Способ ингибирования резорбции костей

004544 Перекрестная ссылка на другие изобретения Данное изобретение относится к заявке США 09/060419, зарегистрированной 15 апреля 1998 г., и предварительным заявкам США 60/053535, зарегистрированной 23 июля 1997 г., и 60/053351, зарегистрированной 22 июля 1997 г., содержание которых включено в данную заявку путем цитирования. Область изобретения Данное изобретение относится к оральным методам ингибирования резорбции костей у млекопитающих, при этом частота и вероятность возникновения побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта уменьшается. Изобретение предусматривает оральное введение в организм млекопитающего, в случае необходимости, фармацевтически эффективного количества бисфосфоната, в форме единичной дозы, где введение осуществляется по непрерывной схеме, имеющей интервал между приемами лекарственного средства одну неделю. Предпосылки изобретения Ряд заболеваний человека и других млекопитающих обусловлен или сопровождается аномальной резорбцией костной ткани. Этот ряд включает, но не ограничивается, следующие заболевания: остеопороз, болезнь Паджета, перипротезный остеолизис, а также гиперкальцемия злокачественных новообразований. Наиболее распространенным из этих заболеваний является остеопороз, проявления которого чаще всего отмечаются у женщин в постклимактеральном периоде. Остеопороз является системным заболеванием скелета, которое характеризуется снижением массы и ухудшением микроархитектоники костной ткани, что ведет к увеличению ломкости и большей вероятности переломов костей. Поскольку остеопороз, как и другие заболевания, связанные с потерей костной ткани, является хроническим, считается, что соответствующая терапия, как правило, представляет собой длительное лечение. Многоядерные клетки, которые называются остеокластами, несут ответственность за потерю костной ткани в ходе процесса, известного под названием резорбции костной ткани. Хорошо известно, что бисфосфонаты являются селективными ингибиторами остеокластной резорбции костной ткани, что делает эти вещества важным терапевтическим средством при лечении и профилактике различных локализованных и генерализованных костных заболеваний, вызванных или связанных с нарушением резорбции костной ткани. См. Н. Fleish, Bisphosphonates In Bone Disease, From the Laboratory To The Patient,2nd Edition, Parthenon Publishing (1995), которая полностью включена в данное изобретение путем цитирования. В настоящее время существует огромное количество данных преклинических и клинических исследований эффективного бисфосфоната - алендроната. Имеются данные о том, что другие бисфосфонаты,такие как ризедронат, тилудронат, ибандронат и золедронат имеют много общих свойств с алендронатом, в том числе и высокую эффективность в качестве ингибиторов остеокластной резорбции костной ткани. Известный ранее бисфосфонат, этидронат, также ингибирует костную резорбцию. Однако в отличие от большинства высокоэффективных бисфосфонатов, этидронат в клинических дозах нарушает процесс минерализации, что может вести к остеомаляции - процессу, в результате которого снижается степень минерализации костной ткани. См. Воусе, B.F., Fogelman I., Ralston S. et al. (1984) Lancet 1(8381),pp. 821-824 (1984) и Gibbs, C.J., Aaron J.E., Peacock, M. (1986) Br. Med. J. 292, pp. 1227-1229 (1986), обе работы полностью включены в данную заявку путем цитирования. Несмотря на терапевтические преимущества, бисфосфонаты плохо всасываются из желудочнокишечного тракта. См. B.J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int.Suppl. 3:S13-16 (1993) и B.J. Getrz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical PharmacologyTherapeutics, vol. 58, number 3, pp. 288-298 (September 1995), которые полностью включены в данную заявку путем цитирования. Для решения проблемы биодоступности применялось внутривенное введение препарата. Однако внутривенное введение является дорогим и неудобным, особенно в тех случаях,когда необходимо неоднократное внутривенное введение в течение нескольких часов. При оральном введении бисфосфонатов необходимы высокие дозы для компенсации их низкой биологической доступности из желудочно-кишечного тракта. Для компенсации низкой биодоступности больному обычно рекомендуют принимать данный бисфосфонат на пустой желудок и потом не принимать пищу в течение как минимум 30 мин. Многие больные находят такое голодание неудобным. Более того, оральное применение препарата связано с побочными эффектами, особенно со стороны пищевода. См. Fleisch, Id. Вероятно, эти эффекты связаны с раздражающим действием бисфосфонатов на пищевод,и представляют собой проблему, которая усугубляется рефлюксом кислоты из желудка. Например, применение бисфосфонатного препарата патидроната сопровождается развитием язв пищевода. См. E.G.Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastroin-testinal Tolerability, Osteoporosis International, 4:320-322 (1994), которая полностью включена в данную заявку путем цитирования. Хотя и не так часто, но применение алендроната также связано с воспалением пищевода и/или его изъязвлением. См. Р.С. De Groen et al., Esophagitis Associated. With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine,vol. 335, no. 124, pp. 1016-1021 (1996), D.O. Castell, Pill Esophagitis - The Case of Alendronate, New EnglandJournal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1058-1059 (1996) и U.A. Liberman et al., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, 1069-1070 (1996), которые полностью включены в данную заявку путем цитирования. Было показано, что выраженность побочных эффектов со сто-1 004544 роны желудочно-кишечного тракта возрастает при увеличении дозы бисфосфонатов. См. С.Н. Chestnut etMass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, vol. 99, pp. 144-152 (August, 1995), которая полностью включена в данную заявку путем цитирования. Оказалось также, что побочные эффекты со стороны пищевода чаще встречаются у больных, которые принимают данный препарат с недостаточным количеством воды и лежат в течение короткого промежутка времени после приема, что увеличивает вероятность эзофагального рефлюкса. Используемые в настоящее время методы лечения с применением бисфосфонатов можно разделить на две категории: (1) непрерывное ежедневное применение препаратов и (2) циклическая схема лечения с перерывами. Как правило, при постоянном ежедневном лечении применяются относительно низкие дозы бисфосфонатного препарата с целью достижения желательной кумулятивной терапевтической дозы за курс лечения. Однако потенциальным недостатком непрерывного ежедневного применения является развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта из-за повторного, постоянного, аддитивного раздражения желудочно-кишечного тракта. Кроме того, поскольку бисфосфонаты следует принимать на пустой желудок и затем не принимать пищу и сохранять вертикальное положение в течение 30 мин, многие больные рассматривают ежедневный прием препарата как дополнительную нагрузку. Данные факторы могут вступать в противоречие с необходимостью лечения, в серьезных случаях являются причиной прекращения лечения. Циклические схемы лечения были разработаны в связи с тем, что некоторые бисфосфонаты, такие как этидронат, при ежедневном применении в течение более нескольких дней проявляют следующий недостаток: они снижают степень минерализации костей, т.е. остеомаляцию. В патенте США 4761406,Flora et al., выданном 2 августа 1988 г., который полностью включен в данную заявку путем цитирования, описана циклическая схема, которая была разработана с тем, чтобы свести к минимуму снижение степени минерализации, но при этом обеспечить терапевтический антирезорбтивный эффект. Как правило, циклические схемы отличаются от непрерывных тем, что включают в себя периоды, в течение которых бисфосфонаты назначаются, и периоды, в течение которых их не назначают, в это время системный уровень бисфосфонатов возвращается к исходному значению. Оказалось, однако, что циклические схемы, относительно непрерывных, имеют более низкую терапевтическую антирезорбтивную эффективность. Данные, полученные при использовании ризедроната, говорят о том, что циклическая дозировка на самом деле менее эффективна, чем ежедневная непрерывная дозировка в плане максимального антирезорбтивного эффекта. См. Mortensen, et al., Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss ByRisedronate, Journal of Bone and Mineral Research, vol. 10, supp. 1, p. s.l40 (1995), которая полностью включена в данную заявку путем цитирования. Более того, циклические схемы не исключают и не уменьшают побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, так как препарат обычно назначается несколько раз в течение суток. Кроме того, циклические схемы громоздки, часто не соблюдаются пациентами и, следовательно, их эффективность вызывает сомнение. В патенте США 5366965, Strein, выданном 22 ноября 1994 г., который полностью включен в данную заявку путем цитирования, сделана попытка решить проблему серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта путем введения бисфосфонатного препарата орально, подкожно или внутривенно, используя прерывистую схему с периодами ингибирования костной резорбции и периодами, когда лечение не применяется. Однако недостатком такой схемы является то, что лечение является непостоянным и нерегулярным, при этом перерывы могут длиться от 20 до 120 дней. Заявка РСТWO 95/30421, Goodship et al., опубликованная 16 ноября 1995 г., которая полностью включена в данную заявку путем цитирования, описывает методы профилактики ослабления и отделения протеза с использованием различных бисфосфонатных препаратов. Однако в данной заявке не рассматриваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а также применение более высоких и повторных доз. Как видно из приведенных выше данных, как ежедневное, так и циклическое применение бисфосфонатов имеет недостатки, в связи с чем имеется необходимость разработки таких схем лечения, при помощи которых эти недостатки можно было бы преодолеть. В данном изобретении обнаружено, что нежелательные побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта, которые могут быть связаны с ежедневным или циклическим приемом бисфосфонатов, могут быть уменьшены путем введения относительно высокой единичной дозы бисфосфонатов по непрерывной схеме, имеющей интервал между приемами лекарственного средства одну неделю. Другими словами, обнаружено, что введение в высокой относительной дозе бисфосфоната при низкой относительной частоте приема вызывает менее выраженные побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта, особенно пищевода, чем низкая относительная доза при высокой относительной частоте введения. Данный результат вызывает удивление в плане концепции, предполагающей, что степень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает с увеличением дозы бисфосфоната. Преимущества такой методики введения препарата, описанной в данном изобретении, особенно очевидны при лечении больных, которые страдают или подвержены желудочно-кишечному рефлюксу (ЖКР), эзофагиту, диспепсии (изжоге) или аналогичным расстройствам. У таких пациентов обыч-2 004544 ная бисфосфонатная терапия могла бы потенциально усиливать или стимулировать указанные выше желудочно-кишечные расстройства. С точки зрения пациента, методы, описанные в данном изобретении, были бы более удобны по сравнению с циклической и непрерывной схемами. Больные реже испытывают неудобство, принимая лекарство на пустой желудок с последующим голоданием в течение как минимум 30 мин. Больному также не придется следить за соблюдением сложной схемы приема лекарства. Вероятно, что методы, предложенные в данном изобретении, имеют преимущество в том плане, что обеспечивают лучшее выполнение схемы лечения пациентом, что, в свою очередь, оборачивается более высокой терапевтической эффективностью. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение предусматривает введение бисфосфоната, выбираемого из фармацевтически приемлемой соли алендроновой кислоты для ингибирования резорбции костей у млекопитающих, в случае необходимости, при этом сводятся к минимуму частота и вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Изобретение предусматривает оральный прием фармацевтически эффективного количества бисфосфоната млекопитающим по непрерывной схеме, имеющей интервал между введениями одну неделю, при этом вышеозначенная схема соблюдается до достижения терапевтического эффекта при лечении указанного млекопитающего. Данное изобретение может применяться для лечения аномальной резорбции костной ткани в организме млекопитающего в случае необходимости такого лечения. Данное изобретение может применяться для профилактики аномальной костной резорбции в организме млекопитающего в случае необходимости такой профилактики. Данное изобретение может применяться для лечения людей. Данное изобретение может применяться при лечении людей, страдающих или обладающих повышенной восприимчивостью к желудочно-кишечным заболеваниям. Данное изобретение может применяться для лечения и профилактики остеопороза у млекопитающих. Данное изобретение может применяться для лечения и профилактики остеопороза у человека. Данное изобретение касается методов ингибирования резорбции костей, лечения или профилактики аномальной резорбции костной ткани у людей и включает в себя введение фармацевтически приемлемой соли алендроновой кислоты из расчета веса приблизительно 70 мг активной алендроновой кислоты. Все процентные комбинации и соотношения, используемые в данном изобретении, рассчитаны по весу. Данное изобретение может охватывать, состоять или включать в себя необходимые и оптимальные ингредиенты, компоненты и методы, описанные в данной заявке. Краткое описание фигур Фиг. 1 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили сразу после последней инфузии 50 мл искусственного желудочного сока; проведено 5 инфузий в течение 5 дней; фиг. 2 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили сразу после последней инфузий 50 мл 0,20 мг/мл алендроната в искусственном желудочном соке; проведено 5 инфузий в течение 5 дней; фиг. 3 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 24 ч после однократной инфузий 50 мл 0,80 мг/мл алендроната в искусственном желудочном соке; фиг. 4 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 7 дней после однократной инфузии 50 мл 0,80 мг/мл алендроната в искусственном желудочном соке; фиг. 5 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 7 дней после последней из 4 инфузий 50 мл 0,80 мг/мл алендроната в искусственном желудочном соке раз в неделю, т.е. с интервалом 7 дней; фиг. 6 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 4 дня после последней из 8 инфузий 50 мл 0,40 мг/мл алендроната в искусственном желудочном соке 2 раза в неделю, т.е. каждые 3-4 дня; фиг. 7 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 4 дня после последней из 5 инфузий 50 мл 0,20 мг/мл ризедроната в искусственном желудочном соке; препарат вводили ежедневно в течение 5 дней; фиг. 8 является микрофотографией (общее увеличение 270) тканей пищевода собаки (парафиновые срезы окрашены гематоксилин-эозином); собаку усыпили через 4 дня после последней из 5 инфузий 50 мл 4,0 мг/мл тилудроната в искусственном желудочном соке; препарат вводили ежедневно в течение 5 дней. Описание изобретения Данное изобретение относится к введению фармацевтически приемлемой соли алендроновой ки-3 004544 слоты для ингибирования резорбции костной ткани у млекопитающего, где указанное лекарственное средство предназначено для орального введения в единичной дозировочной форме, которая содержит количество фармацевтически приемлемой соли алендроновой кислоты из расчета веса приблизительно 70 мг активной алендроновой кислоты согласно непрерывной схеме, имеющей интервал между приемами лекарственного средства одну неделю. Как правило, непрерывная схема введения соблюдается до достижения желаемого терапевтического эффекта в организме данного млекопитающего. В данном изобретении используется более высокая единичная доза бисфосфоната при каждом введении, чем дозы использовавшиеся ранее, при этом благодаря предложенной схеме введения вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта сводится к минимуму. Более того, метод более удобен, поскольку недостатки, связанные с ежедневным введением препарата, минимальны. Лекарственные средства, описанные в изобретении, обычно используются при лечении млекопитающих, которым необходимо лечение бисфосфонатами. Предпочтительно млекопитающими являются люди, особенно пациенты, которым необходимо провести ингибирование резорбции костной ткани, такие как пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике аномальной резорбции костной ткани. Лекарственные средства, описанные в изобретении, особенно полезны при назначении бисфосфонатной терапии пациентам, которые страдают или имеют предрасположенность к заболеваниям верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, например ЖКР, эзофагит, диспепсия, язвы и т.д. У таких пациентов обычная бисфосфонатная терапия может усугубить или вызвать вышеупомянутые заболевания верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Термин "фармацевтически эффективное количество", который используется в данном изобретении,обозначает такое количество бисфосфонатного компонента, введение которого обеспечивает желаемый терапевтический эффект в соответствии с выбранной схемой лечения. Предпочтительным фармацевтически эффективным количеством бисфосфоната является такое количество, которое ингибирует резорбцию костной ткани. Термин "свести к минимуму частоту или вероятность побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта", который используется в данном изобретении, обозначает снижение, предупреждение или уменьшение частоты или вероятности нежелательных побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта, т.е. пищевода, желудка, кишечника и прямой кишки, особенно верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, т.е. пищевода и желудка. Нелимитирующие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваются ЖКР, эзофагит, диспепсию, язвы, раздражение и перфорацию пищевода, боль в животе и запор. Термин "аномальная резорбция костей", который используется в данном изобретении, обозначает лечение или профилактику резорбции костной ткани прямым или опосредованным изменением процесса формирования или активности остеокластов. Ингибирование резорбции костей относится к лечению или профилактике потери костной ткани,особенно к ингибированию потери существующей костной ткани в фазе минерализации и/или органического матрикса, путем прямого или опосредованного изменения процессов формирования остеокластов или их активности. Термины "непрерывная схема" или "непрерывная схема введения препарата", которые используются в данном изобретении, обозначают, что данная схема введения применяется до достижения желаемого терапевтического эффекта. Непрерывная или постоянная схема введения препарата отличается от циклической или прерывистой схемы. Термин "до достижения желаемого терапевтического эффекта", который используется в данном изобретении, обозначает, что бисфосфонат постоянно вводится согласно выбранной схеме до тех пор,пока требуемый клинический или медицинский эффект не будет наблюдаться исследователем при лечении определенного заболевания или состояния. При использовании методов лечения, предлагаемых в данном изобретении, бисфосфонат вводится постоянно до тех пор, пока желательные изменения массы или структуры костей не станут очевидными. В таких случаях, целью являются увеличение костной массы или замена аномальной костной структурой, более близкой к норме. При использовании профилактических методов, предлагаемых в данном изобретении, бисфосфонат постоянно вводится в течение необходимого периода времени, для предотвращения нежелательного состояния. В этом случае, наиболее часто преследуемой целью является поддержание плотности костей. Нелимитирующий разброс длительности периода, в течение которого вводится препарат, варьирует от приблизительно 2 недель до конца жизни млекопитающего. Для человека длительность периода, в течение которого вводится препарат,варьируется приблизительно от 2 недель до конца жизни пациента, предпочтительно приблизительно от 2 недель приблизительно до 20 лет, более предпочтительно приблизительно от 1 месяца до приблизительно 20 лет, более предпочтительно приблизительно от 6 месяцев до приблизительно 10 лет, еще более предпочтительно приблизительно от 1 года до приблизительно 10 лет. Методы данного изобретения Методы по изобретению лишены недостатков, которыми обладают используемые в настоящее вре-4 004544 мя методы лечения, которые могут вызвать или увеличить вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта или которые требуют громоздких, нерегулярных и сложных схем введения препарата. Данное изобретение предусматривает непрерывную схему введения препарата, в которой единичная доза бисфосфоната вводится регулярно. Схема "один раз в неделю" означает, что единичная доза бисфосфоната вводится раз в неделю, т.е. один раз в течение периода времени длительностью 7 дней предпочтительно в один и то же день недели. При использовании схемы "один раз в неделю" единичная доза, как правило, назначается одни раз приблизительно в 7 дней. Нелимитирующий пример схемы "раз в неделю" представляет собой введение единичной дозы бисфосфоната каждое воскресенье. Предпочтительно, чтобы единичная доза не вводилась два дня подряд, но схема "раз в неделю" может включать и схему введения, в которой единичные дозы назначаются в следующие друг за другом дни в пределах двух недельных интервалов. Методы и комбинации препаратов, описанные в данном изобретении, могут использоваться для ингибирования резорбции костей, а также для лечения и профилактики аномальной резорбции костной ткани и связанных с ней состояний. Такие состояния включают как генерализованную, так и локализованную потерю костной ткани. Формирование костей с аномальной структурой, что имеет место при болезни Паджета, может быть связано с аномальной резорбцией костной ткани. Термин "генерализованная потеря костной ткани" обозначает потерю костной ткани в нескольких отделах или во всем скелете. Термин "локализованная потеря костной ткани" обозначает потерю костной ткани в одном или, точнее,определенном отделе скелета. Генерализованная потеря костной ткани часто связана с остеопорозом. Чаще всего остеопороз отмечается у женщин в посклимактерическом периоде, когда синтез эстрогенов в организме значительно снижается. Однако остеопороз может индуцироваться стероидами и развиваться с возрастом и у мужчин. Причиной остеопороза может быть болезнь, например, ревматоидный артрит; он может также возникать в результате вторичных причин, например, при лечении глюкокортикоидами, иногда его причины неизвестны, например, в случае идиопатического остеопороза. В данном изобретении, предпочтительные методы включают в себя лечение или профилактику аномальной резорбции костей у людей в случае остеопороза. Локализованная потеря костной ткани происходит при периодонтите, переломах и в случае перипротезного остеолизиса (другими словами, костная резорбция протекает в области имплантата). Причиной генерализованной или локализованной потери костной ткани может быть недостаток движения, что имеет место у больных, прикованных к постели или инвалидной коляске или в случае растяжки или иммобилизации конечности в гипсовой повязке. Методы и составы, предлагаемые в данном изобретении, могут быть полезными при лечении и профилактике следующих болезней или состояний: остеопороз, в том числе и постклимактерический,стероид-индуцированный остеопороз, остеопороз у мужчин, остеопороз, вызванный другим заболеванием, идиопатический остеопороз; болезнь Паджета; аномальный ускоренный метаболизм костной ткани; периодонтальные заболевания; локализованная потеря костной ткани, ассоциированная с перипротезным остеолизисом; и переломы костей. Изобретение предназначено для того, чтобы исключить методы лечения и/или профилактики ослабления костных имплантов или их миграции у млекопитающих, как описано в РСТ заявке WO 95/30421, Goodship et al., опубликованной 16 ноября 1995 г., которая полностью включена в данное изобретение путем цитирования. Бисфосфонаты Бисфосфонаты соответствуют следующей общей формуле: Наиболее предпочтительным является вещество, в котором А представляет собой ОН, а X представлен 3-аминопропилом, таким образом, в результате получается 4-амино-1-гидроксибитилиден-1,1 бисфосфонат, т.е. алендронат. В данном изобретении также используются фармацевтически приемлемые соли и производные бисфосфонатов. Нелимитирующий пример таких солей включает таковые, выбранные из группы, состоящей из щелочного, щелочно-земельного металла, аммония, моно-, ди-, три- или тетра-С 1-С 30 алкилзамещенного аммония. Предпочтительными являются натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и аммонийные соли. Термин "фармацевтически приемлемый", который используется в данном изобретении, обозначает,что соли или производные бисфосфонатов имеют такие же общие фармакологические свойства, что и свободная кислотная форма, производными которой они являются, а также приемлемы с точки зрения токсичности.-5 004544 Из-за неоднозначной номенклатуры, которая используется в данной области исследования, ссылка на специфическое весовое или процентное содержание бисфосфонатного компонента в данном изобретении основывается на весовом соотношении активной кислоты, в противном случае это оговаривается особо. Например, фраза "приблизительно 70 г бисфосфоната, ингибирующего резорбцию костей, из группы, включающей алендронат, его фармацевтически приемлемые соли и их смеси по активности алендроновой кислоты" означает, что данное количество бисфосфоната рассчитывается, исходя из 70 г алендроновой кислоты. Пример бисфосфонатов, которые могут использоваться в данном изобретении, включает следующие вещества: алендроновая кислота, 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бис-фосфоновая кислота; алендронат (также известен под названием алендронат натрия или мононатрий тригидрат), мононатрий тригидрат 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; алендроновая кислота и алендронат описаны в патенте США 4922007 Kieczykowski, выданный 1 мая 1990 г. и 5019651 Kieczykowski, выданный 28 мая 1991 г.; оба патента полностью включены в данное изобретение путем цитирования. Предпочтительными являются следующие бисфосфонаты, выбранные из группы, состоящей из алендроната, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей. Наиболее предпочтителен мононатрий тригидрат алендронат. Фармацевтические составы Составы, применяемые в данном изобретении, включают в себя фармацевтически эффективное количество бисфосфоната. Данный бисфосфонат, как правило, назначается в сочетании с приемлемыми фармацевтическими растворителями, наполнителями или носителями, которые обозначаются в данной заявке как "материалы-носители", в лекарственной форме для орального приема, т.е. таблетки, капсулы,эликсиры, сиропы, растворимые составы, порошки и т.п., в соответствии с общепринятыми фармацевтическими подходами. Например, для орального введения в виде таблетки, капсулы или порошка, активный ингредиент может сочетаться с оральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, магний стеарат, маннит,сорбит, натрий кроскармелоза и т.п.; для орального введения в виде жидкой формы, например, эликсира или сиропа, шипучих растворимых составов, лекарственные компоненты для орального ведения должны сочетаться с любым нетоксичным, фармацевтически инертным носителем, таким как этанол, глицерин,вода и т.п. Более того, при желании или необходимости, соответствующие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, буферы, глазури и красители могут быть использованы. Подходящими связывающими веществами являются крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза,безводная лактоза, свободно сыпучая лактоза, бета-лактоза, а также кукурузные подсластители, натуральные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, гуаровая смола, трагакант или натрий альгинат,карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. В лекарственных формах могут использоваться следующие смазывающие вещества: натрий олеат, натрий стеарат, магний стеарат, натрий бензоат, натрий ацетат, натрий хлорид и т.п. Наиболее предпочтительной лекарственной формой являются таблетки алендроната мононатрий тригидрата, как описано в патенте США 5358941 Bechard etal., выданном 25 октября 1994 г., который полностью включен в данное изобретение путем цитирования. Вещества, которые используются в рамках данного изобретения, можно сочетать с растворимыми полимерами, которые используются в качестве носителей для направленной доставки. Такими полимерами являются поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксилпропилметакриламид и т.п. При еженедельном оральном приеме, единичная доза составляет приблизительно 70 мг соединения алендроната по весовой активности алендроновой кислоты. Нелимитирующие примеры составов для орального приема, включающие в себя алендронат и другие бисфосфонаты, приводятся ниже, в разделе "Примеры". Примеры В нижеследующих примерах приводятся описания и схемы лечения в рамках данного изобретения. Примеры даны исключительно с целью иллюстрации и не ограничивают область данного изобретения,поскольку на основании этих примеров возможны многочисленные вариации, не нарушающие сущность и объем данного изобретения. Пример 1. Способность вызывать раздражение пищевода. Способность вызвать раздражение пищевода (пищевод-раздражающий потенциал) изучали в модельных экспериментах на собаках. Сравнивали пищевод-раздражающие потенциалы следующих схем: плацебо (группа 1), однократная высокая доза алендроната мононатрий тригидрата (группа 2), низкая доза алендроната мононатрий тригидрата, которая вводилась ежедневно в течение пяти дней (группа 3 и 4), высокая доза алендроната мононатрий тригидрата, которая вводилась раз в неделю в течение 4 недель (группа 5), средняя доза алендроната мононатрий тригидрата, которая вводилась 2 раза в неделю в течение 4 недель (группа 6),низкая доза натрий ризедроната, которая вводилась ежедневно в течение пяти дней (группа 7) и низкая доза натрий тилудроната, которая вводилась ежедневно в течение 5 дней (группа 8).(1) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), т.е. контрольный раствор;(2) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), содержащий приблизительно 0,20 мг/мл алендроната мононатрий тригидрата по весовой активности алендроновой кислоты;(3) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), содержащий приблизительно 0,80 мг/мл алендроната мононатрий тригидрата по весовой активности алендроновой кислоты;(4) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), содержащий приблизительно 0,40 мг/мл алендроната мононатрий тригидрата по весовой активности алендроновой кислоты;(5) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), содержащий приблизительно 0,20 мг/мл ризедроната натрия по весовой активности ризедроновой кислоты;(6) искусственный желудочный сок (рН приблизительно 2), содержащий приблизительно 4,0 мг/мл тилудроната динатрия по весовой активности тилудроновой кислоты. Искусственный желудочный сок готовили, растворяя приблизительно 960 мг пепсина (L-585,228000B003, Fisher Chemical) приблизительно в 147 мл 0,90% (вес.%) NaCl (водный раствор), добавляя приблизительно 3 мл 1,0 М НСl (водный раствор) и доводя объем приблизительно до 300 мл деионизованной водой. Измеряли рН полученного раствора, и при необходимости доводили его значение приблизительно до 2 при помощи 1,0 М НСl (водный раствор) или 1,0 М NaOH (водный раствор). Животных, используемых в экспериментах, анестезировали и раствор (приблизительно 50 мл) инфузировали в пищевод в течение приблизительно 30 мин при помощи насоса для инфузий и резинового катетера. Проведены следующие эксперименты. Группа 1. Контроль (4 животных). Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока [раствор (1)] ежедневно в течение 5 дней. Животных усыпляли сразу после введения последней дозы. Группа 2. 4 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл желудочного сока, содержащего 0,20 мг/мл алендроната [раствор (2)] ежедневно в течение 5 дней. Животных усыпляли сразу же после введения последней дозы. Группа 3. 5 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 0,80 мг/мл алендроната [раствор (3)] однократно. Животных усыпляли приблизительно через 24 ч после введения дозы. Группа 4. 5 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 0,80 мг/мл алендроната [раствор (3)] однократно. Животных усыпляли через 7 дней после введения препарата. Группа 5. 6 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 0,80 мг/мл алендроната [раствор (3)] один раз в неделю, т.е. каждые семь дней, в течение 4 недель, усыпляли через 7 дней после введения последней дозы. Группа 6. 6 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 0,40 мг/мл алендроната [раствор (4)] 2 раза в неделю, т.е. каждые тричетыре дня, в течение 4 недель, всего восемь доз. Животных усыпляли приблизительно через 4 дня после введения последней дозы. Группа 7. 8 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 0,20 мг/мл ризедроната [раствор (5)] ежедневно в течение 5 дней. Животных усыпляли немедленно после введения последней дозы. Группа 8. 4 животных. Каждому животному вводили приблизительно 50 мл искусственного желудочного сока, содержавшего 4,0 мг/мл тилудроната [раствор (6)] ежедневно в течение 5 дней. Животных усыпляли немедленно после введения последней дозы. Пищевод был отпрепарирован и обработан для гистопатологических исследований с использованием стандартных методов парафинирования тканей, окрашивания гематоксилин-эозином. Срезы изучали под микроскопом. Результаты исследования приведены в таблице. Группа 1 (контроль). На микрофотографии строение пищевода нормальное, виден интактный эпителий, в подслизистой отсутствуют клетки-медиаторы воспаления. Фиг. 1 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из первой группы. Группа 2. На микрофотографии видны глубокие изъязвления поверхности эпителия, отмечаются выраженное воспаление подслизистой и вакуолизация. Фиг. 2 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из второй группы. Группа 3. На микрофотографии виден интактный эпителий пищевода и очень слабое воспаление подслизистой и вакуолизация. Фиг. 3 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из третьей группы. Группа 4. На микрофотографии виден интактный эпителий без воспаления (у трех из пяти животных) и вакуолизации или с минимальным (у двух из пяти животных) воспалением. Фиг. 4 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного со слабым воспалением. Группа 5. На микрофотографии виден нормальный пищевод с интактным эпителием и отсутствие клеток-медиаторов воспаления в подслизистой. Фиг. 5 представляет собой типичную микрофотографию-7 004544 тканей пищевода у животного из пятой группы. Группа 6. На микрофотографии видно глубокое изъязвление эпителиальной поверхности пищевода,а также выраженное воспаление подслизистой и вакуолизация. Фиг. 6 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из шестой группы. Группа 7. На микрофотографии видно глубокое изъязвление эпителиальной поверхности пищевода,выраженное воспаление подслизистой и вакуолизация. Фиг. 7 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из седьмой группы. Группа 8. На микрофотографии видно слабое изъязвление эпителиальной поверхности пищевода, а также слабо выраженное воспаление подслизистой и воспаление подслизистой и вакуолизация. Фиг. 8 представляет собой типичную микрофотографию тканей пищевода у животного из восьмой группы. Данные экспериментов показывают, что раздражение пищевода (по сравнению с контролем, группа 1) менее выражено при введении единичной высокой дозы алендроната (группа 3 и 4), чем при введении низкой дозы ежедневной в течение нескольких дней (группа 2). Полученные данные также показывают,что раздражение пищевода менее выражено при введении однократной высокой дозы алендроната 1 раз(группа 5) или 2 раза (группа 6) в неделю по сравнению с ежедневным введением низкой дозы в течение нескольких дней (группа 2). Эти эксперименты показывают также, что при введении низких доз других бисфосфонатов, таких как ризедронат (группа 7) или тилудронат (группа 8) ежедневно в течение нескольких дней, отмечается сильное раздражение пищевода. Исследование способности вызывать раздражение пищевода Пример 2. Схема лечения - один раз в неделю. Лечение остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 70 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально один раз в неделю, предпочтительно-9 004544 приблизительно один раз каждые 7 дней (например, каждое воскресенье), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Профилактика остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 35 мг алендроната, по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначается больному человеку орально один раз в неделю, т.е. предпочтительно примерно один раз в 7 дней (например, каждое воскресенье) в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для профилактики остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Пример 3. Схема лечения - 2 раза в неделю. Лечение остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 35 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначается больному человеку орально два раза в неделю, предпочтительно приблизительно один раз каждые 3 или 4 дня (например, каждое воскресенье и среду), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для лечения остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта,особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Профилактика остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 17,5 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально два раза в неделю, предпочтительно приблизительно один раз каждые 3 или 4 дня (например, каждое воскресенье и среду), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для профилактики остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Пример 4. Схема лечения - 1 раз в 2 недели. Лечение остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 140 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально раз в 2 недели, предпочтительно приблизительно один раз каждые 14 дней (например, через воскресенье), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для лечения остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Профилактика остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 70 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально два раза в неделю, предпочтительно приблизительно один раз каждые 14 дней (например, через воскресенье), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для профилактики остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Пример 5. Схема лечения - 2 раза в месяц. Лечение остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 140 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально два раза в месяц, предпочтительно приблизительно один раз каждые 14 или 16 дней (например, приблизительно первого и пятнадцатого числа каждого месяца), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для лечения остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом.- 10004544 Профилактика остеопороза. Готовят алендронат в таблетках или жидкой лекарственной форме с содержанием приблизительно 70 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты (см. примеры 7 и 8). Таблетки или жидкая лекарственная форма назначаются больному человеку орально два раза в месяц, предпочтительно приблизительно один раз каждые 14 или 16 дней (например, приблизительно первого и пятнадцатого числа каждого месяца), в течение по крайней мере одного года. Такой способ приема применим и удобен для профилактики остеопороза, а также для сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно со стороны пищевода. Данный метод может применяться для улучшения переносимости препарата и лучшего соблюдения схемы лечения пациентом. Пример 6. В других случаях таблетки или жидкие лекарственные формы алендроната назначаются орально в желательной дозе, согласно схемам примеров 2-5, для лечения или профилактики других расстройств, которые сопровождаются аномальной резорбцией костной ткани. В других случаях, другие бисфосфонаты назначаются орально в желательной дозе, согласно схемам примеров 2-5, для лечения или профилактики других расстройств, которые сопровождаются аномальной резорбцией костной ткани. Пример 7. Таблетки бисфосфоната. Таблетки, содержащие бисфосфонат, готовят с использованием стандартных методов смешивания и формовки, как описано в патенте США 5358941, Bechard et al., выданном 25 октября 1994 г., который полностью включен в данное изобретение путем цитирования. Таблетки с содержанием приблизительно 35 мг алендроната по весовой активности алендроновой кислоты готовят, используя следующие весовые соотношения ингредиентов. Такие таблетки могут назначаться согласно методам ингибирования резорбции костей, описанным в данном изобретении. Аналогично, можно приготовить таблетки с другим относительным весом алендроната по весовой активности алендроновой кислоты, например, приблизительно 8,75, 17,5, 70 и 140 мг на таблетку. Также можно приготовить таблетки, содержащие другой бисфосфонат с соответствующим уровнем активности,например, цимадронат, клодронат, тилудронат, этидронат, ибандронат, ризедронат, пиридронат, памидронат, золедронат и их фармацевтически приемлемые соли. Аналогично готовят таблетки, содержащие в своем составе несколько бисфосфонатов. Пример 8. Жидкая лекарственная форма. Жидкие лекарственные формы бисфосфонатов готовятся с использованием стандартных методов перемешивания. Жидкая лекарственная форма с содержанием приблизительно 70 мг алендроната мононатрий тригидрата по весовой активности алендроновой кислоты приблизительно на 75 мл жидкости готовится с использованием следующих весовых соотношений ингредиентов. Также можно приготовить жидкую лекарственную форму для приема в виде единичной дозы в соответствии с методами ингибирования резорбции костей, описанными в данном изобретении. Аналогично можно приготовить жидкую лекарственную форму с другим относительным весом- 11004544 алендроната по весовой активности алендроновой кислоты, например, приблизительно 8,75, 17,5, 35 и 140 мг на 75 мл объема. Также можно приготовить жидкую лекарственную форму, содержащую другой бисфосфонат с соответствующим уровнем активности, например, цимадронат, клодронат, тилудронат,этидронат, ибандронат, ризедронат, пиридронат, памидронат, золедронат и их фармацевтически приемлемые соли. Аналогично готовят жидкие лекарственные формы, содержащие в своем составе несколько бисфосфонатов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ ингибирования резорбции костей для лечения остеопороза у человека, нуждающегося в этом, включающий оральное введение указанному человеку единичной дозировочной формы, которая содержит количество фармацевтически приемлемой соли алендроновой кислоты из расчета веса приблизительно 70 мг активной алендроновой кислоты согласно непрерывной схеме, имеющей интервал между приемами лекарственного средства одну неделю. 2. Способ по п.1, в котором указанная единичная дозировочная форма является таблеткой. 3. Способ по п.1, в котором солью является натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая или аммониевая моль алендроновой кислоты. 4. Способ по п.1, в котором солью является натриевая соль алендроновой кислоты. 5. Способ по п.4, в котором солью является мононатриевая соль алендроновой кислоты. 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанная фармацевтически приемлемая соль является гидратированной. 7. Способ по п.6, в котором указанной солью является тригидрат мононатриевой соли алендроновой кислоты.