Офтальмологический препарат для профилактики и лечения болезненных состояний глаз

008496 Область техники В общем, данное изобретение относится к лечению глазных нарушений, глазных заболеваний и других неблагоприятных глазных состояний. Более конкретно, изобретение относится к офтальмологическому препарату для профилактики и лечения различных неблагоприятных глазных состояний, включая состояния, связанные с возрастом. Изобретение также относится к применению препарата для улучшения зрения и косметического внешнего вида глаза. Соответственно, изобретение может найти применение во множестве областей, включая офтальмологию, гериатрию и косметику. Предшествующий уровень развития данной области Прогрессирующие возрастные изменения глаза, включая обычные, а также патологические изменения, всегда были нежелательной, но неизбежной частью продолжительной жизни людей и других млекопитающих. Множество таких изменений серьезно затрагивает как функции, так и косметический внешний вид глаз. Данные изменения включают развитие катаракты; затвердение, помутнение, снижение пластичности и пожелтение хрусталиков; пожелтение и помутнение роговицы; пресбиопию (старческую дальнозоркость); закупоривание трабекулы, приводящее к нарастанию внутриглазного давления и глаукоме; увеличение плавающих частиц в стекловидном теле; появление жесткости и снижение диапазона расширения радужной оболочки; возрастную дегенерацию желтого пятна (сетчатки) (AMD); образование атеросклеротических отложений в артериях сетчатки; синдром сухости в глазу и пониженную чувствительность и способность адаптации к уровню освещенности палочек и колбочек сетчатки. Возрастное ухудшение зрения включает потерю остроты зрения, контрастности зрения, восприятия цвета и ощущения глубины, приспосабливаемости хрусталика, светочувствительности и адаптации к темноте. Возрастные изменения также включают изменения внешнего вида цвета радужной оболочки и образование помутнения роговицы (arcus senilis). Данное изобретение в большой мере относится к препарату и способу профилактики и лечения множества возрастных глазных нарушений и заболеваний. Все части глаза, включая роговицу, склеру, трабекулу, радужную оболочку, хрусталик, стекловидное тело и сетчатку, подвержены возрастным процессам, как объяснено ниже. Роговица Роговица представляет собой крайний слой глаза. Она представляет собой прозрачную куполообразную поверхность, которая покрывает переднюю часть глаза. Роговица состоит из пяти слоев. Эпителий представляет собой слой клеток, образующий поверхность. Он имеет толщину только в 5-6 клеток и быстро регенерирует при повреждении роговицы. Если повреждение затрагивает роговицу более глубоко, может происходить рубцевание и оставлять непрозрачные области, вызывая потерю прозрачности и блеска роговицы. Сразу же за эпителием находится мембрана Баумана, защитный слой, который является очень жестким и трудным для проникновения. Строма, наиболее толстый слой роговицы, располагается сразу же ниже мембраны Баумана и состоит из крошечных коллагеновых волокон, пролегающих параллельно, такое расположение обеспечивает прозрачность роговицы. Мембрана Десцемета пролегает под стромой и находится выше самого внутреннего слоя роговицы, эндотелия. Эндотелий имеет один слой клеток в толщину и служит для откачки воды из роговицы в водный раствор, поддерживая ее прозрачность. При повреждении или заболевании данные клетки не регенерируют. При старении глаза роговица становится более непрозрачной. Непрозрачность может проявляться во множестве форм. Наиболее общая форма помутнения затрагивает периферию роговицы и обозначается термином arcus senilis или arcus. Такой тип помутнения первоначально включает осаждение жиров на мембране Десцемета. Впоследствии жиры осаждаются на мембране Баумана и возможно и на строме. Помутнение роговицы обычно являются ощутимо не значимым, но косметически заметным признаком возраста. Существуют другие связанные с возрастом помутнения, однако, они могут иметь несколько видимых последствий. Они включают зернистую дистрофию Франкои, которая затрагивает средние слом стромы и последующую крокодиловую шагрень, которая является центральным помутнением задней стромы. Помутнение путем рассеяния света приводит к прогрессирующему снижению контрастности зрения и остроты зрения. Помутнение роговицы развивается в результате ряда факторов, включая, например, дегенерацию структуры роговицы; сшивание коллагена и других белков металлопротеиназами; повреждение под действием ультрафиолетового (УФ)света; окислительное повреждение и накопление веществ, таких как соли кальция, излишние белки и избыточные жиры. Не существует принятого лечения для замедления или перемены к лучшему изменений роговицы помимо хирургического вмешательства. Например, непрозрачные структуры могут быть соскоблены тупым инструментом после первоначального удаления эпителия с последующим заглаживанием и лепкой поверхности роговицы с помощью лазерного луча. В тяжелых случаях рубцевания и помутнения роговицы единственным эффективным подходом является только трансплантация роговицы. Другим обычным нарушением глаза, которое неблагоприятно воздействует на роговицу, а также другие структуры глаза, является кератоконъюнктивитная сухость, обычно упоминаемая как синдром сухости в глазу или сухой глаз. Сухой глаз может быть результатом совокупности случаев и часто представляет собой проблему для пожилых людей. Нарушение связано с вызывающим зуд ощущением,избыточным выделением слизи, ощущением жжения, повышенной чувствительностью к свету и болью.-1 008496 Сухость в глазу в настоящее время подвергают лечению искусственными слезами, коммерчески доступным продуктом, содержащим смазывающее вещество, такое как низкомолекулярный полиэтиленгликоль. Нередко также проводят хирургическое лечение, которое обычно включает введение точечного затвора, так что слезные секреты сохраняются в глазу. Однако оба типа лечения являются проблематичными: хирургическое лечение является инвазивным и потенциально рискованным, тогда как продукты искусственных слез обеспечивают лишь временное и часто неадекватное облегчение. Склера Склера представляет собой белок глаза. У более юных людей склера имеет легкий голубоватый оттенок, но по мере увеличения возраста человека склера желтеет в результате возрастных изменений конъюнктивы. С течением времени действие ультрафиолетового света и пыли может приводить к изменениям в ткани конъюнктивы, приводя к образованию пингвекула и птеригия. Такие глазные наросты могут в дальнейшем вызывать распад ткани склеры и роговицы. В настоящее время хирургия, включая трансплантацию конъюнктивы, является единственным принятым лечением пингвекула и птеригия. Трабекулы Трабекулы, также упоминаемые как трабекулярная сеть, представляют собой ячеистоподобную структуру, расположенную около соединения радужной оболочки и склеры в передней камере глаза. Трабекулы служат для фильтрации водной жидкости и контролируют ее поток из внутренней камеры в канал Шлемма. По мере старения глаз дебрис и протеинолипидные излишки могут наслаиваться и засорять трабекулы, которая приводит к повышенному давлению в глазу, что, в свою очередь, может привести к глаукоме и повреждению сетчатки, зрительного нерва и других структур глаза. Лекарства при глаукоме помогают снижать такое давление, а хирургия может создать искусственное отверстие для обхода трабекула и восстановления потока жидкости из стекловидного тела и внутриглазной жидкости. Однако не известны способы предотвращения накопления дебриса и протеинолипидных излишков в трабекуле. Радужная оболочка и зрачок С возрастом расширение и сужение радужной оболочки в ответ на изменения в освещении становятся более медленными и уменьшается диапазон ее подвижности. С возрастом также зрачок прогрессирующим образом становится меньше, заметно ограничивая количество поступающего в глаз света, особенно в условиях низкой освещенности. Сузившийся зрачок и жесткая, замедленная адаптация и сужение радужной оболочки с течением времени в большой мере ответственны за трудности, испытываемые пожилыми людьми при видении в темноте и приспосабливаемости к изменениям освещения. Изменения формы радужной оболочки, жесткость и способность приспосабливаться, как обычно полагают, являются результатом фиброза и сшивания между структурными белками. Отложения излишков белков и липидов на радужной оболочке с течением времени также могут приводить к осветлению ее окраски. Как осветляющие окраску отложения на радужной оболочке, так и суженные зрачки являются очень заметными косметическими признаками возраста, которые могут иметь социальные последствия для индивидуумов. Для любых таких изменений или для изменений в цвете радужной оболочки с возрастом не имеется стандартного лечения. Хрусталики глаза С возрастом хрусталики глаза желтеют, становятся более твердыми, жесткими и менее пластичными и могут становиться мутными или диффузно, или в определенных местах. Таким образом, хрусталик пропускает меньше света, что уменьшает контраст и остроту зрения. Пожелтение также воздействует на цветовое восприятие. Жесткость хрусталика, так же, как и неспособность мышцы приспосабливать хрусталик, приводит к состоянию, обычно известному как пресбиопия (старческая дальнозоркость). Пресбиопия, почти всегда появляющаяся после среднего возраста, представляет собой неспособность глаза правильно фокусироваться. Такая возрастная патология глаза проявляется в потере способности приспосабливаться, т.е. способности глаза, через хрусталик, фокусироваться на близких или отдаленных объектах путем изменения формы хрусталика таким образом, что он становится более сферическим (или выпуклым). Как близорукие, так и дальнозоркие индивидуумы подвержены пресбиопии. Возрастная потеря амплитуды приспособления является прогрессирующей, и пресбиопия возможно является наиболее распространенной среди всех глазных заболеваний, в конечном счете поражающих фактически всех индивидуумов во время обычного времени жизни человека. Предполагается, что данные изменения хрусталика происходят за счет дегенеративных изменений структуры хрусталика, включая гликозилированное сшивание коллагеновых волокон, наращивание протеиновых комплексов, деградацию структуры при действии ультрафиолетового света, окислительное повреждение и отложение избыточных белков, жиров и солей кальция. Эластичные и вязкостные свойства хрусталика зависят от свойств волокнистых мембран и цитоскелетных кристаллинов. Волокнистые мембраны хрусталика глаза характеризуются чрезвычайно высоким соотношением холестерина к фосфолипиду. Любые изменения данных компонентов воздействуют на деформативность мембраны хрусталика. Потеря деформативности также приписывается к увеличенному связыванию белков хрусталика с клеточными мембранами. Компенсирующие альтернативы для облегчения пресбиопии в настоящее время включают бифокальные очки и/или контактные линзы для чтения, монофокальные внутриглазные линзы (IOL) и/или-2 008496 контактные линзы, мульфокальные IOL, монофокальные и анизометропические хирургические операции изменения преломления роговицы с использованием радиальной кератомии (RK), фоторефрактивной кератопластики (PRK) и лазерной кератопластики in situ (LASIK). В настоящее время для пресбиопии не имеется повсеместно принятого лечения или способа исцеления. Помутнение хрусталика приводит к аномальному состоянию, обычно известному как катаракта. Катаракта представляет собой прогрессирующее глазное заболевание, которое впоследствии приводит к ухудшению зрения. В большинстве случаев данное глазное заболевание представляет собой связанную с возрастом старческую катаракту. Предполагается, что процент образования катаракты составляет около 60-70% для людей старше 60 и около 100% для людей в возрасте 80 лет и старше. Однако в настоящее время не существует агента, для которого было бы четко доказано, что он ингибирует развитие катаракты. Следовательно, желательна разработка эффективного терапевтического агента. В настоящий момент лечение катаракты зависит от коррекции зрения с помощью очков, контактных линз или хирургических процедур, таких как введение внутриглазных хрусталиков в капсулу хрусталика (capsula lentis) после экстракапсульной экстракции катаракты. При хирургическом лечении катаракты проблемой является доля вторичной катаракты после хирургии. Вторичная катаракта приравнивается к мутности, присутствующей на поверхности остающейся задней капсулы после экстракапсульной экстракции катаракты. Механизм вторичной катаракты, главным образом,представляет собой следующее. После иссекания эпителиальных клеток хрусталика (передняя капсула) вторичная катаракта является результатом миграции и пролиферации оставшихся эпителиальных клеток хрусталика, которые не полностью удалены во время экстракции коры хрусталика, на задней капсуле,что приводит к последующему помутнению капсулы. При хирургии катаракты невозможно удалить полностью эпителиальные клетки хрусталика и, следовательно, всегда трудно предотвратить вторичную катаракту. Говорят, что степень вышеуказанного последующего помутнения составляет 40-50% для глаз,где проводили внутрикапсульное последующее введение в полость имплантата хрусталика, и 7-20% для глаз, в которые внутрикапсульно имплантировали хрусталик. Дополнительно, глазные инфекции, определяемые как эндоофтальмиты, также наблюдались после хирургического лечения катаракты. Стекловидное тело Подвижные частицы представляют собой частицы инородных веществ, которые мешают четкому зрению, проецируя тени на сетчатку. В настоящее время не имеется стандартного лечения для уменьшения или исключения подвижных частиц. Сетчатка С возрастом в сетчатке может происходить ряд изменений. Атеросклеротические наросты и протечки артерий сетчатки могут приводить к дегенерации желтого пятна, а также снижению периферического зрения. Палочки и колбочки могут становиться менее чувствительными с течением времени, поскольку они более медленно пополняют свои пигменты. Постепенно все такие воздействия могут снижать зрение, в конечном счете, приводя к частичной или полной слепоте. Заболевания роговицы, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, трудно поддаются лечению. В настоящее время способы лечения роговицы включают лазерную хирургию для устранения протекания кровеносных сосудов в глаз. Ссылаясь на вышеизложенное, современные терапевтические попытки, адресованные многим глазным нарушениям и заболеваниям, включая возрастные глазные проблемы, часто включают хирургическое вмешательство. Хирургические операции, конечно, являются инвазивными и, кроме того, часто не достигают желаемой терапевтической цели. Кроме того, хирургия может быть очень дорогостоящей и приводить к заметным нежелательным постэффектам. Например, после хирургического лечения катаракты могут развиваться вторичная катаракта и возникать инфекции. Эндофтальмиты также наблюдались после хирургии катаракты. Дополнительно, передовые хирургические технологии не являются повсеместно доступными, поскольку для них необходима высокоразвитая медицинская инфраструктура. Следовательно, разработка простой и эффективной фармакологической терапии была бы значительным преимуществом, избавляющим от необходимости хирургического лечения. Были предложены продукты, адресованные к определенным индивидуальным возрастным состояниям глаз. Например, для лечения синдрома сухости в глазу предложены искусственные слезы и травяные препараты, такие как глазные капли Сималазан (Simalasan), другие глазные капли доступны для снижения внутриглазного давления, облегчения дискомфорта, промотирования заживления после повреждения, уменьшения воспаления и профилактики инфекций. Однако самостоятельное введение множества продуктов несколько раз в день неудобно, потенциально приводит к плохому согласию пациентов(в свою очередь, снижая общую эффективность) и может включать нежелательные взаимодействия компонентов препаратов. Например, общепринятый консервант хлорид бензалькония может реагировать с другими желательными компонентами, такими как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA). Соответственно, существует необходимость в комплексном фармацевтическом препарате, который может предотвращать, останавливать и/или аннулировать множество возрастных проблем, связанных со зрением, и связанных с этим глазных нарушений. К настоящему времени такой препарат не был разработан, по большей части поскольку комплексные, многокомпонентные фармацевтические продукты часто проблематичны для разработчиков и изго-3 008496 товителей. Проблемы могут возникать в результате объединения агентов, имеющих различные профили растворимости и/или скорости транспорта через мембрану. Что касается последнего вопроса, агенты,облегчающие транспорт, также упоминаемые как усилители проницаемости, следует вводить в препарат, и они должны быть фармацевтически приемлемыми, не оказывать влияния на стабильность препарата и быть инертными и совместимыми с остальными компонентами препарата и физиологическими структурами, с которыми препарат будет контактировать. Описание изобретения Настоящее изобретение направлено на решение вышеуказанной необходимости в данной области и в одном варианте осуществления относится к стерильному офтальмологическому препарату, включающему биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную усиливающую проникновение концентрацию усилителя проницаемости; агент, подходящий для уменьшения присутствия конечных продуктов повышенного гликозилирования (AGE), т.е. анти-AGE агент, выбранный из разрушителей AGE, ингибиторов образования AGE и ингибиторов гликозилирования, и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. В другом варианте осуществления изобретение относится к стерильному офтальмологическому препарату, включающему биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективное усиливающее проникновение количество метилсульфонилметана и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к стерильному офтальмологическому препарату, включающему биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную понижающую AGE концентрацию L-карнозина и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. Офтальмологический препарат можно вводить в форме, подходящей для введения глазных лекарственных средств, например в виде раствора, мази, геля, липосомальной дисперсии, суспензии коллоидных микрочастиц или т.п. или в виде глазного вкладыша, например необязательно биоразрушаемой полимерной матрицы с контролируемым высвобождением. Значимо то, что по крайней мере один компонент препарата и предпочтительно два или более компонентов препарата являются многофункциональными в том смысле, что они могут использоваться для профилактики или лечения множества состояний и нарушений, или имеют более одного механизма действия, или и то, и другое. Соответственно настоящие препараты исключают важную проблему в данной области, а именно перекрестную реакцию между различными типами препаратов и/или активных агентов, когда множество препаратов используется для лечения пациента, имеющего множество глазных нарушений. Дополнительно в предпочтительном варианте осуществления препарат полностью состоит из компонентов, которые имеют природное происхождение и/или относятся к GRAS (компоненты, обычно рассматриваемые как безопасные) в рамках правил Управления пищевых продуктов и лекарственных средств США. Изобретение также охватывает способы использования предлагаемого препарата для профилактики и лечения неблагоприятных глазных состояний, обычно, хотя и необязательно, включающих окислительное или свободно радикальное повреждение глаза и включающих, в качестве примера, состояния,заболевания или нарушения роговицы, сетчатки, хрусталика, склеры и переднего и заднего фрагмента глаза. Неблагоприятное состояние глаз в том виде, как этот термин используется в данном описании,может представлять собой нормальное состояние, которое часто наблюдается у стареющих индивидуумов (например, пониженная острота зрения и контрастная чувствительность), или патологическое состояние, которое может быть или может не быть связано с процессами старения. Последнее неблагоприятное состояние глаз включает широкий ряд глазных нарушений и заболеваний. Возрастные проблемы зрения, профилактику и/или лечение которых можно проводить с использованием настоящих препаратов, включают, без ограничения, помутнение (помутнение как роговицы, так и хрусталика), образование катаракты (включая образование вторичной катаракты) и другие проблемы, связанные с отложением жиров, ухудшение остроты зрения, пониженную контрастную чувствительность, фотофобию, восприятие яркого света, сухость в глазу, потерю ночного зрения, сужение зрачка, пресбиопию, возрастную дегенерацию желтого пятна, повышенное внутриглазное давление, глаукому и помутнение роговицы. Под возрастным подразумевается состояние, которое, как обычно известно, намного чаще встречается у более пожилых пациентов, но которое может и время от времени, действительно, встречается у более молодых людей. Препараты также можно использовать при лечении роста глазной поверхности, такой как пингвекула и птеригия, которые обычно вызваны пылью, ветром или ультрафиолетовым светом, но также могут являться симптомами дегенеративных заболеваний, связанных со старением глаза. Другое неблагоприятное состояние, которое обычно не рассматривается как возрастное, но которое может излечиваться при использовании настоящего препарата, включает стафилому роговой оболочки (кератоконус). Также следует подчеркнуть, что настоящий препарат благоприятным образом можно использовать для улучшения остроты зрения, обычно у любого млекопитающего. Таким образом, глазное введение препарата может улучшить остроту зрения и контрастную чувствительность, а также цветопередачу и-4 008496 глубину перспективы вне зависимости от возраста пациента или присутствия у него любого неблагоприятного глазного состояния. Изобретение также относится к глазным вкладышам для контролируемого высвобождения биосовместимого хелатирующего агента, отмеченного выше, например EDTA и/или анти-AGE агента, такого как L-карнозин. Вкладыш может представлять собой постепенно, но полностью растворимый имплантат,такой, который может быть изготовлен путем введения набухающих, образующих гидрогель полимеров в водные жидкие препараты. Вкладыш также может быть нерастворимым, в таком случае агент высвобождается из внутреннего резервуара через внешнюю мембрану посредством диффузии или осмоса. Подробное описание фигур Фиг. 1 А, 1 В, 2 А и 2 В представляют собой фотографии глаз 46-летнего мужчины перед лечением(OD - фиг. 1 А; OS - фиг. 2 А) и после лечения (OD - фиг. 1B и OS - фиг. 2 В), заключавшегося в 8-недельном лечении с использованием препарата глазных капель по изобретению. Фиг. 3 А, 3 В, 4 А и 4 В представляют собой фотографии глаз 60-летнего мужчины перед лечением(OD - фиг. 3 А; OS - фиг. 4 А) и после лечения (OD - фиг. 3 В и OS - фиг. 4 В), заключавшегося в 8-недельном лечении с использованием препарата глазных капель по изобретению. Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения Определение и номенклатура. Если не указано другого, изобретение не ограничено конкретными типами препаратов, компонентов препаратов, режимами дозировки или т.п., поскольку эти параметры могут изменяться. Также следует понимать, что использованная в данном описании терминология приведена только в целях описания конкретных вариантов воплощения, а не предназначена для ограничения. Как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, неопределенная форма единственного числа и определенная форма единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст четко не указывает на другое. Таким образом, ссылка на анти-AGE агент включает в себя ссылку на отдельный такой агент, а также на сочетание или смесь двух или более различных анти-AGE агентов, ссылка на усилитель проницаемости включает в себя ссылку не только на единственный усилитель проницаемости, но также на сочетание или смесь двух или более различных усилителей проницаемости, ссылка на фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель включает в себя ссылку на два или более таких носителей, а также на отдельный носитель и т.п. В данном описании и приведенной ниже формуле изобретения приведены ссылки на ряд терминов,которые будут определены как имеющие следующие значения. Когда упоминается компонент препарата, подразумевается, что используемый термин, например агент, охватывает не только определенное молекулярное вещество, но также его фармацевтически приемлемые аналоги, включая, но не ограничиваясь указанным, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, конъюгаты, активные метаболиты и другие подобные производные и родственные соединения. Термины подвергание лечению и лечение, как они используются в данном описании, относятся к введению агента или препарата индивидууму с клинической симптоматикой, страдающему от неблагоприятного состояния, нарушения или заболевания, вызывающего снижение серьезности и/или частоты симптомов, устранения симптомов и/или лежащего в их основе события и/или способствующего улучшению или исправлению повреждения. Термины предотвращать и профилактика относятся к введению агента или композиции индивидууму без проявлений клинической симптоматики, который может быть подвержен определенному неблагоприятному состоянию, нарушению или заболеванию, и, таким образом, относятся к предотвращению появления симптомов и/или вызывающего их события. Если не указано другого, или в явном виде или косвенно, если термин лечение (или подвергание лечению) используется без отсылки на возможность профилактики, подразумевается, что профилактика также охватывается, так что выражение способ лечения пресбиопии следует интерпретировать как охватывающее способ профилактики пресбиопии. Под терминами эффективное количество и терапевтически эффективное количество препарата или компонента препарата подразумевается нетоксичное, но достаточное количество препарата или компонента, обеспечивающее желательное действие. Термин контролируемое высвобождение относится к содержащему агент препарату или его фракции, в котором высвобождение агента происходит не сразу же, т.е. при использовании препарата контролируемого высвобождения введение не приводит к немедленному высвобождению агента в поглощающий объем. Термин используется взаимозаменяемо с термином не немедленное высвобождение, как это определено в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA:Mack Publishing Company, 1995). В общем, термин контролируемое высвобождение, как он используется в данном описании, относится, скорее, к препаратам продолжительного высвобождения, чем к препаратам замедленного высвобождения. Термин продолжительное высвобождение (синонимично длительное высвобождение) используется в его общепринятом смысле и относится к препаратам, которые обеспечивают постепенное высвобождение агента на протяжении длительного промежутка времени. Под термином фармацевтически приемлемый подразумевается компонент, который не является нежелательным биологически или в другом отношении, т.е. компонент, который может быть включен в-5 008496 состав офтальмологического препарата по изобретению и введен местным образом в глаз пациента, не вызывая в нем какого-либо нежелательного биологического действия или взаимодействуя опасным образом с какими-либо другими компонентами состава препарата, в котором он содержится. Когда термин фармацевтически приемлемый используется для упоминания компонента, отличающегося от фармакологически активного агента, подразумевается, что компонент отвечает требуемым стандартам токсикологической и производственной проверки или что он включен в Указатель неактивных ингредиентов,подготовленный Управлением пищевых продуктов и лекарственных средств США. В одном варианте осуществления обеспечен офтальмологический препарат, который включает, в стерилизованном виде, смесь биосовместимого хелатируюшего агента в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную усиливающую проницание концентрацию усилителя проницаемости; анти-AGE агент, выбранный из разрушителей AGE, ингибиторов образования AGE и ингибиторов гликозилирования, и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. Препарат можно наносить на глаз в любом виде, подходящем для глазного введения лекарственного средства, например в виде раствора или суспензии для введения в виде глазных капель или раствора для промывания глаз в виде мази или в виде глазного вкладыша, который может быть имплантирован в конъюнктиву, склеру,pars plana, передний сегмент или задний сегмент глаза. Имплантаты обеспечивают контролируемое высвобождение препарата на поверхность глаза, обычно замедленное высвобождение в течение продолжительного промежутка времени. Биосовместимый хелатирующий агент представляет собой комплексообразующее соединение для двухвалентных или поливалентных катионов металлов и обычно присутствует в концентрации примерно от 0,6 до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 1,0 до 5 мас.%, препарата. Изобретение не ограничено какими-либо конкретными хелатирующими агентами, и можно использовать любой биосовместимый хелатирующий агент при условии, что он может быть забуферен до рН в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 8,0 и не взаимодействует с любыми другими компонентами препарата. Подходящие биосовместимые хелатирующие агенты, которые можно использовать в связи с настоящим изобретением,включают без ограничения мономерные поликислоты, такие как EDTA, циклогександиаминтетрауксусная кислота (CDTA), гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусная кислота (HEDTA), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), димеркаптопропансульфоновая кислота (DMPS), димеркаптоянтарная кислота(DMSA), аминотриметиленфосфоновая кислота (АТРА), лимонная кислота, их офтальмологически приемлемые соли и сочетания любого из вышеперечисленного. Другие иллюстративные хелатирующие агенты включают фосфаты, например пирофосфаты, триполифосфаты и гексаметафосфаты; хелатирующие антибиотики, такие как хлорокин и тетрациклин; азотсодержащие хелатирующие агенты, содержащие два или более хелатирующих атомов азота в иминогруппе или в ароматическом кольце (например,диимины, 2,2'-бипиридины и т.д.) и полиамины, такие как циклам (1,4,7,11-тетраазациклотетрадекан), N(C1-C30 алкил)замещенные цикламы (например, гексадециклам, тетраметилгексадециклам), диэтилентриамин (DETA), спермин, диэтилнорспекмин (DENSPM), диэтилгомоспермин (DEHOP) и дефероксамин(N'-[5-4-5-(ацетилгидроксиамино)пентил]амино]-1,4-диоксобутил]гидроксиамино]пентил]-N'-(5-аминопентил)-N-гидроксибутандиамид, также известный как десферриоксамин В и DFO.EDTA и офтальмологически приемлемые соли EDTA являются особенно предпочтительными, где иллюстративные офтальмологически приемлемые соли EDTA обычно выбирают из EDTA диаммония, EDTA динатрия, EDTA дикалия, EDTA триаммония, EDTA тринатрия, EDTA трикалия и EDTA кальция-динатрия.EDTA широко используется в качестве агента для хелатирования металлов в биологической ткани и крови и предложен для включения в офтальмологические препараты. Например, в патенте США 5817630, выданном Hofmann и др., описано включение от 0,05 до 0,5 мас.% EDTA в глазные капли глутатиона, в патенте США 5283236, выданном Chiou, описано применение EDTA в качестве усиливающего проницаемость агента для системной доставки полипептидов через глаз, в патенте США 6376534, выданном Isaji и др., предполагается, что EDTA может быть эффективна для ингибирования вторичной катаракты, и в патенте США 6348508, выданном Denick Jr. и др., описана EDTA в качестве комплексообразующего агента для связывания с ионами металлов. В дополнение к ее применению в качестве хелатирующего агента, EDTA широко используется в качестве консерванта вместо хлорида бензалькония, как описано, например, в патенте США 6211238, выданном Castillo et al. В патенте США 626544, выданномBowman и др., раскрывается применение EDTA в качестве консерванта и стабилизатора. Однако EDTA, в общем, не применяется местным образом в какой-либо значимой концентрации в офтальмологических препаратах из-за ее слабой способности к проникновению через эпителий роговицы. Безотносительно к какой-либо теории является очевидным, что значимая роль, которую играет биосовместимый хелатирующий агент в настоящих препаратах, заключается в удалении активных сайтов металлопротеиназ в глазу за счет комплексообразования с металлическими центрами ферментов. Путем деактивации металлопротеиназ подобным образом хелатирующий агент может замедлять или останавливать дегенерацию белковых комплексов в глазу, обеспечивая таким образом возможность самостоятельной реконструкции глазных тканей. Дополнительно, посредством хелатирования ионов металлов, таких как медь, железо и кальций, которые являются решающими для образования и пролиферации свободных радикалов в глазу, хелатирующий агент образует комплексы, которые обильно поступают в кровоток и выво-6 008496 дятся почками. Таким образом, снижается продуцирование свободных радикалов кислорода и реакционноспособных молекулярных фрагментов, что, в свою очередь, уменьшает патологическое липидное перокисление клеточных мембран, ДНК, ферментов и липопротеинов, давая возможность природным оздоравливающим механизмам тела останавливать и возвращать вспять развивающиеся процессы заболевания. Соответственно, хелатирующий агент является многофункциональным в контексте настоящего изобретения, постольку поскольку агент годится для уменьшения активности нежелательной протеиназы(например, коллагеназы), для предотвращения образования отложений жиров и/или уменьшения отложений жиров, которые уже образовались, и уменьшает кальцинирование в дополнение к действию в качестве консерванта и стабилизирующего агента. Препарат также включает эффективное количество усилителя проницаемости, который облегчает проникновение компонентов препарата через клеточные мембраны, ткани и внеклеточные матриксы, включаю роговицу. Эффективное количество усилителя проницаемости представляет собой концентрацию, которая является достаточной для обеспечения измеряемого повышения проникновения одного или нескольких компонентов препарата через мембраны, ткани и внеклеточные матриксы, как только что описано. Подходящие усилители проницаемости включают, в качестве примера, метилсульфонилметан (MSM, также упоминаемый как метилсульфон), комбинацииMSM с диметилсульфоксидом (ДМСО) или комбинацию MSM и, в менее предпочтительном варианте осуществления, ДМСО, где MSM является особенно предпочтительным.MSM представляет собой не имеющее запаха, с высокой растворимостью в воде (34% вес./об.79F) белое кристаллическое соединение с температурой плавления 108-110 С и молекулярной массой 94,1 г/моль. MSM выступает в данном случае в качестве многофункционального агента, постольку поскольку в качестве агента он не только увеличивает проницаемость клеточной мембраны, но и действует в качестве облегчающего транспорт агента (TFA), который помогает в транспорте одного или нескольких из компонентов препарата как к передней, так и к задней части глаза. Кроме того, MSM сам по себе обеспечивает лекарственное действие и может служить в качестве противовоспалительного агента, а также анальгетика. Действие MSM также улучшает окислительный метаболизм в биологических тканях, и он является источником органической серы, что способствует уменьшению рубцевания. ДополнительноMSM обладает уникальными и благоприятными солюбилизирующими свойствами, так как он растворим в воде, как отмечалось выше, но проявляет как гидрофильные, так и гидрофобные свойства благодаря присутствию полярных S=O групп и неполярных метильных групп. Молекулярная структура MSM также дает возможность образования водородных связей с другими молекулами, т.е. между атомом кислорода каждой S=O группы и атомами водорода других молекул, и образования Ван-дер-Ваальсовых ассоциатов, т.е. между метильными группами и неполярными (например, углеводородными) сегментами других молекул. Идеально концентрация MSM в настоящем препарате находится в диапазоне от примерно 1,0 до 33 мас.%, предпочтительно примерно от 1,5 до 8,0 мас.%. В данном варианте осуществления препарат также включает агент, который уменьшает присутствие AGE, которые образуются при взаимодействии глюкозы и других восстанавливающих сахаров с белками, липопротеинами и ДНК при неферментативной реакции гликозилирования. Как описано в патенте США 6337350, выданном Rahbar и др., реакция начинается с обратимого образования основания Шиффа при конденсации карбонильной группы молекулы сахара с аминогруппой второй молекулы (например, аминной концевой группой пептида или белка или свободной аминогруппой боковой цепи аминокислоты) с последующей перегруппировкой с образованием стабильного продукта Амадори. Как объясняется в вышеуказанном патенте, как основание Шиффа, так и продукт Амадори в дальнейшем, с течением времени, подвергаются ряду взаимодействий, в которых протекает сшивание, приводящее, в конечном итоге, к AGE. AGE, которые представляют собой сшитые макромолекулы, обычно сшитые белки и липопротеины, придают жесткость соединительной ткани и приводят к повреждению ткани. AGE,идентифицированные к настоящему времени, включают карбоксиметиллизин, карбоксиэтиллизин, карбоксиметиларгинин, пентозидин, пираллин, пирролопиридиний, димер аргинин-лизин, аргининпиридиний, ципентодин, енол пиперидиндиона и весперлизин. См. Baynes et al. (1999), Diabets 48:1-9. Анти-AGE агент может представлять собой разрушитель AGE, который действует, расщепляя гликозилированные связи, и таким образом облегчает диссоциацию уже образовавшихся AGE. Подходящие разрушители AGE включают, без ограничения, L-карнозин, хлорид 3-фенацил-4,5-диметилтиазолия(РТС), бромид N-фенацилтиазолия (РТВ) и бромид 3-фенацил-4,5-диметилтиазолия (ALT-711, Alteon). Анти-AGE агент может быть выбран из ингибиторов гликозилирования и ингибиторов образованияAGE. Подобные иллюстративные агенты включают аминогуанидин, 4-(2,4,6-трихлорфенилуреидо) феноксиизобутановую кислоту, 4-[(3,4-дихлорфенилметил)-2-хлорфенилуреидо]феноксиизобутановую кислоту, N,N'-бис(2-хлор-4-карбоксифенил)формамидин и их сочетания. В данном случае особенно предпочтительный анти-AGE агент представляет собой L-карнозин,природный гистидинсодержащий дипептид. L-Карнозин также представляет собой природный антиоксидант, что, таким образом, обеспечивает его многофункциональность в данном случае. Сам по себе Lкарнозин не проникает через ткани глаза, и такое ограничение до сих пор ограничивало его применение в офтальмологических композициях. Однако в настоящем препарате L-карнозин, действительно, проникает в достаточной мере для оказания благоприятного действия. В предпочтительном варианте осуществ-7 008496 ления L-карнозин составляет приблизительно от 0,2 до 5,0 мас.% препарата. Препарат необязательно также включает усилитель микроциркуляции, т.е. агент, который служит для усиления кровотока в капиллярах. Усилитель микроциркуляции предпочтительно представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы (PDE) и наиболее предпочтительно ингибитор PDE типа (I). Такие соединения, как будет очевидно специалистам в данной области, оказывают действие путем повышения уровней циклической АМФ (цАМФ). Предпочтительным усилителем микроциркуляции является винпоцетин, также упоминаемый как этилаповинкамин-22-оат. Винпоцетин, синтетическое производное винкамина, алкалоида Винка, является особенно предпочтительным в данном случае благодаря своим противоокислительным свойствам и защите от избыточного накопления кальция в клетках. Винкамин также можно использовать в данном случае в качестве усилителя микроциркуляции, так же, как и другие алкалоиды Винка, отличные от винпоцетина. Предпочтительно усилитель микроциркуляции, например винпоцетин, присутствует в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,2 мас.%, предпочтительно в диапазоне от примерно 0,02 до примерно 0,1 мас.% препарата. Другие необязательные вспомогательные добавки в настоящие препараты включают вторичные усилители, т.е. один или несколько дополнительных усилителей проницаемости. Например, препарат по изобретению может содержать добавленный ДМСО. Поскольку MSM представляет собой метаболит ДМСО (т.е. ДМСО под действием ферментов превращается в MSM), включение ДМСО в MSM-содержащий препарат по изобретению будет приводить к тенденции постепенного повышения фракции MSM в препарате. ДМСО также служит ловушкой свободных радикалов, таким образом уменьшая возможность окислительного повреждения. Если ДМСО добавлен в качестве вторичного усилителя, его количество предпочтительно колеблется в диапазоне от примерно 1,0 до 2,0 мас.% препарата, и весовое соотношение MSM к ДМСО обычно находится в диапазоне примерно от 1:1 до примерно 50:1. Другие возможные вспомогательные добавки для введения в состав препаратов, которые, по крайней мере, частично являются водными, включают, без ограничения, загустители, изотонические агенты,буферные агенты и консерванты при условии, что любой такой эксципиент не взаимодействует неблагоприятным образом с любым другим компонентом препарата. Также следует отметить, что консерванты,в общем, не являются необходимыми, исходя из того факта, что выбранный хелатирующий агент и предпочтительный AGE разрушитель сами по себе служат консервантами. Подходящие загустители известны специалистам в области офтальмологических препаратов и включают, в качестве примера, полимеры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и карбоксиметилцеллюлоза натрия (NaКМЦ), другие набухающие гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт (PVA), гиалуроновая кислота и ее соли (например, гиалуронат натрия) и сшитые полимеры акриловой кислоты, обычно упоминаемые как карбомеры (доступные отB.F.Goodrich как полимеры Carbopol). Предпочтительное количество любого загустителя является таким, что обеспечивается вязкость в диапазоне от примерно 15 до 25 сантипуаз, поскольку раствор,имеющий вязкость в указанном диапазоне, обычно считается оптимальным как с точки зрения комфорта,так и сохранения препарата в глазу. Можно использовать любые подходящие изотонические агенты и буферные агенты, обычно применяемые в офтальмологических препаратах, при условии, что осмотическое давление раствора не отклоняется от давления слезной жидкости больше чем на 2-3% и что рН препарата поддерживается в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 8,0, предпочтительно в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 7,8, и оптимально рН составляет примерно 7,4. Предпочтительные буферные агенты включают карбонаты, такие как бикарбонат натрия и калия. Препарат по изобретению также включает фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель, который будет зависеть от конкретного типа препарата. Например, препараты по изобретению могут быть обеспечены в виде офтальмологического раствора или суспензии, в таком случае носитель,по крайней мере частично, является водным. Препараты также могут представлять собой мази, в таком случае фармацевтически приемлемый носитель состоит из основы мази. Предпочтительные основы мази в данном случае имеют температуру плавления или размягчения, близкую к температуре тела, и любые основы мази, обычно применяемые в офтальмологических препаратах, с успехом можно использовать. Обычные основы мазей включают вазелин и смеси вазелина и минерального масла. Препараты по изобретению также могут быть получены в виде гидрогеля, дисперсии или коллоидной суспензии. Гидрогели образуют путем введения набухающего гелеобразующего полимера, такого,как указаны выше в качестве подходящих загущающих агентов (например, МЦ, ГЭЦ, ГПЦ, ГПМЦ,NaКМЦ, PVA или гиалуроновая кислота или ее соли, например гиалуронат натрия), за исключением того, что препарат, упоминаемый в данной области как гидрогель, обычно имеет более высокую вязкость, чем препарат, упоминаемый как загущенный раствор или суспензия. В противоположность таким предварительно полученным гидрогелям, препарат также может быть получен таким образом, что будет образовывать гидрогель in situ после нанесения на глаз. Такие гели представляют собой жидкости при комнатной температуре, но гели при более высоких температурах (и поэтому называются термообратимыми гидрогелями), например при контакте с жидкостями тела. Биосовместимые полимеры, которые придают такое свойство, включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты, производные Nизопропилакриламида и ABA блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (обычно упоминаемые-8 008496 как полоксамеры и доступные под торговым названием Pluronic от BASF-Wyandotte). Препараты также могут быть получены в виде дисперсии или коллоидной суспензии. Предпочтительные дисперсии являются липосомальными, в таком случае препарат заключается внутри липосомов, микроскопических везикул, состоящих из переменного водного отсека и липидных бислоев. Коллоидные суспензии обычно образованы из микрочастиц, т.е. микросфер, наносфер, микрокапсул или нанокапсул, где микросферы и наносферы обычно представляют собой монолитные частицы полимерной матрицы, в которые захвачен, адсорбирован или заключен каким-либо другим образом препарат, тогда как в случае микрокапсул и нанокапсул препарат, действительно, является инкапсулированным. Верхний предел размера таких микрочастиц составляет примерно от 5 до примерно 10 мкм. Препараты также могут быть включены в стерильный глазной вкладыш, который обеспечивает контролируемое высвобождение препарата на протяжении продолжительного периода времени, обычно в диапазоне примерно от 12 ч до 60 дней и возможно до 12 месяцев или более, после имплантации вкладыша в конъюнктиву, склеру или pars plana, или в передний сегмент или в задний сегмент глаза. Один тип глазного вкладыша представляет собой имплантат в форме монолитной полимерной матрицы, которая постепенно высвобождает препарат в глаз посредством диффузии и/или за счет разложения матрицы. При таком вкладыше является предпочтительным, чтобы полимер был полностью растворимым и/или биоразлагаемым (т.е. физически или ферментативно разрушался в глазу), так чтобы не было необходимо удалять вкладыш. Такие типы вкладышей хорошо известны в данной области, и обычно они состоят из набухающего в воде, гелеобразующего полимера, такого как коллаген, поливиниловый спирт или полимер целлюлозы. Другой тип вкладыша, который можно использовать для доставки настоящего препарата, представляет собой диффузионный имплантат, в котором препарат содержится в центральном резервуаре, заключенном в проницаемую полимерную мембрану, которая дает возможность постепенной диффузии препарата из имплантата. Также можно использовать осмотические вкладыши, т.е. имплантаты, из которых препарат высвобождается в результате повышения осмотического давления в имплантате после введения в глаз и последующей адсорбции слезной жидкости. В другом варианте осуществления изобретения обеспечен стерильный офтальмологический препарат, который содержит биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективное усиливающее проницаемость количество метилсульфонилметана,предпочтительно, хотя и необходимо, составляющее примерно от 1,0 до примерно 33 мас.% препарата,более предпочтительно примерно от 1,5 до примерно 8,0 мас.% препарата; и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. Подходящие биосовместимые хелатирующие агенты, носители, необязательные вспомогательные добавки и системы доставки являются такими, как описано выше. В таком варианте осуществления является предпочтительным, чтобы носитель представлял собой дистиллированную или деионизованную воду. Иллюстративным биосовместимым хелатирующим агентом является EDTA или ее офтальмологически приемлемая соль, и она присутствует в концентрации, не превышающей 10 мас.% препарата. Препарат также может содержать примерно от 0,5 до примерно 30 мас.%L-карнозина, примерно от 0,1 до примерно 0,5 мас.% хлорида 3-фенацил-4,5-диметилтиазолия, примерно от 1,0 до примерно 2,0 мас.% диметилсульфоксида, примерно от 0,01 до примерно 0,2 мас.%, предпочтительно примерно от 0,02 до примерно 0,1 мас.% винпоцетина и буферный агент или систему, эффективную для обеспечения рН препарата в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 8,0, предпочтительно примерно от 6,8 до примерно 7,8 и идеально примерно 7,4. В следующем варианте осуществления изобретения обеспечен стерильный офтальмологический препарат, который содержит биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную снижающую AGE концентрацию L-карнозина, обычно, хотя и не обязательно, составляющую примерно от 0,5 до 30 мас.% препарата, и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. Подходящие биосовместимые хелатирующие агенты, носители, необязательные вспомогательные добавки и системы доставки являются такими, как описано ранее в данном описании, и предпочтительно,чтобы носитель представлял собой дистиллированную или деионизованную воду. Предпочтительно биосовместимый хелатирующий агент представляет собой EDTA или ее офтальмологически приемлемую соль, присутствующие в концентрации, не превышающей 10 мас.% препарата. Препарат также может содержать примерно от 0,01 до примерно 0,2 мас.%, предпочтительно примерно от 0,02 до примерно 0,1 мас.% винпоцетина и буферный агент или систему, эффективную для обеспечения рН препарата в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 8,0, предпочтительно примерно от 6,8 до примерно 7,8 и идеально примерно 7,4. Препарат по изобретению может использоваться для лечения широкого ряда неблагоприятных глазных состояний, включая состояния, заболевания или нарушения роговицы, сетчатки, хрусталиков,склеры, внутреннего сегмента или заднего сегмента глаза. Препараты особенно полезны для лечения неблагоприятного глазного состояния, связанного с процессом старения и/или окислительного или свободнорадикального повреждения глаза. В качестве примера, а не ограничения, препараты можно использовать для лечения следующих неблагоприятных глазных состояний, которые обычно связаны со старением: затвердение, помутнение, снижение пластичности и пожелтение хрусталиков; пожелтение и помутнение роговицы; пресбиопия (старческая дальнозоркость; закупоривание трабекулы, приводящее к-9 008496 нарастанию внутриглазного давления и глаукоме; увеличение плавающих частиц в стекловидном теле; появление жесткости и снижение диапазона расширения радужной оболочки; возрастная дегенерация желтого пятна (сетчатки) (AMD); образование атеросклеротических и других жировых отложений в артериях сетчатки; синдром сухости в глазу; развитие катаракты, включая вторичные катаракты; фотофобия, проблемы с ярким светом и снижение чувствительности и способности адаптации к уровню освещенности палочек и колбочек сетчатки; помутнение роговицы (arcus senilis); сужение зрачка; потеря остроты зрения, включая пониженную контрастную чувствительность, цветовое восприятие и ощущение перспективы; потеря ночного зрения; сниженная аккомодация хрусталиков; отек желтого пятна, затвердение желтого пятна и полосчатая кератопатия. Стареющий индивидуум обычно страдает больше чем от одного из данных состояний, обычно требующих самостоятельного введения двух или более различных фармацевтических продуктов. Поскольку препарат по данному изобретению может использоваться для лечения всех таких состояний, не требуется применение дополнительных продуктов и, следовательно,исключаются неудобства и неотъемлемый риск использования множества фармацевтических продуктов. Дополнительные неблагоприятные глазные состояния, которые можно лечить с использованием настоящих препаратов, включают стафилому роговой оболочки (кератоконус) и наросты на поверхности глаза, такие как пингвекула и птеригия. Также следует подчеркнуть, что препараты могут использоваться для улучшения остроты зрения, включая контрастную чувствительность, цветового восприятия и ощущения перспективы у любого млекопитающего, независимо от того, страдает ли оно или не страдает от неблагоприятного состояния, связанного со зрением. Изобретение также относится к глазным вкладышам для контролируемого высвобождения биосовместимого хелатирующего агента, как описано выше, и/или анти-AGE агента в отсутствие усилителя. Данные глазные вкладыши могут быть имплантированы в любую область глаза, включая склеру и внутренний и задний сегменты. Один такой вкладыш состоит из имплантата контролируемого высвобождения, содержащего препарат, который состоит, по существу, из биосовместимого хелатирующего агента,предпочтительно EDTA или ее офтальмологически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя. Другой такой вкладыш состоит из имплантата контролируемого высвобождения, состоящего,по существу, из анти-AGE агента, предпочтительно L-карнозина, и фармацевтически приемлемого носителя. Вкладыш может представлять собой постепенно, но полностью растворимый имплантат, такой,который может быть изготовлен путем введения набухающих, образующих гидрогель полимеров в водные жидкие препараты, как описано в другом месте в данном описании. Вкладыш также может быть нерастворимым, в таком случае агент высвобождается из внутреннего резервуара через внешнюю мембрану посредством диффузии или осмоса, что также описано в другом месте в данном описании. Следует понимать, что, хотя изобретение было описано в сочетании с предпочтительными конкретными вариантами его осуществления, приведенное выше описание, а также следующие далее примеры,предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в объеме изобретения будут очевидны специалистам в данной области, к которой относится изобретение. Пример 1. Препарат глазных капель по изобретению, препарат 1, получали следующим образом: деионизированную (DI) воду высокой чистоты (500 мл) фильтровали через фильтр 0,2 мкм. MSM (27 г), EDTA (13 г) и L-карнозин (5 г) добавляли к профильтрованной DI воде и перемешивали до достижения визуальной прозрачности, указывающей на растворение. Смесь выливали в 10 мл бутылочки, каждая из которых имела крышку с капельницей. Из расчета на массовые проценты глазные капли имели следующий состав: Очищенная деионизированная вода 91,74 мас.%L-Карнозин 0,92 мас.% Пример 2. Оценивали эффективность препарата 1 при лечении четырех субъектов, все из которых были мужчинами в возрасте между 52 и 84 годами, принадлежавшими к смешанным этническим группам. Субъект 1 в свои 50 лет не имел проблем со зрением или обнаруживаемых аномалий глаз. Субъекты 2 и 3 в свои 50 лет имели заметное помутнение роговицы вокруг периферии роговицы на обоих глазах, но не имели других неблагоприятных глазных состояний (помутнение роговицы обычно рассматривается как косметический дефект). Субъект 4 в свои 80 лет страдал от катаракты и узелковых утолщений Салзманна и сообщал о чрезвычайной фотофобии и проблемах с ярким светом. Этот субъект испытывал большие трудности при чтении газет, книг и информации на экране компьютера из-за дискомфорта от яркого света и потери ясности зрения. Препарат вводили субъектам по одной капле (приблизительно 0,04 мл) в каждый глаз от 2 до 4 раз в день в течение 12 месяцев. Всех субъектов обследовал офтальмолог во время этих 12 месяцев и после этого срока. Ни о каких побочных эффектах помимо небольшого временного раздражения во время введения препарата в глаз субъектами не сообщалось, или они не наблюдались субъектами или офтальмоло- 10008496 гом. Все четыре субъекта прошли исследование до конца. Все субъекты отмечали субъективные изменения после 4 недель исследования. На данной стадии изменения, о которых сообщали субъекты, включали повышенную яркость, улучшенную ясность зрения и снижение отрицательной реакции на яркий свет (особенно субъект 4). Через 8 недель отмечали следующие изменения. Все четыре субъекта сообщали о значительно улучшенном зрении в отношении ясности и контрастности и указывали, что цвета в дневное время, казалось, увеличили свою яркость. Зрение субъекта 1 улучшилось с 20/25 (после коррекции) до более чем 20/20 (при той же коррекции), и его глаза приобрели глубокий голубой оттенок. Субъекты 2 и 3 продемонстрировали значительно уменьшение помутнения роговицы. Для субъекта 4, чье зрение первоначально при лучшей коррекции составляло 20/400 в его левом глазу и 20/200 в правом глазу и который имел острую фотофобию и испытывал дискомфорт от яркого света, дискомфорт от яркого света и фотофобия снижались, и субъект опять начал читать книги, газеты,информацию на экране компьютера. Острота зрения для его правого глаза значительно улучшилась, от 20/200 (с коррекцией) до 20/60 (маленькое отверстие) (при той же коррекции). Также улучшилась острота зрения для его левого глаза, от 20/400 до 20/200 (при той же коррекции). В его левом глазу продолжало существовать центральное черное пятно вследствие рубцевания желтого пятна. Через 16 недель отмечали следующие изменения. Все субъекты сообщали о продолжающихся улучшениях зрения, включая ночное зрение, а также улучшенную контрастную чувствительность и продолжающееся улучшение в восприятии цвета. Зрение субъекта 1 продолжало улучшаться от 20/20 (после коррекции) до 20/15 (при той же коррекции). Субъекты 2 и 3 продолжали демонстрировать уменьшение помутнения роговицы. Субъект 4 сообщал о дополнительном снижении дискомфорта от яркого света и фотофобии и дополнительных улучшениях в легкости чтения книг, газет и информации на экране компьютера. Субъект 4 также сообщал, что дискомфорт от яркого света в ночное время был полностью исключен. Субъект чувствовал себя комфортно в дневное время без необходимости в темных очках и не испытывал серьезных проблем от яркого света. Острота зрения его правого глаза улучшилась от 20/60 (маленькое отверстие) до 20/50 (маленькое отверстие). Также улучшилась острота зрения его левого глаза от 20/200 до 20/160 (при той же коррекции). В его левом глазу продолжало существовать центральное черное пятно вследствие рубцевания желтого пятна. Через 8 месяцев зрение для правого глаза субъекта 4 улучшилось от 20/50 (маленькое отверстие) до 20/40 (маленькое отверстие). Для левого глаза острота зрения улучшилась от 20/160 до 20/100 (при той же коррекции). Темное пятно на левом глазу субъекта начало рассеиваться, и он мог читать неясно через имевшееся раньше темное пятно. В то же время также измеряли контрастную чувствительность. Его катаракту измеряли при 4+ (по шкале от 0 до 4, где 4 имеет наиболее высокое значение). Центральное желтое пятно было едва видно для офтальмолога из-за неясности оптического пути. Через 10 месяцев острота зрения субъекта 1 дополнительно улучшилась от 20/15 до 20/10 (при той же коррекции). После следующих 2 месяцев, т.е. после 12 месяцев в целом, зрение субъекта 4 продолжало улучшаться. Теперь субъект мог читать книги, газеты и информацию на экране компьютера без каких-либо проблем. Субъект также продемонстрировал улучшение катаракты (дошла от 4+ до 3-4+ по шкале 0-4). Ясность оптического пути достаточно улучшилась, так что рубец желтого пятна был ясно виден офтальмологу. В контрастной чувствительности наблюдалось от 40 до 100% улучшения. В остроте зрения по Снеллену (Snellen) изменение составило от 20/40 до 20/30 (маленькое отверстие) для правого глаза и от 20/100 до 20/80 для левого глаза. Пример 3. Препарат глазных капель по изобретению, препарат 2, получали следующим образом. Деионизированную (DI) воду высокой чистоты (500 мл) фильтровали через фильтр 0,2 мкм. MSM(13,5 г), EDTA (6,5 г) и L-карнозин (5,0 г) добавляли к профильтрованной DI воде и перемешивали до достижения визуальной прозрачности, указывающей на растворение. Смесь выливали в 10 мл бутылочки, каждая из которых имела крышку с капельницей. Из расчета на массовые проценты глазные капли имели следующий состав: Очищенная деионизированная вода 95,24 мас.%L-Карнозин 0,95 мас.% Пример 4. После эксперимента, описанного в примере 2, проводили подробное и контролируемое продолжительное исследование с использованием слегка более слабого препарата глазных капель, препарата 2(получен, как описано в примере 3). Также получали и вводили плацебо-глазные капли. Плацебо-капли состояли из коммерчески полученного стерильного физиологического раствора в виде забуференного изотонического водного раствора (содержащего борную кислоту, борат натрия и хлорид натрия вместе с- 11008496 0,1 мас.% сорбиновой кислоты и 0,025 мас.% динатрия EDTA в качестве консервантов). Исследование было дважды замаскированным, при этом, за исключением одного положительного контроля, ни пациент, ни офтальмолог не знали, получает ли пациент препарат глазных капель или физиологический раствор. Пациентов распределяли случайным образом на получавших исследуемый препарат или физиологический раствор. Исследование включало пять субъектов, при этом три субъекта получали препарат 2 глазных капель и один субъект получал плацебо-глазные капли. В дополнение одному субъекту вводили глазные капли более сильного препарата 1. Одну каплю (приблизительно 0,04 мл) вводили в каждый глаз от 2 до 4 раз в день в течение 8 недель. Капли вводили в оба глаза каждого субъекта. Исследуемые участники принадлежали к разным этническим группам, из них 20% составляли мужчины и 80% женщины. Базовая линия и продолжительное исследование офтальмологом включали автоматическое преломление; топографию роговицы; поверхностные фотографии; фотографии волнового фронта; остроту зрения с коррекцией с помощью очков на удалении и на расстоянии и 14 дюймов; тестирование контрастной чувствительности с использованием диаграммы функционального теста контрастной точности от Vision SciencesResearch Corporation (San Ramon, California); исследование зрачка и измерение размера зрачка; исследование с использованием щелевой лампы; измерение внутриглазного давления и обследование глазного дна. Через 8 недель субъектов обследовали повторно. Результаты контрастной чувствительности для каждого субъекта показаны в табл. 1, и все результаты суммированы в табл. 2. Таблица 1 Контрастная чувствительность (КЧ) - величина, обратная пороговому контрасту, т.е. величина, полученная при делении на нижний контраст, при котором формы или линии могут быть различимы. Логарифмические значения контрастной чувствительности - общепринятый способ сравнения контрастной чувствительности. ц/град = циклы на градус для пространственной частоты. Контрастная чувствительность (КЧ) - величина, обратная пороговому контрасту, т.е. величина, полученная при делении на нижний контраст, при котором формы или линии могут быть различимы. Логарифмические значения контрастной чувствительности - общепринятый способ сравнения контрастной чувствительности. 2 ц/град = циклы на градус для пространственной частоты. 3 Процент улучшения = [log10 (КЧ после лечения)/log10 (КЧ до лечения) - 1] х 100. 4log10 единиц изменения = log10 (КЧ после лечения) - log10 (КЧ до лечения). Субъекты, получавшие лечение препаратом 1 и препаратом 2, продемонстрировали очень значительные улучшения, включая повышенную гладкость и регулярность роговицы, повышенную аккомодационную/фокусирующую способность, более однородную и стабильную слезную пленку и пониженное пожелтение роговицы и хрусталиков. Субъекты, получавшие плацебо, не продемонстрировали какихлибо значимых изменений. Все субъекты сообщали о повышенной способности видеть дорожные знаки на расстоянии, более яркие и более отчетливые цвета и об улучшенном ночном зрении. Пример 5. Оценивали эффективность препарата 1 для 46-летнего мужчины. Перед лечением субъект не имел серьезных проблем со зрением или глазных аномалий, но ему требовались бифокальные очки для коррекции отклонений в преломлении на обоих глазах. Субъекта обследовал независимый офтальмолог перед лечением и после лечения, проводившегося в течение 8 недель. Проводимые тесты включали исследование остроты зрения по Снеллену (Snellen) на расстоянии (20 футов) и ближнего зрения (14 дюймов), автопреломления, расширения зрачка (пупиллометрический максимальный скотографический размер зрачка), обследование с использованием щелевой лампы, автоматическую топографическую картографию роговицы, исследование контрастной чувствительности (функциональная острота в контрастном тесте), автоматизированную картографию аберрации волнового фронта и фотографирование переднего сегмента. Лечение заключалось в местном закапывании по одной капле (приблизительно 0,04 мл) препарата 1 в каждый глаз от 2 до 4 раз в день в течение 8 недель. Результаты данного лечения были следующими.- 13008496 Офтальмолог не наблюдал раздражения, покраснения, боли или других неблагоприятных воздействий, и о таковых не сообщалось субъектом, не считая временного минимального раздражения глаза во время введения капли в глаз. Острота зрения по Снеллену: при использовании тех же корректоров преломления острота зрения на расстоянии улучшилась от 20/25+1 до 20/20 для правого глаза и от 20/20-2 до 20/20 для левого глаза. Ближнее зрение было неизменным и составляло 20/50 для обоих глаз. Автопреломление: правый глаз остался неизменным: сферический -3,75; астигматизм +2,5 при оси в 24. Левый глаз показал легкое улучшение: сферический показатель понизился от -4,00 до -3,75; астигматизм понизился от +3,50 при 175 до +3,25 при 179. Расширение зрачка: улучшение на обоих глазах от 5,0 до 6,0 мм. Исследование с помощью щелевой лампы: сетчатка кажется неизменной, и во время каждого исследования катаракты не наблюдалось. Топография роговицы: улучшенная гладкость и регулярность роговицы наблюдалась для обоих глаз. Офтальмолог отмечал, что улучшение может быть связано с более однородной и стабильной слезной пленкой. Контрастная чувствительность: измерения представлены в табл. 3. Таблица 3 ц/град = циклы на градус (пространственная частота рисунка). Эти данные указывают на последовательное значимое улучшение контрастной чувствительности. Автоматическое картографирование волнового фронта: для правого глаза сферическое отклонение было, по существу, неизменным (от +0,15660 до +0,15995). Образование изображения на сетчатке улучшилось от 60 х 70 до 45 х 70 мин дуги, что составляет образование на 25% более плотного изображения. Для левого глаза: сферическое отклонение снизилось от +0,14512 до +0,09509, что составило 34,4% улучшение. Образование изображения на сетчатке улучшилось с оценкой на 20% более плотного изображения. Фотографии переднего сегмента, фиг. 1 А (OD, перед лечением), фиг. 1B (OD, после лечения), фиг. 2 А(OS, перед лечением), фиг. 2 В (OS, после лечения). Цвет радужной оболочки изменился на более темный голубой; о степени изменения сообщалось как о замечательной. Вероятно, изменение было связано со снижением пожелтения роговицы. В дополнение субъект сообщал, что после лечения ему были выписаны очки с меньшей силой и ему больше не требовались бифокальные очки. Он сделал следующие замечания: Я использовал глазные капли в течение примерно 8 недель, и мое зрение значительно улучшилось. Я могу видеть цвета более яркими. Я заменил свои бифокальные очки на мои старые не бифокальные очки меньшей силы. Я могу видеть намного лучше, на расстоянии, и мне не нужны очки для чтения. Мои глаза стали более глубокого голубого цвета подобного первоначальному цвету моих глаз, и улучшилось мое ночное зрение. Пример 6. Оценивали эффективность препарата 1 для 60-летнего мужчины. Перед лечением субъект не имел серьезных проблем со зрением или глазных аномалий помимо отклонений в преломлении на обоих глазах. Субъекта обследовал независимый офтальмолог перед лечением и после лечения, проводившегося в течение 7 недель. Проводимые тесты включали исследование остроты зрения по Снеллену (Snellen) на расстоянии (20 футов) и ближнего зрения (14 дюймов), автопреломления, расширения зрачка (пупиллометрический максимальный скотографический размер зрачка), обследование с использованием щелевой лампы, автоматическую топографическую картографию роговицы, исследование контрастной чувствительности (функциональная острота в контрастном тесте), автоматизированную картографию аберрации волнового фронта и фотографирование переднего сегмента. Лечение заключалось в местном закапывании по одной капле (приблизительно 0,04 мл) препарата 1 в каждый глаз от 2 до 4 раз в день в течение 7 недель. Результаты данного лечения были следующими. Офтальмолог не наблюдал раздражения, покраснения, боли или других неблагоприятных воздействий, и о таковых не сообщалось субъектом, не считая временного минимального раздражения глаза во время введения капли в глаз. Острота зрения по Снеллену: при использовании тех же корректоров преломления (умышленно дополнительно скорректировано для левого глаза) острота зрения на расстоянии осталась неизменной при 20/15 для правого глаза и улучшилась от 20/40-2 до 20/40 для левого глаза. Ближнее зрение ухудшилось от 20/70 до 20/100 для правого глаза (вероятно, вследствие сверхкоррекции для расстояния) и улучшилось от 20/40-2 до 20/25 для левого глаза. Автопреломление: для правого глаза сферическое измерение осталось неизменным (-6,00), и наблюдалось небольшое улучшение астигматизма (от +0,75 при 115 до +0,50 при 113). Для левого глаза- 14008496 отмечалось небольшое улучшение: сферическое измерение изменилось от -8,25 до -8,00: астигматизм остался неизменным, от +1,00 при 84 до +1,00 при 82. Расширение зрачка: правый глаз улучшился от 4,0 до 4,5 мм, и левый глаз остался неизменным при 4,0 мм. Исследование с помощью щелевой лампы: сетчатка кажется неизменной, и во время каждого исследования наблюдалась минимальная катаракта. Топография роговицы: улучшенная гладкость и регулярность роговицы наблюдалась для обоих глаз. Офтальмолог отмечал, что улучшение может быть связано с более однородной и стабильной слезной пленкой. Контрастная чувствительность: измерения представлены в табл. 4. Таблица 4 ц/град = циклы на градус (пространственная частота рисунка). Эти данные указывают на последовательное значимое улучшение контрастной чувствительности. Автоматическое картографирование волнового фронта: для правого глаза: сферическое отклонение снизилось от +0,01367 до +0,00425, улучшение в 69%. Образование изображения на сетчатке улучшилось от 8080 до 7065 мин дуги, что составляет образование на 28,9% более плотного изображения. Для левого глаза: сферическое отклонение снизилось от +0,04687 до -0,00494, что составило 100% улучшение. Образование изображения на сетчатке улучшилось от 150150 до 100100 мин дуги, что составляет образование на 33% более плотного изображения. Офтальмолог отметил при втором исследовании: Общее сферическое отклонение ближе к таковому для молодого здорового глаза, чем для глаза человека в 60-летнем возрасте. Фотографии переднего сегмента, фиг. 3 А (OD, перед лечением), фиг. 3 В (OD, после лечения), фиг. 4 А(OS, перед лечением), фиг. 4 В (OD, после лечения). Наблюдались очевидное снижение мутности хрусталиков, пониженное пожелтение хрусталиков и улучшенная прозрачность роговицы. В дополнение субъект сообщал: Я использовал глазные капли в течение примерно 7 недель. Я могу видеть мячик для гольфа на расстоянии 300 ярдов, тогда как ранее он был едва различим на расстоянии 220 ярдов. Мое зрение чрезвычайно улучшилось, особенно при взгляде на дорожные знаки на расстоянии. Я вижу цвета более яркими и отчетливыми. Пример 7. Глазное фармакокинетическое поведение EDTA при введении в качестве компонента препарата 1 оценивали на кроликах в течение пятидневного периода. Для данного исследования использовали двух здоровых самцов кроликов, каждый весом приблизительно от 2,5 до 3 кг. В первый день исследования одну каплю препарата 1 местным образом вливали по капле в каждый глаз обоих кроликов (всего 4 глаза). Дополнительных глазных капель не вводили во время проведения исследования. Образцы водной влаги экстрагировали через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 4 ч, 3 дня и 5 дней после введения (как указано в следующей таблице). Стекловидное тело экстрагировали через 5 дней после введения из всех четырех глаз. Концентрацию EDTA измеряли во всех образцах водной влаги и стекловидного тела с помощью ВЭЖХ анализа. Результаты исследования суммированы в табл. 5. Таблица 5- 15008496 Результаты показывают, что препарат 1 очень быстро доставляет EDTA в переднюю камеру глаза(водная влага): концентрация в 10,7 мкг/мл достигается всего лишь через 30 мин после введения. Поскольку водная влага полностью наполняется из передней камеры приблизительно каждые 90 мин, соединения из обычных препаратов глазных капель обычно не обнаруживаются в водной влаге через 4 ч после введения. Однако авторы настоящего изобретения наблюдали значительные концентрации EDTA в водной влаге даже через 5 дней после введения. Данные авторов также показывают, что EDTA достигает стекловидного тела, где она присутствует почти в той же концентрации, что и в водной влаге. Следовательно, более вероятно, что стекловидное тело (и возможно смежные ткани) действует в качестве резервуара для абсорбированной EDTA, при этом некоторое количество этой EDTA диффундирует обратно в водное тело с течением времени. Продемонстрированное проникание EDTA из препарата 1 в задний сегмент глаза, включая стекловидное тело, указывает на способность препарата по изобретению доставлять терапевтические агенты в задний сегмент глаза при введении в виде глазных капель. Такая доставка лекарственного средства в задний сегмент глаза дает возможность лечения множества глазных состояний, заболеваний и нарушений, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, отек желтого пятна, глаукому, отторжение клеточного трансплантата, инфекции и увеит. Данные примеры показывают, что местные капли, состоящие из многофункциональных агентовMSM и EDTA с добавлением L-карнозиновых разрушителей AGE, значительно улучшают качество как дневного, так и ночного зрения (острота зрения), в большой степени улучшают контрастную чувствительность, улучшают расширение зрачка, приводят к более равномерной и стабильной слезной пленке,уменьшают помутнение роговицы и сильно снижают раздражение от яркого света и дискомфорт, связанный с фотофобией. Неблагоприятных патологических изменений или снижения остроты зрения при этом не наблюдалось. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стерильный офтальмологический препарат, включающий биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную усиливающую проникновение концентрацию усилителя проницаемости; анти-AGE агент, выбранный из разрушителей AGE, ингибиторов образования AGE и ингибиторов гликозилирования и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. 2. Препарат по п.1, где носитель, по крайней мере частично, является водным. 3. Препарат по п.2, где носитель дополнительно включает водонабухающий полимер и препарат включает гидрогель. 4. Препарат по п.2, где носитель включает полимер, образующий термообратимый гидрогель, так что препарат образует гидрогель in situ после глазного введения. 5. Препарат по п.1, где носитель представляет собой основу мази и препарат включает мазь. 6. Стерильная офтальмологическая система доставки, включающая липосомную дисперсию препарата по п.1. 7. Система доставки по п.1, включающая коллоидную суспензию микросфер, наносфер микрокапсул или нанокапсул, содержащих препарат по п.1. 8. Препарат по п.1, где биосовместимый хелатирующий агент выбран из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), циклогександиаминтетрауксусной кислоты (CDTA), гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), димеркаптопропансульфоновой кислоты (DMPS), димеркаптоянтарной кислоты (DMSA), аминотриметиленфосфоновой кислоты (АТРА), лимонной кислоты, их офтальмологически приемлемых солей и сочетаний любого из вышеуказанных. 9. Препарат по п.8, где биосовместимый хелатирующий агент выбирают из EDTA и ее офтальмологически приемлемых солей. 10. Препарат по п.9, где биосовместимый хелатирующий агент представляет собой офтальмологически приемлемую соль EDTA. 11. Препарат по п.1, где хелатирующий агент выбирают из хелатирующих антибиотиков, хелатирующих агентов, содержащих два или больше атомов азота, фосфатов и дефероксиамина. 12. Препарат по п.1, где усилитель проницаемости выбран из метилсульфонилметана, диметилсульфоксида и их сочетаний. 13. Препарат по п.12, где усилитель проницаемости представляет собой метилсульфонилметан. 14. Препарат по п.12, включающий метилсульфонилметан и диметилсульфоксид в весовом соотношении, составляющем приблизительно от 1:1 до примерно 50:1. 15. Препарат по п.1, где анти-AGE агент представляет собой разрушитель AGE. 16. Препарат по п.15, где разрушитель AGE выбирают из L-карнозина, хлорида 3-фенацил-4,5 диметилтиазолия, бромида N-фенацилтиазолия, бромида 4,5-диметилтиазолия и их сочетаний. 17. Препарат по п.16, где разрушитель AGE представляет собой L-карнозин.- 16008496 18. Препарат по п.1, где анти-AGE агент выбирают из ингибиторов гликозилирования и ингибиторов образования AGE. 19. Препарат по п.18, где анти-AGE агент выбирают из аминогуанидина, 4-(2,4,6-трихлорфенилуреидо)феноксиизобутановой кислоты, 4-[(3,4-дихлорфенилметил)-2-хлорфенилуреидо]феноксиизобутановой кислоты, N,N'-бис(2-хлор-4-карбоксифенил)формамидина и их сочетаний. 20. Препарат по п.1, дополнительно включающий усилитель микроциркуляции. 21. Препарат по п.20, где усилитель микроциркуляции представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы. 22. Препарат по п.21, где ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы типа (I). 23. Препарат по п.22, где ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой винпоцетин. 24. Препарат по п.1, дополнительно включающий по крайней мере одну вспомогательную добавку,выбранную из загустителей, изотонических агентов и буферных агентов. 25. Препарат по п.1, имеющий рН в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 8,0. 26. Препарат по п.25, имеющий рН в диапазоне от примерно 6,8 до примерно 7,8. 27. Стерильный офтальмологический препарат, включающий биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективное усиливающее проницаемость количество метилсульфонилметана и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. 28. Препарат по п.27, где носитель представляет собой дистиллированную или деионизированную воду. 29. Препарат по п.28, где биосовместимый хелатирующий агент выбирают из EDTA и ее офтальмологически приемлемых солей. 30. Препарат по п.29, где биосовместимый хелатирующий агент составляет до 10 мас.% препарата. 31. Препарат по п.27, где метилсульфонилметан составляет приблизительно от 1,0 до 33 мас.% препарата. 32. Препарат по п.31, дополнительно включающий приблизительно от 0,5 до 30 мас.% L-карнозина. 33. Препарат по п.31, дополнительно включающий приблизительно от 0,1 до 0,5 мас.% хлорида 3 фенацил-4,5-диметилтиазолия. 34. Препарат по п.31, дополнительно включающий приблизительно от 1,0 до 2,0 мас.% диметилсульфоксида. 35. Препарат по п.31, дополнительно включающий приблизительно от 0,01 до 0,2 мас.% винпоцетина. 36. Препарат по п.27, дополнительно включающий по крайней мере одну вспомогательную добавку, выбранную из загустителей, изотонических агентов и буферных агентов. 37. Стерильный офтальмологический препарат, включающий биосовместимый хелатирующий агент в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6 мас.%; эффективную снижающую AGE концентрацию L-карнозина и фармацевтически приемлемый офтальмологический носитель. 38. Препарат по п.37, где носитель представляет собой дистиллированную или деионизированную воду. 39. Препарат по п.38, где биосовместимый хелатирующий агент выбирают из EDTA и ее офтальмологически приемлемый солей. 40. Препарат по п.39, где биосовместимый хелатирующий агент составляет до 10 мас.% препарата. 41. Препарат по п.40, где эффективная снижающая AGE концентрация L-карнозина находится в диапазоне от приблизительно от 0,5 до 30 мас.%. 42. Препарат по п.37, дополнительно включающий приблизительно от 0,01 до 0,2 мас.% винпоцетина. 43. Препарат по п.37, дополнительно включающий по крайней мере одну вспомогательную добавку, выбранную из загустителей, изотонических агентов и буферных агентов. 44. Стерильный глазной вкладыш для доставки в глаз офтальмологического препарата, включающий имплантат контролируемого высвобождения, содержащий препарат по любому из пп.1, 27 и 37 и подходящий для имплантации в конъюнктиву, склеру, pars plana, передний сегмент или задний сегмент глаза. 45. Стерильный глазной вкладыш для введения биосовместимого хелатирующего агента или антиAGE агента в глаз, включающий имплантат контролируемого высвобождения, в котором размещается препарат, состоящий, по существу, из биосовместимого хелатирующего агента или анти-AGE агента и фармацевтически приемлемого носителя. 46. Глазной вкладыш по п.45, где биосовместимый хелатирующий агент выбран из EDTA и ее фармацевтически приемлемых солей. 47. Глазной вкладыш по п.46, где анти-AGE агент представляет собой L-карнозин. 48. Глазной вкладыш по любому одному из пп.44-47, где имплантат включает полимерную матрицу, которая постепенно высвобождает препарат в глаз посредством растворения и/или диффузии матри- 17008496 цы. 49. Глазной вкладыш по п.48, где полимерная матрица является полностью растворимой и/или биоразрушаемой в глазу. 50. Глазной вкладыш по любому одному из пп.44-47, где имплантат включает резервуар, содержащий препарат и включенный в полимерную мембрану, через которую препарат постепенно диффундирует. 51. Глазной вкладыш по п.50, где имплантат включает осмотическую систему, из которой препарат постепенно высвобождается в результате повышенного осмотического давления внутри системы после имплантации в глаз. 52. Глазной вкладыш по любому из пп.44-47, где имплантат включен в слоистую структуру, в которой внутренний слой, включающий препарат, содержится между внешними слоями проницаемого полимера, через который препарат постепенно дифундирует. 53. Глазной вкладыш по любому из пп.44-47, где имплантат включен в осмотическую систему, из которой препарат постепенно высвобождается в результате повышенного осмотического давления в системе после имплантации в глаз. 54. Способ лечения или предотвращения неблагоприятного состояния глаз у млекопитающего, чувствительного или страдающего от этого состояния, включающий местное введение препарата по любому из пп.1-43 в глаз субъекта.