствор промывали 1 н. NaOH (1100 мл) и рассолом (1100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля Flash 12M со 100% этилацетатом. Затем этот сырой продукт концентрировали в вакууме и повторно подвергали хроматографии с 0-3% метанола в дихлорметане с получением 142 мг (87%) 6-[4-(трет-бутиловый эфир 3 азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10) в виде беловатого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.18 (t-3H; J = 7.3 Гц), 1.44 (s-9H), 2.60 (s-2H), 2.61 (q-2H), 3.76 (s-3H), 4.00-4.44(m-4H), 4.92 (m-1H), 6.10 (s-1H), 6.39 (m-1H), 7.10 (m-1H), 7.42 (m-1H), 7.53 (s-1H). Пример 2. 6-[4-(N-Метил-3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (12). В атмосфере азота 357 мг (0,92 ммоль) сырого 6-[4-(трет-бутиловый эфир 3-азетидинокси-1 карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10) и 39 мг (1,02 ммоль) алюмогидрида лития добавляли к 15 мл безводного ТГФ. Эту реакционную смесь нагревали с дефлегмацией в течение 16 ч, а затем добавляли дополнительные 75 мг (2,04 ммоль) алюмогидрида лития. Через 2 ч этой реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь осторожно гасили последовательно 114 мкл воды, 114 мкл 1 н. NaOH и 342 мкл воды. Соли алюминия фильтровали и промывали этилацетатом и фильтрат высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля Flash 12M с 5-10% метанолом в дихлорметане с получением 48 мг (38%) 6-[4-(N-метил 3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (12). 6-[4-(N-Метил-3-азетидинокси)-5 этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (12) превращали в его соль дигидрохлорид путем растворения аминопиридина (12) в дихлорметане и добавления 1 мл раствора эфира, насыщенного HCl. Полученный в результате остаток концентрировали и растирали с этилацетатом. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.17 (t-3H; J = 7.58 Гц), 2.40 (s-3H), 2.59 (m-2H), 3.07-3.11 (m-2H), 3.75 (s-3H),3.833.89 (m-2H), 4.39 (bs-2H), 4.77 (m-1H), 6.20 (s-1H), 6.37 (d-1H; J = 8.07 Гц), 7.09 (m-1H), 7.41 (m-1H), 7.51(s-1H). Пример 3. 6-[4-(3-Азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (11). В атмосфере азота 82 мг (0,21 ммоль) 6-[4-(трет-бутиловый эфир 3-азетидинокси-1-карбоновой кислоты)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (10) и 10 мл ТФУ добавляли к 20 мл дихлорметана. Этой реакционной смеси давали перемешиваться в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды, а затем концентрировали ее в вакууме с получением сырого амина. Этот сырой продукт распределяли между насыщенным NaHCO3 (25 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Это вещество подвергали хроматографии на колонке силикагеля Flash 12M, начиная с 1% и повышая до 10% метанола в дихлорметане, с получением 26 мг (43%) 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (11). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.17 (t-3H), 2.59 (m-2H), 3.20 (bs-1H), 3.76 (s-3H), 3.80-4.00 (m-4H), 4.50 (bs-2H),5.00 (m-1H), 6.14 (s-1H), 6.37 (m-1H), 7.07 (m-1H), 7.42 (m-1H), 7.50 (s-1H).- 17007074 Приготовление 9. 2-Бром-5-метоксибензиловый спирт (13). В атмосфере азота 25 г (0,11 моль) 2-бром-5-метоксибензойной кислоты растворяли в 100 мл безводного ТГФ. К этому раствору добавляли 140 мл (0,14 моль) борана (1M в ТГФ) в течение 1 ч. Этой реакционной смеси давали перемешиваться и осторожно гасили 1:1 ТГФ : насыщенный К 2 СО 3. Добавляли эфир и разделяли водный и органический слои. Водный слой снова экстрагировали эфиром (2100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 23,0 г (96%) 2-бром-5-метоксибензилового спирта (13). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 2.02 (t-1H; J = 6.23 Гц), 3.79 (s-3H), 4.69 (d-2H, J = 6.23 Гц), 6.70 (dd-1H; J = 3.12,8.72 Гц), 7.04 (d-1H; J = 3.12 Гц), 7.39 (d-1H; J = 8.72 ГЦ). Приготовление 10. (2-Бром-5-метоксибензилокси)-трет-бутилдиметилсилан (14). В атмосфере азота 23,0 г (0,11 моль) 2-бром-5-метоксибензилового спирта (13) растворяли в 100 мл безводного ТГФ. Добавляли 14,43 г (0,21 моль) имидазола, а затем 17,6 г (0,12 моль) третбутилдиметилсилилхлорида. Этой реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли эфир и реакционную смесь разбавляли водой (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали эфиром (2300 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт наносили на колонку силикагеля 4 дюйма (10 см)6 дюймов (15 см). Используя 40% эфир в гексане в качестве элюента, получили 33,63 г (96%) (2-бром-5-метоксибензилокси)-трет-бутилдиметилсилана (14). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 0.12 (s-3H), 0.12 (s-3H), 0.96 (s-9H), 3.78 (s-3H), 4.67 (s-2 Н), 6.64 (m-1H), 7.14 (d1H; J = 3.11 Гц), 7.34 (d-1H; J = 8.71 Гц). Приготовление 11. трет-Бутилдиметил-(2-винил-5-метоксибензилокси)силан (15). В атмосфере азота 33,63 г (0,10 моль) (2-бром-5-метоксибензилокси)-трет-бутилдиметилсилана(14), 32,18 г (0,10 моль) трибутилвинилолова и 4,7 г (0,004 моль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) объединяли в 250 мл толуола и этот раствор нагревали с дефлегмацией в течение 6 ч. Этой реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и гасили ее 5% NH4OH (2100 мл). Органический слой промывали водой (1200 мл) и рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля, сначала с гексаном, затем с 20% CHCl3 в гексане и, наконец,с 40% CHCl3 в гексане с получением 25,0 г (89%) трет-бутилдиметил-(2-винил-5-метоксибензилокси)силана (15). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 0.10 (s-6H), 0.95 (s-9H), 3.81 (s-3H), 4.77 (s-2H), 5.18 (dd-1H; J = 11.0, 1.45 Гц), 5.52(dd-1H; J = 17.45, 1.45 Гц), 6.77 (m-2H), 7.05 (d-1H; J = 2.70 Гц), 7.40 (d-1H; J = 8.51 Гц). Приготовление 12. трет-Бутилдиметил-(2-этил-5-метоксибензилокси)силан (16). 25,0 г (0,0899 моль) трет-бутилдиметил-(2-винил-5-метоксибензилокси)силана (15) растворяли в 100 мл этилацетата и помещали в 1 л сосуд встряхивателя Парра. Добавляли 1,93 г (0,0084 моль) катализатора (PtO2) и этот раствор помещали в 30 PSI водорода на 25 мин. Эту реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 40% СНСl3 в гексане с получением 24,85 г (99%) трет-бутилдиметил-(2-этил-5-метоксибензилокси)силана (16). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 0.11 (s-6H), 0.95 (s-9H), 1.18 (t-3H; J = 7.68 Гц), 2.52 (m-2 Н), 3.79 (s-3H), 4.72 (s2H), 6.75 (m-1H), 7.06 (m-2H). Приготовление 13. трет-Бутилдиметил-(4-бром-2-этил-5-метоксибензилокси)силан (17). В атмосфере азота 24,85 г (0,0885 моль) трет-бутилдиметил-(2-этил-5-метоксибензилокси)силана(16) и 15,77 г (0,0885 ммоль) NBS объединяли в 500 мл четыреххлористого углерода, после чего добавляли 100 г силикагеля 60 (ЕМ Science). Этой реакционной смеси давали перемешиваться в течение 16 ч в отсутствие света. Реакционную смесь фильтровали и силикагель промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали дихлорметаном (1300 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 М NaOH(2300 мл), разбавленным NaHSO3 (1200 мл) и рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого трет-бутилдиметил-(4-бром-2 этил-5-метоксибензилокси)силана (17). Сырой трет-бутилдиметил-(4-бром-2-этил-5-метоксибензилокси) силан (17) подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 20% СНСl3 в гексане с получением 19,70 г(18). В атмосфере азота 10,00 г (0,027 моль) трет-бутил-диметил-(4-бром-2-этил-5-метоксибензилокси) силана (17) добавляли к 250 мл безводного ТГФ. Этот раствор охлаждали до -78 С и добавляли по каплям 12,25 мл (0,031 моль) 2,5 М раствора бутиллития, поддерживая температуру ниже -70 С. Эту реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч, а затем температуру повышали до -30 С. К этой- 18007074 реакционной смеси добавляли 5,21 мл (0,031 моль) триэтилбората. Реакционной смеси давали нагреться до 23 С в течение 2-часового периода и гасили 100 мл насыщенного NH4Cl. Доводили рН до 5,0 1 М HCl и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (2200 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (1100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 9,0 г (100%) сырого трет-бутилдиметил-(4-бороновая кислота-2-этил-5-метоксибензилокси)силана (18), который использовали непосредственно в приготовлении 15. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 0.12 (s-6H), 0.96 (s-9H), 1.18 (t-3H), 2.51 (m-2H), 3.90 (s-3H), 4.76 (S-2H), 7.12 (s1H), 7.25 (s-1H), 7.57 (s-1H). Приготовление 15. 2-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридин (19). В атмосфере азота 6,49 г (0,025 моль) 2-бром-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина, 9,0 г (0,027 моль) трет-бутилдиметил-(4-бороновая кислота-2-этил-5-метоксибензилокси)силана (18), 10,6 г (0,10 моль) карбоната натрия и 5,85 г (0,005 моль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) объединяли в 180 мл этанола и 20 мл воды. Этому раствору давали кипеть с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем эту реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате желтый остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого 2-(4-третбутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (19). Сырой 2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо) пиридин (19) подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 20% эфиром в гексане с получением еще сырого 2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (19), который использовали непосредственно в приготовлении 16. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 0.13 (s-6H), 0.96 (s-9H), 1.21 (t-3H; J = 7.48 Гц), 1.32 (s-9H), 2.57 (m-2H), 3.83 (s3H), 4.78 (s-2H), 7.19 (s-1H), 7.46 (s-1H), 7.52 (m-1H), 7.68 (t-1H), 8.07 (bs-1H), 8.12 (dd-1H; J = 0.83, 8.10 Гц). Приготовление 16. 2-(4-Гидроксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин (20). В атмосфере азота 76,34 мл (0,76 моль) 1 М TBAF в ТГФ добавляли к раствору ТГФ (100 мл), содержащему 13,93 г сырого 2-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридина (19). Этому раствору давали перемешиваться в течение 18 ч. Затем эту реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток распределяли между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой снова экстрагировали эфиром (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1100 мл) и рассолом (1100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,88 г (35% в три стадии) 2-(4 гидроксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (20) в виде белого полутвердого вещества. 2-(4-Гидроксиметил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин(20). Этому раствору давали перемешиваться в течение 18 ч при 90 С. Затем эту реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 20% эфиром в гексане, затем с 50% эфиром в гексане с получением 1,29 г (83%) 2-(4-формил 5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (21). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.19 (t-3H), 1.34 (s-9H), 2.60 (q-2H; J = 7.48 Гц), 3.89 (s-3H), 7.46 (s-1H), 7.56 (dd1H; J = 0.83, 7.69 Гц), 7.63 (s-1H), 7.73 (t-1H; J = 7.69 Гц), 8.05 (bs-1H), 8.22 (dd-1 H; J = 0.83, 8.30 Гц),10.35 (s-1 H). Приготовление 18. 2-(4-N,N-Диметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридин (22). В атмосфере азота 330 мг (0,97 ммоль) 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридина (21), 3 мл (6,00 ммоль) 2 М N,N-диметиламина в ТГФ, 390 мг (1,84 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и 120 мкл (1,94 ммоль) уксусной кислоты объединяли в дихлорметане (5 мл). Этому раствору давали перемешиваться в течение 5 ч при 23 С. Затем эту реакционную смесь промывали 1 М NaOH. Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Объединенные органи- 19007074 ческие экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 10% метанолом в дихлорметане с получением 367 мг (100%) 2-(4-N,N-диметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (22). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.20 (t-3H), 1.31 (s-9H), 2.30 (s-6H), 2.69 (q-2H; J = 7.48 Гц), 3.48 (s-2H), 3.83 (s3H), 7.08 (s-1H), 7.48-7.52 (m-2H), 7.69 (t-1H), 8.10 (bs-1H), 8.15 (d-1H; J = 8.30 Гц). Пример 4. 6-[4-(N,N-Диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (23). В атмосфере азота 367 мг (0,97 ммоль) 2-(4-N,N-диметиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N2,2-диметилпропамидо)пиридина (22) и 10 мл 6 н. HCl объединяли в 10 мл диоксана. Этой реакционной смеси давали кипеть с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч, давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли 1 М NaOH, пока раствор не стал основным. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (350 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 80% этилацетатом в гексане, а затем с 10% метанолом в дихлорметане с получением 137 мг (49%) 6-[4-(N,Nдиметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (23). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.19 (t-3H), 2.25 (s-6H), 2.66 (q-2H; J = 7.68 Гц), 3.41 (s-2H), 3.82 (s-3H), 4.41 (bs2H), 6.42 (d-1H; J = 8.10 Гц), 6.99 (s-1H), 7.14 (d-1H; J = 7.48 Гц), 7.43-7.49 (m-2H). Приготовление 19. 2-(4-N-Метиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо) пиридин (24). В атмосфере азота 830 мг (2,44 ммоль) 2-(4-формил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридина (21), 12,2 мл (24,4 ммоль) 2 М N-метиламина в ТГФ и 979 мг (4,62 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия объединяли в дихлорметане (25 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 12 ч. Добавляли 1,82 мл (32,9 ммоль) уксусной кислоты, а затем дополнительные 979 мг (4,62 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Этому раствору давали перемешиваться в течение дополнительных 12 ч при 23 С. Затем эту реакционную смесь промывали 1 н. NaOH. Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (350 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 5-10% метанолом в дихлорметане с получением 551 мг (64%) 2-(4-N-метиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2-диметилпропамидо)пиридина (24). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.23 (t-3H; J = 7.48 Гц), 1.32 (s-9H), 1.56 (bs-1H), 2.52 (s-3H), 2.69 (q-2H; J = 7.48 Гц), 3.79 (s-2H), 3.83 (s-3H), 7.03 (s-1H), 7.49-7.51 (m-2H), 7.69 (t-1H; J = 7.89 Гц), 8.05 (bs-1H), 8.15 (d-1H;J = 7.89 Гц). Пример 5. 6-[4-(N-Метиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин (25). В атмосфере азота 550 мг (1,55 ммоль) 2-(4-N-метиламинометил-5-этил-2-метоксифенил)-6-(N-2,2 диметилпропамидо)пиридина (24) и 30 мл 6 н. HCl объединяли в 30 мл диоксана. Этой реакционной смеси давали кипеть с обратным холодильником при перемешивании в течение 48 ч, давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли 1 н. NaOH, пока раствор не стал основным. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (350 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт подвергали хроматографии на колонке силикагеля с 80% этилацетатом в гексане, а затем с 10-15% метанолом в дихлорметане с получением 290 мг (69%) 6-[4-(Nметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламина (25). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 1.19 (t-3H; J = 7.47 Гц), 1.80 (bs-1H), 2.50 (s-3H), 2.65 (q-2 Н; J = 7.47 Гц), 3.77 (s2H), 3.82 (s-3H), 4.44 (bs-2H), 6.42 (d-1H; J = 8.30 Гц), 6.99 (s-1H), 7.13 (d-1H; J = 7.89 Гц), 7.44 (t-1H; J = 7.89 Гц), 7.51 (s-1H). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которые выбраны из приведенных ниже соединений и их фармацевтически приемлемых солей 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин; 6-[4-(N-метиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин; 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-[4-(N,N-диметиламинометил)-5-этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-[4-(N-метиламинометил)-5 этил-2-метоксифенил]пиридин-2-иламин или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-[4-(3-азетидинокси)-5-этил-2 метоксифенил]пиридин-2-иламин или его фармацевтически приемлемую соль.- 20007074 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний, нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания, рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, расширенной кардиомиопатии,острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего,содержащая количество соединения по любому из пп.1-4, которое эффективно при лечении такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. 7. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, удара, острой, хронической и невропатической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, связанной со СПИД, нейродегенеративных заболеваний,нейронной токсичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и привыкания, рвоты, эпилепсии, тревоги, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), симптомов индуцированной морфином толерантности и отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, расширенной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, глаукомы, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по любому из пп.1-4, которое эффективно при лечении такого состояния.