Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и арилпропионовой кислоты

НОВЫЕ МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ КРИСТАЛЛЫ ИЗ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА [2 АМИНО-6-(4-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИН-3-ИЛ]КАРБАМИДОВОЙ КИСЛОТЫ И АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам, их изготовлению, а также их применению для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызываемые напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, вызываемые воспалительными процессами. Соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы содержат этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты(флупиртин) и арилпропионовую кислоту как единственную комбинацию действующих веществ и изготавливаются путем растворения флупиртина и арилпропионовой кислоты в инертном органическом растворителе и последующей кристаллизации многокомпонентного кристалла. Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и арилпропионовой кислоты, их изготовлению, а также их применению в фармацевтических препаратах. Соответствующие изобретению фармацевтические препараты пригодны для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызываемые напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, вызываемые воспалительными процессами. Этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты, также известный как флупиртин, является неопиоидным анальгетиком центрального действия, не имеющим таких типичных побочных действий природных или синтетических опиоидов, как, например, угнетение дыхания, обтурация, развитие толерантности, физическая или психическая зависимость или угроза непреодолимого патологического влечения. Флупиртин представляет собой действующее вещество, способное нормализовать повышенный тонус мышц. Флупиртин является прототипом нового класса анальгетиков с новыми специфическими и терапевтически релевантными свойствами. При этом механизм действия флупиртина основывается не на непосредственном, а на опосредованном функциональном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов. Этот механизм приводит к трем различным образам действия: анальгезирующему, снижающему тонус мышц и нейропротекторному действию. Различия в действии флупиртина являются следствием единственно молекулярного механизма действия, а именно действия флупиртина как селективного активатора калиевых каналов нейронов (selective neuronal potassium Channel opener = SNEPCO) (Kornhuber J. et al. (1999);Kornhuber J. et al. (1999a); Zieglgnsberger W. Neuronale Kaliumkanal-ffnung und das besondere Wrkspektrum von Flupirtin. Schmerz 14 Suppl. 1 (1999) S13), представляющего собой новый принцип обезболивающего лечения. Вследствие этих разнообразных действий флупиртин имеет уникальный и широкий фармакологический спектр действия. Флупиртин подходит для лечения и профилактики острых и хронических болей,включая невропатические боли, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли. При обычных анальгезирующих дозировках от флупиртина можно ожидать лишь незначительного противовоспалительного эффекта, поскольку при экспериментах на животных достаточное противовоспалительное действие наблюдалось лишь при высоких дозах (30 мг/кг массы тела). Флупиртин эффективен, прежде всего, при лечении и предупреждении болей, вызванных в особенности напряжением мышц, спазмами мышц и малоподвижностью суставов. Он действует особенно хорошо при лечении болей в спине, причем в отдельном случае не всегда можно поставить однозначно четкий дифференциальный диагноз генеза этих вызванных напряжением болей в спине в смысле воспалительного или не воспалительного характера. Флупиртина малеат можно комбинировать с различными анальгетиками, как, например, с морфином (ЕР 0977736), с антагонистами нейрокинина (WO 2007/1128056), с трамадолом (ЕР 1697005) или же с парацетамолом (ЕР 207193).(RS)-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропионовая кислота (ибупрофен) и его энантиомер дексибупрофен, известный также как (+)-(2S)-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропионовая кислота или (S)-ибупрофен,относятся к группе нестероидных антиревматических/противовоспалительных средств (NSAIDS). Они неизбирательно ингибируют циклогеназы (ЦОГ, СОХ) 1 и 2, отвечающие в организме за образование передающих воспаление простагландинов. Ибупрофен - это лекарство, которое применяется для лечения болей, воспалений и лихорадки. С химической точки зрения, он относится к группе арилпропионовых кислот. Он оказывает болеутоляющее (анальгезирующее), противовоспалительное (антифлогистическое) и жаропонижающее (антипиретическое) действие. Дексибупрофен был описан в патенте ЕР 158913 и является действенным нестероидным противовоспалительным лекарственным средством для пациентов с болезненным остеоартритом тазобедренного сустава. По сравнению с рацемическим ибупрофеном половина суточной дозы дексибупрофена обладает,по крайней мере, такой же действенностью (F. Singer, et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther., 38(l), 25-29 (2000);V.W. Rahlfs, J. Clin. Pharmacol. 36, S33-40, (1996. Поэтому удается обходиться меньшим количеством лекарственного средства на каждое дозирующее устройство. Кроме того, действие наступает скорее, чем в случае с рацематом ибупрофена (L. Ltsch, et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 52, 387-398, 2001). Если уменьшение болей и снижение температуры происходит, как правило, в течение 1 ч после приема первой дозы,то до проявления противовоспалительного действия этих средств проходит, в общем и целом, от нескольких дней до нескольких недель (Physicians Desk Reference, 53rd ed., 1667-76 (1999. Содержащие ибупрофен мягкие желатиновые капсулы известны из патента US 4690823 или же из патента US 6251426. Считается, что такие арилпропионовые кислоты, как кетопрофен, напроксен, ибупрофен и в особенности дексибупрофен, имеют наименьшее количество побочных действий среди НПВС (NSAIDS)(P.F. White (2003): Anesth Anaig. 97(2): S. 309-310). Одновременное применение флупиртина малеата и различных НПВС рассматривается в научной публикации (Diamantis, W.; Gordon, R. Postgrad Med. J. 1987, 63 Suppl. 3 (29-34). Уже в малых дозах (15 мг/кг мыши, 35 мг/кг крысы) флупиртина малеат в комбинации с различными дозировками НПВС и анальгезирующих средств усилил антиноцицептивное (то есть подавляющее восприятие боли) действие парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и диклофенака. Синергическая комбинация флупиртина с различными НПВС описана в патенте DE 3665538.4. Здесь было выявлено, что действие флупиртина малеата неожиданным образом синергически усиливается благодаря комбинации с определенными НПВС, причем одновременно происходит также и синергическое усиление действия противовоспалительных средств. При этом флупиртин применяется как малеат, глюконат или гидрохлорид. Особенно предпочтительной является комбинация с калиевой солью диклофенака. Заявка на патент WO 2005/058319 А 1 показывает применение флупиртина малеата для лечения невропатических или связанных с воспалением болей, причем при необходимости дополнительно применяется еще один анальгетик, например нестероидное антиревматическое средство. Однако многие из описанных НПВС вызывают широкий спектр побочных действий. Для диклофенака, например, описаны следующие типичные побочные действия, как жалобы на желудочно-кишечные расстройства, вызываемые ингибированием, в частности, имеющейся на слизистой оболочке желудка циклооксигеназы I. Кроме того, могут возникать нарушения кроветворения и реакции сенсибилизации,например повышенная чувствительность кожи к солнечному свету. В дополнение к этому может происходить повышение уровня печеночных показателей (например, трансаминаз). Поскольку могут возникать головокружение и усталость, рекомендуется проявлять осторожность при обслуживании машин и участии в дорожном движении (информация о фармацевтическом препарате диклофенак). Также описанные действующие вещества изоксикам и сулиндак не разрешены к применению в Германии, в частности, из-за их побочных действий. Также и ацетилсалициловая кислота имеет множество потенциально возможных побочных действий на желудок и, кроме того, может вызвать синдром Рейе. Парацетамол сам по себе уже является проблематичным для печени, и поэтому его ни в коем случае не следует комбинировать с флупиртином. Вышеупомянутые побочные действия приводят к тому, что при физической комбинации флупиртина с НПВС наряду с благоприятным антиноцицептивным и противовоспалительным эффектом могут также усиливаться и такие побочные действия флупиртина, как усталость или возможное повышение трансаминаз. К тому же при физическом смешивании отдельных компонентов, как описано в патенте DE 3665538.4, из-за различной растворимости и неодинаковой скорости растворения очень трудно достичь равномерной абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Далее из-за разных форм кристаллов и различной плотности действующих веществ происходит расслоение смесей. Поэтому от таких смесей не приходится ожидать стабильного состава компонентов с удовлетворительной биологической доступностью. Путем образования многокомпонентного кристалла из действующего вещества с подходящим вторым действующим веществом создается новое твердое вещество, физические свойства которого значительно отличаются от физических свойств отдельных компонентов. Воздействию подвергаются, в частности, такие параметры, как растворимость, скорость растворения, температура плавления, а также форма и размер частиц. Патент ЕР 2123626 А 1 предлагает сокристаллы из дулоксетина с минимум одним сокристаллообразователем, пригодным для обезболивающего лечения. Дулоксетин является действующим веществом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и применяется, в частности, при лечении депрессий и тревожных расстройств. В качестве сокристалла называется сокристалл из дулоксетина и S-напроксена. Многокомпонентные кристаллы такого рода отличаются от чисто физической смеси обоих компонентов также и в отношении кристаллографических и спектроскопических свойств. Подходящими методами измерения для обнаружения свойств твердого тела этих новых соединений являются, в частности,рентгеновский структурный анализ кристаллического порошка (XRPD) или одиночного кристалла, ядерный магнитный резонанс (ЯМР) твердого тела (ssNMR), спектроскопия комбинационного рассеяния или также дифференциальная калориметрия (ДСК) (DSC). Задача данного изобретения состоит в подготовке нового соединения, которое обладало бы как исключительным анальгезирующим действием селективного активатора калиевых каналов нейронов(SNEPCO) флупиртина, так и известным в фармакологии спектром действия как противовоспалительное и анальгезирующее действие арилпропионовой кислоты, а именно ибупрофена или дексибупрофена, которое имело бы мало побочных действий и могло быть легко составлено как твердая фармацевтическая форма препарата, не проявляя типичных проблем физических смесей, а именно различной биологической доступности или расслоения смеси в процессе производства. Кроме того, новое соединение должно эффективно действовать как против болей, вызываемых в частности напряжениями, так и против болей, вызываемых воспалительными процессами, чтобы лечащий врач мог назначать средство также и при болях неясного генеза и при этом не подвергать пациента дополнительным неприемлемым побочным действиям. Согласно изобретению эта задача решается новыми многокомпонентными кристаллами из флупир-2 022264 тина (этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты) и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, в особенности из многокомпонентного кристалла, который в качестве единственной комбинации действующих веществ содержит компоненты этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и арилпропионовой кислоты, а именно ибупрофена и дексибупрофена. Под многокомпонентным кристаллом согласно изобретению понимается кристалл, состоящий либо из нейтральных, либо из ионных компонентов, причем нейтральные компоненты используются для кристаллизации, но во время кристаллизации многокомпонентного кристалла могут возникать также и ионные компоненты. Таким образом, многокомпонентный кристалл представляет собой либо сокристалл,соль, сольват, либо смешанную форму, имеющую доли как сокристалла, так и соли. Сокристалл согласно изобретению является кристаллической структурой, составленной из двух или нескольких нейтральных соединений. В отличие от чисто физического смешивания исходных веществ соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл преимущественно отличается измененными физико-химическими свойствами, которые влияют, например, на растворимость, устойчивость, гигроскопичность, употребление и таблетируемость и позволяют дать ему однозначную характеристику. Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что из флупиртина и арилпропионовых кислот, а именно ибупрофена и дексибупрофена, путем совместного нагревания, растворения или растирания могут получаться многокомпонентные кристаллы, в особенности сокристаллы из этилового эфира [2 амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена. Это неожиданно, поскольку прежде соли флупиртина получались среди карбоновых кислот лишь с неразветвленными алкановыми (или алкеновыми) карбоновыми кислотами. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и ибупрофена преимущественно отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с применением CuKa-излучения и кристалл-монохроматора Иогансона на основе германия с величиной шага 0,00922 в зоне угла дифракции 2=3-80 С с характерным пиком 2=4,70,2. Предпочтительным является многокомпонентный кристалл из флупиртина и ибупрофена, дополнительно отличающийся дальнейшими характерными пиками 2=5,10,2, 7,70,2, 9,30,2 и 10,40,2. Особенно предпочтительно он имеет дальнейшие характерные пики 2=18,00,2, 20,60,2 и 27,30,2. В предпочтительном варианте выполнения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и ибупрофена отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу, как изображено на фиг. 1. Кроме того, соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и ибупрофена предпочтительно отличается дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой, как показано на фиг. 3. Она имеет характерную эндотерму плавления в диапазоне от 56 до 70 С с начальной температурой 56,92 С и максимальным сигналом при 64,73 С. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и дексибупрофена преимущественно отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с применениемCu-Ka-излучения и кристалл-монохроматора Иогансона на основе германия с величиной шага 0,00922 в зоне угла дифракции 2=3-80 С с характерным пиком 2=3,40,2. Предпочтительно многокомпонентный кристалл из флупиртина и дексибупрофена дополнительно отличается дальнейшими характерными пиками 2=8,30,2, 10,10,2, 16,70,2, 17,50,2 и 20,70,2. Предпочтительно он дополнительно отличается дальнейшими характерными пиками 2=12,50,2, 14,40,2 и 24,20,2. В другом варианте выполнения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и дексибупрофена отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу, как изображено на фиг. 2. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и дексибупрофена предпочтительно отличается дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой,как показано на фиг. 4. Она имеет характерную эндотермию плавления в диапазоне от 73 до 85 С с начальной температурой 75,9 С и максимальным сигналом при 81,43 С. Предпочтительно соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, составлены из эквимолярных количеств обоих компонентов, причем изобретение охватывает еще и незначительные отклонения до 10%, предпочтительно 5%, особенно предпочтительно 2% от молярного отношения, если они макроскопически составляют единое соединение. Таким образом, молярное соотношение компонентов находится преимущественно в диапазоне от 1:0,9 до 1:1,1, предпочтительно от 1:0,95 до 1:1,05, особо предпочтительно от 1:0,98 до 1:1,02. В высшей степени предпочтительно молярное соотношение компонентов составляет 1:1. Соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы могут быть получены, в частности,путем реакции плавления, при которой эдукты флупиртин и ибупрофен либо дексибупрофен совместно расплавляются и охлаждаются, причем продукты частично поступают как аморфные стекловидные расплавы, которые путем дальнейшей обработки, например размельчения с охлаждением, переменных температурных градиентов или обработки ультразвуком, могут быть преобразованы в гранулированные,частично кристаллические формы. Далее соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы могут быть получены также путем совместного растворения в подходящем растворителе и последующей кристаллизации. Гранулированные продукты получаются также путем растирания эквимолярных количеств флупиртина с арилпропионовыми кислотами или путем выработки в растворе. В связи с этим, предметом изобретения является также способ изготовления соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена, причем флупиртин и ибупрофен совместно растворяются в подходящем инертном органическом, предпочтительно апротонном растворителе, преимущественно в 2-пропаноле. Это происходит преимущественно при нагревании смеси предпочтительно при температуре от 50 до 80 С, особо предпочтительно от 60 до 70 С. Затем соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл выкристаллизовывается из раствора. Это происходит преимущественно при охлаждении раствора до комнатной температуры и/или путем концентрирования раствора. Затем получаемый многокомпонентный кристалл известным образом очищается и/или высушивается. Далее предметом изобретения является способ изготовления соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена, причем флупиртин и дексибупрофен совместно растворяются в подходящем инертном органическом, предпочтительно апротонном растворителе, преимущественно ацетоне. Это происходит преимущественно при нагревании смеси предпочтительно при температуре от 30 до 70 С, особо предпочтительно от 40 до 60 С. Затем соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл выкристаллизовывается из раствора. Это происходит преимущественно при охлаждении раствора до комнатной температуры и/или путем концентрирования раствора. Затем получаемый многокомпонентный кристалл известным образом очищается и/или высушивается. Соответствующий изобретению фармацевтический препарат содержит соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы из флупиртина и арилпропионовых кислот при необходимости в смеси с другими фармакологически либо фармацевтически активными веществами. Изготовление лекарственных средств происходит известным образом, причем могут применяться известные и обычные фармацевтические вспомогательные вещества, а также прочие обычные наполнители и разжижители. Далее предметом изобретения является фармацевтический препарат, содержащий соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена. Специалистам известны способы определения действенного количества соответствующего изобретению препарата, вводимого в терапевтических и профилактических целях. Для достижения как анальгезирующего действия (в частности, путем воздействия на боль, вызываемую напряжением мышц), так и противовоспалительного действия при применении соответствующего изобретению препарата вводится суточная доза в количестве от 50 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 800 мг. Новые соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, позволяют избежать медикаментозно неактивных составляющих щелочных компонентов (например, малеата, гидрохлорида, мезилата и т.п.), а также кислотных компонентов (например, натрия, калия, аммония и т.п.), что при твердых оральных формах лекарственного средства преимущественно приводит к уменьшению массы вводимого препарата и необходимого объема лекарственного средства. К тому же единообразная форма многокомпонентного кристалла преимущественно предотвращает расслоение компонентов во время введения и тем самым облегчает их точную дозировку. Доза вводимого препарата может, например, даваться 1-5 раз, предпочтительно 1-3 раза, преимущественно 2 раза в день. Соответствующий изобретению фармацевтический препарат может вводиться различными известными из фармацевтики или медицины путями, например орально, парентерально, интраперитонеально,внутривенно, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансдермально, локально через катетер или стент, подкожно, интраадипозально, внутрисуставно или интратекально. Предпочтительным является оральное или ректальное введение фармацевтического препарата. Предназначенные для орального применения твердые формы лекарственного препарата включают в себя таблетки, шипучие таблетки, капсулы, капсулы в мягкой оболочке, пилюли, порошки, грануляты,пеллеты и тому подобное. Высвобождение действующих веществ из соответствующих изобретению фармацевтических препаратов может происходить быстро или с задержкой. В качестве фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей могут применяться различные принятые вспомогательные вещества, например производные целлюлозы, крахмалопродукты, лактоза, маннитол, декстроза, сахароза, карбонат кальция, магнезия, стеарат магния, тальк, крахмал, желатин,гуммиарабик или тому подобное, либо принятые инертные растворители. Твердые формы лекарственного препарата включают в себя при необходимости и другие принятые вспомогательные вещества, а именно флюсы, связующие вещества, наполнители (как, например, диоксид кремния, в особенности пористый аморфный диоксид кремния "силоид", карбомер, гуаран, целлюлоза,микрокристаллическая целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, поливинилпирролидон, а также коповидон), разделительные средства, вещества, придающие скользкость таблеткам, и т.п., разрыхляющие средства (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гуаран, примогель), антиоксиданты, стабилизаторы, сладкие вещества,вкусовые вещества, красители, агенты растворения соединений (например, циклодекстрин и производные циклодекстрина) и/или эмульгаторы (например, лецитин, пектин). Другими вспомогательными веществами являются, например, сухие крепители, как крахмал и производные крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, высокодисперсный диоксид кремния, маннит,лактоза, затем полиэтиленгликоль, в особенности с молярной массой от 4000 до 6000, сшитый поливинилпирролидон (PolyplasdoneXL или KollidonL), поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза (AcdisolRCMC-XL) или дикальцийфосфат. Вспомогательными веществами предпочтительно являются также средства, улучшающие текучесть, смазочные вещества или противосклеивающие вещества, например силиконизированный тальк,стеарат алюминия, стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариловый, цетиловый и миристиловый спирт, парафин или гидрогенизированные жиры. Твердые формы лекарственных препаратов могут быть покрыты сахарозой, производным целлюлозы, производным полиакрилата, производным фталата или другими подходящими веществами,или же они могут быть обработаны таким образом, чтобы иметь пролонгированное или замедленное действие, и таким образом, чтобы они непрерывно выделяли заданное количество действующего вещества. Поэтому изобретение охватывает также и фармацевтические препараты, отличающиеся полимерной пленочной оболочкой, которая действует как замедляющий компонент и при необходимости содержит разделительные вещества, связующие вещества, пигменты или другие фармацевтические вспомогательные вещества. Полимерная пленочная оболочка предпочтительно содержит минимум один полимер, в особенности из метакриловой кислоты, эфира метакриловой кислоты (как EudragitL и/или EudragitS), сополимеризаты сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, преимущественно с низким содержанием триметил аммония метакрилата (как EudragitRL и/или EudragitRS), сополимеризаты акриловой кислоты и метакриловой кислоты, а также их сложных эфиров (отношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам, например, 1:1), как EudragitL30D, сополимеризат этилакрилата и метилметакрилата(как EudragitNE30D) или их смеси. Путем растворения или суспензирования могут быть получены также и жидкие формы выпуска,подходящие для инфузии или инъекции. В качестве неводных растворителей могут применяться, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и/или органические эфиры, как этилолеат. Примерами масел являются керосин, а также животные, растительные или синтетические масла, как, например, арахисовое масло, касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло из зародышей пшеничного зерна, соевое масло,минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло или рыбий жир, в особенности масло печени трески. Путем смешивания с неводными растворителями или маслами получаются формы от вязких до полутвердых, которые могут быть особенно хорошо расфасованы в мягкие капсулы. Эти капсулы, несмотря на относительно высокое содержание действующего вещества от 50 до 600 мг, благодаря их эластичной оболочке и консистенции содержимого легко проглатываются. Для соответствующих изобретению многокомпонентных кристаллов из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, смесь производных гликоля, как, например,моноэтилового эфира диэтиленгликоля или полиэтиленгликоля, поверхностно-активных веществ, как,например, производных глицерина, а также загустителей, как, например, поливинилпирролидона, оказалась подходящим наполнителем для состава мягких капсул. Нейтральные агенты растворения (детергенты и поверхностно-активные вещества), как глицериды (также полиоксилглицериды), эфир полиалкиленгликолей, каприлокапроил или сложный эфир сахарозы, стабилизируют и гомогенизируют смеси с соответствующими изобретению действующими веществами. Благодаря низкой полярности соответствующего изобретению нового многокомпонентного кристалла жидкие и полутвердые составы, также подходят для трансдермального применения, в противоположность чисто физической смеси компонентов. В качестве наполнителя соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла особенно подходит смесь, включающая в себя один карбомер, один или несколько сложных эфиров кислоты жирного ряда, один полиэтиленгликоль и один или несколько низкомолекулярных спиртов. Все соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, отличаются низкими температурами плавле-5 022264 ния (70 С), что является особым требованием для твердых оральных форм лекарственного препарата в виде таблеток. Неожиданно после открытого в патенте DE 19705555 А 1 способа путем смешивания действующего вещества с пористым аморфным диоксидом кремния удается получить гранулят, который может быть без проблем запрессован в таблетки, содержащие до 600 мг действующего вещества. Предпочтительно в одной таблетке содержится от 0,5 до 8% пористого аморфного диоксида кремния в расчете от общего веса. Синергическое действие обоих компонентов флупиртина и арилпропионовой кислоты может быть показано при помощи примененных в патенте DE 3665538 методов на экспериментальной модели. Изложенные там методы будут приобщены в качестве ссылки. Кроме того, удалось показать, что прием соответствующего изобретению компонентного кристалла из флупиртина-дексибупрофена оказывает определенно более сильное воздействие на боль (тест корчей, вызванных введением 0,8% уксусной кислоты). Далее на модели воспаления у крысы (каррагениновый отек) можно было наблюдать слабое подавление воспаления в исследованной дозировке. Особенно предпочтительными являются многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2 амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и арилпропионовой кислоты, если арилпропионовая кислота является (+)-(2S)-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропионовой кислотой (дексибупрофеном). Здесь по сравнению с комбинацией из этилового эфира [2-амино-6-(4 фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и смеси энантиомеров (RS)-2-[4-(2 метилпропил)фенил]пропионовой кислоты (ибупрофена) отмечается более быстрое наступление действия и тот же эффект достигается при помощи меньшей дозы. Благодаря этому при одинаковой силе действия может быть предпочтительно уменьшено количество вводимого действующего вещества, а тем самым и массы фармацевтического состава. Составной частью изобретения является также применение соответствующих изобретению многокомпонентных кристаллов из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена, для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли,боли в спине, невралгию, боли при фибромиалгии, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями,вазомоторные и/или мигреневые головные боли либо головные боли напряжения, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, химических ожогов, при дисменорее, предупреждение мышечных растяжений, зубной боли, артритных болей, а также для лечения болей при воспалении или болей неясного генеза, если не исключена воспалительная составляющая боли. Предпочтительная длительность применения составляет от 1-2 дней до 6 недель. Благодаря положительному комбинированному действию соответствующих изобретению многокомпонентных кристаллов из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно из ибупрофена и дексибупрофена против боли не воспалительного характера (например, боли, обусловленной напряжением мышц) и боли воспалительного характера, новое действующее вещество особенно хорошо подходит для лечения болей опорно-двигательного аппарата неясного генеза, включая боли в спине, поскольку здесь,как известно, особенно часто возникают воспалительные процессы и напряжения мышц. Поэтому предметом изобретения является также применение соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла для одновременного лечения болей различного происхождения, в особенности болей воспалительного характера, особенно предпочтительно воспалительных ревматических болей позвоночника и мягких тканей, а также болей, обусловленных напряжением мышц. Таблетки могут быть изготовлены разного размера, например, общим весом 50-800 мг. Они содержат соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл в вышеупомянутых количествах, а также обычные наполнители и/или разжижители и/или вспомогательные вещества. Эти таблетки могут быть предусмотрены также для применения неполных доз. Соответствующим образом могут быть составлены и другие формы лекарственного вещества, например желатиновые капсулы или препараты замедленного действия. Для быстрого растворения и лучшей биологической доступности соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы могут вводиться также и в виде капсул в мягкой оболочке. Здесь действующие вещества гомогенно распределены в мягкой желатиновой матрице, то есть суспензированы,полностью или частично растворены. Несмотря на дополнительные ингредиенты эти капсулы благодаря их мягкой оболочке легко проглатываются. Ниже на основе фигур и примеров осуществления следует более детальное рассмотрение изобретения, не ограничивающее его. При этом фигуры показывают следующее: фиг. 1 - рентгеновская порошковая дифрактограмма многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена в диапазоне от 3 до 40 2,фиг. 2 - сравнение рентгеновских порошковых дифрактограмм многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена и его исходных компонентов флупиртина или ибупрофена,фиг. 3 - рентгеновская порошковая дифрактограмма многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена в диапазоне от 1,5 до 40 2,фиг. 4 - сравнение рентгеновских порошковых дифрактограмм многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена и его исходных компонентов флупиртина или дексибупрофена,фиг. 5 - дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена в температурном диапазоне от -40 до 300 С,фиг. 6 - дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена в температурном диапазоне от 20 до 300 С,фиг. 7 - ИК(инфракрасный)-спектр многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена,фиг. 8 - ИК(инфракрасный)-спектр многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена,фиг. 9 - спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена,фиг. 10 - спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена,фиг. 11 - спектр 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена (А) и сравнение со спектрами 13 С ЯМР с кроссполяризацией и вращением под магическим углом исходных веществ (В),фиг. 12 - спектр 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена (А) и сравнение со спектрами 13 С ЯМР с кроссполяризацией и вращением под магическим углом исходных веществ (В),фиг. 13 - анальгезирующий эффект контрольной группы (=ноль), флупиртина (=F), дексибупрофена(=D), а также многокомпонентного кристалла из F и D (=F/D) на модели корчей у мышей (соответственно 10 мг/кг либо по 5 мг/кг для F/D) (фиг. 13 А) и противовоспалительный эффект флупиртина (=F), дексибупрофена (=D), а также многокомпонентного кристалла из F и D (=F/D) на модели каррагинаниндуцированной гипералгезии лап у крыс (соответственно 10 мг/кг) либо по 5 мг/кг для F/D (фиг. 13 В). Примеры осуществления Пример 1. Изготовление многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и ибупрофена был изготовлен следующим образом. В атмосфере аргона 12,0 г флупиртина (этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин 3-ил]карбамидовой кислоты) и 8,24 г ибупрофена RS)-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропионовой кислоты) были добавлены к 100 мл 2-пропанола. Смесь была нагрета до 60 С. Образовался прозрачный раствор, который в течение 30 мин выдерживался при температуре 60 С. Затем раствор был охлажден до 20 С и при комнатной температуре в условиях вакуума (12 мм рт.ст.) растворитель был медленно удален. Оставшийся продукт в течение 12 ч высушивался под давлением 4 мм рт.ст. с целью удаления остатков растворителя. Образовалось 19,8 г (98%) вязкой желтой смолы. Температура стеклования продукта составляет от -10 до 0 С. ИК-спектр (KBr) показан на фиг. 7,спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) продукта - на фиг. 9 и спектр 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением продукта под магическим углом - на фиг. 11. Пример 2. Изготовление многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и дексибупрофена был изготовлен следующим образом. В атмосфере аргона 12,0 г флупиртина (этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин 3-ил]карбамидовой кислоты) и 8,24 г дексибупрофена +)-(2S)-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропионовой кислоты) были добавлены к 100 мл ацетона. Смесь была нагрета до 50 С, при этом образовался прозрачный раствор, который в течение 30 мин выдерживался при температуре 50 С. Затем раствор был охлажден до 20 С и в течение 24 ч высушивался в условиях вакуума (12 мм рт.ст.). При этом было получено 20,1 г (99%) вязкой желтой смолы. Температура стеклования продукта составляет от -10 до 0 С. ИК-спектр (KBr) продукта показан на фиг. 8, спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) продукта - на фиг. 10 и спектр 13 С ЯМР с кроссполяризацией и вращением продукта под магическим углом - на фиг. 12. Пример 3. Анализ многокомпонентных кристаллов посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии. Рентгеновский порошковый дифрактометрический анализ полученных согласно примеру 1 или 2 соединений был проведен при помощи порошкового дифрактометра D8 Advance фирмы Bruker AXS,спецификации которого вместе с параметрами диагностики приведены в следующей таблице: Таблица 1 Спецификации приборов и параметры диагностики рентгеновской порошковой дифрактометрии Полученные таким образом рентгеновские порошковые дифрактограммы изображены на фиг. 1-4. Положения сигналов рентгеновской порошковой дифрактограммы для полученного согласно примеру 1 многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена приведены в табл. 2. Таблица 2 Положения сигналов спектра рентгеновской порошковой дифрактометрии для флупиртина-ибупрофена из примера 1 Положения сигналов рентгеновской порошковой дифрактограммы для полученного согласно примеру 2 многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена приведены в табл. 3. Таблица 3 Положения сигналов спектра рентгеновской порошковой дифрактометрии для флупиртина-дексибупрофена из примера 2 Пример 4. Анализ многокомпонентного кристалла посредством DSC (Differential Scanning Calorimetry; динамической дифференциальной калориметрии). Термограмма полученных согласно примеру 1 или 2 соединений была замерена при помощи прибора DSC 204 F1 Phnix фирмы NETZSCH. Спецификации приводятся в табл. 4. Анализ термограмм был произведен при помощи программы Proteus (версия 4.8.5) фирмыNETZSCH. Полученные термограммы представлены на фиг. 5 и 6. Пример 6. Анализ многокомпонентного кристалла посредством 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом. Все спектры были измерены при помощи прибора Avance 400 (фирмы BRUKER, Rheinstetten) при 13 С резонансной частоте 100,62 МГц. При этом пробы вращаются в 4-миллиметровом датчике двойного ядерного резонанса с частотой 10,0 кГц ("magic angle spinning", MAS, вращение под магическим углом). Для эксперимента с кросс-поляризацией ("cross polarization", CP) был применен импульс 1 Н 90 в течение 5,23 s и контактный импульс в течение 10 ms. Ширина спектра составила 250 ppm (25252 Гц). Было аккумулировано 13000 затуханий свободной индукции с периодом 5,0 с. При этом было записано 1600 точек данных и с общим числом пунктов 16384 ("zero-filling", заполнение нулями) произведено преобразование Фурье. Химический сдвиг относится к тетраметилсилану (TMS, STMS=0,0 ppm). В качестве эталона после каждого эксперимента замерялся адамантан как вторичный, внешний стандарт (Sadamantan=28,72, 37,77ppm). Положения сигналов спектра 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом для полученного согласно примеру 1 многокомпонентного кристалла из флупиртина и ибупрофена приведены в табл. 5. Таблица 5 Положения сигналов спектра 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом для флупиртина и ибупрофена из примера 1 Положения сигналов спектра 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом для полученного согласно примеру 2 многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена приведены в табл. 6. Таблица 6 Положения сигналов спектра 13 С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом для флупиртина и дексибупрофена из примера 2 Пример 7. Таблетки, содержащие 300 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и арилпропионовой кислоты, а именно ибупрофена и дексибупрофена. Полученные согласно примеру 1 или 2 многокомпонентные кристаллы были измельчены путем воздухоструйного дробления (струйная мельница). Для этого действующее вещество перед процессом измельчения было охлаждено при помощи жидкого азота примерно до 150 К. Весь процесс измельчения происходил в атмосфере азота. Перед грануляцией был определен гранулометрический состав действующего вещества. Для желаемого диапазона размеров (минимум 90 вес.% менее 200 flm) лучше всего подходит определение путем воздухоструйного просеивания (например, воздухоструйный ситовый аппарат Alpine). Если после однократного измельчения не достигался желаемый гранулометрический состав, процесс измельчения соответственно повторялся. Измельченное действующее вещество пропускалось через 0,5-миллиметровое сито (разрушение агломератов) и засыпалось в смеситель кубической формы. На 100 ч. просеянного действующего вещества было добавлено от 1 до 10 ч. гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и от 1 до 10 ч. аморфной двуокиси кремния. Порошки перемешивались друг с другом в течение 5 мин. После этого были добавлены 4 ч. просеянного стеарата магния, и вся порошковая смесь перемешивалась еще в течение 15 мин. Затем порошковая смесь была спрессована при помощи вращающегося таблетировочного пресса в продолговатые таблетки. Пример 8. Мягкие капсулы, содержащие 300 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена. 300 мг многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена, изготовленного согласно примеру 2, соответственно при небольшом нагревании были смешаны с 300 мг моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 100 мг полиэтиленгликоля и 15 мг поливинилпирролидона и 10 мг лабразола (Labrasol) и расфасованы в мягкие желатиновые капсулы (размер 8 миним). Пример 9. Анальгезирующий эффект и противовоспалительный эффект соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и дексибупрофена.a) Анальгезирующий эффект на тесте корчей у мышей. Анальгезирующий эффект был исследован в экспериментах на животных на стандартном образце мыши. При так называемом "тесте корчей" через 30 мин после введения исследуемого вещества интраперитонеально вводится 0,8% раствор уксусной кислоты. Подсчитывается число судорог тела, а их уменьшение считается проявлением анальгезирующего действия. Исследуемые вещества (контрольная группа = 0, флупиртин = F, дексибупрофен = D, многокомпонентный кристалл из F и D = F/D) применялись орально в дозировке 10 мг/кг массы тела. На фиг. 13 А распознается определенное и значительное уменьшение числа спазмов тела, которое подтверждается наиболее ярко выражено после введения соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла.b) Противовоспалительный тест на основе каррагинан-индуцированной гипералгезии лап у крыс. Вызывающее воспаление вещество каррагинан вводится в подошву лапы крысы в виде 1% раствора(0,1 мл) через 60 мин после орального введения исследуемых веществ. Развитие возникающего отека лапы замеряется в течение 5 ч после применения каррагинана. Ожидается, что проявлением противовоспалительного эффекта станет менее выраженный отек. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл (многокомпонентный кристалл из F и D = F/D), а также отдельные компоненты (флупиртин = F, дексибупрофен = D, контрольная группа = 0) были введены разово в количестве 10 мг/кг,причем разовая доза соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла составляла соответственно 5 мг/кг. Как видно на фиг. 13 В, после введения разовой дозы соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла наблюдается менее выраженная тенденция развития отека лапы крысы, чем при приеме дексибупрофена либо флупиртина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Многокомпонентный кристалл,состоящий из этилового эфира фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты метилпропил)фенил]пропионовой кислоты (ибупрофена), отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 2=4,70,2. 2. Многокомпонентный кристалл по п.1, дополнительно отличающийся характерными пиками 2=5,10,2, 7,70,2, 9,30,2 и 10,40,2. 3. Многокомпонентный кристалл по п.1 или 2, дополнительно отличающийся характерными пиками 2=18,00,2, 20,60,2 и 27,30,2. 4. Многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-3, отличающийся дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой с эндотермой плавления в диапазоне от 56 до 70 С с начальной температурой 56,92 С и максимальным сигналом при 64,73 С. 5. Многокомпонентный кристалл, характеризующийся тем, что состоит из этилового эфира [2 амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и (+)-(2S)-2-[4-(2 метилпропил)фенил]пропионовой кислоты (дексибупрофена), отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 2=3,40,2. 6. Многокомпонентный кристалл по п.5, дополнительно отличающийся характерными пиками 2=8,30,2, 10,10,2, 16,70,2, 17,50,2 и 20,70,2. 7. Многокомпонентный кристалл по п.5 или 6, дополнительно отличающийся характерными пиками 2=12,50,2, 14,40,2 и 24,20,2. 8. Многокомпонентный кристалл по одному из пп.5-7, отличающийся дифференциальной сканирующей калориметрической (DSC) термограммой с эндотермой плавления в диапазоне от 73 до 85 С с начальной температурой 75,92 С и максимальным сигналом при 81,43 С. 9. Многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-8, причм молярное отношение этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и соответствующей арилпропионовой кислоты находится в диапазоне от 0,9:1,0 до 1,1:1,0. 10. Способ получения многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9, включающий следующие стадии:a) растворение флупиртина и соответствующей арилпропионовой кислоты в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1 в инертном органическом растворителе иb) кристаллизация многокомпонентного кристалла. 11. Фармацевтический препарат для лечения и профилактики острых и хронических болей, содержащий многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-9 в виде комбинации действующих веществ. 12. Оральный фармацевтический препарат по п.11 в форме капсулы в мягкой оболочке. 13. Фармацевтический препарат по п.11 или 12, причем фармацевтический препарат содержит в качестве действующего вещества на каждую вводимую единицу от 50 до 1000 мг многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9. 14. Трансдермальный фармацевтический препарат для лечения и профилактики острых и хронических болей, содержащий многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-9 в качестве действующего вещества. 15. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9 для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли в спине, боли при фибромиалгии, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, головные боли напряжения,вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов,химических ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли, а также для лечения боли воспалительного характера или болей неясного генеза. 16. Применение орального фармацевтического препарата по одному из пп.11-13 для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли в спине, боли при фибромиалгии, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, головные боли напряжения, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм,ожогов, химических ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли, а также для лечения боли воспалительного характера или болей неясного генеза. 17. Применение трансдермального фармацевтического препарата по п.14 для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли в спине,боли при фибромиалгии, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, головные боли напряжения, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, химических ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли, а также для лечения боли воспалительного характера или болей неясного генеза. 18. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9 для лечения и профилактики мышечного напряжения, спазма мышц и малоподвижности суставов. 19. Применение орального фармацевтического препарата по одному из пп.11-13 для лечения и профилактики мышечного напряжения, спазма мышц и малоподвижности суставов. 20. Применение трансдермального фармацевтического препарата по п.14 для лечения и профилактики мышечного напряжения, спазма мышц и малоподвижности суставов. 21. Применение многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9 для одновременного лечения болей различного происхождения, в особенности болей воспалительного генеза и болей, вызванных напряжением мышц. 22. Применение фармацевтического препарата по одному из пп.11-13 для одновременного лечения болей различного происхождения, в особенности болей воспалительного генеза и болей, вызванных напряжением мышц. 23. Применение трансдермального фармацевтического препарата по п.14 для одновременного лечения болей различного происхождения, в особенности болей воспалительного генеза и болей, вызванных напряжением мышц. 24. Способ получения фармацевтического препарата, включающий смешивание многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-9 с растворителем на основе гликоля, агентом растворения и агентом,придающим вязкость, и введение смеси в мягкую желатиновую капсулу.