Стабилизированная фармацевтическая композиция лейкотриен в4 (ltb4) агента

012982 Область изобретения Данное изобретение касается новой фармацевтической композиции LTB4 агента со щелочной рН,эффективной для стабилизации LTB4 агента и обеспечения повышенного срока годности композиции. Таким образом, данное изобретение касается композиции, включающей LTB4 агент и фармацевтически приемлемый носитель при щелочной рН. Описание известного уровня техники Лейкотриен B4 представляет собой тетраненасыщенную жирную кислоту с двадцатью атомами углерода и является относительно нестабильной молекулой. Изотонические водные растворы LTB4 при рН 7,0-7,6, которые приемлемы для введения людям и животным, стабильны только короткие периоды времени (от недель до месяцев), если хранятся при температурном диапазоне от 2 до 25C (и выше 25C). Фактически LTB4 агенты подвергаются окислению, изомеризации двойных связей (LTB4 содержит двеcis и две trans двойные связи), рацемизации (LTB4 содержит два хиральных центра), этерификации (LTB4 содержит карбоксильную группу), лактонизации в числе возможных различных структуральных перестроек. Несмотря на то что LTB4 агенты широко применяются в фармацевтике, их применение как терапевтических агентов для животных или людей проблематично из-за их недостаточной стабильности и срока годности в растворе при температурах от 2 до 25C. В научной литературе указывается, что до настоящего времени композиции LTB4 для введения людям и животным представляют собой водные растворы при рН 7,0-7,5, которые хранятся при очень низких температурах (-20C или ниже) во избежание разложения. Альтернативно, LTB4 применяют в форме растворов в этаноле, которые также хранятся при низкой температуре во избежание разложения, которые разбавляют буфером (рН 7,0-7,5) или выпаривают досуха и заново растворяют в буфере (рН 7,0-7,5) непосредственно перед применением. Такие композиции не отвечают требованиям для применения LTB4 в качестве терапевтического агента для людей и животных (нецелесообразны и имеют короткий срок годности). Учитывая потенциал LTB4 агентов как терапевтических агентов для профилактики и лечения инфекций и рака у людей и животных, было бы желательно получение новой фармацевтической композиции LTB4 агента, действующей в щелочной рН для стабилизации LTB4 агента, и получение композиции с повышенным сроком годности. Краткое описание данного изобретения Одной из целей данного изобретения является получение новой фармацевтической композицииLTB4 агента, действующей в щелочной рН для стабилизации LTB4 агента, и получение композиции с повышенным сроком годности. Согласно одному варианту осуществления данного изобретения представлена фармацевтическая композиция LTB4 агента, включающая терапевтически эффективное количество LTB4 агента, его соли,его сложного эфира или его эфира вместе с фармацевтически приемлемым носителем при щелочной рН,эффективной для стабилизации LTB4 агента, что таким образом повышает срок годности композиции. Таким образом, данное изобретение касается композиции, включающей LTB4 агент, его соль, его сложный эфир или его эфир и фармацевтически приемлемый носитель при щелочной рН. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения предпочтительная щелочная рН изменяется от 7,1 до 14, более предпочтительно от 7,5 до 10,5. Предпочтительно рН составляет более 7,6,более предпочтительно от 7,7 до 11,5. Еще более предпочтительно рН составляет более 8,1, например от 8,2 и 14, особенно от 8,5 и 12,5, например от 8,5 и 11,5, наиболее предпочтительно от 9,5 и 11,5, например около 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3,11,4 или 11,5. В другом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно щелочная рН изменяется от 8,0 до 9,0, от 8,5 до 9,5, от 9,0 до 10,0, от 9,5 до 10,5 или от 10,0 до 11,5. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция LTB4 агента включает терапевтически эффективное количество LTB4 агента вместе с фармацевтически приемлемым носителем,реагирующим в щелочной среде. Данная заявка описывает вариант осуществления, касающийся фармацевтически приемлемого носителя при щелочной рН, эффективной для стабилизации рассматриваемой фармацевтической композиции, этот вариант осуществления также включает фармацевтически приемлемый носитель, реагирующий в щелочной среде. Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения носитель представляет собой водный носитель. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения носитель является твердой частицей, покрытой щелочной матрицей, или представляет собой щелочную матрицу, или может быть выбран из группы, включающей органические растворители или их смесь и воду. Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения стабилизированная композиция включает воду и по меньшей мере 50% (объем/объем), предпочтительно по меньшей мере 60% (объем/объем), более предпочтительно по меньшей мере 70% (объем/объем), например около 75% (объем/объем), особенно по меньшей мере 80% (объем/объем) сорастворителя. В особом варианте осуществления данного изобретения стабилизированная композиция включает воду и 1-49% сорастворителя или-1 012982 воду и 50-99% сорастворителя. Указанный сорастворитель может быть выбран из группы, включающей этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, пропандиол,глицерол, гликофурол, диметилсульфоксид, диметилацетамид и их смеси. В особом варианте осуществления данного изобретения стабилизированная композиция включает по меньшей мере 90% (объем/объем) указанного сорастворителя. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения композиция находится в жидкой форме, или лиофилизированной форме, или в кристаллической форме, или в твердой аморфной форме,предпочтительно в жидкой форме или в лиофилизированной форме. Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения водный носитель выбран из группы, включающей воду, растворы гидроксидов щелочных металлов, например, раствор гидроксида натрия, буферные солевые растворы, например, фосфатно-буферный солевой раствор (PBS), водный раствор, содержащий сорастворители, например водный раствор, содержащий спирт, растворы сахаров или их смесь. Указанный водный раствор, содержащий сорастворитель, обычно содержит от около 1 до около 49% (объем/объем) сорастворителя. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения сорастворитель, содержащийся в водном растворе, выбран из группы, включающей этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, пропандиол, глицерол, гликофурол, диметилсульфоксид, диметилацетамид и их смеси. Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения композиция стабилизирована при температуре, изменяющейся от -25 до 45C, предпочтительно от 0 до 40C, например 2-35C, особенно 5-25C, если носитель является водным носителем, а композиция находится в жидкой форме, и при температуре, изменяющейся от -25 до 45C, предпочтительно от -20 до 40C, более предпочтительно-10-30C, особенно 0-20C, наиболее предпочтительно 0-10C, если носитель является органическим носителем, например носитель, содержащий спирт, или композиция находится в лиофилизированной форме. Другими наиболее предпочтительными температурными диапазонами, если носитель является органическим носителем, например носитель, содержащий спирт, или композиция находится в лиофилизированной форме, являются -20-0C, например -10-0C, или 20-40C, например 20-30C. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения композиция дополнительно включает хелатообразующий агент или фармацевтически приемлемую соль хелатообразующего агента в количестве, эффективном для стабилизации LTB4 агента. Предпочтительные хелатообразующие агенты согласно другому варианту осуществления данного изобретения включают, без ограничения, следующие: аминополикарбоксильную кислоту,этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA),диэтилентраминрентауксусную кислоту (DTPA),нитрилотриуксусную кислоту (NTA),глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту,этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и диэтилтриаминпентауксусную (DTPA). Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, содержащей соли ионов натрия и калия. Согласно частному варианту осуществления данного изобретения стабилизированная композиция может также быть стабилизированной в лиофилизированной форме с помощью включения в композицию человеческого сывороточного альбумина (HSA). Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения хелатообразующий агент присутствует в количествах от около 0,001 до около 1,0% по весу композиции LTB4 агента, более предпочтительно хелатообразующий агент присутствует в количествах от около 0,01 до около 40% по весу композиции LTB4 агента. Предпочтительные LTB4 агенты согласно данному изобретению включают, без ограничения, следующее: Особенно предпочтительно LTB4 агенты согласно данному изобретению выбраны из группы, включающей LTB4, LTB3, LTB5, 20-гидрокси-LTB4, 20,20,20-трифторметил-LTB4, 19-гидрокси-LTB4, 18 гидрокси-LTB4, 3-гидрокси-LTB4, 2-гидрокси-LTB4, 4-гидрокси-LTB4, их 5-деокси аналоги и соли, их простые или сложные эфиры. Еще более предпочтительно LTB4 агенты согласно данному изобретению выбраны из группы,включающей LTB4, LTB3, LTB5, 20-гидрокси-LTB4, 20,20,20-трифторметил-LTB4, 3-гидрокси-LTB4, их 5 деокси аналоги и соли, их простые или сложные эфиры.LTB4 агент предпочтительно присутствует в количествах от около 0,1 мкг/мл до 25 мг/мл композиции, предпочтительно от 1 мкг/мл до 25 мг/мл композиции, более предпочтительно от около 1 мкг/мл до 1 мг/мл композиции. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 показывает, что хелатообразующий агент EDTA усиливает стабильность водного раствораNa соли LTB4 при рН 7,4. Фиг. 2 показывает влияние концентрации LTB4 на стабильность водных растворов Na соли LTB4. Фиг. 3 показывает влияние рН (фосфат/глициновый буфер) на стабильность водного раствора Na соли LTB4 при 1,75 мг/мл. Фиг. 4 показывает влияние рН (фосфатный буфер) на стабильность водных растворов Na соли LTB4 при 17,5 мкг/мл. Фиг. 5 показывает влияние различных буферных крепостей (фосфат/глициновый буфер) на стабильность водных растворов Na соли LTB4. Фиг. 6 показывает, что человеческий сывороточный альбумин (HSA) или/и щелочная рН (фосфатный буфер) усиливает стабильность водных лиофилизированных растворов (содержащих маннит) Na соли LTB4. Фиг. 7 показывает, что щелочная рН (фосфат/глициновый буфер) усиливает стабильность растворов-3 012982 в этаноле (95/5, этанол/вода и 75/25, этанол/буфер, объем/объем) LTB4 (кислотная форма и Na соль). Фиг. 8 показывает, что щелочная рН (фосфат/глициновый буфер) усиливает стабильность различных LTB4 агентов в растворе. Фиг. 9 дополнительно показывает, что щелочная рН (фосфат/глициновый буфер) усиливает стабильность различных LTB4 агентов в растворе. Фиг. 10 показывает, что LTB4 стабилизирован в широком диапазоне щелочной рН и что высокую рН нужно поднять для обеспечения стабильности. Фиг. 11 показывает эффективное поглощение LTB4 на модели крысы при введении в тонкую кишку и сравнение с внутривенным и подкожным введением. Детальное описание даного изобретения Стабильность водных растворов LTB4 анализировали при различных экспериментальных условиях. Выяснили, что: 1) стабильность LTB4 растворов значительно повышалась при щелочной рН; и что 2) хелатообразующие агенты, например EDTA, способствовали стабильности LTB4 растворов. Положительный эффект щелочной рН на стабильность LTB4 раствора наблюдали при применении или фосфатного буфера, или глицинового буфера; положительный эффект щелочной рН на стабильность LTB4 раствора наблюдали при всех концентрациях анализируемого лекарственного средства (17,5 мкг/мл - 17,5 мг/мл) и при всех анализируемых температурах (4 и 40C). Выражение "повышенный срок годности" в контексте данного изобретения означает расширение стабильности LTB4 агентов в композициях по данному изобретению по сравнению с композициями LTB4 агентов, не включающих фактор рН, как описано выше, и/или хелатообразующих агентов, как описано выше. Временной период стабильности LTB4 агентов в композициях данного изобретения по сравнению с композициями LTB4 агентов, не включающих фактор рН, как описано выше, и/или хелатообразующих агентов, как описано выше, составляет, в зависимости от температуры, примесей и концентрации LTB4 агентов, предпочтительно более, по меньшей мере, недели, например по меньшей мере две, три или четыре недели, более предпочтительно по меньшей мере два, три или четыре месяца, особенно по меньшей мере шесть, девять или двенадцать месяцев, например по меньшей мере 24 или 48 месяцев. Ссылку на период времени стабильности LTB4 агентов в композициях нужно понимать как период времени, когда уровень включений меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 6%, наиболее предпочтительно меньше чем 5%, например меньше чем 4, 3, 2 или 1%. Выражение "включения" в контексте данного изобретения нужно понимать как продукты распада(HPLC) и ультрафиолетовой (UV) фотометрией при 270 нм. Таким образом, чем выше уровень включений, тем ниже стабильность композиции LTB4 агента. В данном описании в примерах и фигурах уровень включений выражается как процент пиковой площади включений по отношению к пиковой площадиLTB4, измеренной с помощью UV фотометрии при 270 нм. В примерах и фигурах, имеющих к ним отношение, уровень включений можно выразить как процент общей площади под кривой при 270 нм. Используемое определение будет понятным из контекста примеров. Выражение "их соли" нужно понимать как фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, получаемые обработкой кислотной функциональной группы, например, карбоновой кислоты, соответствующими основаниями, такими как неорганические основания, например гидроксиды щелочных металлов; обычно гидроксид натрия или калия; карбонаты щелочных металлов; обычно карбонат или гидрокарбонат натрия или калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов; обычно гидроксид кальция или магния; карбонаты щелочно-земельных металлов; обычно карбонат или гидрокарбонат кальция или магния; или аммония; или органические основания, например первичные, вторичные или третичные амины, алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов, например метанолат натрия, этанолат натрия или этанолат калия. Предпочтительными солями данного изобретения являются основноаддитивные соли с гидроксидом натрия или калия. Выражение "их сложные эфиры" нужно понимать как фармацевтически приемлемые сложные эфиры, получаемые обработкой функциональной группы кислотной формы или формы производного кислоты каким-либо типичным этерифицирующим агентом, известным специалисту в данной области. В контексте данного изобретения сложные эфиры описанных LTB4 агентов представляют собой предпочтительно C1-6 алкильные эфиры, например метиловый эфир, этиловый эфир, n-пропиловый эфир, iпропиловый эфир, n-бутиловый эфир, i-бутиловый эфир, s-бутиловый эфир, t-бутиловый эфир, nпентиловый эфир, i-пентиловый эфир, s-пентиловый эфир, неопентиловый эфир и n-гексиловый эфир. Сложные эфиры описанных LTB4 агентов могут также представлять собой внутримолекулярные сложные эфиры, то есть лактоны, образованные внутримолекулярной этерификацией, например 5-гидрокси группы с карбоксильной группой. Выражение "их простые эфиры" нужно понимать как фармацевтически приемлемые простые эфиры, получаемые обработкой функциональной группы спиртовой формы или формы производного спирта каким-либо обычным этерифицирующим агентом, известным специалисту в данной области. В контексте данного изобретения простыми эфирами описанных LTB4 агентов являются предпочтительно С 1-6 алкильные простые эфиры, например метиловый простой эфир, этиловый простой эфир, n-пропиловый-4 012982 простой эфир, i-пропиловый простой эфир, n-бутиловый простой эфир, i-бутиловый простой эфир, sбутиловый простой эфир, t-бутиловый простой эфир, n-пентиловый простой эфир, i-пентиловый простой эфир, s-пентиловый простой эфир, неопентиловый простой эфир и п-гексиловый простой эфир.LTB4 агенты Лейкотриен B4 (LTB4) агент по данному изобретению является или LTB4, или определенными структурально родственными полиненасыщенными жирными кислотами, которые отвечают их биологической активности. Они представляют собой или вещества природного происхождения, или аналоги таких веществ природного происхождения. Все LTB4 агенты можно получить химическим синтезом с помощью методов, описанных в литературе, и большинство из них являются коммерчески доступными. Применяемое в данном описание выражение "LTB4 агент" означает одну или более следующую полиненасыщенную жирную кислоту, которая в дополнение к собственно LTB4 является аналогом LTB4 или предшественником или метаболитом LTB4 или LTB4 аналогом: LTB4, 14,15-дигидро-LTB4, 17,18 дегидро-LTB4, 19-гидрокси-LTB4, 20-гидрокси-LTB4 и их 5(R)-гидрокси, 5(S)гидроперокси, 5(R)гидроперокси и 5-деокси аналоги; LTA4; 14,15-дигидро-LTA4, 17,18-дегидро-LTA4; 14,15-дигидро-LTB4 метиловый сложный эфир, LTA4 метиловый сложный эфир, 5(8)-гидрокси-6,8,11,14(Е,Z,Z,Z)эйкозантетраэноевая кислота (5-НЕТЕ), 14,15-дигидро-5-НЕТЕ, 17,18-дегидро-5-НЕТЕ и их 5(R)гидрокси, 5(S)-гидроперокси, 5(R)-гидроперокси аналоги. Выражение "LTB4 агент" также включает другие производные полиненасыщенных жирных кислот: лейкотриены С 4 и D4 и их 14,15-дигидро или 17,18-дегидро аналоги; N-ацильные или N-алкильные производные лейкотриенов С 4 и D4 и их 14,15-дигидро или 17,18-дегидро аналоги; все изомерные 5,12 дигидрокси-6,8,10,14-эйкозантетраэноевые кислоты и 5-гидрокси-6,8,11,14-эйкозантетраэноевые кислоты. Выражение "LTB4" также включает варианты, которые представляют собой нековалентно модифицированные жирные кислоты, например натриевую или калиевую соли LTB4 агентов. Выражение "LTB4 агент" также включает варианты, при которых модификацию вводят в молекулу с помощью реагирующих целевых функциональных групп жирной кислоты с органическим дериватизирующим агентом, который способен реагировать с выбранной функциональной группой (что дает, например, производные сложных или простых эфиров LTB4 агента) или вызывать внутримолекулярную перегруппировку (например, образование лактонов с гидроксилированными жирными кислотами). Образованные соединения могут изменять биологическую активность и/или биодоступность. Таким образом,ковалентно модифицированная жирная кислота может быть пролекарством со сниженной биологической активностью, которое при in vivo введении медленно трансформируется в более активную молекулу (недериватизированный LTB4 агент). Вариантами также могут быть метаболически стабильные и биологически активные аналоги LTB4 агентов, изменение которых приводит к замедленному распределению соединения (пониженный метаболизм и/или элиминация). Варианты с модификациями на омега-конце (например, 20,20,20-трифторметил-LTB4) проявляют повышенную устойчивость к омега-окислению (катаболический процесс ненасыщенных жирных кислот); другие варианты с модификацией на омега-конце с 13-20 атомами углерода (например, 19-метил-LTB4, или 19,19-диметил-LTB4, или 19-фтор-LTB4, или 19,19-дифтор-LTB4, или 18,20-дифтор-LTB4, или 20-фтор-LTB4) могут проявлять повышенную устойчивость к омега-окислению, а варианты с модификациями на карбоксильном конце с числом атомов углерода 1, 2, 3 или 4 (например, 3-тио-LTB4, 3-гидрокси-LTB4, 3-метил-LTB4, или 3,3-диметил-LTB4, или 3 фтор-LTB4, или 3,3-дифтор-LTB4, или 2,3-дифтор-LTB4, LTB4 метилсульфониламид, LTB4 метиламид, 1 тетразоль LTB4) могут проявлять повышенную метаболическую устойчивость к бета-окислению и/или к элиминации (например, включение в чувствительный к пробенециду переносчик органических кислот). Другие варианты с модификацией(ями) с 12 атомами углерода, например 12(R)-метил-LTB4, могут проявлять повышенную устойчивость к сокращению 11,12 двойных связей (метаболический путь LTB4). Другими вариантами являются аналоги LTB4 агентов со структуральными изменениями, например изменениями в длине цепи (длина цепи повышается или понижается вплоть до 4 углеродов), добавлениями двойной связи(ей), насыщениями двойной связи(ей), изменениями в двойной связи(ей) геометрии (cis наtrans или наоборот), изменением двойной связи(ей) на тройную связь(и), изменением в конфигурации одной или нескольких функциональных групп (R на S или S на R), или где одна или несколько функциональных групп или заместителей или удалены, добавлены или заменены на другие функциональные группы или заместители (включая, но не ограничиваясь, гидропероксил, карбонил, сульфгидрил, сульфоксид, сульфон, цистеинил, глютатионил, цистеинил-глицин, метил, изопропил, бензил, хлоро, фторо),или где положения одной или нескольких функциональных групп и/или одной или нескольких двойных связей сдвинуты на один, два или три углерода по отношению к омега-концу. LTB4 агентом может быть вариант, имеющий одну или несколько вышеупомянутых структуральных модификаций. Выражение "композиция LTB4 агента" также включает композиции соединений, которые могут содержать смесь двух или нескольких LTB4 агентов или LTB4 агента и одной или нескольких одинаково или менее активного изомера(ов) LTB4 агента (позиционных, геометрических или оптических изомеров). Инфекции Инфекциями, которые можно лечить LTB4 агентами по данному изобретению, являются инфекции,-5 012982 вызванные микробными патогенами человека и/или животных. Более того, рассматривается предупреждение или профилактика инфекций и стимулирование нейтрофильной функции композициями или композициями LTB4 по данному изобретению. Выражение "микробные патогены человека и/или животных" включает, без ограничения, ДНК и РНК вирусы, в общем, и Retroviridae, бактерии, грибы и паразиты. Диапазоны доз Терапевтически эффективное количество LTB4 агента для введения будет варьировать в зависимости от данного применяемого LTB4 агента, типа или способа введения, одновременного применения других активных соединений, возраста и размера пациента, типа, серьезности и распространенности инфекции, отзывов отдельных пациентов и т.п. В случае LTB4 его можно вводить в достаточных дозах для получения эффективной пиковой или стабилизированной концентрации от около 0,1 нМ до 10 мкМ, предпочтительно от 0,1 ДО 1000 нМ, более предпочтительно от около 0,25 нМ до 2,5 мкМ, например от 0,25 до 25 нМ. Эффективное дозированное количество LTB4 агента можно определить клинически после рассмотрения всех вышеупомянутых критериев. В случае агентов LTB4, кроме LTB4, которые обладают разной биологической активностью, необходимая эффективная пиковая или стабильная концентрация может быть различной, например до 25 мкМ, такой как до 10 мкМ. Дозированное количество агента, необходимое для получения желательных концентраций в крови, можно определить фармакокинетическими исследованиями, как описано у Marleau et al., J. Immunol. 150: 206, 1993, and Marleau et al., Br. J. Pharmacol. 112: 654, 1994.pH Выражение "щелочная рН" включает щелочную рН от 7,1 до 14, которая эффективна при стабилизации LTB4 агента в водных или органических растворах или в твердой или лиофилизированной композиции по данному изобретению. Предпочтительные диапазоны щелочной рН составляют от 8,2 до 14,особенно от 8,5 и 12,5, например от 8,5 и 11,5, наиболее предпочтительно от 9,5 и 11,5, например около 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4 или 11,5. В другом предпочтительном варианте осуществления предпочтительная щелочная рН изменяется от 8,5 до 9,5, от 9,0 до 10,0, от 9,5 до 10,5 или от 10,0 до 11,5. Выражение "щелочной реагирующий носитель" включает другое инертное, фармацевтически приемлемое вещество (или вещества), которое в случае стабилизированной композиции LTB4, находящейся в лиофилизированной, кристаллической или твердой аморфной форме, если вода адсорбирована частицами смеси, или если вода добавлена к смеси в небольших количествах, создает щелочную "микро-рН" от 8,2 до 14, особенно от 8,5 до 12,5, например от 8,5 до 11,5, наиболее предпочтительно от 9,5 до 11,5,например около 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2,11,3, 11,4 или 11,5, вокруг каждой частицы LTB4. В следующем предпочтительном варианте осуществления щелочная "микро-рН" изменяется от 8,0 до 9,0, от 8,5 до 9,5, от 9,0 до 10,0 или от 10,0 до 11,5. Такие вещества, создающие указанную "микро-рН", можно выбрать, не ограничиваясь, из веществ, например,натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой и алюминиевой соли фосфорной кислоты, карбоновой кислоты, лимонной кислоты или других приемлемых слабых неорганических или органических кислот; веществ, обычно применяемых в антацидных препаратах, например, гидроксидов алюминия, кальция и магния; оксида магния или композитных веществ, например, Al2O36MgOCO212H2O,(Mg6Al2(OH)16CO34H2O), MgOAl2O32SiO2nH2O или подобных соединений; органических рН-буферных веществ, например тригидроксиметиламинометан или других подобных, фармацевтически приемлемых рН-буферных веществ. Фармацевтически приемлемые носители Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" включает какой-либо носитель, например какой-либо водный носитель, приемлемый для физиологического и фармацевтического применения. Такой носитель выбран из группы, включающей воду, буферные солевые растворы, например фосфатнобуферный солевой раствор (PBS), или раствор хлорида натрия, забуференный агентами, такими как Tris,глицин или другие аминокислоты, в частности основные аминокислоты, водный раствор, содержащий спирт, например этанол, пропиленгликоль, пропандиол, глицерол или маннит, а также растворы сахаров,например растворы глюкозы или лактозы или смесь различных упомянутых растворителей. Более того,выражение "фармацевтически приемлемый носитель" может включать инертные разжижители или наполнители, например сахарозу, сорбитол, сахар, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы,включая картофельный крахмал, карбонат кальция, хлорид натрия, лактозу, фосфат кальция, сульфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, включая картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия, альгинаты или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например сахарозу, глюкозу, сорбитол, акациевую камедь, альгиновую кислоту, натрия альгинат, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, магния алюминия силикат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль; и смазывающие агенты, включая глиданты и антиадгезивы, например стеарат-6 012982 магния, стеарат цинка, стеариновую кислоту, кремнезем, гидрогенированные растительные масла или тальк. В частном варианте осуществления данного изобретения выражение "фармацевтически приемлемый носитель" включает только нетоксичные вещества. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения выражение "фармацевтически приемлемый носитель" не включают ацетонитрил. Выражение "токсический" имеет значение, хорошо известное специалисту в данной области, более детально в контексте композиций по данному изобретению токсическое вещество представляет собой вещество, которое, количественно присутствуя в композициях по данному изобретению, может снижать функциональность или вызывать структуральные повреждения клетки или организма. Следовательно,"нетоксическое вещество" не включает ацетонитрил. В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция включает только нетоксические вещества. Композиция по данному изобретению может включать меньше чем 25% (объем/объем) ацетонитрила, предпочтительно меньше чем 15%, еще более предпочтительно меньше чем 5%, наиболее предпочтительно меньше чем 1% (объем/объем). Можно применять какой-либо приемлемый тип или способ введения для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой композиции LTB4 агента по данному изобретению. Например, можно применять пероральное, парентеральное, внутридуоденальное, внутрь тонкой кишки и местное введение. Дозированные формы включают таблетки, капсулы, порошки, растворы, дисперсии,суспензии, кремы, мази и аэрозоли. Для парентерального, например подкожного, внутривенного или местного введения, композицию по данному изобретению, если необходимо, превращают в раствор, гель или эмульсию с помощью фармацевтических веществ, приемлемых для этой цели, например солюбилизаторов, загущающих агентов,эмульсификаторов, агентов для тоничности, консервантов или других вспомогательных веществ. Местные средства, применяемые в фармацевтике, представляют собой водные растворы, среди которых, например, буферные системы или изотонические или гипертонические смеси воды и растворителей, которые смешиваются с водой, такие как, например, спирты или ариловые спирты, масла, полиалкиленгликоли, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (плюронилового) изопропилмиристата. Примеры приемлемых буферных веществ представляют собой гидроксид натрия и аминокислоты, например глицин, аргинин, гистидин и лизин; фосфат натрия, ацетат натрия или глюконатный буфер. Форма для местного введения может также содержать нетоксические вспомогательные вещества, такие как, например,полиэтиленгликоли, и противобактериальные соединения. Композиции длительного высвобождения также рассматриваются в пределах данного изобретения. Такие композиции очень разнообразны, что понятно специалисту в данной области. Примеры веществ длительного высвобождения включают органические растворители или биоразрушающиеся, биосовместимые полимеры, включая, например, эмульсии, гели, микросферы и гидрогели. Предпочтительными композициями длительного высвобождения для использования по данному изобретению являются микрокапсула или микросферы и мицеллы. Микрокапсулы/сферы представляют собой чрезвычайно маленькие частицы активных соединений, помещенные в приемлемый полимер, чтобы сформировать сферы,варьирующиеся в диаметре от около 40 до 500 мкм (предпочтительно меньше чем 150 мкм) и легко вводимые инъекцией при суспендировании в приемлемом жидком носителе.LTB4 агент можно формулировать как стерильную фармацевтическую композицию для терапевтического применения, которая приемлема для какого-либо местного или системного введения. Продукт может быть в форме без растворителя (например, лиофилизированный раствор, содержащий маннит) и готовым к восстановлению для применения путем добавления приемлемого носителя или разжижителя. Для избежания разложения продукт может находиться в форме раствора, который может быть водным или органическим и готовым к введению или готовым к модифицированию путем добавления приемлемого разжижителя. Для модификации продукта в форме раствора согласно данному изобретению можно использовать стерильный разжижитель, который может содержать материалы, обычно применяемые в условиях, приближенных к физиологическим. В этом случае стерильный разжижитель может содержать соли и/или буферные агенты для достижения физиологически приемлемой тоничности и рН, например хлорид натрия, фосфат и/или другие вещества, физиологически приемлемые и/или безопасные для использования. Применяемая в форме водного раствора фармацевтическая композиция будет, главным образом,содержать множество из веществ, описанных выше, для восстановления продукта, не содержащего растворитель. Если применять в форме раствора в органическом растворителе, то для восстановления продукта, не содержащего растворитель, небольшой объем раствора, содержащего жирную кислоту (LTB4 агент), нужно будет разбавить водным раствором, содержащим множество из веществ, описанных выше. Такая фармацевтическая композиция, главным образом, будет содержать множество из веществ, описанных выше, для восстановления продукта, не содержащего растворитель.LTB4 агент можно применять в комбинации с другими агентами, включая, но не ограничиваясь,-7 012982 противомикробные агенты, противораковые агенты, иммуносуппрессивные агенты, иммуностимулирующие агенты, противовоспалительные агенты, цитокины, ростовые факторы (например, G-CSF, MCSF и GM-CSF), ретиноиды и соединения, способные понижать поглощение, элиминирование или метаболизм LTB4 агента, например пробенецид, дипиридамол или клофибрат. Если представленный LTB4 агент вводить пациенту в качестве противоинфекционного, то это может быть пероральная, внутриартериальная, внутривенная, внутриперитониальная, подкожная, внутриназальная, внутримышечная инъекция, ингаляция или подобное. Дозированные формы с энтеросолюбильным покрытием Как показано на модели крысы (пример 11), внутридуоденальное введение LTB4 агентов обеспечивает необходимый фармакокинетический профиль. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиции по данному изобретению могут быть в пероральной дозированной форме с энтеросолюбильным покрытием. Из указанных выше свойств стабильности LTB4 агентов очевидно, что необходимо защитить пероральную дозированную форму указанных LTB4 агентов от контакта с кислотной реакцией желудочного сока, чтобы она достигла тонкой кишки без разрушения. Препараты с энтеросолюбильным покрытием устойчивы к растворению в кислотной среде, но быстро растворяются в нейтральной щелочной среде. Дозированная форма с энтеросолюбильным покрытием предпочтительно характеризуется следующим образом. Ядра, содержащие LTB4 агент, смешанный с соединениями, реагирующими в щелочной среде, или соль LTB4 агента, необязательно смешанного с соединением, реагирующим в щелочной среде, покрыты двумя или более слоями, причем первый слой/слои, растворимый в воде или быстро распадающийся в воде, состоит из некислотных или же инертных фармацевтически приемлемых веществ. Этот/эти первый слой/слои отделяет/отделяют материал ядра со щелочной реакцией от внешнего слоя, являющегося энтеросолюбильным покрытием. В заключение дозированную форму с энтеросолюбильным покрытием обрабатывают приемлемым способом для снижения содержания воды до очень низкого уровня, чтобы достичь удовлетворительной стабильности дозированной формы во время длительного срока хранения. ЯдраLTB4 агент смешивают с инертными, предпочтительно растворимыми в воде, традиционными фармацевтическими компонентами для получения предпочтительной концентрации активного соединения в финальной смеси и с реагирующим в щелочной среде или же инертным, фармацевтически приемлемым веществом (или веществами), которое создает "микро-рН", как указано выше, если вода адсорбируется частицами смеси или если вода добавляется к смеси в небольших количествах. Такие вещества можно выбрать из веществ, например натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой и алюминиевой солей фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других приемлемых слабых неорганических или органических кислот; веществ, обычно применяемых в антацидных препаратах, например гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксида магния или композитных веществ, например Al2O36MgOCO212H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 4H2O), MgOAl2O32SiO2nH2O, причем n не является целым числом и меньше чем 2, или подобных соединений; органических рН-буферных веществ, например трисгидроксиметиламинометана или других подобных, фармацевтически приемлемых рН-буферных веществ. Затем порошковую смесь формулируют в небольшие гранулы, т.е. пеллеты или таблетки, традиционными фармацевтическими способами. Эти пеллеты или таблетки используют как ядра для дальнейшего процесса. Отделяющий слой Ядра со щелочной реакцией, содержащие LTB4 агент, должны отделяться от полимеров энтеросолюбильного покрытия, содержащего свободные карбоксильные группы, которое иначе вызывает разрушение LTB4 агента во время процесса покрытия или во время хранения. Подслаивание (отделяющий слой) также служит рН-буферной зоной, в которой ионы водорода, диффундирующие от внешнего покрытия к щелочному ядру, могут реагировать с гидроксильными ионами, диффундирующими от щелочного ядра к поверхности покрытых частиц. рН-буферные свойства отделяющего слоя можно дополнительно усилить введением в слой веществ, выбранных из группы соединений, обычно используемых в антацидных композициях, таких как, например, магния оксид, гидроксид или карбонат, алюминия или кальция гидроксид, карбонат или силикат; композитные соединения алюминия/магния, такие как, например, Al2O36MgO CO212H2O, (Mg6Al2(OH)16CO34H2O), MgOAl2O32SiO2nH2O, причем n не является целым числом и меньше чем 2, или подобные соединения; или другие фармацевтически приемлемые рНбуферные вещества, такие как, например, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая и алюминиевая соли фосфорной, лимонной или других приемлемых слабых, неорганических или органических кислот. Отделяющий слой состоит из одного или более растворимых в воде инертных слоев, необязательно содержащих рН-буферные вещества. Отделяющий слой(слои) можно наносить на ядра - пеллеты или таблетки - традиционными способами нанесения покрытия в приемлемой емкости с покрытием или в аппарате с флюидизированным слоем с применением воды и/или традиционных органических растворителей для раствора покрытия. Материал для отделяющего слоя выбирают из фармацевтически приемлемых, растворимых в воде, инертных-8 012982 соединений или полимеров, применяемых для нанесения пленки, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Толщина отделяющего слоя составляет не меньше чем 2 мкм, для небольших сферических пеллетов предпочтительно не меньше чем 4 мкм, для таблеток предпочтительно не меньше чем 10 мкм. В случае таблеток можно применять другой способ нанесения покрытия путем методики сухого покрытия. Сначала таблетку, содержащую кислотно-лабильное соединение, прессуют, как описано выше. Вокруг этой таблетки с помощью приемлемого таблеточного пресса прессуют другой слой. Внешний,отделяющий слой содержит фармацевтически приемлемые растворимые в воде или быстро распадающиеся в воде таблеточные наполнители. Отделяющий слой имеет толщину не меньше чем 1 мм. В отделяющий слой также могут включаться традиционные пластификаторы, пигменты, диоксид титана, тальк и другие аддитивы. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят на ядра с подслаиванием традиционной методикой нанесения покрытия, например, в емкости с покрытием, в аппарате с флюидизированным слоем с применением растворов полимеров в воде и/или в приемлемых органических растворителях или с помощью латексной суспензии указанных полимеров. Как энтеросолюбильные покрывающие полимеры можно использовать, например, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинил ацетат фталат, сополимеризованные метакриловую кислоту/метиловые эфиры метакриловой кислоты,например соединения, известные под торговой маркой EudragitR L 12,5 или EudragitR L 100, (RohmPharma), или подобные соединения, применяемые для получения энтеросолюбильных покрытий. Энтеросолюбильное покрытие также можно наносить с помощью водной дисперсии полимера, например Aquateric (FMC Corporation), EudragitR L 100-55 (Rohm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Слой энтеросолюбильного покрытия может необязательно содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, такой как, например, цетанол, триацетин, эфиры лимонной кислоты, например, известные под торговой маркой CitroflexR (Pfizer), эфиры фталевой кислоты, дибутил сукцинат или подобные пластификаторы. Для каждого полимера энтеросолюбильного покрытия обычно оптимизируют дозу пластификатора,и она обычно составляет 1-20% полимера энтеросолюбильного покрытия. Слой энтеросолюбильного покрытия может также включать дисперсанты, например тальк; красители и пигменты. Таким образом, препарат с энтеросолюбильным покрытием по данному изобретению состоит из ядер, содержащих LTB4 агент, смешанный с соединением со щелочной реакцией, или ядер, содержащих соль щелочного металла кислотно-лабильного соединения, смешанного с соединением со щелочной реакцией. Ядра покрыты покрытием, растворимым в воде или быстро распадающимся в воде, необязательно содержащим рН-буферное вещество, которое отделяет щелочные ядра от энтеросолюбильного покрытия. Дозированную форму с подслоем окончательно покрывают энтеросолюбильным покрытием, что делает дозированную форму нерастворимой в кислотной среде, но быстро распадающейся/растворимой в среде от нейтральной до щелочной, такой как, например, жидкости, присутствующие в проксимальной части тонкой кишки, участке, где должно происходить растворение. Хелатообразующий агент Выражение "хелатообразующий агент" включает металлические хелатообразующие агенты, обычно известные в данной области. Хелаторы для ионов металла обычно представляют собой полифункциональные молекулы, которые имеют множество отрицательно заряженных и/или богатых электронами лиганд, которые могут блокировать ионы металла с различными аффинностями. Приемлемые богатые электронами функциональные группы включают карбоксильные группы, гидроксигруппы и аминогруппы. Расположение этих групп в аминополикарбоксильных кислотах, гидроксиполикарбоксильных кислотах, гидроксиаминокарбоксильных кислотах и т. п. приводит к образованию компонентов, которые действуют как превосходные хелаторы. При этом они включают аминополикарбоксильные кислоты, такие как, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), диэтилентриамин пентауксусная кислота(DTPA), нитрилотриуксусная кислота (NTA), N-2-ацетамидо-2-иминодиуксусная кислота (ADA),bis(аминоэтил)-гликолевый эфир, N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (EGTA), trans-диаминоциклогексан тетрауксусная кислота (DCTA), глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и гидроксиаминокарбоксильные кислоты, такие как, например, N-гидроксиэтилиминодиуксусная кислота (HIMDA), N,N-bisгидроксиэтилглицин (бицин) и N-(трисгидроксиметилметил)глицин (трицин); и N-замещенные глицины,например глицилглицин. Другие кандидатные хелаторы включают 2-(2-амино-2-оксоктил)аминоэтан сульфоновую кислоту (BES). Все вышеупомянутое также включает соли карбоксильных и других кислотных функциональных групп. Примеры таких солей включают соли натрия, калия и других слабо связанных ионов металла; природа соли и число зарядов, которые будут нейтрализованы, будут зависеть от числа присутствующих карбоксильных групп и рН, при которой добавляется стабилизирующий хелатор. Как известно в данной области, хелатообразующие агенты обладают различной прочностью связи данных целевых ионов. В общем, ионы тяжелых металлов связаны прочнее, чем их эквиваленты с одинаковыми зарядами, но с меньшей молекулярной массой. Например, Cu+2 всегда хелатируется сильнее, чемCa+2, что дает возможность в некоторых случаях применять кальциевые соли используемых хелаторов. Чтобы оценить относительную прочность, в качестве произвольного стандарта для сравнения хелаторов здесь используется постоянная стабильности иона меди при рН композиции. Эти постоянные стабильности, конечно, зависят от рН. Они доступны из литературы, и могут быть найдены, например, у Perrin, D.International Union of PureApplied Chemistry: "Stability Constants", suppl 1 (1971) Alden press, Oxford. Силу хелаторов можно классифицировать с помощью найденных в этих ссылках значений стабильности комплексов Cu+2, как меры силы хелатора. Используют значения "log бетта" как отрицательные логарифмы константы диссоциации для комплекса. Чем выше значение log-бетта, тем сильнее связь между ионом меди и хелатообразующим компонентом. Конечно, рН, при которой проводят определение, является существенным фактором, так как различные карбоксильные группы, содержащиеся в хелаторе,сильнее связываются с отдельным ионом, поскольку они отрицательно заряжены. Особенно эффективными в данном изобретении являются хелаторы со значениями log-бетта для иона меди около 7 или более (как определено при рН заявляемой композиции); более предпочтительные имеют значения 10 или более; и наиболее предпочтительные имеют значения log-бетта при рН применения 15 или более. Таким образом, предпочтительными являются, например, трицин, бицин, ADA иHIMDA, как довольно сильные; еще более предпочтительными являются NTA, DTPA и EDTA. Среди наиболее предпочтительных хелаторов для применения по данному изобретению - EDTA и DTPA. В данной области известно большое число хелатообразующих агентов, а кандидатный хелатор можно легко определить по его значению log-бетта по отношению к иону меди при определенной рН применения, и, если он обладает фармацевтически приемлемыми свойствами, которые позволяют его применять в композициях для введения пациентам, его можно оценить как приемлемый для применения по способу данного изобретения и в композициях по данному изобретению. Необходимо также учитывать растворимости в воде, хотя различные хелаторы могут присутствовать в различных количествах, в зависимости от природы остальной части композиции. Тогда как хелатообразующий агент присутствует в стабилизирующих количествах, его % от общего веса может составлять от около 0,001 до около 1,0% (вес/вес) всей композиции. Предпочтительно % хелатообразующего агента от общего веса составляет от около 0,01 до около 0,1% (вес/вес). Эти значения относятся к окончательному восстановленному продукту для фармацевтических показаний. Если композиция лиофилизирована, % хелатообразующего агента в сухой массе может составлять от около 10 до около 40%. Поэтому в сухой форме хелатообразующий агент может присутствовать в количествах от около 0,01 до около 40% общего веса, предпочтительно от около 1,0 до около 30%. Как будет понятно специалисту в данной области, % хелатообразующего агента в композиции изменяется в зависимости от специфического агента, увеличивающего объем, применяемого для композиции активного соединения. Понятно, что чем выше уровни проблематичных ионов металла, присутствующих в агенте, увеличивающем объем, или в другом агенте в композиции, тем выше уровни необходимого хелатора. Это легко определить с помощью методик для определения оптимальных концентраций хелатообразующего агента,описанных ниже. Данное изобретение будет легче понять благодаря ссылке на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации данного изобретения, а не для ограничения его объема. Пример 1. Материалы и способыLTB4 (в кислотной форме) получили от Cascade Biochem (Великобритания) в водно-спиртовом растворе, 95/5. Степень чистоты этого стартового материала составлял около 98,5% (0,3%), как определили обратно-фазовой HPLC. Раствор LTB4 в этаноле нейтрализовали эквивалентом гидроксида натрия для получения натриевой (Na) соли LTB4. Раствор Na соли LTB4 в этаноле выпаривали досуха при пониженном давлении с помощью роторного выпарного аппарата и водяной бани (30C), пока не образовался маслянистый остаток. Остаток вновь растворили в фосфатно-буферном солевом растворе Дюльбекко(DPBS) при рН 7,4, содержащем или не содержащем 0,01% этилендиаминтетрауксусную кислоту(EDTA), для получения окончательной концентрации LTB4 5 мг/мл. Растворы разлили в 2-мл боросиликатные стеклянные ампулы типа I, которые затем закупорили под аргоном с помощью резиновых пробок,покрытых тефлоном, и алюминиевых крышек. Образцы хранили в темноте при 255C до анализа в определенные точки времени. Анализ растворов LTB4 выполняли обратно-фазовой HPLC с помощью Cl8,5 частицы, колонки 4,7250 мм (Nucleosil) и метанол/ацетонитрил градиентного элюирования; определение LTB4 и включений выполняли поточно с помощью HPLC UV спектрофотометра при 270 нм. Результаты Как показано на фиг. 1, водные растворы Na соли LTB4 при 5 мг/мл, не содержащие EDTA, показали повышенный уровень включений уже после 7 дней хранения при 25C, а уровень примесей достиг 23,3% пиковой площади LTB4 после 14 дней хранения. В отличие от них растворы Na соли LTB4 при 5 мг/мл, содержащие 0,01% EDTA, не показали повышение ухудшения свойств до 14 дней хранения, а уровни примесей составили 2,9 и 8,6% после 60 и 90 дней хранения при 25C, соответственно. Эти данные четко показывают, что EDTA значительно замедляет деградацию водных растворов Na соли LTB4.(от Cascade Biochem, Великобритания) нейтрализовали эквивалентом гидроксида натрия для образованияNa соли. Этот стартовый материал, используемый в экспериментах, описанных в примерах 2-7, имел степень чистоты 96,80,3%, как определили обратно-фазовой HPLC. Раствор Na соли LTB4 в этаноле выпарили (см. пример 1) до образования маслянистого остатка. Затем остаток заново растворили в фосфатном буферном растворе хлорида натрия (соляном растворе) (30 мМ фосфата натрия, рН 7,5), содержащем 0,01% EDTA, для получения изотонического раствора Na соли LTB4 при 25 мг/мл. Путем растворения 25 мг/мл раствора в 30 мМ изотоническом натрий-фосфатно-буферном солевом растворе, рН 7,5, содержащем 0,01% EDTA, получили раствор Na соли LTB4 с концентрацией 0,1 мг/мл. Аликвоты растворов разлили в 2-мл стеклянные ампулы типа I, как описано в примере 1, и хранили на воздухе в темноте при 405 С. Проанализировали LTB4 и включения путем определения времени обратно-фазовой HPLC с помощью UV определения при 270 нм. Результаты На фиг. 2 показаны результаты изучения вынужденной деградации (40C) водных изотонических с рН 7,5 растворов Na соли LTB4 при концентрации 0,1 и 25 мг/мл. Данные четко показывают, что при определении обратной зависимости между стабильностью и концентрацией в растворах Na соли LTB4 25 мг/мл раствор Na соли LTB4 гораздо менее стабильный, чем раствор Na соли LTB4 при 0,1 мг/мл. Стабильность раствора Na соли LTB4 при 0,01 мг/мл подобна стабильности раствора при 0,1 мг/мл (данные не показаны). Пример 3. Материалы и способы Водные изотонические растворы Na соли LTB4 при концентрации 1,75 мг/мл в фосфат/глициновом буферном солевом растворе (3 мМ фосфата натрия и 10 мМ глицинового буфера, рН 7,5, 8,5, 9,5 и 10,5),содержащем 0,01% EDTA, получили путем растворения 25 мг/мл раствора Na соли LTB4 (см. пример 2) в соответствующем фосфат/глициновом буферном солевом растворе, содержащем 0,01% EDTA. Растворы разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при 44C и 205C на протяжении 9 месяцев до анализа LTB4 и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты На фиг. 3 четко показано, что повышение рН водных изотонических растворов Na соли LTB4 значительно усиливает стабильность LTB4, как видно по снижению уровней включений, определенных в образцах анализом HPLC. Влияние щелочной рН на стабильность растворов Na соли LTB4 наблюдали и при 4 и при 20C, это показало, что влияние щелочной рН на стабилизацию не зависит от температуры. При изучении вынужденной деградации (хранение при 40C) повышение рН растворов Na соли LTB4 также привело к значительному улучшению стабильности раствора Na соли LTB4 (данные не показаны). Пример 4. Материалы и способы Водные изотонические растворы Na соли LTB4 при концентрации 17,5 мкг/мл получили растворением в фосфатно-буферном солевом растворе (3 мМ натрий фосфатный буфер, рН 7,5, 8,5, 9,5 и 10,5),содержащем 0,01% EDTA, раствора Na соли LTB4 при 25 мг/мл (пример 2). Растворы Na соли LTB4 при 17,5 мкг/мл с 4 различными рН разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при 44C или 205C на протяжении 15 месяцев до анализа LTB4 и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты На фиг. 4 четко показано, что повышение рН водных изотонических растворов Na соли LTB4 при 17,5 мкг/мл поразительно усиливает стабильность LTB4, что видно по снижению уровня включений, определенного в образцах анализом HPLC. Это влияние щелочной рН на стабильность растворов Na солиLTB4 при 17,5 мкг/мл намного более очевидно при 20C, чем при 4C, подобные растворы показали очень незначительную деградацию LTB4 после 15 месяцев хранения. Эти данные вместе с данными, приведенными на фиг. 3, показывают, что влияние щелочной рН на стабилизацию четко наблюдается в растворах Na соли LTB4 при 1,75 мг/мл, а также 17,5 мкг/мл, следовательно, влияние щелочной рН на стабилизацию происходит в широком диапазоне концентраций LTB4. Пример 5. Материалы и способы Водные изотонические растворы Na соли LTB4 при концентрациях 35 и 350 мкг/мл в фосфатнобуферном солевом растворе (3 мМ натрий фосфатный буфер, рН 9,5), содержащем 0,01% EDTA и различные концентрации глицина (от 0,01 до 10 мМ), получили растворением 25 мг/мл раствора Na солиLTB4 (пример 2). Растворы Na соли LTB4 при 35 и 350 мкг/мл с 4 различными концентрациями глицина разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при 405C на протяжении 5 месяцев до анализа LTB4 и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1.- 11012982 Результаты В этом эксперименте раствор Na соли LTB4 при 35 мкг/мл, рН 7,5, содержащий 10 мМ глицина и хранящийся 5 месяцев при 40C, показал уровень включений 20% (данные не показаны). На фиг. 5 показано, что подобный раствор Na соли LTB4 при 35 мкг/мл, а не при рН 9,5, был более стабильный, как определили по измеренному более низкому уровню включений (6,5%), и четко показано, что концентрация глицинового буфера, изменяющаяся от 0,01 до 10 мМ, проявляла небольшое влияние на стабильность растворов Na соли LTB4. Очень схожие наблюдения сделали в растворах Na соли LTB4 при 350 мкг/мл,рН 9,5, хранящихся 5 месяцев при 40C, с 4 различными концентрациями глицина. Пример 6. Материалы и способы Водные изотонические растворы Na соли LTB4 с концентрацией 35 мкг/мл в фосфатно-буферном солевом растворе (3 мМ натрий фосфатный буфер, рН 7,5 или 9,5), содержащем 0,01% EDTA, получили,как описано в примере 5. Во все растворы добавили маннит до окончательной концентрации 4% для образования при лиофилизации твердого остатка (маннитового осадка), содержащего Na соль LTB4 и все компоненты наполнителя. К некоторым растворам до окончательной концентрации 1 мг/мл перед окончательной регулировкой рН (до 7,5 или 9,5) добавили человеческий сывороточный альбумин (HSA, SigmaChemicals, Сант Луис, Миссури) без жирной кислоты (делипидированный). Растворы разлили в 2-мл ампулы, заморозили при -20C и лиофилизировали. Затем ампулы, содержащие лиофилизированные растворы(маннитовые осадки), закупорили, как описано в примере 1 (но на воздухе вместо аргона), и хранили в темноте при 405C. Через 1,5 или 4,5 месяца ампулы открыли, маннитовые осадки (содержащие LTB4) растворили в 1 мл воды для образования исходных растворов Na соли LTB4 при 35 мкг/мл. Затем обратно-фазовой HPLC проанализировали LTB4 и включения, как описано в примере 1. Результаты На фиг. 6 показано, что лиофилизированный раствор Na соли LTB4 при 35 мкг/мл, рН 7,5, заново растворенный в воде непосредственно после лиофилизации (время 0), имел уровень включений 2,9%, и что идентичные лиофилизированные образцы, хранившиеся 1,5 и 4,5 месяца при 40C, имели уровни включений 22,7 и 51,3% соответственно. На фиг. 6 также показано, что добавление HSA к раствору Na соли LTB4 (рН 7,5) перед лиофилизацией приводит к снижению приблизительно на 50% уровня включений через 1,5 месяца хранения. На фиг. 6 также четко показано, что повышение рН от 7,5 до 9,5 в растворах LTB4 перед лиофилизацией приводит к значительному снижению уровня включений, как наблюдалось и через 1,5 месяца хранения (в присутствии HSA), и через 4,5 месяца хранения. Эти данные четко показывают, что щелочная рН также усиливает стабильность Na соли LTB4 в твердой форме, т.е. после лиофилизации, в присутствии маннита и в присутствии или отсутствии HSA. Пример 7. Материалы и способы Раствор LTB4 в этаноле (кислотная форма) (EtOH/вода, 95/5), полученный от производителя (Cascade Biochem, Великобритания), разбавили раствором EtOH/вода, 95/5, для образования раствора LTB4 в этаноле (кислотная форма) при 9 и 0,9 мг/мл. Раствор натриевой соли LTB4 в этаноле при 9 и 0,9 мг/мл получили путем добавления 1,05 эквивалента гидроксида натрия. Растворы натриевой соли LTB4 с концентрациями 9 и 0,9 мг/мл в 75/25 в растворе EtOH/10 мМ глицина в воде при рН 10,5 (гидроксид натрия) получили путем смешивания 3 объемов растворов натриевой соли LTB4 при 12 и 1,2 мг/мл в растворе EtOH/вода, 95/5, с 1 объемом 40 мМ глицинового буфера при рН 10,5. Растворы разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при -80C и 405C в течение 17 месяцев до анализа LTB4 и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты На фиг. 7 показаны результаты изучения вынужденной деградации раствора LTB4 в этаноле (кислотная форма) или Na соли LTB4 при 2 различных концентрациях. После 17 месяцев хранения при 40C раствора LTB4 (кислотная форма) в этаноле (EtOH/вода, 95/5) при 9,0 мг/мл произошла полная деградация (LTB4 не определялся) с уровнем включений 100% AUC (площадь под кривой при 270 нм). На фиг. 7 четко показано, что, если LTB4 превращен в его натриевую соль путем добавления 1,05 эквивалента гидроксида натрия, стабильность полученного раствора Na соли LTB4 в этаноле при одинаковых условиях значительно улучшилась с уровнем примесей только 5,4%. Подобным образом, изучение вынужденной деградации раствора натриевой соли LTB4 в 75/25 EtOH/10 мМ глицина, рН 10,5, показало, что при щелочной рН натриевая соль LTB4 более стабильна (уровень примесей 3,8%), чем LTB4 в его кислотной форме в растворе EtOH/вода, 95/5. Те же выводы можно сделать для растворов LTB4 (кислотная форма) и натриевой соли LTB4 при концентрации в 10 раз меньшей (0,9 мг/мл), натриевой соли LTB4 в раствореEtOH/вода, 95/5, с повышенной стабильностью или в растворе EtOH/10 мМ глицин, 75/25, рН 10,5 (уровни примесей 4,9 и 4,3% AUC, соответственно), по сравнению с кислотной формой LTB4 в раствореEtOH/вода, 95/5 (уровень примесей 62% AUC). Уровни примесей, измеренные в 3 одинаковых композициях LTB4 в этаноле при 9 и 0,9 мг/мл, которые хранили при -80C 17 месяцев, варьировали от 2,8 до 3,7% AUC (данные не показаны). В табл. 1 приведены значения рН, измеренные в композициях LTB4 в этаноле, которые хранили 17 месяцев при -80 и 40C. Данные четко показывают, что повышенная ста- 12012982 бильность действительно соответствует более высокой рН композиций. Наконец, на фиг. 7 также показано, что по аналогии с наблюдениями, проведенными в водных растворах Na соли LTB4, более концентрированный (9 мг/мл) раствор LTB4 в EtOH/вода, 95/5, менее стабильный, чем более разбавленный (0,9 мг/мл) раствор LTB4 при одинаковых условиях эксперимента. Таблица 1. рН 1, наблюдаемая в композициях LTB4 в этаноле рН измерили с помощью малогабаритного рН-метра "Fisher Scientific Accumet" с комбинированным электродом, при комнатной температуре. 2 рН измерили после 17 месяцев хранения при указанных температурах. 3 10 мМ глицин/NaOH, рН 10,5.LTB4 и аналоги получили в кислотной форме как растворы в этаноле. LTB4 получили от CascadeBiochem (Великобритания), LTB5 получили от Biomol (Plymouth Meeting, PA, США), а все другие соединения (LTB3, трифтор-LTB4, 20-гидрокси-LTB4 и 5-НЕТЕ) получили от Cayman Chemicals (Ann Arbor,MI, США). Раствор натриевой соли различных LTB4 агентов в этаноле (LTB4 и аналоги) получили добавлением 1 эквивалента гидроксида натрия. Раствор натриевой соли LTB4 агентов в этаноле выпарили досуха в потоке азота и заново растворили с концентрацией 35 мкг/мл в фосфатном буферном солевом растворе (30 мМ), содержащем 10 мМ глицин, 0,01% EDTA, рН отрегулировали гидроксидом натрия до 7,5 или 9,5. Для немедленного анализа (t0) взяли аликвоты растворов, а оставшиеся растворы Na солиLTB4 агента при 35 мкг/мл разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при 405C шесть месяцев до анализа LTB4 агентов и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты В этом эксперименте различные растворы натриевой соли LTB4 агентов при 35 мкг/мл показали исходный (t0) уровень примесей, варьирующий от 2 до 15%, как показано на фиг. 8 (неокрашенные столбики). На фиг. 8 показано, что уровни примесей во всех растворах LTB4 агента, хранящихся шесть месяцев при 40C при рН 7,5, значительно повышены (серые столбики). На фиг. 8 также показано, что растворы одинаковых LTB4 агентов, которые хранили шесть месяцев при 40C, но при более высокой рН 9,5, значительно более стабильны, что видно из более низких уровней примесей всех растворов (черные столбики). Пример 9. Материалы и способыLTB4 получили от Cascade Biochem (Великобритания), а все другие соединения (6-trans-LTB4, 12-эпиLTB4 и 6-trans-12-эпи-LTB4) получили от Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI, США). Раствор натриевой соли различных LTB4 агентов (LTB4 и аналоги) в этаноле получили добавлением 1 эквивалента гидроксида натрия. Раствор натриевой соли LTB4 агентов в этаноле выпарили досуха в потоке азота и заново растворили с концентрацией 35 мкг/мл в фосфатном буферном солевом растворе (30 мМ), содержащем 10 мМ глицина, 0,01% EDTA, с помощью гидроксида натрия рН довели до 7,5 или 9,5. Взяли аликвоты растворов для немедленного анализа (t0), а оставшиеся растворы Na соли LTB4 агента при 35 мкг/мл разлили в 2-мл ампулы для хранения на воздухе в темноте при 405C шесть месяцев до анализа LTB4 агентов и включений обратно-фазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты В этом эксперименте различные растворы натриевой соли LTB4 агентов при 35 мкг/мл показали исходный (t0) уровень примесей 2-5%, как представлено на фиг. 9 (неокрашенные столбики). На фиг. 9 показано, что уровни примесей во всех растворах LTB4 агента, которые хранили шесть месяцев при 40C при рН 7,5, повысились значительно (серые столбики). Также на фиг. 9 показано, что растворы одинаковых LTB4 агентов, которые хранили шесть месяцев при 40C, но при рН выше, чем 9,5, значительно более стабильны, о чем говорят более низкие уровни примесей всех растворов (черные столбики).- 13012982 Пример 10. Материалы и способы Раствор LTB4 (кислотная форма) в этаноле, полученный от Cascade Biochem (Великобритания),нейтрализовали добавлением 1 эквивалента гидроксида натрия для образования натриевой соли LTB4. Аликвоты раствора натриевой соли LTB4 в этаноле разлили в 2-мл ампулы (по 2 мг LTB4 в ампулу), а растворитель выпарили досуха в потоке азота. Остатки в ампулах растворили 0,9% хлоридом натрия(NaCl) (ампула 1), 0,9% NaCl в 0,1 MN NaOH (ампула 2), 0,9% NaCl в 1 MN NaOH (ампула 3), 0,9% NaCl в 10 MN NaOH (ампула 4), 0,3% NaCl в 0,1N NaOH (ампула 5) и в 1N NaOH (ампула 6). Аликвоты растворов взяли для немедленного анализа (t0), а оставшиеся растворы натриевой соли LTB4 при 2 мг/мл хранили на воздухе в темноте при 405C на протяжении пяти недель до анализа LTB4 и включений обратнофазовой HPLC, как описано в примере 1. Результаты На фиг. 10 приведены результаты изучения вынужденной деградации водных растворов натриевой соли LTB4 при повышающихся концентрациях гидроксида натрия (повышающаяся рН). Полученные данные показывают, что натриевая соль LTB4 полностью деградировала с уровнями примесей 100%(LTB4 не определили) в ампулах 1 и 2, где рН опустилась до значений ниже 5 после пяти недель хранения при 40C. Наоборот, в ампулах 3-6, где окончательная рН (после пяти недель) составляла 8,02, 9,83,12,50 и 13,03, соответственно, уровни примесей составили 5,34, 3,46, 4,38 и 5,77 (% AUC 270 нм), соответственно. Исходные уровни примесей (при t0) варьировали от 2,65 до 3,35%. Эти данные четко показывают, что растворы натриевой соли LTB4 стабилизировались при щелочной рН, в очень широком диапазоне рН, в отсутствие и буфера, и хелатообразующего агента. Пример 11. В этом примере исследовались фармакокинетические параметры LTB4 на крысах после введения тремя различными способами, внутривенно (i.v.), внутрь тонкой кишки (i.j.) и подкожно (s.c). Использовали три группы из трех самок крыс Sprague-Dawley (весом 250 г); животные голодали на протяжении 18 ч, их анестезировали кетамин/ксилазином, в яремные вены им ввели канюли для постоянного забора образцов крови. LTB4 вводили дозой 50 мкг/кг на дозу объемом 4 мл/кг для всех способов введения. Образцы крови (0,5 мл/образец) забирали через 0, 0,5, 1, 2, 5, 15, 30 и 60 мин после инъекцииLTB4. Образцы крови сразу же антикоагулировали EDTA и перенесли в ледяную водяную баню до центрифугирования для выделения плазмы. Образцы плазмы хранили при -80C до анализа на содержаниеLTB4 с помощью коммерческого твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, США). Внутривенное введение (15 с болюс) LTB4 выполнили через хвостовую вену; при введении внутрь тонкой кишки LTB4 напрямую ввели в тонкую кишку после вскрытия абдоминальной полости; подкожное введения выполнили в области спины. На фиг. 11A приведены фармакокинетические параметры после i.j. введения крысам LTB4 дозой 50 мкг/кг. Данные показывают, что концентрация LTB4 в плазме быстро увеличивается у крысы после i.j. инъекции, достигая максимального уровня через 5 мин после i.j. введения; данные также показывают,что уровни LTB4 в плазме возвращаются к исходным уровням через 30 мин после i.j. введения. Эти данные четко показывают, что LTB4 эффективно переносится из тонкой кишки, в периферический кровоток. На фиг. 11 В приводится сравнение площади под кривой (AUC) (для концентрации LTB4 в плазме) для трех различных способов введения. В этом случае фармакокинетический параметр AUC показывает системное воздействие лекарственного средства. Как и предполагалось, прямое введение LTB4 в кровоток(i.v. инъекция) приводит к наивысшей AUC. Кроме того, эти данные четко показывают, что AUC LTB4 после i.j. инъекции достигает 35% от i.v. введенного LTB4, демонстрируя, что при i.j. введении, происходит эффективное поглощение LTB4 в кровотоке. Эти данные также означают, что пероральное введениеLTB4 с помощью соответствующей композиции для доставки в тонкую кишку представляет эффективный способ системного введения лекарственного средства. Для сравнения приведена AUC при s.c. введение LTB4. Подкожное введение известно в данной области как эффективный способ введения LTB4 на моделях крыс. Так как данное изобретение описано применительно к специфическим вариантам его осуществления, будет понятно, что возможны дополнительные модификации, а данная заявка предназначена охватить какие-либо варианты применения или адаптации данного изобретения, которые следуют в общем принципам данного изобретения и включают отступления от данного описания, попадающие под известные или традиционные методики в области, к которой принадлежит данное изобретение, которые могут быть применены к вышеупомянутым особенностям и которые находятся в объеме формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, включающая LTB4 агент, его соль, его сложный эфир или его простой эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем при щелочной рН от 8,2 до 14 или с фармацевтически приемлемым носителем со щелочной реакцией; где LTB4 агент представляет собой одну или более полиненасыщенную жирную кислоту, выбран- 14012982 ную из группы, включающей LTB4, 14,15-дигидро-LTB4, 17,18-дегидро-LTB4, 19-гидрокси-LTB4, 20 гидрокси-LTB4 и их 5(R)-гидрокси, 5(S)-гидроперокси, 5(R)-гидроперокси и 5-деокси аналоги; LTA4; 14,15-дигидро-LTA4, 17,18-дегидро-LTA4; 14,15-дигидро-LTA4 метиловый сложный эфир, LTA4 метиловый сложный эфир, 5(S)-гидрокси-6,8,11,14(Е,Z,Z,Z)-эйкозатетраэноевую кислоту (5-НЕТЕ), 14,15 дигидро-5-НЕТЕ, 17,18-дегидро-5-НЕТЕ и их 5(R)-гидрокси, 5(S)-гидроперокси, 5(R)-гидроперокси аналоги,и где носитель со щелочной реакцией представляет собой инертное фармацевтически приемлемое вещество (или вещества), которое создает щелочную микро-рН от 8,2 до 14 вокруг каждой частицыLTB4, в случае стабилизированной композиции LTB4, находящейся в лиофилизированной, кристаллической или твердой аморфной форме, если вода адсорбирована на частицах смеси или если вода добавлена к смеси в небольших количествах. 2. Композиция по п.1, где композиция включает только нетоксичные вещества. 3. Композиция по какому-либо из пп.1 и 2, где указанная щелочная рН изменяется от 8,5 до 11,5. 4. Композиция по какому-либо из пп.1-3, где указанная щелочная рН изменяется от 9,5 до 11,5. 5. Композиция по какому-либо из пп.1-4, где указанная композиция находится в жидкой форме, или в лиофилизированной форме, или в кристаллической форме, или в твердой аморфной форме. 6. Композиция по какому-либо из пп.1-5, где указанный носитель представляет собой водный носитель. 7. Композиция по п.6, где указанный водный носитель выбран из группы, включающей воду, растворы гидроксидов щелочных металлов, например раствор гидроксида натрия, буферный солевой раствор, например фосфатный буферный солевой раствор (PBS), водный раствор, включающий спирт, растворы сахаров или их смесь. 8. Композиция по п.7, где спирт указанного водного раствора, содержащего спирт, выбран из группы, включающей этанол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, пропандиол, глицерол и маннит. 9. Композиция по какому-либо из пп.1-6, где указанный носитель является носителем, выбранным из группы, включающей органические растворители и их смесь и воду. 10. Композиция по п.9, где указанная смесь включает воду и по меньшей мере 50% (об./об.), преимущественно по меньшей мере 60% (об./об.) спирта. 11. Композиция по п.10, где указанный спирт выбран из группы, включающей этанол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, пропандиол, глицерол и маннит. 12. Композиция по п.7, где указанная композиция является стабилизированной при температуре от-25 до 45C, если указанный носитель является водным носителем, а указанная композиция находится в жидкой форме при температуре от -25 до 45C, если указанный носитель является носителем, содержащим спирт, или указанная композиция находится в лиофилизированной форме. 13. Композиция по какому-либо из пп.1-4, где указанный носитель представляет собой твердую частицу, покрытую щелочной матрицей, или составляет щелочную матрицу. 14. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент является лейкотриеном B4[5S,12R-дигидрокси-6,8,10,14(Z,Е,Е,Z)-эйкозатетраэноевой кислотой] (LTB4). 15. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей LTB4, 14,15-дигидро-LTB4 (LTB3), 17,18-дегидро-LTB4 (LTB5), 19-гидрокси-LTB4, 20-гидроксиLTB4 и их 5(S)-гидроперокси и 5-деокси аналоги. 16. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей 5(R)-гидрокси и 5(R)-гидроперокси аналоги указанного LTB4 агента. 17. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей метиловый сложный эфир LTB4 и этиловый сложный эфир LTB4. 18. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей 5(S)-гидрокси-6,8,11,14(Е,Z,Z,Z)-эйкозатетраэноевую кислоту (5-НЕТЕ), 14,15-дигидро-5-НЕТЕ,17,18-дегидро-5-НЕТЕ и их 5(R)-гидрокси, 5(S)-гидроперокси, 5(R)-гидроперокси аналоги. 19. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей LTB4, LTB3, LTB5, 20-гидрокси-LTB4, 19-гидрокси-LTB4 и их 5-деокси аналоги. 20. Композиция по какому-либо из пп.1-13, где указанный LTB4 агент выбран из группы, включающей LTB4, LTB3, LTB5, 20-гидрокси-LTB4 и их 5-деокси аналоги. 21. Композиция по какому-либо из пп.1-20, где указанный LTB4 агент присутствует в количествах от около 0,1 мкг/мл до 25 мг/мл композиции. 22. Композиция по какому-либо из пп.1-21, где указанный LTB4 присутствует в количествах от около 0,1 мкг/мл до 1 мг/мл композиции. 23. Композиция по какому-либо из пп.1-22, включающая менее чем 25% (об./об.) ацетонитрила. 24. Композиция по какому-либо из пп.1-23, которая дополнительно включает хелатообразующий агент или фармацевтически приемлемую соль хелатообразующего агента в количестве, эффективном для стабилизации указанного LTB4 агента. 25. Композиция по п.24, где хелатообразующий агент представляет собой аминополикарбоксильную кислоту.- 15012982 26. Композиция по какому-либо из пп.24-25, где хелатообразующий агент выбран из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту(DTPA), нитрилотриуксусную кислоту (NTA), глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту. 27. Композиция по п.26, где хелатообразующим агентом является EDTA. 28. Композиция по п.26, где хелатообразующим агентом является DTPA. 29. Композиция по п.24, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей соли натрия и калия. 30. Композиция по какому-либо из пп.24-29, дополнительно включающая человеческий сывороточный альбумин (HSA). 31. Композиция по какому-либо из пп.24-30, где указанный хелатообразующий агент присутствует в количествах от около 0,001 до около 1,0 вес.% стабилизированной композиции LTB4 агента. 32. Композиция по какому-либо из пп.24-30, где указанный хелатообразующий агент присутствует в количествах от около 0,01 до около 40 вес.% стабилизированной композиции LTB4 агента.