Производные 9-(3,5-диметоксифенил)-5,8,8a,9-тетрагидрофуро [3',4':6,7]нафто [2,3-d][1,3] диоксол-6 (5aн)-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

1 Данное изобретение относится к новым соединениям 9-(3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9 тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-6(5 аН)-она, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Эти соединения, изобретения являются производными подофиллотоксина, природного экстракта, известного по его использованию при лечении рака. Другие синтетические соединения, такие как этопозид и тенипозид, в настоящее время используют в качестве химиотерапевтических агентов при лечении, особенно,мелкоклетчатого рака легких. Такие различные соединения действуют путем ингибирования каталитической активности топоизомеразы II. Были сделаны различные модификации к этим соединениям, такие как модификации,описанные в описаниях патентов Японии 948782, WO 97/13776 и США 3634459. Тем не менее, противораковые терапевтические потребности требуют постоянного развития области новых противораковых и цитотоксичес-ких агентов с целью получения лекарственных средств, которые одновременно более активны,более растворимы и лучше переносятся. Кроме того факта, что соединения данного изобретения являются новыми, они имеют неожиданную активность in vitro и in vivo, которая превосходит активности, наблюдаемые до настоящего времени. Эти соединения, описанные заявителем, в соответствии с этим обладают свойствами, которые делают их особенно полезными при лечении раковых заболеваний. Более конкретно данное изобретение относится к соединениям формулы (I)R представляет группу формулы (i) где Х и Y могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет группу, выбранную из водорода, гидрокси и амино, W представляет атом водорода, линейную или разветвленную(С 1-С 6)алкильную группу или группу формулы (ii)A-G (ii) где А представляет одинарную связь или линейную или разветвленную (C1-С 6)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, 004440R2 представляет атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С 6)алкильную группу,R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо от другого представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,Т 2 представляет группу, выбранную из водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкила, арила, арил-(С 1-С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, или Т 2 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь, причем указанная цепь замещена одним или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -NR3R4, где R3 и R4 такие как определено здесь ранее,Т 3 представляет группу, выбранную из линейного или разветвленного (C1 -С 20)алкила,арила, арил-(С 1-С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной,R1 представляет группу, выбранную из водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкила, арилкарбонила, арил-(С 1-С 6)алкилкарбонила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероциклоалкилкарбонила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)алкилсульфонила, арилсульфонила, арилоксикарбонила и арил-(С 1-С 6)алкоксикарбонила,где алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной, их изомерам, а также их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где"арил" означает фенильную, бифенильную,нафтильную, дигидронафтильную, тетрагидронафтильную, инденильную или инданильную группу, причем каждая из этих групп, необязательно, имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкокси, циано, нитро, амино, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкиламино, ди-(С 1 С 6)алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфонила, линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкилсульфониламино, карбокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила,арилоксикарбонила, арил-(С 1-С 6)алкоксикарбонила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, линейного или разветвленного (C1-С 6)гидроксиалкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)тригалогеналкила, метилендиокси, этилендиокси, морфолинила, пиперидила, пиперазинила, линейного или разветвленно 3 го (С 1-С 6)алкилкарбонилокси и линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилкарбонила,"гетероарил" означает ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов в кольце и один гетероатом, выбранных из кислорода или серы, причем, возможно, что указанный гетероарил, необязательно, замещен такими же заместителями, как заместители,описанные в случае для арильной группы,"гетероциклоалкил" следует понимать как моноциклическую или бициклическую группу,которая является насыщенной или ненасыщенной, но неароматического характера, которая содержит от 3 до 10 атомов углерода, и которая содержит один или два одинаковых или разных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанный гетероциклоалкил, необязательно, замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-С 6 алкила, линейного или разветвленного С 1-С 6 тригалогеналкила, гидрокси, линейного или разветвленного С 1-С 6 гидроксиалкила, амино, линейного или разветвленного С 1-С 6 алкиламино, -ди-С 1-С 6 алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, пиперидила, пиперазинила и морфолина,при условии, что R1 не может быть метильной группой, когда R представляет группу-A-G, где А представляет одинарную связь и G представляет атом водорода. Среди фармацевтически приемлемых кислот здесь можно упомянуть, но без любого ограничения ими, хлористо-водородную кислоту,бромисто-водородную кислоту, серную кислоту,фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и так далее. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, но без любого ограничения ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и так далее. Предпочтительными заместителями R1 в соответствии с изобретением являются атом водорода и линейный или разветвленный (С 1 С 6)алкил, линейный или разветвленный (С 1 С 6)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил и арил(С 1-С 6)алкоксикарбонил, где алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной. Особо предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, у которых R1 представляет атом водорода. В соответствии с преимущественным вариантом изобретения предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, 004440 4 у которых R представляет группу формулы (i),где Х представляет аминогруппу, линейный или разветвленный (C1-С 6)алкиламино или ди(С 1-С 6)алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, и Y представляет гидроксигруппу или Х и Y одинаковые и каждый из них представляет гидроксигруппу, или Х представляет атом водорода и Y представляет аминогруппу, линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкиламино или ди-(С 1-С 6) алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, иW представляет метильную или 2 тиенильную группу. Предпочтительными соединениями изобретения предпочтительно являются соединения, у которых R представляет группу формулы В соответствии с другим особенно выгодным вариантом изобретения предпочтительными соединениями являются соединения, у которых R представляет группу формулы (ii), где А представляет одинарную связь иG представляет группу, выбранную из -OT1-NR3R4, -O-T1-NR2-T'1-NR3R4, -NR2-T1-NR3R4,-NR3R4, -NR2-Т 1-ОR5, -O-C(O)-NR2-T2 и -NR2SO2-T3, где Т 1, Т'1, Т 2, Т 3, R3, R4 и R5 такие, как определено для формулы (I). Особенно предпочтительно, когда предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, у которых R представляет группу формулы (ii), где А представляет одинарную связь иG представляет группу, выбранную из -OC(O)-NR2-T2, где R2 и Т 2 такие, как определено для формулы (I), и в выгодных случаях R2 представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу и Т 2 представляет необязательно замещенную арильную группу или линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкиленовую цепь, замещенную группой-NR3R4, где R3 и R4 такие как определено для формулы (I). В соответствии с третьим преимущественным вариантом предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, у которых R представляет группу формулы (ii), где А представляет одинарную связь и-NR2-SO2-T3, где R2 и Т 3 такие как определено для формулы (I), и в выгодных случаях R2 представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу и Т 3 пред 5 ставляет линейную или разветвленную (С 1-С 6) алкильную группу, арил или гетероарил. Предпочтительные соединения изобретения представляют собой: 9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-4-фторфенилкарбамат,9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-2-(диметиламино) этил(метил) карбамат,9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-2-(диметиламино) этилкарбамат,9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-3-(диметиламино) пропил(метил)карбамат,9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-3-(диметиламино) пропилкарбамат. Изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений образуют неотъемлемую часть данного изобретения. В соответствии с этим изобретение относится также к соответствующим изомерам(5R,5aR,8aS,9R), (5R,5aS,8aR,9R), (5R,5aR,8aS,9R),(5R,5aR,8aS,9R) и (5R,5aS,8aR,9R) пяти вышеперечисленных соединений формулы (I). Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I),который отличается тем, что в нем используют в качестве исходного материала соединение формулы (II) в котором гидроксильные функциональные группы защищены силильной защитной группой, обычно используемой в органической химии, в соответствии с рабочими условиями,обычными в органическом синтезе, для получения соединений формулы III где Е представляет силильную защитную группу; соединение формулы (III) обрабатывают восстанавливающим агентом, получая соединение формулы (IV) где Е такой, как определено здесь ранее, соединение формулы (IV) подвергают реакции в основной среде в присутствии перрутената тетрапропиламмония, получая соединения формулы где Е такой, как определено здесь ранее,соединений формулы (V) обрабатывают в течение нескольких часов фторидом тетрабутиламмония, получая соединения формулы (I/a),частный случай соединений формулы (I) соединение формулы (I/a) подвергают в основных условиях воздействию соединения формулы (VII)R'1-X (VII), где R'1 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,арил, арил(С 1-С 6)алкил, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероарил, гетероарил(С 1-С 6)алкил, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной,линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкилкарбонил, арилкарбонил, арил(С 1-С 6)алкилкарбонил, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероциклоалкилкарбонил,линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-(С 1-С 6)алкоксикарбонил, где алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной, линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкилсульфонил, арилсульфонил или арил-(С 1-С 6)алкилсульфонил,где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, и Х представляет атом водорода или атом галогена, получая соединения формулы (I/b), частный случай соединений формулы где R'1 такой, как определено здесь ранее, 7 причем совокупность соединений формул(I/a) и (I/b) составляет соединения формулы (I/с) где R1 такой, как определено здесь ранее,соединение формулы (I/с) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) где X, Y и W такие, как определено для формулы (I) и SiG представляет силильную защитную группу, обычно используемую в химии сахаров,в присутствии эфирата трифторида бора, получая соединения формулы (I/d), частный случай соединений формулы (I) где R1, М 1 и Т 2 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (I/f) можно подвергнуть воздействию соединения формулы (XI)(XI) где Hal представляет атом галогена и R'2 имеет такие же значения, как R2 в формуле (I), за исключением атома водорода, для получения соединений формулы (I/g), частный случай соединений формулы (I) где R1, R'2, T2 и М 1 такие, как определено здесь ранее,или с азидом натрия с образованием соединений формулы (ХIа) где X, Y, W и R1 такие, как определено для формулы (I),или в присутствии основания с соединением формулы (IX) где Hal представляет атом галогена, М 1 представляет атом кислорода или серы и G2 представляет группу Т 2 или -O-Т 2, где Т 2 такой,как определено для формулы (I), получая соединения формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I) где R1 такой, как определено для формулы(I), и М 1 и G2 такие, как определено здесь ранее,или с соединением формулы (X)(X) где M1 такой, как определено здесь выше, и Т 2 такой, как определено для формулы (I), получая соединения формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I) где R1 такой, как определено здесь ранее,азидную функциональную группу соединений формулы (ХIа) восстанавливают в функциональную первичную аминогруппу и затем соединения подвергают взаимодействию: с соединением формулы (X), как определено здесь ранее, получая соединения формулы(I/h), частный случай соединений формулы (I) где R1, M1 и Т 2 такие, как определено здесь ранее, два атома азота группы мочевины или тиомочевины соединений формулы (I/h) можно легко функционализировать в соответствии с условиями, общепринятыми в органическом синтезе, обработкой в основной среде соединением формулы (XI) R'2-Hal, как определено здесь ранее, для получения монофункционализированной или дифункционализированной мо 9 чевины или тиомочевины формулы -NR2-C(M1)NR2-T2,или с соединением формулы (IX), как определено здесь ранее, для получения соединений формулы (I/i), частный случай соединений формулы (I) где R1, M1 и G2 такие, как определено здесь ранее, атом азота соединений формулы (I/i) можно легко функционализировать в соответствии с условиями, общепринятыми в органическом синтезе, обработкой в основной среде соединением формулы (XI), как определено здесь ранее,или с соединением формулы (XII) Сl-SO2-Т 3 (XII) где T3 имеет такое же определение, как для формулы (I), с получением соединений формулы (I/j), частный случай соединений формулы где R1 и Т 3 такие, как определено здесь ранее,или с соединением формулы (XIII)(XIII) где Hal представляет атом галогена и G3 представляет группу, выбранную из -R'2, -T1-NR3R4 и-T1-NR2-T'1-NR3R4, где R'2, R2, R3, R4, T1 и T'1 такие, как определено здесь ранее,получая соединения формулы (I/k), частный случай соединений формулы (I) где R1 и G3 такие, как определено здесь ранее,или с газообразным хлористым водородом или бромистым водородом,получая соединения формулы (XIV) 10 где Hal представляет атом хлора или брома и R1 такой, как определено для формулы (I),соединения формулы (XIV) обрабатывают в основной среде соединением формулы (XV) или формулы (XVbis)H-N(R2)-G4 (XV), HN(R4)-R3 (XVbis),в этих формулах R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы (I), и G4 представляет группу формулы -Т 1-NR3R4, -T1-OR5, -T'1-CO2R6 или Т 1-СО-R6, где Т 1, R3, R4, R5 и R6 имеют такие же значения, как для формулы (I), получая соединения формулы (I/l) и (I/m), частный случай соединений формулы (I) где R1, R2, R3, R4 и G4 такие, как определено здесь ранее, или подвергают реакции в присутствии эфирата трифторида бора с соединением формулы (XVI)(XVI) где А 1 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкиленовую цепь, получая соединения формулы (I/n), частный случай соединений формулы (I) где R1 и А 1 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (I/n) обрабатывают тетраоксидом осмия в присутствии оксида Nметилморфолиа и затем окисляют действием тетраацетата свинца, получая соединения формулы (XVII) где А 1 и R1 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (XVII) затем легко обрабатывают общепринятыми способами восстановления, окисления или электрофильного или нуклеофильного присоединения, которые хорошо известны специалисту в области органического синтеза, чтобы получить соединения формулы (I/о), частный случай соединений формулы (I) где R1 такой, как определено здесь ранее,G имеет такое же определение, как для формулы(I), и А 2 имеет такие же определения, как А в формуле (I), за исключением определения одинарной связи, причем соединения от (I/a) до(I/о), составляющие в совокупности соединения формулы (I) данного изобретения, очищают,если необходимо, в соответствии с общепринятой методикой очистки, их можно разделить,если желательно, на их разные изомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения и, необязательно, превращают в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Соединения формул (ХIа), (XIV) и (XVII) используют в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения соединений формулы(I). Соединения формул (II), (VII), (VIII), (IX),(X), (XI), (XII), (XIII), (XV), (XBVbis) и (XVI) либо являются коммерчески доступными соединениями, либо их получают в соответствии с общепринятыми способами органических синтезов. Соединения формулы (I) проявляют особенно ценные противоопухолевые свойства. Они имеют превосходную цитотоксичность invitro на клеточных линиях опухолей мышей и человека и активны in vitro. Характеристические свойства этих соединений позволяют использовать их терапевтически в качестве противоопухолевых агентов. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в себя в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, как таковое или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди композиций по данному изобретению здесь можно упомянуть в особенности композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, назального, ректального, перлингвального, глазного или респираторного введения, и особенно таблетки или драже, сублингвальные таблетки,мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, суппозитории, кремы, мази,дермальные гели, инъецируемые или пригодные для питья препараты, аэрозоли, капли в глаза или нос и так далее. 12 Пригодные дозы варьируют в соответствии с возрастом и массой пациента, путем введения,природой и серьезностью нарушения и проведением возможно ассоциированных с данным лечением других лечений и составляют от 0,5 до 500 мг в день при введении один или несколько раз в день. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Используемые исходные материалы либо являются известными продуктами, либо являются продуктами, полученными по известным способам. Структуры соединений, описанных в этих примерах, определяли в соответствии с современными спектрофотометрическими методиками (инфракрасной спектрометрии, спектрометрии ядерного магнитного резонанса, массспектрометрии). Пример 1. (5R,5aR,8aS,9R)-5-Гидрокси-9(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9 тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-6-он. Стадия A. (5R,5aS,8aS,9R)-9-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-5-(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9 тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-6-он. трет-Бутилдиметилсилилтрифлат,54,4 ммоля, добавляют по каплям при 0 С и в инертной атмосфере к раствору 13,6 ммоля 4'диметилэпиподофиллотоксина и 81,7 ммоля 2,6 лутидина в 200 мл безводного дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч 30 мин при 0 С к ней добавляют 200 мл воды. Органическую фазу затем промывают до тех пор, пока она не станет нейтральной, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 95:5) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 172-173 С. Стадия В. [(5R,6S,7S,8R)-5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-8-(4-трет-бутил(диметил)силил]окси-3,5-диметоксифенил)-7-(гидроксиметил)-5,6,7,8-тетрагидронафто[2,3-d][1,3]диоксол-6-ил]метанол. Литийалюминийгидрид, 16 ммоль, добавляют к раствору 10,6 ммоля соединения стадии А в 200 мл безводного тетрагидрофурана, который был охлажден до 0 С в атмосферу аргона. После 15 мин перемешивания при 0 С и затем при температуре окружающей среды к реакционной смеси последовательно добавляют 0,6 мл воды, 0,6 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и затем 1,8 мл воды, что вызывает образование осадка. После удаления осадка фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 3:1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 156-158 С.N-оксида 4-метилморфолина и затем 0,4 ммоля перрутената тетрапропиламмония добавляют к раствору 3,95 ммоля соединения стадии В в 80 мл безводного дихлорметана. После выдерживания 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют через цеолит и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 96:4, затем 95:5) дает возможность выделить смесь, состоящую из 1:1 ожидаемого продукта и продукта, полученного на стадии А. Температура плавления: 193-194 С. Стадия D. (5R,5aR,8aS,9R)-5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-6(5 аН)-он. 1M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, 4,3 ммоля, добавляют по каплям в атмосфере аргона к раствору 2,78 ммоля смеси, полученной на стадии С, в 60 мл безводного тетрагидрофурана. После реакции в течение 20 мин к реакционной смеси добавляют 35 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 50 мл воды и затем 100 мл этилацетата. После экстракции этилацетатом органические фазы промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Масс-спектр: (DIC/NH3):m/z = 532 [M+NH4]+. Стадия Е. (5R,5aR,8aS,9R)-5-гидрокси-9(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол 6-он. Методика такая, как в вышеуказанной стадии D, с использованием в качестве субстрата продукта, полученного на стадии D, и продолжением реакции при перемешивании в течение 23 ч. Температура плавления: 129-131 С. Массспектр: (DIС/NH3): m/z = 418 [M+NH4]+. Пример 2. 4-[(5R,5 аS,8 аR,9R)-9-Гидрокси 8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. Триэтиламин, 0,55 ммоля, и 0,37 ммоля бензилхлорформиата добавляют последовательно при 0 С и в атмосфере аргона к раствору 0,25 ммоля соединения примера 1 в 10 мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывают водой. Органическую фазу затем сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 60/40) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавле 004440[M+NH4]+. Пример 3. 4-5R,5aS,8aR,9R)-9-[(4-Фторанилино)карбонил]окси-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. В атмосфере аргона к раствору 0,19 ммоля соединения примера 2 в 10 мл безводного дихлорметана здесь добавляют 0,038 ммоля 4 диметиламинопиридина и 0,38 ммоля 2,6 лутидина и затем по каплям 0,27 ммоля 4 фторфенилизоцианата. После взаимодействия реакционной смеси в течение 22 ч к ней добавляют 0,15 ммоля 2,6-лутидина и 0,095 ммоля 4 фторфенилизоцианата. После взаимодействия в течение 21 ч реакционную смесь гидролизуют и органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 3/1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 202-204 С. Масс-спектр (DIС/NН 3): m/z = 689 [M+NH4]+. Пример 4. (5R,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5 ил-4-фторфенилкарбамат. 50 мг 5% Pd/C добавляют к раствору 0,1 ммоля соединения примера 3 в 8 мл этилацетата. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при атмосферном давлении. После перемешивания в течение 1 ч катализатор отфильтровывают на цеолите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат,2/1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 171-176 С. Масс-спектр (DIC/NH3): m/z = 555 [M+NH4]+. Пример 5. (5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-(бензилокси)карбонил]окси-3,5-диметоксифенил-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил-4-нитрофенилкарбонат. К раствору 3,23 ммоля 4-нитрофенилхлорформиата в 30 мл безводного дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 3,61 ммоля пиридина и затем по каплям 0,95 ммоля соединения примера 3, разбавленного 10 мл дихлорметана. После выдерживания 1 ч и 15 мин при температуре окружающей среды, реакционную смесь гидролизуют. После экстракции дихлорметаном органические фазы промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 3/1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 125-130 С. Масс-спектр (FAB+): m/z = 698 [М-Н]+. Пример 6. 4-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-(2-(диметиламино)этил](метил)амино]карбонилокси)-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-2,6 диметоксифенилбензилкарбонат. К раствору 0,15 ммоля соединения примера 5 в 3 мл безводного дихлорметана добавляют последовательно 0,225 ммоля N,N,N'-триметилэтилендиамина и 0,225 ммоля триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин реакционную смесь гидролизуют. Органическую фазу затем промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол, 96/4) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Температура плавления: 102-104 С. Масс-спектр (DIC/NH3): m/z = 663[М+Н]+. Пример 7. (5R,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5 ил-2-(диметиламино)этил(метил)карбамат. Соединение примера 6 подвергают таким же рабочим условиям, как условия, описанные в примере 4, что позволяет получить ожидаемый продукт. Температура плавления: 133-135 С. Масс-спектр высокого разрешения (FAB+): m/z(измеренный) = 529,2180 [М+Н]+, m/z (вычисленный) = 529,2186 [М+Н]+. Пример 8. 4-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-[([2(Диметиламино)этил]аминокарбонил)окси]-8 оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 6, с использованием в качестве субстрата продукта примера 5 и в качестве реагента N,Nдиметилэтилендиамин. Температура плавления: 113-116 С. Масс-спектр высокого разрешения(FAB+): m/z (измеренный) = 649,2388 [М+Н]+,m/z (вычисленный) = 649,2397 [М+Н]+. Пример 9. (5R,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5 ил-2-(диметиламино)этилкарбамат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 4, с использованием в качестве субстрата соединения примера 8. Температура плавления: 140142 С. Масс-спектр высокого разрешения(FAB+): m/z (измеренный) = 515,2043 [М+Н]+,m/z (вычисленный) = 515,2030 [М+Н]+. Пример 10. 4-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-(3(Диметиламино)пропил](метил)амино]карбонилокси)-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-2,6 диметоксифенилбензилкарбонат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 6, с использованием в качестве субстрата продукта примера 5 и в качестве реагента N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина. Температура плавления: 124-126 С. Масс-спектр высокого разрешения (FAB+): m/z (измеренный) = 677,2725[M+NH4]+. Пример 11. (5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5 ил-3-(диметиламино)пропил(метил)карбамат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 4, с использованием в качестве субстрата соединения примера 10. Масс-спектр высокого разрешения (FAB+): m/z (измеренный) = 542,5781[M+NH4]+. Пример 12. 4-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-[([3(Диметиламино)пропил]аминокарбонил)окси]8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 6, с использованием в качестве субстрата продукта примера 5 и в качестве реагента N,N-диметил 1,3-пропандиамина. Температура плавления: 102-104 С. Масс-спектр высокого разрешения(FAB+): m/z (измеренный) = 663,2539 [М+Н]+,m/z (вычисленный) = 663,2554 [М+Н]+. Пример 13. (5R,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил-3-(диметиламино)пропилкарбамат. Продукт получают в соответствии с рабочими условиями, описанными в примере 4, с использованием в качестве субстрата соединения примера 12. Масс-спектр высокого разрешения (FAB+): m/z (измеренный) = 529,2180[М+Н]+, m/z (вычисленный) = 529,2186 [М+Н]+. Пример 14. (5S,5 аR,8 аS,9R)-5-Амино-9-(4 гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол 6(5 аН)-он. Стадия 1. (5S,5aR,8aS,9R)-5-Азидо-9-(4 гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол 6(5 аН)-он. Трифторуксусную кислоту, 10,4 ммоля,добавляют по каплям к раствору 8 ммолей соединения примера 1 и 40 ммолей азида натрия в 16 мл хлороформа. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин к ней добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой,сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат, 92/8) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия 2. (5S,5aR,8aS,9R)-5-Амино-9-(4 гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол 6(5 аН)-он. К раствору 7 ммолей соединения, полученого на стадии 1, в 160 мл этилацетата добавляют 0,6 г 10% Pd/C. Реакционную смесь затем 17 перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч и затем фильтруют через цеолит. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат, 90/10), что дает возможность выделить ожидаемый продукт. Пример 15. 4-(5R,5aS,8aR,9S)-9-[(4-Фтopбeнзoил)aминo]-8-oкco-5,5a,6,8,-8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5 ил-2,6-диметоксифенил-4-фторбензоат. Триэтиламин, 1,65 ммоля, и затем 1,70 ммоля хлорангидрида парафторбензойной кислоты добавляют к раствору 0,75 ммоля соединения, полученного в примере 14, в 12 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и воде. После декантации и экстракции дихлорме-таном органическую фазу сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/ацетон, 95/5) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Пример 16. N-[(5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-4-нитробензамид. Стадия 1. (5S,5aR,8aS,9R)-5-Амино-9-[4[трет-бутил(диметил)силил]окси-3,5-диметоксифенил]-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-6(5 аН)-он. Раствор 7,4 ммоля соединения примера 14,58,8 ммоля имидазола и 13 ммоля третбутилдиметилсилилхлорида в 225 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды. После реакции в течение 17 ч смесь выливают в смесь воды и простого эфира. После экстракции простым эфиром объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем перекристаллизовывают из смеси гептан/бензол, что дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия 2. N-[(5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-4-нитробензамид. 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан, 0,4 ммоля и затем 0,78 ммоля паранитробензойной кислоты добавляют к раствору 0,6 ммоля соединения,полученного на стадии 1, в 10 мл безводного дихлорметана. После выдерживания в течение 7 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривают и остаток хроматографируют. Выделенный продукт затем растворяют в 50 мл метанола и добавляют смолу Dowex 50 Х 2-200. После перемешивания в течение 15 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, что дает возможность выделить ожидаемый продукт. 18 Пример 17: 4-(5R,5 аS,8 аR,9S)-9-[(Метилсульфонил)амино]-8-оксо-5,5 а,6,8,-8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5 ил-2,6-диметоксифенилметансульфонат. Методика такая, как в примере 15, с использованием хлорангидрида метансульфоновой кислоты в качестве реагента. Пример 18. N-(5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид. Методика такая, как в примере 16, с использованием хлорангидрида 4-метансульфонилбензолсульфоновой кислоты в качестве реагента. Пример 19. N-[(5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9 гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]-2-тиофенсульфонамид. Методика такая, как в примере 16, с использованием хлорангидрида 2-тиофенсульфоновой кислоты в качестве реагента. Пример 20. (5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-5-пропил-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол 6(5 аН)-он. Стадия 1. 4-[(5R,5 аS,8 аS,9S)-8-Оксо-9 пропенил-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5-ил]-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. К раствору 7,95 ммоля соединения примера 2 в 80 мл безводного дихлорметана добавляют 32,6 ммоля триметилаллилсилана и затем 21,5 ммоля эфирата трифторида бора. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 0 С и затем в течение 30 мин при температуре окружающей среды к ней добавляют 32,7 ммоля пиридина. После обработки разбавленной хлористо-водородной кислотой и затем промывания водой органическую фазу декантируют и затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/ацетон, 96/4) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия 2. (5S,5 аR,8 аS,9R)-9-(4-Гидрокси 3,5-диметоксифенил)-5-пропил-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол 6(5 аН)-он. Методика такая, как в примере 4, с использованием в качестве субстрата продукта, полученного в указанной выше стадии 1. Пример 21. (5R,5aS,8aS,9R)-5-(2,3-Дигидроксипропил)-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто 19 К раствору 1,92 ммоля соединения, полученного на стадии 1 примера 20, и 1,92 ммоля оксида N-метилморфолина в 15 мл безводного ацетона добавляют 0,17 ммоля тетраоксида осмия. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при температуре окружающей среды в реакционную смесь выливают смесь льда и насыщенного водного раствора бисульфита натрия. После перемешивания в течение 1 ч смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1 н. хлористо-водородной кислотой и затем водой, а затем сушат,фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия 2. (5R,5 аS,8 аS,9R)-5-(2,3-дигидроксипропил)-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8a,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-6(5 аН)-он. Методика такая, как в примере 4, с использованием в качестве субстрата продукта, полученного в указанной выше стадии 1. Пример 22. (5R,5aR,8aS,9R)-5-[(2S,6R,8R)8-Амино-2-метилгексагидропирано[3,2-d][1,3] диоксин-6-ил]окси-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-6(5 аН)-он. Стадия 1. 4-5R,5 аS,8 аR,9R)-9-[(2S,6R,8R)8-Азидо-2-метилгексагидропирано[3,2-d][1,3] диоксин-6-ил]окси-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]-диоксол-5 ил)-2,6-диметоксифенилбензилкарбонат. Молекулярное сито 4 в форме порошка,2 г, и 2,8 ммоля триметилсилилтрифторметансульфоната добавляют к охлажденному до-35 С раствору 1,64 ммоля соединения примера 2 и 1,64 ммоля (трет-бутилдиметилсилил)-3 азидо-2,3-дидеокси-4,6-0-этилиденD-рибогексапиранозида в 20 мл безводного дихлорметана. Через 12 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и затем промывают цитратным буфером, рН 5, и водой. После экстракции органические фазы сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 2/1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Стадия 2. (5R,5aR,8aS,9R)-5-[(2S,6R,8R)8-Амино-2-метилгексагидропирано[3,2-d][1,3] диоксин-6-ил]окси-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-5,8,8 а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3-d][1,3]диоксол-6(5 аН)-он. Методика такая, как в примере 4, с использованием в качестве субстрата продукта, полученного в вышеуказанной стадии 1. Пример 23. 4-5R,5aS,8aR,9R)-9-[(4 фторанилино)карбонил]окси-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)-2,6-диметоксифенил-4-нитрофенилкарбонат. К раствору 0,83 ммоля паранитрофенилхлорформиата в 20 мл безводного дихлорметана 20 добавляют 1,07 ммоля пиридина и затем по каплям раствор 0,59 ммоля соединения примера 4 в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гидролизуют добавлением насыщенного водного раствораNaHCO3 и затем экстрагируют, органические фазы промывают, нейтрализуют, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 3/1) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Пример 24. 4-5R,5 аS,8 аR,9R)-9-[(4 Фторанилино)карбонил]окси-8-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)-2,6-диметоксифенил-4-пиперидинил-1-пиперидинкарбоксилат. К раствору 0,56 ммоля соединения примера 23 в 20 мл безводного дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 0,87 ммоля триэтиламина и 0,87 ммоля 4-пиперидинопиперидина. Через 2 ч к реакционной смеси добавляют 20 мл воды. После экстракции дихлорметаном, промывания, сушки, фильтрования и концентрирования органических фаз при пониженном давлении хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол, 95/5) дает возможность выделить ожидаемый продукт. Фармакологическое изучение соединения изобретения Пример 25. Активность in vitro. Используют in vitro мышиный лейкозL1210 и карциному ободочной кишки человека НТ-29. Клетки культивируют в полной культуральной среде RPMI 1640, включающей в себя 10% фетальную бычью сыворотку, 2 мМ глутамин, 50 единиц/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ HEPES, рН 7,4. Клетки распределяют по микропланшетам и подвергают воздействию цитотоксичных соединений в течение четырех удвоенных периодов, то есть 48 ч (L1210) или 96 ч (НТ-29). Число жизнеспособных клеток затем подсчитывают колориметрическим анализом, The Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47,936-942 (1987. Результаты выражают как IC50,цитотоксическую концентрацию, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%. В этом испытании соединение примера 4 имеет IC50 88 нМ. Пример 26. Действие на клеточный цикл. Клетки L1210 инкубируют в течение 21 ч при 37 С в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Клетки затем фиксируют с использованием 70% этанола(об./об.), два раза промывают в PBS (физиологический раствор с фосфатным буфером) и инкубируют в течение 30 мин при 20 С в PBS,который содержит 100 мкг/мл РНК-азы и 50 мкг/мл иодида пропидия. Результаты выражают как процент клеток, которые аккумулировались в фазе G2+M через 21 ч, по сравнению с кон 21 тролем (контроль: 20%). Соединение примера 9 индуцирует 75% аккумулирование клеток в фазеR представляет группу формулы (i) где Х и Y могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет группу, выбранную из водорода, гидрокси и амино, W представляет атом водорода, линейную или разветвленную(ii) где А представляет одинарную связь или линейную или разветвленную (C1-С 6)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами,G представляет группу, выбранную из водорода, -OR2, -NR3R4, -NR2-C(O)-T2, -O-С(O)-O-Т 2,-O-С(O)-NR2-Т 2 и -NR2-SO2-T3, гдеR2 представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо от другого представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, Т 2 представляет группу, выбранную из водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, арила, арил(С 1 С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, или Т 2 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь, причем указанная цепь замещена одним или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено здесь ранее, Т 3 представляет группу, выбранную из линейного или разветвленного (C1-С 20)алкила, арила, арил(С 1 С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероарила, гетероарил(С 1-С 6)алкила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, R1 представляет группу, выбранную из водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, арилкарбонила, арил(С 1-С 6)алкилкарбонила, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, 004440 22 гетероциклоалкилкарбонила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфонила, арилоксикарбонила и арил(С 1-С 6)алкоксикарбонила, где алкоксильная часть может быть линейной или разветвленной,их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где"арил" означает фенильную, бифенильную,нафтильную, дигидронафтильную, тетрагидронафтильную, инденильную или инданильную группу, причем каждая из этих групп, необязательно, имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного(С 1-С 6)алкокси, циано, нитро, амино, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкиламино, ди-(C1 С 6)алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилсульфонила, линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкилсульфониламино, карбокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила,арилоксикарбонила, арил(С 1-С 6)алкоксикарбонила, где алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной, линейного или разветвленного (С 1-С 6)гидроксиалкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)тригалогеналкила, метилендиокси, этилендиокси, морфолинила, пиперидила, пиперазинила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкилкарбонилокси и линейного или разветвленного (C1-С 6)алкилкарбонила,"гетероарил" означает ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атома и содержащую один гетероатом, выбранный из кислорода или серы, причем,возможно, что указанный гетероарил необязательно замещен такими же заместителями, как заместители, описанные в случае для арильной группы,"гетероциклоалкил" следует понимать как моноциклическую или бициклическую группу,которая является насыщенной или ненасыщенной, но неароматического характера, которая содержит от 3 до 10 атомов углерода и которая содержит один или два одинаковых или разных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного(С 1-С 6)тригалогеналкила, гидрокси, линейного или разветвленного (С 1-С 6)гидроксиалкила,амино, линейного или разветвленного (С 1-С 6) алкиламино, ди-(С 1-С 6)алкиламино, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, пиперидила, пиперазинила и морфолинила,при условии, что R1 не может быть метильной группой, когда R представляет группу-A-G, где А представляет одинарную связь и G представляет атом водорода. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет группу, выбранную из водорода, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкоксикарбонила арилоксикарбонила и арил-(С 1-С 6)алкоксикарбонила, где алкоксигруппа может быт линейной или разветвленной, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2,отличающиеся тем, что R1 представляет атом водорода, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы(I) по п.1, отличающиеся тем, что R представляет группу формулы (i), как определено для формулы (I), где Х представляет аминогруппу и Y представляет гидроксигруппу, или Х и Y одинаковые и каждый из них представляет гидроксигруппу, или Х представляет атом водорода и Y представляет аминогруппу, иW представляет метильную группу,их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.1 или 4,отличающиеся тем, что R представляет группу формулы (i), такую как их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R представляет группу формулы (ii), как определено для формулы (I), где А представляет одинарную связь и-NR2-SO2-T3, где Т 2, Т 3, R3 и R4 такие, как определено для формулы (I), их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по п.1 или 6,отличающиеся тем, что R представляет группу формулы (ii), как определено для формулы (I),где А представляет одинарную связь иG представляет группу -O-C(O)-NR2-T2,где R2 и Т 2 такие, как определено для формулы(I), и в выгодных случаях R2 представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкильную группу и Т 2 представляет необязательно замещенную арильную группу или 24 линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиленовую цепь, замещенную группой -NR3R4, где R3 иR4 такие, как определено для формулы (I),их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) по п.1 или 6,отличающиеся тем, что R представляет группу формулы (ii), как определено для формулы (I),где А представляет одинарную связь иG представляет группу -NR2-SO2-T3, где R2 и Т 3 такие, как определено для формулы (I), и в выгодных случаях R2 представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6) алкильную группу и Т 3 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,арил или гетероарил, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющие собой 9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-3-(диметиламино)пропилкарбамат,их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой(5R,5 аS,8 аR,9R)-9-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-6-оксо-5,5 а,6,8,8 а,9-гексагидрофуро[3',4':6,7]нафто[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил-3(диметиламино)пропилкарбамат. 11. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что в качестве исходного материала здесь используют соединение формулы (II) гидроксильные функциональные группы которого защищены силильной защитной группой,обычно используемой в органической химии, в соответствии с рабочими условиями, обычными в органическом синтезе, для получения соединений формулы III где Е представляет силильную защитную группу; соединение формулы (III) обрабатывают восстанавливающим агентом, получая соединение формулы (IV) где Е такой, как определено здесь ранее,соединение формулы (IV) подвергают реакции в основной среде в присутствии перрутената тетрапропиламмония, получая соединения формулы (V) где Е такой, как определено здесь ранее,соединение формулы (V) обрабатывают в течение нескольких часов фторидом тетрабутиламмония, получая соединения формулы (I/a),частный случай соединений формулы (I) соединение формулы (I/a) подвергают в основных условиях реакции с соединением формулы (VII):(VII) где R'1 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, арилкарбонил,арил(С 1-С 6)алкилкарбонил, где алкильная часть может быть линейной или разветвленной, гетероциклоалкилкарбонил, линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, apил(C1-С 6)алкоксикарбонил, где алкоксигруппа может быть линейной или разветвленной, линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкилсульфонил, и Х представляет атом водорода или атом галогена, получая соединения формулы (I/b), частный случай соединений формулы где R'1 такой, как определено здесь ранее,причем совокупность соединений формул(I/a) и (I/b) составляет соединения формулы (I/с) где R1 такой, как определено для формулы (I),соединение формулы (I/с) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) где X, Y и W такие, как определено для формулы (I) и SiG представляет силильную защитную группу, обычно используемую в химии сахаров,в присутствии эфирата трифторида бора, получая соединения формулы (I/d), частный случай соединений формулы (I) где R1, R'2, T2 и М 1 такие, как определено здесь ранее, или с азидом натрия с образованием соединений формулы (ХIа) где X, Y, W и R1 такие, как определено для формулы (I),или в присутствии основания, с соединением формулы (IX) где Hal представляет атом галогена, М 1 представляет атом кислорода и G2 представляет группу Т 2 или -O-Т 2, где Т 2 такой, как определено для формулы (I),получая соединения формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I) где R1 такой, как определено для формулы (I), и М 1 и G2 такие, как определено здесь ранее,или с соединением формулы (X):M1=C=N-T2,(X) где M1 такой, как определено здесь выше, и Т 2 такой, как определено для формулы (I), получая соединения формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I) где R1, М 1 и Т 2 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (I/f) можно подвергнуть воздействию соединения формулы (XI):(XI) где Hal представляет атом галогена и R'2 имеет такие же значения, как R2 в формуле (I), за исключением атома водорода,для получения соединений формулы (I/g),частный случай соединений формулы (I): где R1 такой, как определено здесь ранее,азидную функциональную группу соединений формулы (ХIа) восстанавливают в функциональную первичную аминогруппу и затем соединения подвергают взаимодействию либо с соединением формулы (IX), как определено здесь ранее, для получения соединений формулы (I/i), частный случай соединений формулы (I) где R1, M1 и G2 такие, как определено здесь ранее, атом азота соединений формулы (I/i) можно легко функционализировать в соответствии с условиями, общепринятыми в органическом синтезе, обработкой в основной среде соединением формулы (XI), как определено здесь ранее,либо с соединением формулы (XII)Cl-SO2-Т 3,(XII) где Т 3 имеет такое же определение, как для формулы (I), с образованием соединений формулы (I/j), частный случай соединений формулы где R1 и Т 3 такие, как определено здесь ранее,или с газообразным хлористым водородом или бромистым водородом, получая соединения формулы (XIV) где Hal представляет атом хлора или брома и R1 такой, как определено для формулы (I),соединения формулы (XIV) обрабатывают в основной среде соединением формулыHN(R4)-R3,(XVbis) в этих формулах R3 и R4 такие, как определено для формулы (I), получая соединение формулы(I/m), частный случай соединений формулы (I) где R1, R2, R3, R4 и G4 тaкиe, как определено здесь ранее, или подвергают реакции в присутствии эфирата трифторида бора с соединением формулы (XVI): Ме 3Si-А 1-СН=СН 2,(XVI) где А 1 представляет линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкиленовую цепь, получая соединения формулы (I/n), частный случай соединений формулы (I): где R1 и A1 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (I/n) обрабатывают тетраоксидом осмия в присутствии оксида Nметилморфолина и затем окисляют действием тетраацетата свинца, получая соединения формулы (XVII) где А 1 и R1 такие, как определено здесь ранее,соединения формулы (XVII) затем легко обра 30 батывают общепринятыми способами восстановления, окисления или электрофильного или нуклеофильного присоединения, которые хорошо известны специалисту в области органического синтеза, чтобы получить соединения формулы (I/о), частный случай соединений формулы (I) где R1 такой, как определено здесь ранее, G имеет такое же определение, как для формулы(I), и А 2 имеет такие же значения, как А в формуле (I), за исключением определения одинарной связи, причем соединения от (I/a) до (I/о),составляющие в совокупности соединения формулы (I) данного изобретения, очищают, если необходимо, в соответствии с общепринятой методикой очистки, их можно разделить, если желательно, на их разные изомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения и,необязательно, превращают в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Соединение формулы где Z означает азидогруппу, хлор или бром,группу A1CHO, где А 1 означает линейную или разветвленную (С 1-С 5)алкиленовую цепь, a R1 имеет вышеуказанные значения, в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения соединений формулы (I). 13. Фармацевтическая композиция, включающая в себя в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-10 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. 14. Фармацевтическая композиция по п.13 для использования в качестве лекарственного средства, включающая в себя по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.110, для использования при лечении ракового заболевания.