Наночастицы диоксида кремния и их применение для вакцинации

НАНОЧАСТИЦЫ ДИОКСИДА КРЕМНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ВАКЦИНАЦИИ Изобретение касается ультрамалых, монодисперсных наночастиц, содержащих диоксид кремния,к поверхности которых присоединен по крайней мере один антиген. Наночастицы могут быть использованы для иммунопрофилактики или иммунотерапии рака. Изобретение также касается способа таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки и активации иммунной системы,причем эффективность таргетинга и/или иммуноактивации задаются через характеристики частиц. Изобретение также касается способа активной и пассивной иммунизации млекопитающих.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Изобретение касается ультрамалых, монодисперсных наночастиц, содержащих диоксид кремния, к поверхности которых присоединен по крайней мере один антиген. Наночастицы могут быть использованы для иммунопрофилактики и иммунотерапии рака. Изобретение также касается способа для таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки и для активации иммунной системы, причем эффективность таргетинга и/или иммуноактивации задаются через характеристики частиц. Изобретение также касается способа активной и пассивной иммунизации млекопитающих. Здоровье организма животного или человека зависит, в частности, от степени, до которой организм способен защитить себя от патогенных агентов из окружающей среды или степени, до которой организм в состоянии распознать и устранить модифицированный эндогенный материал. Иммунная система организма человека или животного, которая выполняет эти функции, может быть разделена на две функциональные зоны: врожденную иммунную систему и приобретенную иммунную систему. Врожденный иммунитет представляет собой первую линию обороны против инфекций, и большинство потенциальных патогенов обезвреживаются перед тем, как они смогут вызвать, например, обнаруживаемую инфекцию. Приобретенная иммунная система реагирует на поверхностные структуры проникающего организма или модифицированный эндогенный материал, которые известны как антигены. Существует два типа приобретенных иммунных ответов: гуморальный иммунный ответ и клеточный иммунный ответ. При гуморальном иммунном ответе антитела, присутствующие в жидкостях организма, связываются с антигенами и инициируют их дезактивацию. При клеточном иммунном ответе Тклетки, которые способны разрушать другие клетки, становятся активными. Если, например, белки, связанные с болезнью, присутствуют в клетке, они протеолитически фрагментируются внутри клетки для получения пептидов. Специфичные клеточные белки затем связываются с полученными фрагментами белка или антигена и транспортируют его на поверхность клетки, где они представляются молекулярным механизмам защиты, в частности Т-клеткам организма. Молекулы, которые транспортируют пептиды на поверхность клетки и представляют их, известны как белки главного комплекса гистосовместимости (МНС). Важность белков МНС также состоит в том,что они позволяют Т-клеткам дифференцировать собственные антигены от несобственных антигенов. Знание последовательности несобственного пептида этого типа позволяет иммунной системе действовать против болезнетворных клеток, например, используя пептидные вакцины. Технологии презентации протеиногенных или пептидных антигенов в области вакцин должны осуществить две фундаментальные работы: эффективный транспорт антигена к дендритным клеткам и последующую активацию их в целях достижения приобретенного иммунного ответа. Текущие разработки вакцин сосредотачиваются на молекулярных стратегиях, которые охватывают периферические дендритные клетки, такие как, например, в коже и мышцах, в качестве мишени. Антигены направляются к их дендритному назначению с помощью, в частности, антител, которые являются специфическими для рецепторов клеточной поверхности дендритных клеток и являются либо слитыми с антигенами, либо прикрепленными к поверхности частиц. Однако такие требовательные проекты клеточно-специфичного таргетинга не являются необходимыми, как было показано, в частности, Fifis et al. (2004) J Immunol. 173(5),3148, которые вызывали иммунный ответ путем транспорта полистироловых шариков с конъюгированным серебром к дендритным клеткам. Кроме того, в иммунологии известно использование адъювантов для неспецифического повышения иммунного ответа на данное вещество. Таким образом, в то время как антиген вызывает специфический иммунный ответ, адъювант, по существу, отвечает за силу этого ответа. Для того чтобы вызвать приобретеный иммунный ответ, использование адъювантов является жизненно важным для индукции созревания дендритных клеток. Дендритные клетки созревают здесь в результате молекулярных сигналов опасности, которые действуют через сигнальные пути врожденного иммунитета, такие как, например, Tollподобные рецепторы (TLR) или воспалительные цитокиновые рецепторы. WO 2004/108072 А 2, например, описывает конъюгат, в котором соединения, которые модифицируют иммунный ответ, такие как,например, TLR агонисты, связаны с металлической поддержкой частицы, которая, в дополнение, содержит по крайней мере одно активное соединение. Соединения, которые модифицируют иммунный ответ,следует рассматривать здесь в качестве адъювантов для вакцин, которые, хотя и вызывают сильную активацию цитотоксических лимфоцитов, однако усложняют наращивание частиц и их экономичное производство и связаны с повышенным риском токсичности и физиологических ограничений при транспортировке.WO 2001/12221 А 1 описывает собственный адъювантный эффект диоксида кремния в комбинации с протеиногенными антигенами, клетками или клеточными фрагментами, который основан на грубых краях и неправильной форме, что в результате облегчает проникновение в клеточную мембрану и модификацию белков поверхности. В отличие от этого WO 2007/030901 А 1 и Vallhov et al. (2007), Nano Lett. 7(12), 3576 ассоциируют адъювантный эффект с мезопористостью частиц кремнезема. Независимо от основной причины ЕР 0465081 В 1 уже изучал препарат, содержащий ядерную частицу металла, керамики (например, диоксида кремния) или полимера, оболочку, по крайней мере, частично покрывающую поверхность этой ядерной частицы, которая содержит основный сахар, модифицированный сахар или олигонуклеотид, и по крайней мере один вирусный белок или пептид, который находится в контакте с оболочкой ядерной частицы. Диаметр ядерной частицы составляет от 10 до 200 нм, но агломераты образуют более крупные частицы, которые еще более желаемы, так как таким образом осуществляется эффект депо. Неприемлемо, что агломерации этого типа означают, что невозможно ни получить фармацевтически стабильные суспензии, ни достичь стерильной фильтруемости. Данное изобретение основано на цели, состоящей в преодолении недостатков, указанных в предшествующем уровне техники, и разработке наночастиц, которые имеют размер монодисперсных частиц и обеспечивают эффективное применение в иммунопрофилактике и иммунотерапии, в частности, в качестве вакцин, которые повышают терапевтическую эффективность, в то же время уменьшая побочные эффекты. Задача изобретения достигается в соответствии независимыми пунктами формулы изобретения. Зависимые пункты охватывают предпочтительные варианты осуществления. В соответствии с изобретением предлагаются наночастицы, которые составляют матрицу, содержащую более 50% диоксида кремния,причем диоксид кремния имеет по крайней мере одну поверхностную функциональную группу, к которой присоединен хотя бы один антиген, и причем размер наночастиц составляет от 5 до 50 нм. Размер частиц здесь следует истолковывать таким образом, что случайное распределение во всем диапазоне от 5 до 50 нм не присутствует, а вместо этого выбирается определенный размер частиц в рамках упомянутого выше диапазона, стандартное отклонение от которого составляет максимум 15%, предпочтительно не более 10%. В одном из вариантов осуществления изобретения размер частиц составляет от 10 до 30 нм,предпочтительно от 20 до 30 нм, особенно предпочтительно от 13 до 29 нм, очень особенно предпочтительно 25 нм 10%. Неожиданно, но оказалось, что предоставление наночастиц диоксида кремния в узком диапазоне размеров от 5 до 50 нм может значительно повысить эффективность таргетинга антигена на антигенпрезентующих клетках. В частности, в основном таргетируются больше не периферические дендритные клетки, а вместо этого дендритные клетки лимфатических узлов. Наночастицы в соответствии с изобретением проектируются через их размер и выбор материалов таким образом, что происходит эффективная индукции созревания дендритных клеток. Эта индукции происходит, в частности, через активацию системы комплемента. Наночастицы диоксида кремния в соответствии с изобретением, таким образом, открывают совершенно новые возможности в отношении таргетирования лимфатических узлов, имеющих высокую плотность дендритных клеток, и в отношении пути созревания дендритных клеток как предпосылки для пролиферации и иммунизации Т-клеток. Следует отметить, что вакцины на основе этих наночастиц не требуют адъювантов, которые в противном случае неизбежны при вакцинации. На сегодняшний день просто известно из патента US 6086881, что материал вакцины должен иметь высокий молекулярный вес, который увеличивает вероятность антигенных детерминант. Также желательно, чтобы материал вакцины агрегировался или адсорбировался на алюминиевом или других гелях,так как это обычно становится более эффективным в отношении клеточного связывания и стимулирования молекул клеточной поверхности, и антиген сохраняется в ткани в течение длительного периода из-за медленной скорости десорбции. Это подтверждается Vallhov et al. (2007), Nano Lett. 7(12), 3576, что большие частицы, содержащие мезопористый диоксид кремния, имеют большее влияние на человеческие дендритные клетки, полученные из моноцитов. Кроме того, конъюгаты антиген-кремнезем для таргетинга на антиген-презентующие клетки, для которых размер частиц от 0,3 до 20 мкм рассматривается как необходимая предпосылка для фагоцитоза, описаны в известном уровне техники в соответствии сWO 2008/019366 А 2. В отличие от этого данное изобретение показывает, что специфично наночастицы диоксида кремния в определенном узком диапазоне размеров от 5 до 50 нм способны к пассивному таргетингу на антиген-презентующие клетки и активации комплемента."Антиген-презентующие клетки" в контексте изобретения означают любую клетку, которая может быть индуцирована для презентации антигенов Т-клетке, которая также включает клеткипредшественники, которые могут быть дифференцированы и активированы в антиген-презентующие клетки. Антиген-презентующие клетки включают дендритные клетки, клетки Лангерганса, МПК, макрофаги, лимфоциты или другие активированные или модифицированные типы клеток, такие как, например,эпителиальные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки, которые экспрессируют молекулы МНС на клеточной поверхности, предпочтительно дендритные клетки, особенно предпочтительно дендритные клетки лимфатических узлов. Предшественники антиген-презентующих клеток включают CD34+ клетки,моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. В соответствии с изобретением дисперсная связывающая матрица содержит более 50% диоксида кремния. Таким образом, связывающая матрица может также быть смешана с дополнительными компонентами, причем доля диоксида кремния самая высокая в многокомпонентной системе. Примеры других компонентов включают металлы, производные металлов, оксиды металлов, полимеры, органосиланы,другие керамики или стекла. Однако в вариантах осуществления настоящего изобретения полимеры исключены как дополнительные компоненты. Предпочтительно, чтобы матрица содержала по меньшей мере 80% диоксида кремния, особенно предпочтительно по меньшей мере 90%. В очень особенно предпочтительном варианте осуществления наночастиц в соответствии с изобретением матрица содержит диоксид кремния, который практически чистый, т.е. содержит только примеси, которые можно ожидать в ходе производственного процесса. В чрезвычайно предпочтительном варианте изобретения дисперсная связывающая матрица содержит диоксид кремния. Частицы могут быть получены с использованием, в частности, классического синтеза Stober, в котором монодисперсный наноразмерный диоксид кремния определенного размера может быть получен путем гидролиза тетраэтоксисилана (TEOS) в водно-спиртово-аммиачной среде (J. Colloid Interface Sci. 1968, 26, 62). К удивлению, изобретатели смогли показать, что стабильность наночастиц сохраняется,несмотря на поверхностные функциональные группы, вследствие чего получают монодисперсные частицы, которые не имеют тенденции к агломерации. Предпочтение, следовательно, отдается в соответствии с изобретением наночастицам, полученным с помощью процесса, включающего следующие стадии:(a) гидролитическая поликонденсация тетраалкоксисиланов и/или органотриалкоксисиланов в среде, которая содержит воду, по крайней мере один солюбилизатор и по крайней мере один амин или аммиак, причем сначала получают золь первичных частиц, и образующиеся наночастицы впоследствии доводятся до желаемого размера частиц в диапазоне от 5 до 50 нм таким образом, что дальнейшее образование ядра предотвращается путем непрерывного дозирования соответствующего силана контролируемым способом в соответствии со степенью реакции, и(b) присоединение антигена к поверхностной функциональной группе наночастиц. Если аммиак входит в состав среды, используется солюбилизатор, в частности спирт, таким образом, что реакция протекает в водно-спиртово-аммиачной среде, давая высокую долю монодисперсных частиц, стандартное отклонение от среднего диаметра частиц составляет не более 10%. К удивлению,изобретатели обнаружили, что процесс еще позволяет достичь получения частиц диаметром менее 50 нм с желаемыми монодисперсными свойствами. Стадия (а) процесса подробно описана в ЕР 0216278 В 1 иWO 2005/085135 А 1, и, следовательно эти документы были включены в полном объеме в раскрытие настоящего изобретения путем ссылки. По крайней мере один амин предпочтительно использовать в среде. Матрица диоксида кремния наночастицы в соответствии с изобретением может быть пористой или непористой. Пористость существенно зависит от процесса производства. В синтезе в соответствии с ЕР 0216278 В 1, в частности, получают непористые частицы. В рамках диапазона от 5 до 50 нм, предпочтительный размер частиц для непористых наночастиц составляет от 10 до 30 нм, в то время как предпочтительный размер частиц для пористых частиц от 10 до 40 нм. Предпочтительные частицы изобретения являются твердыми. В связи с настоящим изобретением "наночастица" означает дисперсную связывающую матрицу, которая имеет функциональные группы на своей поверхности, которые функционируют как центры распознавания антигенов для их конечного связывания или адсорбции. Поверхность здесь охватывает все области, т.е. кроме внешней поверхности, также внутреннюю поверхность полостей (пор) в частице. В варианте осуществления в соответствии с изобретением антиген, следовательно, может быть захвачен в частицы, что требует пористости матрицы диоксида кремния. Поверхностные функциональные группы могут состоять из одной или нескольких химических групп, которые в свою очередь могут быть одинаковыми или разными, причем группы либо обеспечивают специфическое присоединение наночастиц и антигена из-за их свойства как линкеров или образуют неспецифический дзета-потенциал для присоединения. Термин "присоединение", использованный авторами, касается любого типа взаимодействия между поверхностной функциональной группой и антигеном, в частности ковалентной или не-ковалентной связи, такой как, например, ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, силы Ван-дерВаальса, ионная связь, водородные связи, лиганд-рецепторные взаимодействия, спаривание оснований нуклеотидов или взаимодействия между эпитопом и антитело-связывающим участком. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антиген ковалентно связан с наночастицами. Ковалентное связывание может происходить либо прямо, либо непрямо. При прямом варианте антиген конъюгируется прямо на химическую группу на частице, что обычно имеет место не сайтспецифично и может позже усложнить высвобождение в фагосоме антиген-презентующей клетки. В одном из вариантов осуществления изобретения желательно, чтобы тиоэфиры, углеводы и/или олигонуклеотиды быть исключены как поверхностные функциональные группы. Непрямой метод ковалентного связывания использует линкер или тег, через который антиген связывается сайт-специфично с частицами и снова высвобождается в контролированном режиме. Теги для сайт-специфичной конъюгации известны из уровня техники, такие как, например, SNAP тег, гало тег, С-терминальный LPXTG тег, биотин акцепторный пептид, РСР или ybbR тег, и описаны, в частности, в WO 2008/019366 А 2, и, следовательно, этот документ включен в полном объеме в раскрытие настоящего изобретения в виде ссылки. Эта ссылка также применяется в отношении всех дальнейших упоминаний этого документа в ходе настоящей спецификации. В предпочтительном варианте осуществления поверхностной функциональной группы она представлена лабильным линкером, особенно предпочтительно гидразоновым линкером, дисульфидным линкером или пептидной последовательностью, которая легко доступна ферментативно. В первом клиническом кандидате доксорубицин связан с полимером с помощью кислотно-лабильной гидразоновой связи как номинальной точки разрыва (Angew. Chem. 2006, 118, 1218). Макромолекула захватываются в клетку путем эндоцитоза, в то время как происходит значительное падение рН от физиологического значения в межклеточном пространстве (рН 7,2-7,4) до рН 6,5-6 в ядрышке и до рН 4 в первичных и вторичных лизосомах. Если рН падает ниже 6, как следствие клеточного поглощения, гидразоновая связь разрывается,и активное соединение высвобождается полимерным носителем. Другие расщепляемые линкеры, которые пригодны для целей изобретения и описаны в дальнейшем ходе спецификации, известны специалистам в данной области. В предпочтительном варианте осуществления поверхностной функциональной группы она выбирается из группы алкоксисиланов. Особенно предпочтительна здесь терминальная реактивная тиоловая группа. Алкоксисиланы могут быть использованы как для присоединения антигена, так и дополнительных лигандов других функций, причем присоединение последнего с помощью этого стабильного линкера является предпочтительным. Подходящие алкоксисиланы для наночастиц в соответствии с изобретением могут быть обычно выбраны специалистом в данной области. В другом варианте осуществления изобретения антиген адсорбируется на наночастице. Адсорбция может осуществляться, например, путем смешивания антигена с частицами в течение определенного промежутка времени, после чего наночастицы отделяются от смеси, например путем центрифугирования или фильтрации. Заряд может даже иметь место во время синтеза частиц. Само собой разумеется для целей изобретения, что адсорбция также требует подходящей поверхностной функциональной группы(дзета-потенциал), которая может быть присуща компонентам матрицы или должна быть введена другим образом. Если поверхность уже не содержит функциональной группы, в зависимости от выбранного синтетического пути, она вводится перед присоединением антигена. Если наночастицы производятся путем гидролитической поликонденсации в соответствии со стадией процесса (а), упомянутой выше, функционализация поверхности осуществляется после стадии (a) и до стадии (b). Многие из атомов кремния на оболочке частицы содержат гидроксильные функции, которые способны реагировать со многими коммерчески доступными триалкоксисиланами или трихлорсиланами стандартными методами, что означает,что частицы могут быть функционализированы различными путями простым способом (J. Liq. Chrom.rel. Technol. 1996, 19, 2723). Если мишеневые применения или желаемые свойства наночастиц диоксида кремния требуют большей химической сложности, используются хорошо продуманные многоступенчатые синтезы. Наконец, антиген присоединяется к наночастице при взаимодействии с поверхностной функциональной группой. Термин "антиген", используемый авторами, означает структуру, которая способна генерировать клеточный или животный иммунный ответ. Само собой разумеется, что иммунный ответ у животного включает всех млекопитающих, в частности людей. Антигены предпочтительно протеиногенные, т.е. они являются белками, полипептидами, пептидами или их фрагментами, которые могут в свою очередь быть любого желаемого размера, происхождения и молекулярной массы и могут быть гликозилированными,но содержат по крайней мере одну антигенную детерминанту или антигенный эпитоп. Происходит распознание со стороны иммунной системы, в частности, от минимальной длины из трех аминокислот. Белки или пептиды предпочтительно выбираются из группы, состоящей из цитокинов, рецепторов, лектинов, авидинов, липопротеидов, гликопротеидов, олигопептидов, пептидных лигандов и пептидных гормонов. Антигены также могут представлять собой нуклеиновые кислоты как таковые или кодируются нуклеиновыми кислотами, которые после транспортировки в ядро антиген-презентующих клеток транслируются в протеиногенный антиген, который представляется на молекулах МНС. Нуклеиновые кислоты представляют собой одно- и двуспиральные ДНК или РНК и олигонуклеотиды. Нуклеиновые кислоты могут также быть составляющими комплексов или композиций, которые состоят из липидов, углеводов,белков или пептидов. Дополнительные антигены включают полисахариды, полимеры, низкомолекулярные вещества, молекулярная масса которых составляет от 50 до 1000 Да, вирусы, интактные прокариотические или эукариотические клетки или клеточные фрагменты. В одном из вариантов осуществления изобретения, молекулярная масса антигена составляет менее 500 кДа. Антиген предпочтительно представляет собой раковый антиген. Раковые антигены этого типа описаны, например, в WO 2008/019366 А 2. В наиболее предпочтительном варианте осуществления раковый антиген выбирается из группы, включающей эзофагальный 1 антиген Нью-Йорк (NY-ESO-I),MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-А 3, MAGE-А 4, MAGE-A6, MAGE-A8, MAGE-A10, MAGE-B, MAGE-C1,MAGE-C2, L антиген (LAGE), SSX2, SSX4, SSX5, PRAME, мелан-А, каспазу-8, тирозиназу, MAGF, PSA,CEA, HER2/neu, MUC-1, MART1, BCR-abl, р 53, ras, myc, RB-1 и сурвивин или их эпитопы. В очень особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения раковый антиген представляет собой сурвивин или его эпитоп. Этот раковый антиген описан в WO 2007/039192 А 2, и, следовательно, этот документ включен в полном объеме в раскрытие настоящего изобретения путем ссылки. В другом варианте осуществления изобретения рецепторы и/или молекулы МНС исключены как функциональные группы поверхности и антиген. Наночастицы могут быть мультифункционализированы, что в контексте изобретения означает раз-4 023047 ные химические группы (поверхностные функциональные группы) и/или различные связанные молекулы(функции). Предпочтительно, чтобы поверхностные функции и связанные функции были различными,что приводит к специфичному, независимому связыванию функциональных молекул. Функции предпочтительно выбираются из группы, состоящей из антигена, полиэтиленгликоля (ПЭГ), метки и адъюванта,причем само собой разумеется, что всегда выбирается антиген. Особенно предпочтительно присутствует антиген и ПЭГ и/или адъювант, очень особенно предпочтительно антиген, ПЭГ и адъювант, причем эти функции могут быть связаны адсорбтивно и/или ковалентно. В варианте осуществления частиц в соответствии с изобретением метки обнаруживаются с помощью люминесценции, UV/VIS окрашивания, ферментативно, электрохимически или радиоактивно. Предпочтительно используются флуоресцентные красители или радиоактивные метки. В случае фотолюминесценции или флуоресценции возбуждение осуществляется за счет поглощения фотонов. Предпочтительными флуорофорами являются бисбензимидазолы, флуоресцеин, акридиновый оранжевый,Су 5, Су 3 или пропидия йодид. Оценка проводится визуально или с помощью соответствующих измерительных приборов, например, под флуоресцентным микроскопом или проточной цитометрией, например, в цитофлуориметре. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения флуоресцентные красители связываются с 3-аминопропилтриэтоксисиланом, причем флуоресцеина изотиоцианат является очень особенно предпочтительным флуоресцентным красителем. Альтернативно, обнаружение может также осуществляться радиоактивно с использованием радиоактивных изотопов, желательно с использованием 3 Н, 14 С, 32 Р, 33 Р, 35S, 99mTc, 111In или 125I, в частности желательно с использованием 99mTc или 111In. В частности, производные 1,4,7,10-тетраазацикло-додеканN,N',N,N-тетрауксусной кислоты (DOTA) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПА), которые связаны с наночастицами с помощью клик-химии, обеспечиваются с особенно предпочтительными радиоизотопами непосредственно перед инъекцией. В случае сцинтилляционного подсчета молекулярный коктейль, например, возбуждается путем радиоактивногоизлучения. Энергия, выделяемая в виде света при переходе в основное состояние, усиливается фотоэлектронным усилителем и подсчитывается. Наночастицы в соответствии с изобретением, таким образом, также важны в качестве диагностического инструмента (например, в методах визуализации) и/или исследовательского инструмента, который позволит визуализацию таргетинга и поглощение активного соединения. В следующем варианте осуществления изобретения антиген комбинируется с меткой таким образом, что распределение к антигену может быть осуществлено во фракции частиц с помощью метки. Это означает, что первая частица или их множество обеспечивается первым антигеном и первой меткой, а вторая частица или их множество обеспечивается вторым антигеном и второй меткой и т.д., причем как антигены, так и метки в каждом случае отличаются друг от друга. Определенная комбинация антигена и метки, следовательно, уникальна и предпочтительна в данном изобретении и позволяет смешивание частиц с различными антигенами и параллельно мониторинг эффективности таргетинга и/или активацию иммунного комплекса/комплемента. Это приводит к экономии времени в диагностике по сравнению с последовательным введением. Конечно, также возможно, чтобы частица содержала многие антигены и многие метки, интенсивности которых варьируют, а это означает, что определенные антигены могут быть выбраны из смеси. Метка предпочтительно представляет собой флуоресцентный краситель, который связан, в частности, с силаном. Наночастицы изобретения могут, кроме того, быть разработаны в виде комбинаций антигенов и сигналов опасности, таких как, например, TLR или цитокины. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения поверхность мультифункционализирована таким образом, что исключается перекрестное сшивание многих функциональных групп. Вышеизложенное изучение изобретения и его варианты осуществления, касающиеся поверхностной функциональной группы для присоединения антигенов к наночастицам, действительны и применяются без ограничений ко множеству функциональных групп и/или присоединению дополнительных функциональных групп к наночастицам, насколько это представляется целесообразным. Универсальной стратегией для конструкции высококомплексных систем является концепция кликхимии, представленная К.Б. Шарплессом (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004). Это больше философия синтеза, чем научная дисциплина, которая вдохновляется, в частности, простотой и эффективностью природных реакций. Ярким примером клик-химии оказалось 1,3-диполярное циклоприсоединение азидов и терминальных алкинов методом Huisgen. В присутствии одновалентной меди эти реакции протекают с резким ускорением и, кроме того, продолжаются региоселективно, с очень высокими выходами и с переносимостью широкого спектра функциональных групп. Еще одно преимущество заключается в возможности проведения синтеза в водной среде и при комнатной температуре, что позволяет связывание интересных биомолекул модулярным и широко применимым образом с другими строительными блоками в тип принципа конструкционного набора. Поэтому для целей изобретения предпочтительно связывать соответственно функционализированные частицы диоксида кремния с вышеупомянутыми функциональными. группами, в частности антигенами, используя клик-химию. Изобретение также касается дисперсии, которая содержит наночастицы в соответствии с изобретением. Наночастицы могут быть в диспергированном виде в любом желаемом растворителе так, чтобы наночастицы не были ни химически атакованы, ни физически модифицированы растворителем, и наоборот, так, чтобы результирующая нанодисперсия была стабильной, в частности фармацевтически и физически стабильной. Дисперсия специфически характеризуется тем, что наночастицы присутствуют в монодисперсной и не агрегированной форме и не имеют тенденции к седиментации, что приводит к стерильной фильтруемости. Вышеизложенное изучение изобретения и его варианты осуществления, касающиеся наночастиц, действительны и применяются без ограничений к дисперсиям, насколько это представляется целесообразным. Изобретение также может быть осуществлено в виде комплекта, который содержит наночастицы в соответствии с изобретением и/или их дисперсии. Комплект изобретения также может содержать изделие, которое содержит письменные инструкции или указывает на письменные инструкции для пользователя, которые объясняют обращение с наночастицами изобретения. Вышеизложенное изучение изобретения и его варианты осуществления, касающиеся наночастиц и их дисперсий, действительны и применяются без ограничений к комплекту, насколько это представляется целесообразным. Изобретение также касается фармацевтической композиции, которая содержит наночастицы в соответствии с изобретением или их дисперсии. Термин "фармацевтическая композиция", используемый авторами, представляет собой любую композицию, которая может быть использована в профилактике, терапии, контроле или после лечения пациентов, которые демонстрируют, по крайней мере временно, патогенные изменения общего состояния или состояния отдельных частей организма пациента, в частности в результате инфекционных заболеваний, септического шока, опухолей, рака, аутоиммунных заболеваний, аллергий и хронических или острых воспалительных процессов. Таким образом, в частности, фармацевтическая композиция в контексте изобретения может представлять собой вакцину и/или иммунотерапевтическое средство. Фармацевтическая композиция может содержать антигены, такие как, например,пептиды или нуклеиновые кислоты, например, в виде фармацевтической приемлемой соли. Они могут представлять собой, в частности, соли неорганических кислот, такие как, например, фосфорной кислоты,или соли органических кислот. В целях поддержки лечебного эффекта, т.е. в частности, иммунного ответа, фармацевтическая композиция может в варианте осуществления изобретения также содержать дополнительные активные соединения, причем приемлемо одновременное или последовательное введение. Терапевтический эффект фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может возникнуть, например, с помощью определенных противоопухолевых препаратов, обладающих лучшим действием посредством активации системы комплемента в качестве желаемого побочного эффекта или с помощью уменьшения ряда побочных эффектов этих лекарственных средств путем сокращения дозы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением комбинируется с химиотерапевтическими препаратами, которые выбираются из группы, состоящей из цитокинов, хемокинов, проапоптотических агентов, интерферонов, радиоактивных веществ или их комбинаций. Предпочтительно, чтобы химиотерапевтический агент модифицировал, в частности сокращал, метаболизм нуклеиновых кислот и/или белков, деление клеток, репликацию ДНК, биосинтез пуринов, пиримидинов и/или аминокислот, экспрессию генов, процессинг мРНК, синтез белков, апоптоз или их комбинации. В целях стимулирования эндогенной защиты или для укрепления иммунной системы также возможно в следующем варианте осуществления изобретения вводить иммуностимуляторы, например интерфероны, такие как, например, IFN-, IFN- или IFN-, интерлейкины, такие как, например, IL-1, IL-2,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10 или IL-12, факторы некроза опухоли, такие как, например,TNF- или TNF-, эритропоэтин, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, CD2 или ICAM, с настоящей фармацевтической композицией. Таким образом, можно стимулировать пролиферацию, развитие, дифференциацию или активацию, например, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, нейтрофильных клеток, эозинофильных клеток, мегакариоцитов и/или гранулуцитов. В целях повышения защитного или терапевтического действия иммуногенных наночастиц в соответствии с изобретением фармацевтически переносимые адъюванты могут быть добавлены к частицам или всем фармацевтическим композициям, полученным из них. Для целей изобретения любое вещество,которое облегчает, улучшает или изменяет эффект с антигенами в соответствии с изобретением является"адъювантом". Известные адъюванты, например, представляют собой соединения алюминия, такие как,например, гидроксид алюминия или фосфат алюминия, сапонины, такие как, например, QS 21, мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки, такие как, например, гамма-интерферон или TNF, MF 59, фосфатдибилхолин, сквален и полиолы. Совместное применение яичного альбумина в полном адъюванте Фрейнда может подобным образом вызывать повышение клеточного иммунитета и тем самым поддержать действие нейтрализующих антител, которые образуются. Кроме того, ДНК, которая обладает иммуностимулирующим действием или которая кодирует белок с адъювантным эффектом, такой как, например, цитокин, может применяться параллельно или в конструкции. Благодаря собственному адъювантному эффекту наночастиц на основе диоксида кремния в соответствии с изобретением, однако предпочтительно в данном случае не использовать дополнительные адъюванты. Если присущий адъювант-6 023047 ный эффект оказывается недостаточным в некоторых применениях, конечно, можно дополнительно присоединить один или несколько адъювантов к наночастицам, желательно только один адъювант. Тип присоединения может быть либо адсорбционным или состоять из ковалентной связи. Предпочтительные адъюванты изобретения, которые связываются адсорбционно, включают полоксамеры и TLR. Предпочтительные ковалентно связанные адъюванты изобретения включают короткоцепочечные пептиды, особенно предпочтительно туфтсин или яичный альбумин. Введение фармацевтической композиции в клетку или организм может быть осуществлено в соответствии с изобретением любым способом, который позволяет антиген-презентующим клеткам вступать в контакт с наночастицами или антигенами, присутствующими в композиции, и захватываться в клетки путем фагоцитоза, вследствие чего индуцируется иммунный ответ. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена перорально, трансдермально, трансмукозально, трансуретрально, вагинально, ректально, пульмонарно, энтерально и/или парентерально. Парентеральное введение фармацевтической композиции является предпочтительным. Было показано, в данном случае, что диоксид кремния по его свойству как адъювант не оказывает неблагоприятного воздействия на липидный баланс, как это наблюдалось для полимерных адъювантов, которые, следовательно, не одобрены для данного типа применения. Прямая инъекция в организм особенно предпочтительна. Выбранный тип введения зависит от показания, дозы, которая будет использоваться, параметров конкретного пациента и т.д. В частности, различные виды введения облегчают сайт-специфическую терапию, которая минимизирует побочные эффекты и уменьшает дозу активного соединения. Очень особенно предпочтительные внутрикожные инъекции представляют собой интрадермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные инъекции. Введение может осуществляться, например, с помощью так называемых пистолетов для вакцинации или с помощью шприцов. Кроме того, можно приготовить вещество в виде аэрозоля, который вводят ингаляцией в организм, предпочтительно пациенту человеку. Формы введения фармацевтической композиции готовят в зависимости от желаемого типа введения в подходящей дозе и известным способом с использованием стандартных твердых или жидких наполнителей и/или разбавителей и вспомогательных веществ, которые обычно используются. Таким образом,фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области,могут в основном образовывать часть фармацевтической композиции согласно изобретению, причем количество материала вспомогательного вещества, которое комбинируется с активным соединением для подготовки разовой дозы, варьирует в зависимости от пациента, проходящего лечение, и типа введения. Эти фармацевтически переносимые добавки включают соли, буферы, наполнители, стабилизаторы, комплексообразующие агенты, антиоксиданты, растворители, связующие вещества, смазочные вещества,оболочки таблеток, ароматизаторы, красители, консерванты, регуляторы и тому подобное. Примеры вспомогательных веществ этого типа включают воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как, например, лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Фармацевтическая композиция может быть в форме таблетки, таблетки, покрытой пленочной оболочкой, драже, леденца, капсулы, пилюли, порошка, гранул, сиропа, сока, капель, раствора, дисперсии,суспензии, суппозитория, эмульсии, имплантата, крема, геля, мази, пасты, лосьона, сыворотки, масла,спрея, аэрозоля, клея, пластыря или повязки, причем дисперсия является предпочтительной. Формы для перорального введения, которые готовят, предпочтительно включают таблетки, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, драже, леденцы, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, сиропы, соки,капли, растворы, дисперсии или суспензии, в т.ч. в форме депо. Формы препарата в виде таблеток можно получить, например, путем смешивания активного соединения с известными вспомогательными веществами, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, дезинтегрантами, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмал или желатин, смазочными материалами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами, которые способны достичь эффекта депо, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетат фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Драже также могут быть получены путем покрытия ядра оболочкой, аналогично таблеткам, с помощью агентов, которые обычно используются при покрытии драже оболочкой, например поливинилпирролидон или шеллак,гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. Оболочка драже здесь также может состоять из множества слоев, например, при использовании вышеупомянутых вспомогательных веществ. Капсулы могут быть получены путем смешивания активного соединения с наполнителями, такими как лактоза или сорбит, которые затем вводятся в капсулы. Растворы или дисперсии фармацевтической композиции могут быть смешаны с веществами, такими как, например, сахарин, цикламат или разные сахара, и/или с ароматизаторами, такими как, например, ванилин или экстракт апельсина, в целях улучшения вкуса. Кроме того, они могут быть смешаны со вспомогательными веществами суспензии, такими как, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или консервантами, такими как, например, п-оксибензойная кислота, фенол, бензиловый спирт, м-крезол, метилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид или бензэтония хлорид. Кроме того, парентеральные лекарственные формы, такие как, например, суппозитории, суспензии,-7 023047 эмульсии, имплантаты или растворы, следует рассматривать, желательно, как масляные или водные растворы. Для парентерального введения иммуногенные структуры изобретения могут быть растворены или суспендированы в физиологически приемлемом разбавителе, таком как, например, нейтральные жиры или полиэтиленгликоли или их производные. Предпочтительные растворители, которые используются часто, включают масла, с добавлением солюбилизатора или без него, поверхностно-активное вещество,суспендирующий агент или эмульгатор. Примеры используемых масел включают оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, касторовое масло и кунжутное масло. Для местного применения фармацевтической композиции последняя формулируется обычным способом по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как, например, микрокристаллическая целлюлоза, и, возможно, дополнительных вспомогательных веществ, таких как, например, увлажняющие вещества, для получения твердых композиций, которые могут наноситься на кожу,таких как, например, кремы, гели, мази, пасты, порошки или эмульсии, или получения жидких композиций, которые могут наносится на кожу, таких как, например, растворы, суспензии, лосьоны, сыворотки,масла, спреи и аэрозоли. Примеры включают растворы в спиртах, таких как, например, этанол или изопропанол, ацетонитриле, DMF, диметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или их смеси друг с другом и/или с водой. Липосомы, которые гарантируют оптимальный транспорт в кожу, могут также служить в качестве систем-носителей для фармацевтической композиции. Подходящие препараты для местного применения также включают трансдермальные системы, такие как, например, растворы, суспензии, кремы, мази, порошки, гели, эмульсии, адгезивы, пластыри или повязки, которые содержат наночастицы вместе с наполнителем. Полезные наполнители могут включать абсорбируемые, фармакологически подходящие растворители в целях поддержки прохождения наночастиц через кожу. Растворители, которые обеспечивают хорошее проникновение в кожу, включают, например, спирты фенил-1-этанол, глицерин, этанол или их смеси. Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в форме раствора для инъекций. Для подготовки раствора для инъекций могут использоваться водные среды, такие как, например, дистиллированная вода или физиологические растворы солей, к которым относятся кислые и основные аддитивные соли. Фармацевтическая композиция может быть в виде твердой композиции, например в лиофилизированном состоянии, и может быть приготовлена перед использованием путем добавления агента для растворения, такого как, например, дистиллированная вода. Специалист в данной области знаком с основными принципами подготовки лиофилизатов. Концентрация активных наночастиц в композиции может варьировать от 0,1 до 100 вес.%. Очень важно, что фармацевтическая композиция содержит в качестве активного соединения, эффективное количество наночастиц и/или их дисперсии вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термины "эффективное количество" или "эффективная доза" взаимозаменяемы в данном документе и обозначают количество фармацевтического активного соединения, которое обладает профилактическим или терапевтически соответствующим действием по отношению к болезни или патологическим изменениям. "Профилактическое действие" предотвращает вспышки заболевания или даже инфицирования патогеном после попадания отдельных представителей таким образом, что последующее его распространение значительно уменьшается, или они даже полностью дезактивируются. "Терапевтически соответствующее действие" освобождает от одного или нескольких симптомов заболевания или приводит к частичному или полному восстановлению одного или нескольких физиологических или биохимических параметров, которые связаны с болезнью или патологическими изменениями или причинно вовлечены в них, в нормальное состояние. Соответствующая доза или диапазон доз для введения наночастиц в соответствии с изобретением является достаточно большой для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта индукции иммунного ответа. В общем, доза будет меняться в зависимости от возраста, конституции и пола пациента, и степень тяжести заболевания будет учитываться. Само собой разумеется, что конкретная доза, частота и продолжительность введения, кроме того, зависят от множества факторов, таких как, например, таргетинг и связывающая способность наночастиц,режим питания пациента, который подвергается лечению, способа введения, скорости выведения из организма и комбинации с другими медикаментами. Индивидуальная доза может быть отрегулирована как по отношению к основному заболеванию, а также в отношении возникновения каких-либо осложнений. Точная доза может быть установлена специалистом в данной области с помощью известных средств и методов. Это изучение изобретения действительно и применимо без ограничений для фармацевтической композиции, содержащей наночастицы и/или дисперсии, насколько это представляется целесообразным. В одном из вариантов осуществления изобретения наночастицы вводят в дозе 0,01 мг до 1 г на килограмм массы тела и в сутки. Однако предпочтительно вводить дозы от 20 до 60 мг на килограмм массы тела и в сутки. Суточная доза составляет предпочтительно от 0,02 до 10 мг/кг массы тела. В соответствии с изобретением настоящие наночастицы и/или дисперсии наночастиц пригодны для профилактического или терапевтического лечения заболеваний, которые выбираются из группы, включающей инфекционные заболевания, септический шок, опухоли, рак, аутоиммунные заболевания, аллергии и хронические или острые воспалительные процессы. Само собой разумеется, что хозяин фармацевтической композиции, также входит в область защиты настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления раковое или опухолевое заболевание, которое лечится, профилактически предотвращается или рецидив которых предотвращается, выбирается из группы,состоящей из раковых или опухолевых заболеваний области уха-горла-носа, полости средостения, желудочно-кишечного тракта (в т.ч. карциномы толстой кишки, рак желудка, рак толстой кишки, рак тонкой кишки, рак поджелудочной железы, карциномы печени), мочеполовой системы (в т.ч. почечноклеточные карциномы), половой системы (в т.ч. карциномы яичников) и эндокринной системы и легких(в т.ч. рак легких), молочной железы (в т.ч. карциномы молочной железы) и кожи, костей и саркомы мягких частей, мезотелиомы, меланомы, неоплазмы центральной нервной системы, раковые заболевания у детей или опухолевые заболевания, лимфомы, лейкозы, паранеопластические синдромы, метастазы без известной первичной опухоли (синдром CUP), перитонеальные карциноматозы, связанные с иммуносупрессией злокачественные заболевания, множественные миеломы и опухолевые метастазы. Аутоиммунные заболевания, которых касается изобретение, предпочтительно выбирают из группы,состоящей из артрита, аутоиммунного гепатита, хронического гастрита, нейродерматита, псориаза, артроза, ревматических заболеваний, ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона, гнойного воспаления толстой кишки, диабета, воспалительных заболеваний кишечника,рассеянного склероза и/или аллергического воспаления. В соответствии с изобретением наночастицы используются также для профилактики или терапии заболеваний, которые вызываются микроорганизмами, которые могут быть патогенными для млекопитающих. Это означает, что действие в соответствии с изобретением направлено или против микроорганизмов, которые способны проводить разрушительные для здоровья процессы в свою пользу путем нарушения природного равновесия микрофлоры, которая колонизирует организм хозяина и/или в случае хозяев, которые имеют ослабленную иммунную систему, или против тех, которые по своей сути патогенные. Предпочтительные микроорганизмы в контексте изобретения включают вирусы, бактерии, грибки и/или одноклеточных животные. Особое предпочтение отдается бактериям, причем оказывается влияние на рост грамположительных и грамотрицательных бактерий. Примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью наночастиц, включают гепатит В, гепатит С, ВИЧ, герпес, туберкулез, проказу или малярию, которые вызываются вышеупомянутыми микроорганизмами. Специалисту в данной области известно, что индукция пролиферации Т-клеток и/или нейтрализующих антител может быть выгодна практически в любое время. В данном случае наночастицы и их дисперсии используются в основном для иммунотерапии, а это означает, что вакцинация в контексте изобретения предпочтительно представляет собой введение фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением после установления диагноза и/или вспышки болезни, которая реагирует на иммунотерапию. Вакцинацию следует предпочтительно проводить через короткое время после установления диагноза или вспышки заболевания, а также она может вводится несколько раз в качестве терапии в целях повышения начального пролиферативного иммунного ответа организма на количество инъекций. Следовательно, мониторинг также означает тип терапевтического лечения, если наночастицы вводятся в определенные промежутки времени, например, для того, чтобы полностью устранить симптомы заболевания. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения наночастицы и/или их дисперсии используют для терапии рака и/или опухолей, особенно предпочтительно для лечения рака. Это, конечно, тоже выгодно возможно для активной защиты путем вакцинации, которая развивается после профилактического введения в организм. Рекомендуется профилактическая иммунотерапия, в частности, если человек имеет предрасположенность к возникновению вышеупомянутых заболеваний,такую как, например, семейный анамнез, генный дефект или недавно перенесенная болезнь. Таким образом, изобретение также касается использования наночастиц в соответствии с изобретением и/или дисперсии в соответствии с изобретением для иммунопрофилактики и иммунотерапии. Кроме того, изобретение касается использования эффективного количества наночастиц в соответствии с изобретением и/или дисперсии в соответствии с изобретением для подготовки вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии. В обоих случаях заболевания, которые лечатся, выбираются из группы, которая включает инфекционные заболевания, септический шок, опухоли, рак, аутоиммунные заболевания,аллергии и хронические или острые воспалительные процессы. Вакцину получают, в частности, нехимическими методами путем преобразования действующего вещества в подходящую форму дозировки вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и, возможно, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями. Вышеуказанное изучение изобретения и его варианты осуществления действительны и применимы без ограничений для наночастиц, дисперсии и их медицинского использования, насколько это представляется целесообразным. Дальнейший вариант осуществления изобретения касается использования наночастиц в соответствии с изобретением и/или их дисперсий для таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки и,возможно, для активации иммунной системы, предпочтительно для активации системы комплемента. Таргетинг предпочтительно проводится ex vivo или in vitro путем введения несущих антиген наночастиц в клетки, клеточные культуры, ткани или органы, которые содержат антиген-презентующие клетки. Ис-9 023047 пользования ex vivo применяется, в частности, в случае клеток животных, которые происходят из животного организма, пораженного заболеванием, выбранным из группы, состоящей из инфекционных заболеваний, септического шока, опухолей, рака, аутоиммунных заболеваний, аллергий и хронических или острых воспалительных процессов. Обработанные ex vivo клетки можно либо продолжать держать в культуре для последующих исследований или могут быть перенесены в организм животного, которое может представлять собой животное-хозяина или другое животное. Таргетинг ex vivo в соответствии с изобретением является выгодным, в частности, для того чтобы испытать специфичную структуру наночастиц что касается размера частиц, антигена, присоединения и мультифункционализации, что позволяет установить дозу in vivo соответствующим образом заранее при оценке этих данных ex vivo. Как результат, терапевтический эффект в виде приобретенного иммунного ответа существенно возрастает. Также можно стимулировать Т-клетки пациента вне организма непосредственно с помощью антигенпрезентующих клеток, которые подвергались воздействию наночастиц, а затем либо для имплантации Тклеток или для использования Т-клеток в исследовательских целях. В предпочтительном варианте использования в соответствии с изобретением антигены направлены на дендритные клетки. В особенно предпочтительном варианте этого использования дендритные клетки находятся в лимфатических узлах. Само собой разумеется, что последний упомянутый вариант осуществления требует по крайней мере одного органа или ткани, но в лучшем случае интактного организма животного. Также само собой разумеется, что эта предпосылка должна быть выполнена для активации иммунной системы или особенно для активации комплемента. Наночастицы могут соответственно быть использованы in vivo путем их введения непосредственно животному, в частности, млекопитающему, особенно предпочтительно человеку, с помощью известных путей. Кроме того, наночастицы могут быть использованы ex vivo, причем антиген-презентующие клетки во-первых изолируются от животного, а затем обрабатывают ex vivo наночастицами в соответствии с изобретением таким образом, что наночастицы захватываются клетками. Антиген-презентующие клетки,обработанные таким образом, возвращаются в организм, вследствие чего стимулируются Т-клетки организма. Следовательно, изобретение, кроме того, касается способа для таргетинга антигенов на антигенпрезентующие клетки, включающего следующие стадии:(a) предоставление наночастиц, практически содержащих чистый диоксид кремния, который имеет поверхностные функциональные группы, к которым присоединен по крайней мере один антиген,(b) введение наночастиц в антиген-презентующие клетки, присутствующие в культуре клеток, тканях, органах или животном,(c) таргетинг антигенов на антиген-презентующие клетки через интестициальную жидкость путем регулирования эффективности таргетинга по размеру наночастиц, что по крайней мере частично обратно пропорционально. В стадии (а) способа в соответствии с изобретением, наночастицы предпочтительно обеспечиваются следующими стадиями:(а') гидролитическая поликонденсации тетраалкоксисиланов и/или органотриалкоксисиланов в среде, которая содержит воду, по крайней мере один солюбилизатор и по крайней мере один амин или аммиак, причем сперва получают золь первичных частиц, и образующиеся наночастицы впоследствии приобретают требуемый размер частиц таким образом, что предотвращается дальнейшее образование ядра путем непрерывного дозирования соответствующего силана контролируемым способом в соответствии со степенью реакции,(а) присоединение по крайней мере одного антигена к поверхностной функциональной группе наночастиц и, возможно,(а) рассеивание наночастиц. В стадии (b) метода в соответствии с изобретением наночастицы предпочтительно вводят животному, особенно предпочтительно млекопитающему, очень особенно предпочтительно человеку. Введение осуществляется, в частности, парентерально, особенно предпочтительно интрадермально или подкожно. В стадии (с) было обнаружено, неожиданно, что на таргетинг частиц диоксида кремния можно влиять с помощью размера наночастиц. В то время как частицы размером приблизительно 150 нм представляет собой верхний предел, при котором таргетинг по-прежнему наблюдается, эффективность таргетинга увеличивается при меньшем размере частиц. Диапазон размера частиц предпочтительно больше 0 и меньше чем 150 нм, особенно предпочтительно от 5 до 50 нм, очень особенно предпочтительно от 10 до 30 нм, наиболее предпочтительно от 13 до 29 нм. В одном из вариантов осуществления изобретения эффективность таргетинга и размер наночастиц обратно пропорциональны во всем диапазоне. Эффективность может быть увеличена либо линейно или нелинейным образом, предпочтительно нелинейным образом. В другом варианте осуществления изобретения возможно, что обратная пропорциональность между эффективностью таргетинга и размером частиц не существуют во всем диапазоне размеров, но вместо этого существует корреляция в соответствии с изобретением для достижения максимального значения для эффективности таргетинга, которая не наблюдается при наименьшем размере частиц и, следователь- 10023047 но, конечной точки диапазона размеров. В этом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением зависимость эффективности таргетинга (по оси ординат) от размера частиц (по оси абсцисс) предпочтительно описывается экспоненциальной функцией с природными, ровными экспонентами больше/равными 2, параболы которых открыты внизу, так что вершина представляет максимальную эффективность. Особенно предпочтительна квадратичная функция. Другими словами, это означает, что обратная пропорциональность наблюдается к вершине (точке перегиба) в выше указанном диапазоне размеров частиц от 0 до 150 нм. С помощью способа может быть исключительно установлен частичный таргетинг или может быть достигнута максимизация таргетинга. В одном из вариантов осуществления данного способа нацеливаются на более чем на 50%, предпочтительно более чем на 70%, особенно предпочтительно более чем на 85%, очень особенно предпочтительно более чем на 95%, антиген-презентующих клеток в лимфатических узлах. Для этой цели, в свою очередь, предпочтительно использовать наночастицы, размеры которых составляют от 5 до 50 нм. Размер частиц включает в себя по крайней мере матрицу диоксида кремния, предпочтительно всю наночастицу. В следующем варианте осуществления способа в соответствии с изобретением, стадия (с) сопровождается следующими стадиями:(d) захват наночастиц в антиген-презентующие клетки, и, возможно,(e) высвобождение антигенов в ядрышко. Предпочтительно, чтобы обе стадии (d) и (е) проводились после стадии (с). Кинетика высвобождения антигена дисперсной связывающей матрицей после эндоцитоза может контролироваться в стадии (е) с помощью антигенов, которые ковалентно связанные с носителем с помощью так называемого расщепляемого линкера. Например, рН-чувствительная связь, ферментативный интерфейс (например, протеазочувствительный линкер) и/или восстановительно или окислительно расщепляемый линкер могут быть включены в качестве поверхностной функциональной группы. Предпочтительные рН-чувствительные связи изобретения достигаются с помощью определенных сложных эфиров, дисульфидных мостиков,гидразонового линкера, ангидридной связи, саморасщепляющихся интеиновых последовательностей,рН-чувствительных комплексообразующих агентов или полимеров, таких как, например, полиэтиленоксид-модифицированные полиамино-эфиры. Ковалентное связывание антигенов с помощью лабильного линкера в качестве поверхностной функциональной группы имеет важное значение для стадии (е),причем гидразоновый линкер, дисульфидный линкер или пептидная последовательность, которые легко доступны ферментативно, являются предпочтительными. Кроме того, предпочтительно, чтобы антигены высвобождались в раннее ядрышко. Вышеуказанное изучение изобретения и варианты его осуществления, касающиеся наночастиц, их дисперсий, фармацевтических композиций и использования действительны и применимы без ограничений к способу таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки, насколько это представляется целесообразным. Кроме того, изобретение касается способа активации иммунной системы у млекопитающих, в котором, в первой стадии (а), наночастицы направляются в антиген-презентующие клетки в соответствии со способом согласно изобретения, описанного выше, а во второй стадии (b), иммунная система активизируется. Система комплемента предпочтительно активируется. В стадии (b) эффективность активации может быть отрегулирована с помощью характеристик частиц, которые включают, в частности, размер частиц, поверхностную функциональную группу, заряд и тип поверхности, соотношение, количество и плотность лигандов (например, антиген, PEG, адъювант). Предпочтительно, в стадии (b) регулировать эффективность активации с помощью размера частицы, которые, по крайней мере, частично обратно пропорциональны. Эффективность активации возрастает, в частности, с меньшим размером частиц. Вышеуказанное изучение изобретения и варианты его осуществления, касающиеся способа для таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки, действительны и применимы без ограничений к способу активации иммунной системы или системы комплемента у млекопитающих, насколько это представляется целесообразным. Кроме того, изобретение изучает способ вакцинации, в котором эффективное количество наночастиц в соответствии с изобретением и/или дисперсии, содержащие эти наночастицы, вводят млекопитающим, которые нуждаются в таком лечении. Млекопитающее, подвергающееся лечению, предпочтительно является человеком. Вышеуказанное изучение изобретения и варианты его осуществления действительны и применимы без ограничений к способу лечения, насколько это представляется целесообразным. Кроме того, изобретение изучает способ индукции Т-клеточного ответа, иммунного ответа и/или созревания дендритных клеток, отличающийся тем, что наночастицы в соответствии с изобретением,которые могут быть в виде дисперсии и/или фармацевтической композиции, вводят млекопитающему, и индуцируется пролиферация Т-клеток, и/или дендритных клеток, и/или образование нейтрализующих антител. Предпочтительные организмы в контексте изобретения включают людей или животных. Раскрытие наночастиц в соответствии с изобретением позволяет специалисту в данной области использовать их для индукции Т-клеток и/или нейтрализующих антител. Известно, что специалист с навыками в данной области в состоянии вводить наночастицы в соответствии с изобретением, которые, конечно, могут также быть использованы в качестве фармацевтической композиции согласно изобретению, в различных дозах, в организм, в частности пациенту - человеку. Введение здесь должно осуществляться таким образом, чтобы образовывалось максимально возможное количество Т-клеток и/или нейтрализующих антител. Концентрация и тип введения могут быть определены специалистом в данной области с помощью рутинных экспериментов. Контактирование наночастиц или фармацевтической композиции может осуществляться профилактически или терапевтически. В случае, например, профилактической вакцинации для развития активной защиты вакцинации против вирусных инфекционных заболеваний заражение вирусами можно, по крайней мере, предотвратить таким образом, что после попадания отдельных вирусов, например, в рану,дальнейшее их размножение значительно снижается или что вирусы, которые уже попали, уничтожаются практически полностью. В случае терапевтической индукции иммунного ответа заражение пациентов уже существует, и индукция Т-клеток и/или нейтрализующих антител проводится для того, чтобы убить вирусы, уже присутствующие в организме, или для ингибирования их размножения. Кроме того, изобретение касается способа для пассивной иммунизации организма, отличающегося тем, что Т-клетки и/или антитела, которые были индуцированы введением наночастиц в соответствии с изобретением млекопитающему, выделяют и вводят другому млекопитающему. "Другое млекопитающее" в контексте изобретения означает организмы одного и того же вида или разных видов, но не тот же организм, который индуцировал указанные Т-клетки и/или антитела. Также можно выделить моноклональные антитела, которые используются, в частности, после соответствующей гуманизации. Продуцирующие антитела клетки также могут быть выделены от привитых или инфицированных пациентов, которые вырабатывают нейтрализующие антитела, которые направлены против наночастиц в соответствии с изобретением, и вводятся в виде моноклональных антител в случае пассивной иммунизации. При пассивной иммунизации в организме пациента происходит, по сути, не врожденная иммунная реакция на, например, некоторые вирусы, но вместо этого, Т-клетки и/или антитела вводятся в организм пациента, например, в форме лечебных сывороток. В отличие от активной иммунизации пассивная иммунизация имеет задачу как можно быстрого излечивания инфекции, которая уже имеет место, или альтернативно обеспечивая защиту непосредственно против инфицирования вирусами. Различные схемы вакцинации для пассивной иммунизации известны специалисту в данной области, например, из пассивной иммунизации против гепатита А, гепатита В или FSME. Схемы вакцинации такого типа могут быть адаптированы с помощью рутинных экспериментов к конкретным ретровирусам, таким как, например,ВИЧ, кошачий вирус лейкемии и другие. Антитела, которые используются для пассивной иммунизации,предпочтительно представляют собой моноклональные антитела. Они используются, в частности, в качестве составной части комбинированной терапии. Все известные и дополнительные составляющие или компоненты знакомы специалистам в данной области и могут подвергаться конкретному уточнению для изучению в соответствии с изобретением в обычных экспериментах. Таким образом, в рамках настоящего изобретения в первый раз предлагается ультрамалый конъюгат диоксида кремния и антигена, который способствует эффективному клеточному иммунному ответу после вакцинации. Конъюгат рассматривает двукратный механизм действия, состоящий в том, что он способен к таргетингу антиген-презентующих клеток, а также одновременной активации комплемента. Наночастицы размером менее 50 нм обладают эффективностью таргетинга, которая несколько выше по сравнению с большими наночастицами, известными из предшествующего уровня техники. Как следствие эффективного переноса в лимфатические сосуды, биофизический механизм интерстициального потока может выгодно использоваться для таргетинга на дендритных клетках лимфатических узлов. Конвекция наночастиц в этом новом транспортном пути позволяет пассивный таргетинг, вследствие чего комплексный клеточный таргетинг чрезмерный, но тем не менее достигается особенно большое количество клеток, поскольку дендритные клетки присутствуют в большом количестве в лимфатических узлах. Эти свойства формируют основу для надежного распознания дендритных клеток лимфатических узлов, которое включает отсутствие перекрестной реакционности (в т.ч. таргетинг периферических дендритных клеток), и воспроизводимого, надежного и полного фагоцитоза в эти антиген-презентующие клетки. Второе выгодное свойство наночастиц на основе диоксида кремния, чей собственный адъювантный эффект активизирует иммунную систему и, в частности, систему комплемента, оказывает эффект на мишень. Хотя сила активации не зависит от выбранного антигена, она может быть модифицирована с помощью размера частиц. Отсутствие дополнительных вспомогательных веществ и/или модификаций поверхности наночастиц (например, полигидроксилирование) для активации иммунной системы или системы комплемента представляет собой значительное упрощение и снижение стоимости. Наночастицы в соответствии с изобретением характеризуются неорганическим, инертным и биосовместимым матричным материалом, которые могут быть использованы, в частности, для профилактической или терапевтической вакцинации. Разработка наночастиц, содержащих конъюгат диоксида кремния/антигена, представленная авторами, также представляет собой весьма перспективную стратегию для улучшения терапевтического индекса цитотоксических активных соединений. В частности, лабильные связи составляющих обеспечивают высвобождение антигенного терапевтического средства в конкретные отделы организма, что означает, что можно ожидать сокращения возможных побочных эффектов. Наночастицы также отличаются высокой фармацевтической стабильностью и просты в обращении, не в последнюю очередь благодаря их малому размеру. Ультратонкие нанодисперсии, содержащие частицы монодисперсного размера, выгодно подходят для стерильной фильтруемости. Само собой разумеется, что это изобретение не ограничивается конкретными методами, частицами и состояниями, описанными авторами, так как такие вещи могут варьироваться. Кроме того, само собой разумеется, что терминология, используемая авторами, служит исключительно цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения области защиты изобретения. Используемые авторами в описании, включая формулу изобретения, словоформы в единственном числе включают эквиваленты во множественном числе, если контекст конкретно не указывает на иное. Например, ссылка на "антиген" включает один антиген или множество антигенов, которые в свою очередь могут быть идентичными или различными, или ссылка на "способ" включает эквивалентные стадии и способы, которые известны специалисту в данной области. Изобретение поясняется более подробно ниже со ссылкой на не ограничивающие примеры конкретных вариантов осуществлений. Примеры должны, в частности, интерпретироваться как не ограничивающие комбинации характеристик, специально проиллюстрированные, но вместо иллюстративных характеристик в свою очередь могут свободно комбинироваться, если достигается задача изобретения. Пример 1. Производство монодисперсных частиц диоксида кремния. Производство монодисперсных частиц диоксида кремния проводили, как описано в ЕР 0216278 В 1,путем гидролиза тетраалкоксисиланов в водно-спиртово-аммиачного среде, причем сперва образуется золь первичных частиц, и полученные частицы SiO2 затем доводятся до желаемого размера частиц путем непрерывного дозирования тетраалкоксисилана контролируемым способом в соответствии со степенью реакции. Производство 50 г частиц SiO2, имеющих размер 25 нм требует, например, 1,2 л EtOH в качестве солюбилизатора, 860 мл дистиллированной воды, 167 мл тетраэтилортосиликата (TEOS) и 28,5 мл 25% водного раствора аммиака. Сферические частицы диоксида кремния были определены с помощью динамических измерений рассеивания света с использованием Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Herrenberg, Германия). Malvern-PDI (индекс полидисперсности), имеющие значения 0,1, показал монодисперсное распределение. На фиг. 1 показаны размер частиц и морфология с помощью микрофотографии SEM. Пример 2. Подготовка фрагмента OVA пептида SIINFEKL с N-терминальной группой алкина. Пептид был построен на амидной смоле с помощью химии Fmoc. Применялись N-альфа-Fmocзащищенные аминокислоты, имеющие подходящие боковые защитные группы. В качестве растворителя использовали N-метилпирролидон. Сначала пептидные цепи построили в автоматическом синтезаторе(модель ABI 433A Applied Biosystems). После завершения последовательности терминальная Fmoc защитная группа была отщеплена. Полимер связали вручную с алкинкарбоновой кислотой в шприце. Его тщательно промывали DMF, затем дихлорметаном и метанолом и смолу сушили в вакууме в течение ночи. Для отщепления и снятия защитной группы 5 мл смеси TFA/H2O/фенола/триизопропилсилана(37:1:1:1) были добавлены в смолу и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор TFA перенесли в центрифужную пробирку и осаждали путем медленного добавления диэтилового эфира при 4 С, центрифугировали, промывали дважды путем добавления диэтилового эфира, сушили и обрабатывали 2 мл Н 2 О/ацетонитрил (1:1 об./об.). Очистка проводилась с помощью RP-ВЭЖХ с использованием RP-селективную В колонку (15010 мм) с градиентом от 0 до 100% В через 7,5 мин (А = Н 2 О и В = ацетонитрил, содержащих 0,1% TFA), скорость потока = 10 мл/мин. Однородность и идентичность очищенного продукта были подтверждены с помощью аналитической ВЭЖХ и масс-спектрометрии. После очистки RP-ВЭЖХ, пептид лиофилизировали. Пример 3. Функционализация частиц диоксида кремния с помощью 3-бромопропилтриметоксилана. 1 г частиц SiO2 (25 нм), полученных в примере 1, суспендировали в смеси этанола/воды (100 мл; 4:1), и добавили 0,3 мл 25% водного раствора аммиака. 0,25 мл 3-бромпропилтриметоксисилана (ABCR,Карлсруэ, Германия), растворенного в 10 мл этанола, впоследствии медленно добавляли по каплям через капельную воронку и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и частицы SiO2 промывали 5 смесью этанола/воды (4:1). Все стадии промывки выполняли с помощью центрифугирования в течение 10 мин при 9000g и 20 С в температурно контролируемой центрифуге в 50-мл реакционных сосудах и с помощью повторного суспендирования частиц с использованием ультразвукового пальца. Пример 4. Реакция функционализированных частиц диоксида кремния с азидом натрия. Частицы SiO2, функционализированные с помощью 3-бромпропилтриметоксисилана в третьем примере, повторно диспергировали в 80 мл диметилсульфоксида (ДМСО), добавили 1 г азида натрия и 100 мг тетрабутиламмония бромида и смесь перемешивали при 80 С в течение 40 ч. Затем добавили 200 мл деионизированной воды и частицы выделили с помощью метода ультрафильтрации с использованием мембраны с емкостью удерживания, составляющей 10 кДа (Millipore, Bedford, США) и промывали 600 мл деионизированной воды. Пример 5. Связывание OVA пептидного фрагмента SIINFEKL с функционализированными частицами SiO2. Частицы азида-SiO2, образующиеся в четвертом примере, повторно суспендировали в 40 мл ацетонитрила, добавили OVA пептидный фрагмент из примера 1 (SIINFEKL-алкин), диизопропилэтиламин(DIPEA) и йодид меди (I), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В суспензию добавили 100 мл деионизированной воды, продукт выделили с помощью ультрафильтрации через 10 кДа мембрану (Millipore, Bedford, США) и промывали 200 мл деионизированной воды и 50 мл водного раствора ЭДТА. Пример 6. Тестирование наночастиц кремнезема на адъювантную активность in-vivo с использованием PBL фенотипов (лимфоцитов периферической крови) как считывание. Исследования проводились на С 57 В 1/6 мышах. Животные были разделены на 3 группы (2 мыши в каждой группе), которым вводили либо PBS (фосфатный буферный раствор), ЛПС (липополисахарид) или наночастицы кремнезема (25 нм). PBS служил контролем, а ЛПС как эталон (TLR4 агонист) в сравнении с наночастицами кремнезма в отношении их адъювантной активности. В эксперименте исследовались немодифицированные наночастицы диоксида кремния размером 25 нм, которые производились по методике, описанной в примере 1, подвергались диализу, а затем стерильно фильтровались. Затем дисперсию кремнезема исследовали на эндотоксины в целях обеспечения того,чтобы результаты эксперимента на животных не были сфальсифицированы загрязнением наночастиц эндотоксинами. Концентрация эндотоксинов в исследуемой дисперсии наночастиц ниже максимального уровня, рекомендованного Ph.Eur. для жидких, парентеральных композиций и составляет 0,5 МЕ/мл. 100 мкл каждого из исследуемых растворов или дисперсии вводили п/к (подкожно) животным в бок. Дисперсия наночастиц содержала 450 мкг наночастиц кремнезема в 100 мкл PBS. В качестве сравнения вводили 10 мкг ЛПС на мышь. 75-100 мкл периферической крови/мышь было отобрано при ретроорбитальном кровотечении с помощью гепаринизированной капиллярной трубки и собрано в гепаринизированные чашки Эппендорфа. Образцы крови были помечены различными коктейлями для обнаружения. Процентное распределение иммунологически соответствующих фенотипов PBL впоследствии определяли с помощью FACS (сортировка флуоресцентно-активированных клеток). На фиг. 2 а-с построено процентное соотношение четырех субпопуляций CD4 PBL (фиг. 2 а), CD8 эффекторов (фиг. 2b), C11lb+ и CD11c+ (DC) (фиг. 2 с) по отношению к общей популяции PBL. Данные подтверждают, что после введения наночастиц диоксида кремния количество иммунологически важных Т-клеток и дендритных клеток увеличилось по сравнению с контрольным носителем PBS, что указывает на адъювантный эффект наночастиц диоксида кремния. Пример 7. 99mTc мечение наночастиц диоксида кремния в воде. Раствор наночастиц (25 нм, содержание твердого вещества 9,0 мг/мл) отфильтровали через 0,22 мкм фильтр MILEX-GV перед использованием. 50 мкл наночастиц кремнезема добавили в 99mTc (132MBq в 40 мкл) и раствор смешали. 2 мкл раствора SnCl2 (0,1% дигидрата SnCl2 в 10 мМ HCl) затем добавили, и раствор смешали снова. Приблизительно через 2 мин добавили 150 мкл 0,5 М фосфатного буфера с рН 8, и раствор перенесли в центрифужное фильтровальное устройство Millipore Microcon Ultracel YM100 и центрифугировали при 13000 об/мин в течение 3 мин. Фильтр промывали два раза по 200 мкл 0,5 М фосфатного буфера с рН 8. Общий фильтрат содержал 46,84 MBq 99mTc. 69,8 BMq 99mTc осталось на фильтре. Частицы на фильтре были дважды суспендированы в 200 мкл 0,5 М фосфатного буфера с рН 8 и извлечены путем вращения фильтра и краткого центрифугирования. Получили суспензию частиц, меченных 28 MBq 99mTc. Полученную суспензию частиц впоследствии использовали для эксперимента на животных. Пример 8. Визуализация in-vivo 99mTc-меченых наночастиц кремнезема. Частицы были помечены, как описано в примере 7. Затем осуществлялась неинвазивная визуализация миграции в индикаторные лимфатические узлы. Для этого самкам крыс линии Вистар весом около 400-500 г сделали наркоз с помощью ингаляционной анестезии с использованием изофлурана. Животным сделали подкожную инъекцию прозрачной суспензии радиоактивно меченых частиц, содержащих 10-20 MBq 99mTc, в одну из двух задних лап. Животных, по-прежнему под наркозом, впоследствии исследовали с помощью сцинтиграфии. Для этой цели аккумуляция в нижней части тела животных в разное время отображалась с помощью гамма-камеры. Кинетика этих фотографий показывает значительное накопление частиц в лимфатических узлах, идущих от задних лап (см. фиг. 3). Это индикаторные лимфатические узлы. Кроме того, очевидно транзиторное накопление в почках и мочевом пузыре. В отличие от этого накопление в лимфатических узлах является непрерывным в течение 24 ч. Наблюдались скорости миграции, составляющие приблизительно 1% от введенной дозы. В качестве контрольного эксперимента проводился анализ миграции 99mTc-меченого Nano-Albumon, имеющегося в продаже коллоидного препарата для визуализации индикаторных лимфатических узлов. Накопление этого вещества было сопоставимо с таковым для частиц кремнезема. С помощью дальнейшего контрольного эксперимента, в котором свободный 99mTc вводили подкожной инъекцией в одну из двух задних лап самкам крыс линии Вистар,- 14023047 подтвердили, что свободный 99mTc не накапливается в лимфатических узлах. Таким образом, было показано, что наночастицы диоксида кремния способны нацеливаться на лимфатические узлы, через которые может иметь место активация иммунной системы. Следующие примеры касаются фармацевтических препаратов. Пример А. Инъекции во флаконах. Раствор 100 г наночастиц и 5 г дигидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6,8 с использованием 2 н. соляной кислотой, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг наночастиц. Пример В. Суппозитории. Смесь из 20 г наночастиц со 100 г соевого лецитина и 1400 г какао-масло плавят, разливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг наночастиц. Пример С. Раствор. Раствор готовят из 1 г наночастиц, 9,38 г NaH2PO42 Н 2 О, 28,48 г Na2HPO412H2O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН доводят до 6,8 и раствор доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может использоваться в виде глазных капель. Пример D. Мазь. 500 мг наночастиц смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Е. Таблетки. Смесь из 1 кг наночастиц, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг магния стеарат прессуют для получения таблеток стандартным способом таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг наночастиц. Пример F. Драже. Таблетки прессуют аналогично примеру Е, а затем покрывают стандартным способом оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагакантовой камеди и красителя. Пример G. Капсулы. 2 кг наночастиц вводят в твердые желатиновые капсулы стандартным способом таким образом, что каждая капсула содержит 20 мг наночастиц. Пример Н. Ампулы. Раствор 1 кг наночастиц в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запаивают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг наночастиц. Пример I. Спрей для ингаляций. 14 г наночастиц растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и раствор вводят в коммерчески доступные сосуды для распыления с насосным механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одна порция спрей (около 0,1 мл) соответствует дозе, равной приблизительно 0,14 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Наночастицы для парентерального применения, содержащие матрицу, состоящую из более чем 50% диоксида кремния, где частицы имеют размер в диапазоне от 5 до 50 нм, и по крайней мере один расщепляемый линкер в качестве поверхностной функциональной группы, к которой ковалентно присоединен по крайней мере один антиген. 2. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что расщепляемый линкер представляет собой связь,чувствительную к рН, ферментативный интерфейс и/или окислительно расщепляемый линкер, преимущественно протеазочувствительную пептидную последовательность или гидразоновый линкер. 3. Наночастицы по одному из предыдущих пунктов, где они являются монодисперсными с максимальным стандартным отклонением 15%. 4. Способ получения наночастиц по одному из пп.1-3, который включает следующие стадии:(a) гидролитическая поликонденсация тетраалкоксисиланов и/или органотриалкоксисиланов в среде, которая содержит воду, по крайней мере один солюбилизатор и по крайней мере один амин или аммиак, причем сначала получают золь первичных частиц, и образующиеся наночастицы впоследствии доводятся до желаемого размера частиц в диапазоне от 5 до 50 нм таким образом, что дальнейшее образование ядра предотвращается путем непрерывного дозирования соответствующего силана контролируемым способом в соответствии со степенью реакции,(b) функционализация поверхности расщепляемым линкером в качестве поверхностной функциональной группы, и(с) ковалентное связывание антигена с поверхностной функциональной группой наночастиц. 5. Способ по п.4, в котором непористые наночастицы приводят к размеру в интервале от 10 до 30 нм. 6. Дисперсия, содержащая наночастицы по одному из пп.1-3. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая наночастицы по одному из пп.1-3 и/или дисперсию по п.6. 8. Применение наночастиц по одному из пп.1-3 и/или дисперсии по п.6 для приготовления вакцины для таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки для активации иммунной системы или в качестве адъюванта. 9. Применение дисперсии по п.6 для таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки для активации иммунной системы или в качестве адъюванта. 10. Применение дисперсии по п.6 для профилактики или терапии заболеваний, выбранных из группы, состоящей из инфекционных заболеваний, септического шока, опухолей, рака, аутоиммунных заболеваний, аллергий и хронических или острых воспалительных процессов, предпочтительно для профилактики или терапии опухолей и/или рака. 11. Применение дисперсии по п.6 для таргетинга антигенов на дендритные клетки в лимфатических узлах, в которой наночастицы являются монодисперсными и неагрегированными. 12. Наночастицы для парентерального применения для пассивного таргетинга антигенов на антиген-презентующие клетки, активации иммунной системы или в качестве адъюванта, содержащие матрицу, состоящую из более чем 50% диоксида кремния, которая имеет по крайней мере одну поверхностную функциональную группу, к которой присоединен по крайней мере один антиген, где частицы имеют определенный размер в диапазоне от 5 до 50 нм.