Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)

012648 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к композициям для чрескожной доставки физиологически активных агентов, применению данных композиций и способам чрескожной доставки физиологически активных агентов. Предшествующий уровень техники Существует постоянная потребность в способах безопасного и эффективного введения физиологически активных агентов. Для многих лекарственных препаратов важно, чтобы режим введения был простым и неинвазивным, насколько это возможно, чтобы поддерживать его соблюдение пациентами на высоком уровне. Пероральное введение представляет собой один из обычно используемых режимов введения, поскольку ему относительно просто следовать. Однако пероральный путь введения также затруднен вследствие осложнений, связанных с раздражением желудочно-кишечного тракта и метаболизмом лекарственного препарата в печени. Введение физиологически активных агентов через кожу ("чрескожная доставка лекарственного препарата") привлекает к себе повышенное внимание, поскольку она не только представляет собой простой режим дозирования, но также обеспечивает относительно медленный и контролируемый путь высвобождения физиологически активного агента в большой круг кровообращения. Однако чрескожная доставка лекарственного препарата осложняется тем фактом, что кожа ведет себя как естественный барьер и вследствие этого транспорт агентов через кожу представляет сложный механизм. По своей структуре кожа состоит их двух составных частей - относительно тонкого наружного слоя("эпидермиса") и более толстого внутреннего участка ("дермы"). Наружный слой эпидермиса ("ороговевающий слой") состоит из уплощенных мертвых клеток, которые заполнены кератином. Область между уплощенными мертвыми клетками ороговевающего слоя заполнена липидами, которые образуют ламеллярные фазы, обусловливающие свойства кожи как естественного барьера. Для эффективной чрескожной доставки физиологически активного агента, который наносят на поверхность кожи ("наружное нанесение"), агент должен сначала перераспределиться из носителя в ороговевающий слой, затем он, как правило, должен распространиться внутри ороговевающего слоя перед перераспределением из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис, дерму и кровоток. Для максимального повышения концентрации (термодинамической активности) физиологически активного агента в носителе обычно физиологически активный агент присутствует в виде насыщенного раствора или массы. Для преодоления ряда проблем, возникающих при чрескожной доставке, которые связаны с транспортом через дермальные слои ("чрескожное поглощение"), физиологически активные агенты могут быть приготовлены с включением одного или более агентов, способствующих проникновению лекарственного препарата. Например, водный раствор этанола обычно используют в качестве носителя в препаратах для наружного применения и известно, что этанол может действовать как агент, способствующий проникновению, который увеличивает поток активного агента через кожу вследствие эффекта растворителя увлекать за собой агент (см. статью Berner и соавт., J. Pharm. Sci., 78 (5), 402-406, (1989. Известно,что агенты, способствующие проникновению, вызывают раздражение кожи у некоторых субъектов. В данном изобретении маловероятно, что этанол действует как агент, способствующий проникновению,поскольку его наносят на кожу в маленьком количестве, этанол действует как промежуточный растворитель, который распространяет лекарственный препарат и способствующий агент на коже. Поскольку время высыхания рассматриваемых композиций составляет менее 2 мин, и измерения уменьшения массыin vitro ранее подтвердили, что этанол испаряется с кожи свиньи при температуре поверхности 32 С в течение 1 мин, то все, что остается, представляет собой лекарственный препарат. Маловероятно, что короткое время воздействия (меньше 2 мин) этанола или подобных экстрагирующих липиды растворителей на кожу изменяет барьерную функцию кожи (см. статью Abrams и соавт., J. Invest. Dermatol., 101, 609613, (1993. Согласно патенту США 6444234 объединены определенные растворители и модификаторы растворов с кожными стабилизаторами в чрескожной системе доставки с образованием молекулярного раствора и, таким образом, снижено до минимума раздражение кожи. А в патенте США 6299900 описана неокклюзивная доставка физиологически активного агента через кожу, однако в основе данной композиции лежит агент, способствующий проникновению, который служит для увеличения потока. Композиции, приготовленные без использования агента, способствующего проникновению, как правило, обладают достаточной эффективностью, чтобы доставлять значительные количества физиологически активного агента через кожу. Композиции, содержащие носители на основе спирта или ацетона, использовали для наружной доставки антибиотиков, как следует из патента США 6017912, в котором описано применение фторхинолона при наружном лечении кожных инфекций и воспалительных состояний. Однако такие композиции характеризуются присущей им низкой проницаемостью физиологически активного агента. Для преодоления низкой проницаемости физиологически активный агент должен иметь повышенную до максимума термодинамическую активность. Согласно патенту США 6528094 применение частиц стабильной формы особенно хорошо подходит для приготовления фармацевтических композиций, в частности, когда требуется задержанное высвобождение и унифицированная биодоступность. Показано,-1 012648 что для достижения высоких скоростей проникновения через кожу требуются такие высокие концентрации растворенного лекарственного препарата, что он приобретает сильную тенденцию к кристаллизации. В результате чрескожные пластыри часто являются термодинамически нестабильными, поскольку лекарственный препарат демонстрирует тенденцию к перекристаллизации при хранении (см. статьи Xinghang и соавт., Int. J. Pharm., 142 (1), 115-119, (1996) и Latsch и соавт., Eur. J. Pharm.Biopharm., (2003), принято в печать). Ранее было описано применение тестостерона в летучем растворителе (см. статью Wester и соавт.,(1976. Однако данные композиции, которые состояли из тестостерона, растворенного в очищенном ацетоне, имеют склонность обезжиривать (удалять липиды) кожу в условиях постоянного применения и,вследствие этого, страдают от недостатка вызывать раздражение кожи в противоположность композициям, которые представляют собой объект данного изобретения. Обсуждение предпосылок для создания изобретения включено в данном случае с целью объяснения контекста изобретения. Это не следует принимать как допущение, что любой из приведенных материалов был опубликован, известен или составлял часть общеизвестных основных знаний в Австралии или любой другой стране на дату приоритета любого из пунктов формулы изобретения. Сущность изобретения Данное изобретение является результатом исследований заявителя, касающихся летучих спреев(распыляемых композиций) и аэрозолей и, в частности, выявления того факта, что для конечных дозированных препаратов существенное усиление чрескожного всасывания может быть достигнуто путем образования in situ метастабильного отложения в коже при использовании летучего носителя, такого как спрей или аэрозоль. Предшествующие исследования, проведенные с фармацевтическими композициями данного типа,показали, что скорость и степень перераспределения в кожу уже достаточно эффективна с добавлением или без добавления агента, способствующего проникновению (см. Morgan и соавт., J. Pharm. Sci, 87 (10),1213-1218, (1998. Данное изобретение, по меньшей мере, отчасти основано на том факте, что повышение чрескожного всасывания физиологически активного агента может быть достигнуто посредством направленного образования метастабильного лекарственного препарата in situ, который имеет более низкую температуру плавления, чем могла бы достигаться иным способом при использовании кристаллических полиморфных модификаций, обычно предлагаемых коммерческими производителями. Данное снижение температуры плавления выражается в увеличении диффузии лекарственного препарата через эпидермис и дерму и далее в кровоток. Для внедрения изобретения в практику обнаружено, что некоторые комбинации физиологически активного агента и пропеллента или летучего фармацевтически приемлемого растворителя или их смеси образуют метастабильное твердое вещество in situ при их наружном нанесении. Соответственно, в одном аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию для чрескожной доставки, содержащую один или более физиологически активных агентов в количестве от 0,1 до 10 мас.% и по меньшей мере один пропеллент или летучий фармацевтически приемлемый растворитель или их смесь в количестве от 85 до 99,8 мас.%, где физиологически активный агент образует метастабильное отложение при испарении летучего растворителя, как определено температурой плавления и DSCанализом. Более низкая температура плавления отложения, по меньшей мере, частично является результатом образования либо метастабильного псевдополиморфа, такого как спиртовой сольват, метастабильного полиморфа, метастабильного аморфного твердого вещества, либо их смеси. Как правило, уменьшение температуры плавления (при атмосферном давлении), обусловленное образованием метастабильного отложения, будет лежать в интервале от 1 до 50C и предпочтительно от 2 до 30C. В одном варианте осуществления растворитель может быть выбран из группы, включающей этанол, изопропанол, хлороформ, ацетон и их смеси. В отличие от твердого осадка (например, солевого производного лекарственного препарата) или кристаллического полиморфа с высокой температурой плавления метастабильное отложение легко перераспределяется в кожу при испарении летучего растворителя и быстро диффундирует через ороговевающий слой. Образование кристаллических отложений с более высокой температурой плавления в коже приводит к более высокой вероятности раздражения кожи и снижению эффективности чрескожного всасывания (поскольку для растворения кристалла перед диффузионным транспортом необходимо больше энергии). Метастабильное отложение также дает приятное ощущение для кожи и приятно при прикосновении, когда в некоторых случаях метастабильное отложение желательно втереть в кожу человека. Композиция, соответствующая изобретению, не содержит нелетучих агентов, способствующих проникновению. Агенты, способствующие проникновению, обладают эффектом повышения проницаемости кожи путем обратимого повреждения или изменения физико-химической природы ороговевающего слоя с целью снижения его устойчивости к диффузии. В дополнение к повышению эффективности чрескожного всасывания композиция, соответствующая изобретению, может также обеспечивать уменьшение раздражения по сравнению с другими систе-2 012648 мами доставки, такими как спреи на основе бензилового спирта, поскольку раздражающий агент, способствующий проникновению, удален. Кроме того, композиция, соответствующая изобретению, поможет избежать проблем, связанных с кристаллизацией и/или перенасыщением, с которыми сталкиваются при хранении имеющегося типа чрескожных пластырей, поскольку фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, существуют в виде стабильных однофазных растворов и, следовательно, не имеют кристаллической природы (или полиморфной памяти) в период их фармацевтического срока хранения. Другим преимуществом данного изобретения является быстрое перераспределение в кожу из формирующихся in situ метастабильных композиций. Это означает, что кожа может функционировать как природный ингибитор кристаллизации для физиологически активного агента, дополнительно повышая стабильность метастабильного отложения в коже. Это приводит к унифицированному стабильному профилю доставки физиологически активного агента в течение желательного интервала между введениями препарата, который, как правило, составляет каждые 24 ч. В другом варианте осуществления данное изобретение представляет композицию, приготовленную в качестве аэрозоли для нанесения на кожу субъекта с целью чрескожного введения физиологически активного агента, причем указанная композиция содержит гидрофторуглеродный пропеллент. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение представляет также фармацевтическую композицию (спрей) для чрескожного введения физиологически активного агента, предназначенную для размещения под давлением в устройстве для нанесения указанной композиции распылением,которое имеет камеру для поддержания композиции под давлением, смесь, которая находится в камере и содержит физиологически активный агент, а также фармацевтически приемлемый растворитель, который испаряется при нанесении на кожу, пропеллент, который находится в жидкой форме под давлением в камере, клапан, обеспечивающий доставку смеси, наконечник для диспергирования композиции в виде аэрозоля и средство дозирования аэрозоля из наконечника. При этом указанная смесь образует метастабильное отложение физиологически активного агента на коже. Пропеллент предпочтительно представлен гидрофторуглеродом, таким как HFC-134a или HFC-227. HFC-134 а представляет собой наиболее предпочтительный пропеллент. Гидрофторуглеродный пропеллент составляет предпочтительно от 15 до 50 об.% фармацевтической композиции в целом и более предпочтительно от 20 до 40 об.% фармацевтической композиции в целом. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к применению летучего растворителя и физиологически активного агента для получения распыляемой композиции для чрескожной доставки активного агента, образующей при нанесении на кожу субъекта метастабильное отложение активного агента после испарения летучего растворителя с усилением перераспределения физиологически активного агента из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис. Кроме того, метастабильные композиции позволяют избежать неудобства, связанного с закупориванием наконечника распыляемой композицией (спреем), которое происходит с существующими пленкообразующими спреями или аэрозолями. Изобретение представляет также композицию, как описано выше, содержащуюся в камере, где пропеллент представляет собой HFC-134 а. Летучий растворитель и пропеллент могут предпочтительно создавать однофазный раствор активного агента. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция может не содержать пропеллент. Как используют в данном контексте, термин "аморфный" означает практически некристаллический. Следует понимать, что до тех пор, пока не определено иначе, термин аморфный включает в свой объем фазу, которая все-таки проявляет некоторую кристалличность. Комбинация физиологически активного агента и пропеллента или летучего растворителя или их смеси, соответствующего изобретению, функционально ограничена комбинациями, которые, вместе взятые, образуют метастабильное отложение с температурой плавления ниже, чем отмечают для круга кристаллических полиморфов, рутинно предлагаемых коммерческими производителями или получаемыми при кристаллизации из метанола или хлороформа. По этой причине, когда активный агент является относительно нелетучим по сравнению с летучим растворителем предпочтительно, чтобы при нанесении композиции на кожу хозяина только летучий растворитель испарялся при физиологических температурах. На практике показано, что физиологически активный агент может быть выбран из круга сильных липофильных физиологически активных агентов с молекулярной массой меньше 600 Да и температурой плавления меньше 200C, перечень которых включает апоморфин, фентанил, ропинирол, ривастигмин,буспирон, ризатриптан, антихолинергические агенты, такие как оксибутинин, толтеродин и дарифенацин, тестостерон, MENT (7-метил-19-тестостерон), этинилэстрадиол, или фармацевтически приемлемую соль, или производное любого из вышеупомянутых препаратов. Активный агент и растворитель, как правило, обладают способностью к образованию гомогенной смеси, причем растворитель будет взаимодействовать с кристаллической поверхностью активного агента. Вследствие этого, активный агент обыкновенно будет иметь растворимость до насыщения в летучем растворителе больше или равную 0,05 мас./мас.%, более предпочтительно больше или равную-3 012648 0,1 мас./мас.%. Предпочтительно, когда летучий растворитель имеет давление насыщенного пара выше 35 мм рт. ст. при атмосферном давлении и нормальной температуре кожи 32C. Летучий растворитель предпочтительно содержит низший спирт, который предпочтительно представлен этанолом, изопропанолом или их смесью. Более предпочтительно, когда летучий растворитель содержит по меньшей мере 60 мас.% компонента низшего спирта в летучем растворителе в целом. Наиболее предпочтительно, когда компонент летучего растворителя будет состоять в основном из одного или более вышеуказанных низших спиртов. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно содержать гелеобразующий агент в количестве от 0,1 до 20 мас.% от фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте гелеобразующий агент может представлять собой производное целлюлозы. В еще более предпочтительном варианте гелеобразующий агент может быть выбран из группы,включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления гелеобразующий агент может представлять собой карбопол. Удобно, когда композиция представляет собой наружную распыляемую композицию (спрей), которая содержит физиологически активный агент и пропеллент или летучий растворитель или их смесь и образует на коже хозяина метастабильное отложение, содержащее физиологически активный агент. В каждом из вышеуказанных случаев метастабильное отложение предпочтительно формируется в эпидермисе хозяина. Перечень чертежей На фиг. 1 представлен график кумулятивного количества лекарственного препарата, всасывающегося через кожу из метастабильной композиции по сравнению с насыщенным раствором лекарственного препарата. На фиг. 2 приведен пример профилей DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) для оснований до и после испарения этанола. На фиг. 3 представлен график температуры плавления каждого из модельных лекарственных препаратов до и после испарения летучего растворителя через период 24 ч. На фиг. 4 представлен график профиля диффузии фентанила через человеческий эпидермис после испарения этанола и изопропилового спирта. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Преимущество данного изобретения состоит в том, что композиция является стабильной, это означает, что она не склонна к перенасыщению или кристаллизации в течение своего фармацевтического срока хранения. Это можно противопоставить чрескожным пластырям, в которых кристаллизация активного агента в прошлом составляла проблему. Таким образом, композицию, соответствующую данному изобретению, можно держать в простом контейнере в течение срока хранения, не сталкиваясь с проблемами хранения, характерными для чрескожных пластырей, соответствующих предшествующему уровню техники. Композиция, соответствующая данному изобретению, может содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% физиологически активного агента и от приблизительно 85 до приблизительно 99,8% летучего растворителя. Необязательно растворитель может содержать дополнительные фармацевтические наполнители,например гелеобразующие агенты, такие как карбопол (семейство высокомолекулярных полимеров на основе акриловой кислоты) и производные целлюлозы. Теперь изобретение будет описано со ссылкой на последующие примеры. Следует понимать, что примеры приведены как иллюстрация изобретения и что они никоим образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Образование метастабильных отложений лекарственного препарата in situ. Образование метастабильного отложения лекарственного препарата в ороговевающем слое, как ожидалось, повышает проникновение лекарственного препарата через кожу относительно насыщенного раствора лекарственного препарата или простой дисперсии твердого лекарственного препарата на поверхности кожи, как показано на фиг. 1 (уровни не определяют). Пример 2. Снижение температуры плавления для различных активных агентов, смешанных с летучим растворителем. Способность к формированию метастабильного отложения лекарственного препарата после испарения летучего растворителя можно определить по снижению температуры плавления, которое достигается через 24 ч после испарения растворителя, как показано на фиг. 2 и 3. Материалы. Фентанил Буспирон-4 012648 Тестостерон Этинилэстрадиол (ЕЕ 2) 95% EtOH Изопропиловый спирт (IPA) Хлороформ Ацетон Выбранные активные агенты представляют широкий круг физико-химических свойств, как показано в следующей таблице: Лекарственные препараты выбора - физико-химические свойства Способ. Готовят смеси с различным содержанием мас./об.% активного агента и летучего растворителя. Алюминиевую микрокювету для DSC объемом 10 мкл помещают в алюминиевую кювету для DSC объемом 50 мкл и пипеткой вносят аликвоты по 5 мкл каждого состава в кювету объемом 10 мкл. Летучему растворителю дают испариться и снова вводят аликвоты до тех пор, пока не остается достаточное количество остатка. Кюветы выдерживают при комнатной температуре и 33% относительной влажности в течение 24 ч. После этого периода времени кюветы закрывают и герметично запечатывают. Затем проводят DSC под током азота при 10 С/мин. в температурном диапазоне, который зависит от лекарственного препарата. Результаты. Испарение каждого растворителя приводит к модуляции температуры плавления (см. фиг. 2). DSCанализ буспирона после испарения растворителя демонстрирует более стабильное уменьшение температуры плавления (см. фиг. 3). Напротив, фентанил, тестостерон и ЕЕ 2 показывают в большой степени зависимое от растворителя уменьшение температур плавления. В каждом случае для изопропилового спирта показана наиболее значительная разница в изменении температуры плавления по сравнению с основным соединением. Обнаруживают, что снижение температуры плавления является показателем того, что у композиции будет увеличиваться подкожное проникновение. Кроме того, ороговевающий слой может препятствовать кристаллизации, приводя в результате к тому, что раствор вызывает отложение метастабильного твердого вещества в ороговевающем слое. Пример 3. Воздействие метастабильных композиций на чрескожное всасывание. Выбор растворителя для использования в композиции может быть осуществлен на основе желательного профиля чрескожной доставки, как измеряют посредством чрескожного всасывания (пример которого приведен на фиг. 4) с целью достижения желательного фармакологического эффекта. Вышеупомянутые примеры не являются ограничивающими, и это предусматривает, что комбинации летучих растворителей можно было бы использовать для получения желательного фармакологического эффекта, например, по массе. Этанол:IPA 20-80:20-80 Этанол:Ацетон или IPA или хлороформ 60-90:10-40 или их смесь. Исследования диффузии. Исследования диффузии проводят для определения профиля доставки метастабильных композиций через кожу. Составы. Фентанил в этаноле (1 моль) Фентанил в изопропиловом спирте (1 моль) Все составы получают путем точного взвешивания соответствующего количества физиологически активного агента в волюметрическую колбу и доведения до объема соответствующим летучим растворителем.-5 012648 Способ. Эксперименты по диффузии in vitro проводят в проточных диффузионных камерах из нержавеющей стали с использованием человеческого эпидермиса, поддерживаемого при 32 С. Рецепторный раствор состоит либо из 10% EtOH в 0,002% растворе NaN3, либо 20% EtOH в 0,002% растворе NaN3. Восемь камер для каждого условия обрабатывают 5 мкл соответствующей донорной фазы, причем каждая конечная доза зависит от состава. Образцы собирают в соответствующих временных точках и анализируют при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Условия HPLC для анализа рецепторного раствора Результаты. Эксперименты по диффузии проводят с использованием фентанила в качестве модельного соединения после испарения этанола и изопропилового спирта. Профиль диффузии фентанила через эпидермис человека демонстрирует изменение в профиле доставки, который является зависимым от растворителя (см. фиг. 4). После испарения этанола фентанил демонстрирует сигмоидный профиль диффузии первого порядка, указывающий на то, что исходный резкий выход через кожу ограничен. Однако после испарения изопропилового спирта фентанил демонстрирует профиль скорости высвобождения нулевого порядка. Вследствие этого тенденция к выходу может быть модифицирована, чтобы она соответствовала желательной скорости доставки, путем изменения носителя в виде летучего растворителя. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки, содержащая по меньшей мере один физиологически активный агент и по меньшей мере один пропеллент или по меньшей мере один летучий фармацевтически приемлемый растворитель или их смесь при следующем соотношении указанных ком-6 012648 понентов в композиции, мас.%: Физиологически активный агент 0,1-10 Пропеллент или фармацевтически приемлемый растворитель или их смесь 85-99,8 при этом растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, изопропанола, хлороформа, ацетона и их смеси, а композиция свободна от нелетучих агентов, способствующих проникновению, причем физиологически активный агент объединен с летучим растворителем таким образом, что композиция образует после испарения летучего растворителя, как определено температурой плавления и DSCанализом, метастабильное отложение, содержащее активный агент. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой физиологически активный агент выбран из группы, состоящей из апоморфина, фентанила, ропинирола, ривастигмина, буспирона, ризатриптана,антихолинергических агентов, этинилэстрадиола или их фармацевтически приемлемой соли или производного. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая приготовлена для использования в качестве аэрозоли и содержит гидрофторуглеродный пропеллент. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой пропеллент представляет собой HFC-134a. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, в которой пропеллент составляет от 15 до 50 об.% фармацевтической композиции в целом. 6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой метастабильное отложение имеет температуру плавления от 1 до 50C ниже, чем температура плавления активного агента при атмосферном давлении. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой метастабильное отложение имеет температуру плавления от 2 до 30C ниже, чем температура плавления активного агента при атмосферном давлении. 8. Фармацевтическая композиция по п.3, предназначенная для размещения под давлением с поддержанием указанного пропеллента в жидкой форме в камере устройства для нанесения композиции распылением, содержащего клапан подачи композиции из камеры, наконечник для диспергирования композиции в виде аэрозоля и средства дозирования аэрозоля из наконечника. 9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой летучий растворитель и пропеллент образуют однофазный раствор активного агента. 10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, свободная от пропеллента. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой физиологически активный агент имеет насыщающую растворимость в летучем растворителе не менее 0,05 мас.%. 12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой физиологически активный агент имеет молекулярную массу менее 600 Да и температуру плавления менее 200C. 13. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой физиологически активный агент выбран из группы, включающей тестостерон, 7-метил-19-тестостерон (MENT), или их фармацевтически приемлемую соль, или производное. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, в которой летучий растворитель выбран из группы, состоящей из этанола и изопропанола. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, дополнительно содержащая гелеобразующий агент в количестве от 0,1 до 20 мас.% фармацевтической композиции. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой гелеобразующий агент представляет собой производное целлюлозы. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой производное целлюлозы выбрано из группы,состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и их смесей. 18. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой гелеобразующий агент представляет собой карбопол. 19. Применение летучего растворителя и физиологически активного агента для получения распыляемой композиции для чрескожной доставки активного агента, образующей при нанесении на кожу субъекта метастабильное отложение активного агента после испарения летучего растворителя с усилением перераспределения физиологически активного агента из ороговевающего слоя в жизнеспособный эпидермис.