Твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и способ ее получения

013645 Настоящее изобретение относится к области совершенствования твердых фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением активного ингредиента 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Активный ингредиент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин относится к химическому классу соединений пиперазина и имеет следующую формулу: 1-(2,3,4-Триметоксибензил)пиперазин является соединением, которое путем поддержания энергетического метаболизма клеток, подверженных действию гипоксии или ишемии, устраняет снижение внутриклеточного уровня аденозинтрифосфата (АТФ). В соответствии с этим 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин обеспечивает функционирование ионных насосов и натрийкалиевых трансмембранных потоков, а также поддерживает клеточный гомеостаз. Таким образом,1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин обладает миокардиальным и церебральным антитоксическим эффектом посредством своего влияния на энергетический метаболизм. Это влияние может быть связанным с ингибированием окисления липидов и повышением окисления глюкозы. В настоящее время 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин в основном используется в фармацевтических композициях, которые обладают антистенокардическим эффектом и предназначены для лечения пациентов, страдающих стенокардией, включая стенокардию напряжения, истинным головокружением,вестибулярным синдромом, а также для лечения индуцированной циклоспорином нефропатии. В общем случае 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин используется в форме фармацевтически приемлемой соли активного ингредиента, в частности дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина быстро поглощается и выводится из организма, его период полураспада в плазме крови составляет менее 6 ч. По этой причине в уровне техники предлагаются различные композиции на основе 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которые обладают замедленным эффектом. Европейская патентная заявка ЕР 673649 соответственно описывает композицию на основе 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина с замедленным действием, в которой длительное высвобождение 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина делается возможным с помощью комбинации полимера, который является нерастворимым в воде, такого как этилцеллюлоза или полиметакрилат, с пластифицирующим агентом. Пластифицирующие агенты, которые обладают хорошей проницаемостью для воды, являются такими, с которыми было получено равномерное высвобождение 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. В соответствии с европейской патентной заявкой ЕР 673649 комбинация полимера, который является нерастворимым в воде, с пластифицирующим агентом делает возможным получение относительно проницаемой пленки, которая позволяет осуществлять равномерное высвобождение активного ингредиента. Примеры, приведенные с целью иллюстрации, демонстрируют таблетки, которые включают комбинацию нерастворимого полимера этилцеллюлозы и пластифицирующего агента ацетилтрибутилцитрата. Таблетки, описанные в европейской патентной заявке ЕР 673649, получают с помощью процесса влажного гранулирования. После этапа влажного гранулирования осуществляют этап уплотнения смеси активного ингредиента и наполнителя с получением таблетки, которую подвергают воздействию смазывающего агента перед покрытием при использовании раствора или суспензии, включающей комбинацию выбранного нерастворимого в воде полимера и пластифицирующего агента, так, что достигается хорошее покрытие таблетки полимерной пленкой, обеспечивающей контролируемое высвобождение 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Французская патентная заявка, опубликованная под номером FR 2818549, описывает композиции для контролируемого высвобождения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, где контроль высвобождения активного ингредиента получают при использовании полимеров из группы полиметакрилата, которые обладают свойствами пластичности, без прибавления пластифицирующего агента. Полиметакрилаты, описанные во французской патентной заявке, представляют собой Eudragit полиметакрилаты. Фармацевтические композиции, описанные во французской патентной заявкеFR 2818549, готовят при получении термопластичной смеси активного ингредиента и полиметакрилата(ов), после чего осуществляют этап совместной экструзии или совместного введения под давлением. Европейская патентная заявка ЕР 1108424 описывает фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, в которых активный ингредиент является включенным в гидрофильный матрикс, который состоит из полимера на основе производной целлюлозы, в частности этера целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.-1 013645 Фармацевтические композиции, описанные в европейской патентной заявке ЕР 1108424, получают с помощью процесса, включающего этап грануляции 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, и связывающего агента при использовании влажного гранулирования, после чего осуществляют смешивание полученного гранулята с гидроксипропилметилцеллюлозой перед этапами смазывания и уплотнения. Некоторые фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которые описаны в уровне техники, позволяют высвобождать активный ингредиент постоянно в течение определенного периода времени и соответственно с этим обладают удовлетворительными фармакокинетическими характеристиками, в частности в отношении профиля растворения in vitro. Однако с точки зрения терапевтической ценности 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в уровне техники существует необходимость в новых фармацевтических композициях с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, который имеет хорошие фармакотехнические характеристики, в частности в отношении профиля растворения in vitro, являющиеся, по крайней мере, такими же удовлетворительными, что и те, которые уже были предложены. В дополнение к этому, в уровне техники существует необходимость в новых фармацевтических композициях для контролируемого высвобождения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которые могут быть получены с помощью процессов, являющихся более простыми и менее затруднительными, чем процессы, используемые для получения известных композиций. Настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, имеющего фармакотехнические характеристики, которые являются, по крайней мере, такими же удовлетворительными, что и таковые для известных фармацевтических композиций контролируемого высвобождения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина,и которые могут быть получены с помощью простого и недорогого процесса. Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, которая включает активный ингредиент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин или фармацевтически приемлемую соль 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соединении по крайней мере с одним полиэтиленоксидом и по крайней мере одним смазывающим агентом, необязательно, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем. В соответствии с изобретением неожиданно было показано, что твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина может быть получена тогда, когда 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин соединяют по крайней мере с одним полиэтиленоксидом и по крайней мере с одним смазывающим агентом. В частности, было показано в соответствии с изобретением, что комбинация 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина по крайней мере с одним полиэтиленоксидом и по крайней мере с одним смазывающим агентом делает возможным получение твердой фармацевтической композиция, фармакотехнические характеристики которой, включая in vitro профиль высвобождения активного ингредиента и in vivo фармакокинетический профиль, являются подобными или даже идентичными с некоторыми фармацевтическими композициями с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которые уже предлагаются на рынке. Кроме того, как будет описано более подробно в данном описании ниже, новые твердые фармацевтические композиции в соответствии с изобретением с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина могут быть получены с помощью простого процесса прямого прессования смеси активного ингредиента и наполнителей, который не требует этапа грануляции, будьто сухая или влажная грануляция, а также не требует этапа экструзии или, альтернативно, введения под давлением. Полиэтиленоксид представляет собой соединение, обладающее следующей формулой: где n является целым числом, которое может варьировать в значительной мере, например, от 102 до 10 . Было показано, что для производства твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, которые обладают хорошими характеристиками продолжительного высвобождения 1-(2,3,4 триметоксибензил)пиперазина, наилучшие результаты были получены при использовании полиэтиленоксида высокого молекулярного веса, предпочтительно полиэтиленоксида, у которого значение n колеблется от 104 до 5105. Предпочтительно используется полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес, который колеблется в интервале от 100000 до 10000000, более предпочтительно от 1000000 до 10000000 и еще более предпочтительно от 4000000 до 10000000.-2 013645 В качестве иллюстрации может использоваться полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес, который колеблется от 6000000 до 8000000, например приблизительно 7000000. В частности, может использоваться полиэтиленоксид, раствор которого, имеющий концентрацию 1 вес.%, имеет вязкость при 25 С от 7500 до 10000 мПа/с включительно (стандартная единица: мПа/с). Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением включает от 5 до 80 вес.% полиэтиленоксида по отношению к общему весу композиции. Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает от 20 до 50 вес.% полиэтиленоксида по отношению к общему весу композиции. Когда содержание полиэтиленоксида составляет менее чем 5 вес.% по отношению к общему весу композиции, активный ингредиент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин высвобождается быстро, что приводит к другим недостаткам, касающимся короткого периода полураспада в организме. Когда содержание полиэтиленоксида превышает 80 вес.%, высвобождение активного ингредиента 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина существенного замедляется, что приводит к другим недостаткам,обусловленным тем фактом, что концентрация 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли активного ингредиента в плазме крови является недостаточной для оптимальной терапевтической эффективности. В соответствии с предпочтительным воплощением твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением эта композиция включает от 33 до 41 вес.% полиэтиленоксида по отношению к общему весу композиции. В качестве иллюстрации твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением включает 37 вес.% полиэтиленоксида по отношению к общему весу композиции. В некоторых воплощениях композиции в соответствии с изобретением может использоваться комбинация нескольких полиэтиленоксидов, например 2, 3, 4 или 5 полиэтиленоксидов, которые имеют различные молекулярные массы в пределах интервала молекулярного веса полиэтиленоксидов, определенного в данном описании. Было показано, что производство фармацевтической композиции в соответствии с изобретением при использовании полиэтиленоксида было намного лучше по сравнению с использованием других водорастворимых полимеров, в частности полимера на основе производной целлюлозы, такой как гидроксипропилцеллюлоза. Было также показано, что применение одного или более полиэтиленоксидов не требовало прибавления пластифицирующего агента. Как уже было упомянуто, твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может также включать в дополнение к активному ингредиенту, который является ассоциированным по крайней мере с одним полиэтиленоксидом и по крайней мере с одним смазывающим агентом, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Предпочтительно смазывающий агент является выбранным из стеарата магния, стеарата кальция,стеарата цинка, талька, стеарилфумарата натрия, силиката магния, силиката кальция, трехосновного фосфата кальция, стеариновой кислоты, бензоата натрия, гидрированных растительных масел, глицерилбегената, светлых минеральных масел и полиэтиленгликоля. Предпочтительно, когда композиция включает один или более агентов, повышающих текучесть. Среди агентов, повышающих текучесть, могут быть упомянуты коллоидный кремнезем, диоксид кремния, силикат магния, силикат кальция и тальк; при этом коллоидный кремнезем и тальк являются предпочтительными. Агент(ы), повышающий(ие) текучесть, в частности, используются в комбинации с 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазином или фармацевтически приемлемой солью 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина при получении твердого основного материала в форме порошка, в котором 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин является равномерно распределенным и который имеет хорошие характеристики в отношении текучести. Преимущественно композиция в соответствии с изобретением включает один или более связывающих агентов. Предпочтительно связывающие агенты являются выбранными из поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона-винилацетата, аравийской камеди, гидроколлоидов, микрокристаллической целлюлозы, декстринов, желатина, глюкозы, гуаровой камеди, крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, мальтозы, мальтодекстрина, а также их смесей. Гидроколлоиды могут быть выбраны из альгиновой кислоты, соли альгиновой кислоты, такой как альгинат натрия, производной альгиновой кислоты, каррагенана, а также производных каррагенана. Связывающий(ие) агент(ы), в частности, делает(ют) возможным получение конечной фармацевтической композиции, в частности в форме таблетки, обладающей хорошими механическими характеристиками, особенно обладающей хорошими характеристиками в отношении дезинтеграции.-3 013645 Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением дополнительно включает один или более разбавителей. Разбавители являются предпочтительно выбранными из лактозы, включая моногидрат лактозы,микрокристаллической целлюлозы, измельченной целлюлозы, фосфата дикальция, сахарозы, крахмала и производных крахмала, карбонатов, включая карбонат кальция или натрия, или магния, бикарбонатов,включая бикарбонат кальция или натрия, маннита, сахарозы, ксилита, сорбита, мальтозы, глюкозы, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, декстрата, декстрина,фруктозы, каолина, лактитола, декстрозы, глицерилпальмитостеарата, гидрированных растительных масел типа I, а также их смесей. Разбавитель(и), в частности, делает(ют) возможным получить конечную фармацевтическую композицию контролируемого объема или размера, в которой различные активные ингредиенты и другие наполнители являются равномерно распределенными. Изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, характеризующейся тем, что она включает в себя: а) от 10 до 20 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-тримегоксибензил)пиперазина;b) от 5 до 80 вес.% полиэтиленоксида(ов); с) от 0,5 до 5 вес.% одного или более смазывающих агентов и(весовые проценты являются подсчитанными по отношению к общему весу композиции). Изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, характеризующейся тем, что она включает в себя: а) от 15 до 20 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;b) от 20 до 50 вес.% полиэтиленоксида(ов); с) от 0,5 до 5 вес.% одного или более смазывающих агентов и(весовые проценты являются подсчитанными по отношению к общему весу композиции). Изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, характеризующейся тем, что она включает в себя:a) 17,5 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;c) 1 вес.% одного или более смазывающих агентов и(весовые проценты являются подсчитанными по отношению к общему весу композиции). Как было упомянуто в данном описании, присутствие полиэтиленоксида в комбинации с 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазином или фармацевтически приемлемой солью 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина не требует присутствия пластифицирующего агента для того, чтобы получить желаемые фармакотехнические характеристики. Кроме того, как проиллюстрировано в примерах, использование полимера на основе производной целлюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозы, не позволяет производить твердую фармацевтическую композицию с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, обладающую фармакотехническими характеристиками, в частности профилем высвобождения in vitro 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, в соответствии с требованиями. При использовании гидроксипропилцеллюлозы высвобождение 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина является слишком быстрым. Кроме того, является предпочтительным, когда фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением не содержит полимера на основе производной целлюлозы. В общем случае твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает (i) активный ингредиент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин или фармацевтически приемлемую соль 1(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, (ii) по крайней мере, один полиэтиленоксид, (iii) по крайней мере,один агент, повышающий текучесть, (iv) по крайней мере, один связывающий агент, (v) по крайней мере,один разбавитель и (vi) по крайней мере, один смазывающий агент. В соответствии с предпочтительным воплощением твердая фармацевтическая композиция в соответствий с изобретением включает наполнители, отличные от полиэтиленоксида, в частности от 2 до 10 вес.% одного или более агентов, повышающих текучесть, от 50 до 97 вес.% одного или более разбавителей, от 0,5 до 5 вес.% одного или более связывающих агентов и от 0,5 до 5 вес.% одного или более смазывающих агентов, весовые проценты выражаются по отношению к общему весу наполнителей, отличных от полиэтиленоксида.-4 013645 Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может также содержать один или более красителей, уровень которых в целом не превышает 1 вес.% по отношению к общему весу указанной композиции и часто является менее 0,5 вес.% по отношению к общему весу указанной композиции. Предпочтение отдается использованию коллоидного кремнезема и/или талька в качестве агента, повышающего текучесть. Предпочтение отдается использованию моногидрата лактозы в качестве разбавителя. Предпочтение отдается использованию поливинилпирролидона, который также называется повидоном, в качестве связывающего агента. Предпочтение отдается использованию стеарата магния в качестве смазывающего агента. В особом воплощении твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением используется состав, объединяющий разбавитель и связывающий агент, такой как состав, который продается под названием LUDIPRESS компанией BASF PHARMA и который включает 96,5 вес.% моногидрата лактозы и 3,5 вес.% повидона по отношению к общему весу указанного состава, объединяющего разбавитель и связывающий агент. В соответствии с предпочтительным воплощением твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина характеризуется тем, что включает в себя:a) 17,5 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;(весовые проценты являются подсчитанными по отношению к общему весу композиции). 1-(2,3,4-Триметоксибензил)пиперазин, используемый в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, предпочтительно находится в форме дигидрохлорида. Предпочтение отдается использованию порошка дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина с низким размером частиц так, чтобы активный ингредиент был гомогенно распределен в конечной фармацевтической композиции. Предпочтительно используется порошок дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, средний диаметр частиц которого варьирует от 5 до 30 мкм, более предпочтительно от 10 до 20 мкм, измеренного с помощью сухого способа определения размера частиц, как описано в примерах. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно находится форме таблетки. При использовании комбинации активного ингредиента и наполнителей, содержащихся в фармацевтической композиция в соответствии с изобретением, конечный состав в форме таблетки может фактически быть легко получен с помощью простого процесса прямого прессования смеси активного ингредиента и наполнителей, фармакотехнические характеристики которой являются оптимальными. Предпочтительно каждая таблетка включает от 31,5 до 38,5 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, более предпочтительно от 34 до 36 мг. Предпочтительно каждая таблетка имеет вес, который колеблется от 180 до 220 мг, более предпочтительно от 195 до 205 мг. Такие таблетки являются приемлемыми для соответствия потребностям части пациентов. Кроме того, при использовании новой комбинации активного ингредиента и наполнителей твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением возможно получение таблеток, которые обладают способностью к дезинтеграции в течение периода времени более 60 мин. При использовании твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также возможно получение таблеток, которые обладают прочностью на разрыв, которая колеблется от 30 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 90 Н. Кроме того, таблетки, которые могут быть получены при использовании твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, могут иметь in vitro профиль растворения, а также in vivo фармакокинетический профиль для 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, который является весьма удовлетворительным, принимая во внимание желаемые цели продолжительного высвобождение активного ингредиента, демонстрируя, таким образом, хорошую терапевтическую эффективность.-5 013645 В соответствии с этим при использовании твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением возможно получение таблеток, которые обладают следующим in vitro профилем растворения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в буферном растворе с рН 1,2: высвобождение от 35 до 65% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 120 мин после начала исследования; высвобождение от 65 до 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 240 мин после начала исследования; высвобождение более чем или равное 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 600 мин после начала исследования. При использовании твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением возможно получение таблеток 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которые имеют in vivo фармакокинетический профиль, как описано ниже: предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся площадью под кривой концентрации в плазме крови от 0 до бесконечности (AUC0-) от 600 до 1170 нгч/мл; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся максимальным значением концентрации в плазме крови (Cmax) от 40 до 110 нг/мл; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся значением Tmax от 2 до 6 ч; специалисту в данной области техники будет понятно, что "значение Tmax" представляет собой время,необходимое для получения максимальной концентрации активного ингредиента в плазме крови; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся периодом полураспада в плазме крови (t1/2) от 4,5 до 10 ч. Изобретение также относится к способу получения таблетки с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, который включает этап получения смеси 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина по крайней мере с одним полиэтиленоксидом по крайней мере одним смазывающим агентом и, необязательно, одним или более другими фармацевтически приемлемыми наполнителями и затем этап получения таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на предыдущем этапе. В частности, изобретение относится к способу получения таблетки с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, который включает следующие этапы:a) получение смеси следующих составляющих: по крайней мере части общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и по крайней мере, одного агента, повышающего текучесть;b) прибавление к смеси, полученной на этапе а): необязательно, количества 1-(2,3,4-тримегоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которое является необходимым для получения суммарного количества активного ингредиента,по крайней мере одного полиэтиленоксида,по крайней мере одного связывающего агента,по крайней мере одного разбавителя,необязательно, по крайней мере одного красителя для получения смеси этих различных составляющих;c) прибавление к смеси, полученной на этапе b): по крайней мере одного смазывающего агента,по крайней мере одного антистатика;d) получение таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на этапе с). Изобретение также относится к способу получения таблетки с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, который включает следующие этапы:a) получение смеси следующих составляющих: по крайней мере части общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и безводного коллоидного кремнезема;b) прибавление к смеси, полученной на этапе а): необязательно, количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которое является необходимым для получения суммарного количества активного ингредиента,по крайней мере одного полиэтиленоксида,поливинилпирролидона,-6 013645 моногидрата лактозы,необязательно, по крайней мере одного красителя для получения смеси этих различных составляющих;c) прибавление к смеси, полученной на этапе b): талька,стеарата магния;d) получение таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на этапе с). В некоторых воплощениях способов, определенных в данном изобретении выше, на этапе а) вводят треть общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, а потом вводят на этапе b) оставшиеся две трети общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. 1-(2,3,4-Триметоксибензил)пиперазин, используемый в способах, определенных в данном изобретении выше, предпочтительно находится в форме дигидрохлорида. Изобретение также относится к таблетке с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которую получают в соответствии с любым из процессов, определенных выше, при этом указанная таблетка характеризуется тем, что имеет следующие характеристики: включает от 31,5 до 38,5 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, более предпочтительно от 34 до 36 мг; имеет вес, который колеблется от 180 до 220 мг, более предпочтительно от 195 до 205 мг; обладает временем дезинтеграции, которое составляет более 60 мин; имеет прочность на разрыв, который колеблется от 30 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 90 Н. Таблетка с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которую получают в соответствии с любым из способов, определенных выше, в частности, характеризуется тем,что она имеет следующий in vitro профиль растворения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в буферном растворе с рН 1,2: высвобождение от 35 до 65% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 120 мин после начала исследования; высвобождение от 65 до 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 240 мин после начала исследования; высвобождение более или равное 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 600 мин после начала исследования. Таблетка с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которую получают с помощью одного из способов, определенных выше, в частности, характеризуется тем, что имеет in vivo фармакокинетический профиль, определяемый по крайней мере одним из следующих параметров или комбинацией следующих параметров: предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся площадью под кривой концентрации в плазме крови от 0 до бесконечности (AUC0-) от 600 до 1170 нгч/мл; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся максимальным значением концентрации в плазме крови (Cmax) от 40 до 110 нг/мл; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся значением Tmax от 2 до 6 ч; специалисту в данной области техники будет понятно, что "значение Tmax" представляет собой время,необходимое для получения максимальной концентрации активного ингредиента в плазме крови; предпочтительно, когда таблетка 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает in vivo фармакокинетическим профилем, характеризующимся периодом полураспада в плазме крови (t1/2) от 4,5 до 10 ч. В общем случае таблетки в соответствии с изобретением включают таблетки, которые не являются покрытыми пленкой. Однако в некоторых воплощениях покрытие пленкой может обеспечиваться, если таковое не модифицирует фармакотехнических характеристик, в частности in vitro профиля растворения, 1-(2,3,4 триметоксибензил)пиперазина по сравнению с таблетками, не покрытыми пленкой. Изобретение также иллюстрируется фигурами и примерами, изложенными ниже. Фиг. 1 показывает кривые растворения in vitro 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, полученные при использовании таблетки с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина для трех различных партий получения.-7 013645 Ордината показывает процент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, высвобожденного в раствор,по сравнению с изначальным количеством 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, содержащегося в таблетке. Абсцисса показывает время растворения, выраженное в минутах. Фиг. 2 показывает сравнение кривых растворения таблетки, которая включает гидроксипропилцеллюлозу (состав 1) и таблетки 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в соответствии с изобретением(состав 2). Ордината показывает процент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, высвобожденного в раствор,по сравнению с изначальным количеством 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, содержащегося в таблетке. Абсцисса показывает время растворения. Фиг. 3 показывает in vivo фармакокинетический профиль 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Ордината показывает концентрацию 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в плазме крови, выраженную в нг/мл. Абсцисса показывает время высвобождения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Примеры Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, которая включает дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. А. Продукты. Дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. Дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина продается компанией ORGASYNTH или компанией CHEMI. Активный ингредиент находится в форме маленьких кристаллов, имеющих средний диаметр частиц, который в зависимости от партии получения колеблется от 11,828 до 16,056 мкм, с унимодальным распределением в анализе с помощью метода сухого определения размера частиц при использовании лазера с применением прибора MASTERSIZER 2000, который продается компаниейMALVERN, оснащенного устройством SCIROCCO 2000 и обеспеченного программой MASTERSIZER 2000, версия 3.01 в соответствии со следующим способом. Статическая дифракция/рассеяние света. Параметры: диапазон измерения от 0,020 до 2000 мкм требуемый вес образца от 20 до 100 мг дисперсия порошок диспергировали с помощью устройства Venturi при давлении 2 бараSCIROCCO 2000 процент колебания 70% Безводный коллоидный кремнезем [Европейская Фармакопея (0434)]. Наполнитель используется в качестве агента, повышающего текучесть в рецептурах, изучаемых для того, чтобы обеспечить хорошее распределение активного ингредиента в смеси, предназначенной для уплотнения. Безводный коллоидный кремнезем продается компанией DEGUSSA под коммерческим наименованием Aerosil 200. Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Полиэтиленоксид. Этот компонент является водорастворимым неионным полимером, который продается под наименованием POLYOX компанией DOW. Он действует в качестве агента замедления выделения. Этот наполнитель также обладает хорошими свойствами для прямого прессования. Он соответствует техническим условиям Фармакопеи США (полиэтиленоксид). Используемый POLYOX WSR 303 представляет собой наполнитель высокого молекулярного веса(7000000). Его вязкость при 25 С в 1% растворе составляет от 7500 до 10 000 мПа/с. Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Повидон [Европейская Фармакопея (0685)]. Повидон, предназначенный для композиции конечного продукта, в концентрации 1,47% вводится в форме Ludipress LCE (см. ниже), где он действует в качестве связывающего агента. Используемый повидон продается компанией BASF (Ludipress LCE). Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Моногидрат лактозы [Европейская Фармакопея (0187)]. Этот наполнитель в концентрации 40,63% действует как разбавитель в композиции. Он вводится в форме Ludipress LCE (см. ниже). Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить.Ludipress LCE. Этот наполнитель, продаваемый компанией BASF, представляет собой агент для прямого прессования. Он состоит из 96,5% моногидрата лактозы и 3,5% повидона, оба соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи. Он соединяет свои активности как разбавителя и связывающего агента. Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Стеарат магния [Европейская Фармакопея (0229)]. Этот наполнитель растительного происхождения в концентрации 1% в общей смеси используется в качестве смазывающего агента. Стеарат магния, используемый для процесса разработки, поставляется компанией Quarrechim. Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Тальк [Европейская Фармакопея (0438)]. Этот наполнитель в концентрации 2% в общей смеси используется в качестве агента, направленного против прилипания, и агента, повышающего текучесть. Тальк, используемый для процесса разработки, поставляется компанией Luzenac. Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. Краситель. Краситель выбирают из "Смеси пигментов РВ 23028, оранжевой", которая продается компаниейCOLORCON: моногидрат лактозы [Европейская Фармакопея (0187)]; хинолиновый желтый (Е 104); кошенильно-красный А (Е 124); желтый оранж S (Е 110). Любой другой поставляемый материал эквивалентного качества может его заменить. В. Оборудование. Все оборудование обеспечивается в соответствии с процедурами, осуществляемыми в месте получения, и соответствует Правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств: колба СМА ROBOTAINER приемлемой вместимости (или эквивалентная); смеситель СМА ROBOTAINER приемлемой мощности (или эквивалентный); ротационная таблетировочная машина FETTE (ее эквивалент); кернер: цилиндрический 8R8; размер отверстия сетчатого нержавеющего фильтра: 0,800 мм. С. Описание процесса производства. Все этапы, осуществляемые в процессе получения, проводили в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств. Предварительный этап: оборудование - исходные материалы - документация. Проверяли чистоту оборудования и рабочего места; соответствие документации по производству; соответствие исходных материалов. Проводили процедуры взвешивания. Этап а). Предварительное смешивание. Предварительно смешивали приблизительно одну треть количества дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина с эквивалентным объемом безводного коллоидного кремнезема в колбе путем ее переворачивания (или иначе). Перемешивание осуществляли до тех пор, пока смесь не становилась гомогенной. Просеивали предварительную смесь через сито с размером отверстия 0,8 мм. Проверяли отсутствие комков и глыб. Этап b). Смешивание. Вводили Ludipress (или его эквивалент) (смесь моногидрата лактозы и повидона K30), остаток дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и краситель (если необходимо, то предварительно просеянный через сито с размером отверстий 0,8 мм) в смеситель. Прибавляли предварительную смесь - активный ингредиент/безводный коллоидный кремнезем. Вводили весь полиэтиленоксид. Перемешивали смесь в течение приблизительно 15 мин при скорости приблизительно 10 об/мин. Этап с). Конечная смесь. Прибавляли стеарат магния и тальк, предварительно просеянный через сито с размером отверстия 0,8 мм, в смеситель. Перемешивали смесь в течение приблизительно 5 мин при скорости приблизительно 10 об/мин.-9 013645 Этап d). Прессование. Оснащали таблетировочную машину приемлемыми кернерами цилиндрической формы с диаметром 8 мм. Осуществляли регулировку машины так, чтобы получать таблетки, соответствующие желаемым характеристикам. Проводили прессование конечной смеси. Дополнительный этап. Упаковывание. Упаковывали таблетки в термоформованные PVC/PVDC/алюминиевые блистерные упаковки.D. Качественный и количественный состав конечной композиции. Качественный и количественный состав конечной композиции по отношению к активному ингредиенту и наполнителям подробно приведен в табл. 1. Таблица 1- 10013645 Пример 2. Фармакотехнические характеристики композиции в форме таблетки в соответствии с изобретением. А. Способы. Различные способы анализа фармакотехнических характеристик композиции в форме таблетки в соответствии с изобретением подробно приведены в табл. 2, представленной ниже. Таблица 2 Определенное при использовании образца весом 3 г 5% помощью электронного анализатора содержания воды типа МА 30 (или эквивалентного) при 100 С в течение 15 мин. Этот анализ не является обязательным в соответствии с Европейской Фармакопеей,поскольку количество активного вещества на таблетку является более чем 2 мг и более чем 2% от веса таблетки; однако анализ осуществляют на опытных партиях для того,чтобы проверить, что распределение активного вещества в образцах таблетки, взятых в различное время, является соответствующим.Sotax AT7 с вращающимися лопастями. Спектрофотометр типа Perkin Elmer Lambda 20. Рабочие условия: Среда для растворения: буфер с рН 1,2 (Фармакопея). Количество среды для растворения на колбу: 1000 мл. Скорость вращения лопастей: 50 об/мин. Температура ванны: 370,5 С. Количество колб: 6. Количество единиц на колбу: 1.- 11013645 Кварцевая ячейка циркуляции оптического пути: 1 см. Длина волны: 233 нм. Время взятия образца: 15, 30, 60, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 720, 840 мин. Скорость перистальтического насоса: 30 об/мин. Стандартный раствор сравнения. При использовании калиброванной колбы на 500 мл (класс А) растворяли 17,5 мг точного отмеренного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в среде для растворения и доводили до метки при использовании того же растворителя. Идентификация и способ оценки активного ингредиента. Оборудование. ВЭЖХ система: HP 1100, Agilent. Программное обеспечение для сбора данных: HPChem, Agilent. Рабочие условия. Тип колонки: Kromasil 100 С 18 5 мкм, 1504,6 мм, поддерживали при 40 С. Длина волны: 240 нм. Вводимый объем: 20 мкл. Время удержания: приблизительно 10 мин. Время прогона: 15 мин. Скорость истечения: 1,2 мл/мин. Мобильная фаза: 2,87 г/л раствора натрия гептансульфоната,доведенного до значения pH 3,0 с помощью разведенной H3PO4R 500 мл Метанол 500 мл Стандартный раствор сравнения. В калиброванной колбе на 50 мл (класс А) растворяли 35 мг точного отмеренного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в воде R и доводили до метки при использовании того же растворителя. Отбирали 1,0 мл полученного раствора, вводили в калиброванную колбу на 10 мл (класс А) и доводили до метки при использовании мобильной фазы. В. Результаты. Результаты анализа фармакотехнических характеристик композиции, полученной в соответствии с примером 1, подробно приведены в табл. 3. Таблица 3- 12013645 Результаты исследований, проведенных на таблетках, изготовленных из образцов массового продукта каждой из 3 исследуемых партий, были удовлетворительными: средний вес и однородность веса соответствовали требованиям; дезинтеграция происходила более чем через 60 мин; ломкость была менее чем 1%; разрыв таблетки на прочность соответствовал требованиям (партия 4003 отклонялась только на 1 Н от ожидаемых характеристик); однородность содержания активного ингредиента соответствовала требованиям с коэффициентом вариации, меньшим 5%;in vitro растворение в буфере с рН 1,2 соответствовало требованиям для каждого периода времени; среднее содержание активного ингредиента соответствовало требованиям. Кроме того, эти результаты являются воспроизводимыми для 3 партий исследования. Сравнение in vitro профилей растворения партий 1, 2 и 3, описанных в табл. 3, представленной ниже, показано на фиг. 1. Результаты сравнения показывают очень высокую степень воспроизводимости характеристик растворения in vitro для каждой партии. Пример 3. Сравнительное изучение профилей растворения in vitro. В этом примере сравнивали in vitro профили растворения двух составов: состава 1, который включает гидроксипропилцеллюлозу, и состава 2, включающего композицию в соответствии с изобретением, соответственно. Композиции 1 и 2 имели составы, подробно приведенные в табл. 4. Таблица 4 Только состав 2 состоял из композиции в соответствии с изобретением. Состав 1 состоял из композиции, которая включает гидроксипропилцеллюлозу, а не полиэтиленоксид. Фиг. 2 показывает сравнение профилей растворения in vitro между составом 1, который включает гидроксипропилцеллюлозу, и составом 2 в соответствии с изобретением. Результаты сравнительных исследований показали следующее: состав 1, который включает гидроксипропилцеллюлозу, обладает профилем растворения in vitro,который отличается от такового для состава 2 в соответствии с изобретением; состав 2 в соответствии с изобретением обладает профилем растворения in vitro, который делает возможным получение in vivo фармакокинетического профиля (Cmax, AUC, Tmax и t1/2), как описано в примере 4. Пример 4. Изучение in vivo профилей растворений таблетки фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. В этом примере изучали in vivo фармакокинетические характеристики таблетки дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, полученной в соответствии с примером 1. А. Способ анализа in vivo фармакокинетических данных. Оценивали уровень и степень поглощения дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина после введения композиции таблетки в соответствии с изобретением, которая содержит 35 мг активного ингредиента. Определяли следующие фармакокинетические величины: значение площади под кривой концентрации в плазме крови от 0 до бесконечности (AUC0-); значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax);- 13013645 Это исследование осуществляли как двойное слепое исследование, которое состояло из двух фаз лечения по 48 ч в каждом случае. Индивидуумов случайным образом распределяли на различные группы. Для этого исследования последовательные введения композиции в соответствии с изобретением разделяли периодами, по крайней мере 7 и самое большее 14 дней. Индивидуумы, принимающие участие в исследовании, присутствовали в течение по крайней мере 11 ч до введения одной из композиций, и их присутствие продолжалось в течение последующих 24 ч. Исследование осуществляли на 26 здоровых мужчинах и женщинах для того, чтобы провести исследование при использовании по крайней мере 24 индивидуумов, которые могут быть подвергнуты оценке. Исследуемый продукт состоял из таблеток с модифицированным высвобождением, содержащих 35 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, как описано в данном патенте, в частности в примере 1. Индивидуумы получали единичную пероральную дозу 35 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина (1 таблетка с модифицированным высвобождением) на фазу лечения. Для проведения лечения собирали 18 образцов объемом 10 мл венозной крови в гепаринизированные стеклянные пробирки, взятые в течение периода времени 48 ч. Общий объем крови, собранной от индивидуума, не превышал 380 мл, что исключало повторение исследований в лаборатории (180 мл крови собирали во время фазы лечения и 21 мл крови собирали для лабораторных исследований до и после изучения). Образцы объемом 10 мл венозной крови от каждого индивидуума собирали в гепаринизированные стеклянные пробирки, в частности, до перорального введения таблетки исследуемой композиции в соответствии с изобретением, а также в точки времени 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 и 48 ч после перорального введения таблетки. Концентрацию дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, выраженную в нг/мл, измеряли в каждом из взятых образцов крови. Статистический анализ параметров Cmax, AUC (0-) и t1/2 включал анализы дисперсии после логарифмического преобразования данных. 90%-ные доверительные интервалы также подсчитывали для каждой точки времени. В. Результаты. Полученные при исследовании данные показали,что таблетки дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, полученные в соответствии с примером 1, обладают следующими фармакокинетическими характеристиками in vivo: значение площади под кривой концентрации в плазме крови от 0 до бесконечности (AUC0-) составляло от 600 до 1170 нгч/мл; максимальное значение концентрации в плазме крови (Cmax) составляло от 40 до 110 нг/мл; значение Tmax составляло от 2 до 6 ч; период полураспада в плазме крови (t1/2) составлял от 4,5 до 10 ч. Профиль in vivo высвобождения дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина показан на фиг. 3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, которая включает активный ингредиент 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин или фармацевтически приемлемую соль 1(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, в комбинации по крайней мере с одним полиэтиленоксидом, содержащим в количестве от 5 до 80 вес.% полиэтиленоксида(ов) по отношению к общему весу композиции и по крайней мере с одним смазывающим агентом, необязательно, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что полиэтиленоксид(ы) имеет(имеют) молекулярный вес, который колеблется от 100000 до 10000000. 3. Композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что она включает от 20 до 50 вес.% полиэтиленоксида(ов) по отношению к общему весу композиции. 4. Композиция по одному из пп.1-3, характеризующаяся тем, что смазывающие агенты являются выбранными из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, талька, стеарилфумарата натрия, силиката магния, силиката кальция, триосновного фосфата кальция, стеариновой кислоты, бензоата натрия,гидрированных растительных масел, глицерилбегената, светлых минеральных масел и полиэтиленгликоля. 5. Композиция по одному из пп.1-4, характеризующаяся тем, что она дополнительно включает один или более агентов, повышающих текучесть. 6. Композиция по п.5, характеризующаяся тем, что агенты, повышающие текучесть, являются вы- 14013645 бранными из коллоидного кремнезема, талька, диоксида кремния, силиката магния и силиката кальция. 7. Композиция по одному из пп.1-6, характеризующаяся тем, что она дополнительно включает один или более связывающих агентов. 8. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что связывающие агенты являются выбранными из поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона-винилацетата, гуммиарабика, гидроколлоида, микрокристаллической целлюлозы, декстринов, желатина, глюкозы, гуаровой камеди, крахмала,предварительно желатинизированного крахмала, мальтозы, мальтодекстрина, а также их смесей. 9. Композиция по одному из пп.1-8, характеризующаяся тем, что она дополнительно включает один или более разбавителей. 10. Композиция по п.9, характеризующаяся тем, что разбавители являются выбранными из лактозы,включая моногидрат лактозы, микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, дикальций фосфата, сахарозы, крахмала или производной крахмала, карбонатов, включая карбонат кальция,натрия или магния, бикарбонатов, включая бикарбонат кальция или натрия, маннита, сахарозы, ксилита,сорбита, мальтозы, глюкозы, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, декстрата, декстрина, фруктозы, каолина, лактитола, декстрозы, глицерилпальмитостеарата,гидрированных растительных масел типа I, а также их смесей. 11. Композиция по одному из пп.1-10, характеризующаяся тем, что она включает: а) от 10 до 20 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;b) от 5 до 80 вес.% полиэтиленоксида(ов); с) от 0,5 до 5 вес.% одного или более смазывающих агентов и(есовые проценты подсчитаны по отношению к общему весу композиции) 12. Композиция по одному из пп.1-11, характеризующаяся тем, что она включает в себя:a) от 15 до 20 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;c) от 0,5 до 5 вес.% одного или более смазывающих агентов и(весовые проценты подсчитаны по отношению к общему весу композиции). 13. Композиция по одному из пп.1-12, характеризующаяся тем, что она включает в себя:a) 17,5 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;c) 1 вес.% одного или более смазывающих агентов иd) 44,5 вес.% дополнительного(ых) наполнителя(ей). 14. Композиция по одному из пп.1-13, характеризующаяся тем, что она включает в себя: а) 17,5 вес.% 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина;(весовые проценты подсчитаны по отношению к общему весу композиции). 15. Композиция по одному из пп.1-14, характеризующаяся тем, что она представлена в форме таблеток. 16. Композиция по п.15, характеризующаяся тем, что каждая таблетка включает от 31,5 до 38,5 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, более предпочтительно от 34 до 36 мг. 17. Композиция по п.16, характеризующаяся тем, что имеет вес, который колеблется от 180 до 220 мг, более предпочтительно от 195 до 205 мг. 18. Композиция по одному из пп.15-17, характеризующаяся тем, что время дезинтеграции таблетки составляет более 60 мин. 19. Композиция по одному из пп.15-18, характеризующаяся тем, что прочность на разрыв таблетки составляет от 30 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 90 Н. 20. Композиция по одному из пп.15-19, характеризующаяся тем, что таблетки имеют следующий invitro профиль растворения 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в буферном растворе с рН 1,2: высвобождение от 35 до 65% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в течение 120 мин после начала исследования; высвобождение от 65 до 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в течение- 15013645 240 мин после начала исследования; высвобождение более или равное 85% от суммарного 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина за 600 мин после начала исследования. 21. Композиция по одному из пп.15-20, характеризующаяся тем, что таблетки имеют in vivo фармакокинетический профиль, определяемый по крайней мере одним из следующих параметров или комбинацией этих параметров: значение площади под кривой концентрации в плазме крови от 0 до бесконечности (AUC0-) составляет от 600 до 1170 нгч/мл; максимальное значение концентрации в плазме крови (Cmax) составляет от 40 до 110 нг/мл; значение Tmax составляет от 2 до 6 ч и период полураспада в плазме крови (t1/2) составляет от 4,5 до 10 ч. 22. Способ получения таблетки с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которая включает этап получения смеси 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина по крайней мере с одним полиэтиленоксидом, по крайней мере одним смазывающим агентом и, необязательно, одним или более другим фармацевтически приемлемым наполнителем, а затем этап получения таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на предыдущем этапе. 23. Способ по п.22, характеризующийся тем, что он включает следующие этапы:a) получение смеси следующих составляющих: по крайней мере части общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и по крайней мере одного агента, повышающего текучесть;b) прибавление к смеси, полученной на этапе а),необязательно, количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которое является необходимым для получения суммарного количества активного ингредиента; по крайней мере одного полиэтиленоксида; по крайней мере одного связывающего агента; по крайней мере одного разбавителя; необязательно, по крайней мере одного красителя; для получения смеси этих различных составляющих;c) прибавление к смеси, полученной на этапе b),по крайней мере одного смазывающего агента; по крайней мере одного антистатического агента;d) получение таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на этапе с). 24. Способ по одному из пп.22 и 23, характеризующийся тем, что он включает следующие этапы:a) получение смеси следующих составляющих: по крайней мере части общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина и безводного коллоидного кремнезема;b) прибавление к смеси, полученной на этапе а),необязательно, количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, которое является необходимым для получения суммарного количества активного ингредиента; по крайней мере одного полиэтиленоксида; поливинилпирролидона; моногидрата лактозы; необязательно, по крайней мере одного красителя; для получения смеси этих различных составляющих;c) прибавление к смеси, полученной на этапе b),талька; стеарата магния;d) получение таблетки с помощью прямого прессования смеси, полученной на этапе с). 25. Способ по одному из пп.22 и 24, характеризующийся тем, что: а) вводят треть общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, а потом вводят на этапе b) оставшиеся две трети общего количества 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина или фармацевтически приемлемой соли 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина. 26. Способ по одному из пп.22-25, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемая соль 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина состоит из дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина.- 16013645 27. Таблетка с пролонгированным высвобождением 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, получаемая с помощью способа по одному из пп.22-26, характеризующаяся тем, что она имеет следующие характеристики: она включает от 31,5 до 38,5 мг дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина, более предпочтительно от 34 до 36 мг; она имеет вес, который колеблется от 180 до 220 мг, более предпочтительно от 195 до 205 мг; она имеет время дезинтеграции более чем 60 мин; она имеет разрыв на прочность, который колеблется от 30 до 120 Н, более предпочтительно от 60 до 90 Н.