Композиции валдекоксиба

1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к перорально доставляемым фармацевтическим композициям, содержащим валдекоксиб в качестве активного ингредиента, к способам получения таких композиций, к способам лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2,включающим пероральное введение таких композиций субъекту, и к использования таких композиций для получения лекарственных средств. Предпосылки создания изобретения Соединение 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид, называемое здесь также валдекоксибом, было раскрыто в патенте США No. 5 633 272 (Talley et al.) вместе со способами получения такого соединения и родственных соединений. Валдекоксиб имеет следующую структуру: Соединения, описанные в указанном выше патенте США No. 5 633 272, включая валдекоксиб, раскрыты как используемые в качестве противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих средств, характеризующихся высокой селективностью ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) относительно циклооксигеназы-1 (СОХ-1). Указанный выше патент США No. 5 633 272 также содержит общие ссылки на композиции для введения таких соединений, включая перорально доставляемые дозированные формы, такие как таблетки и капсулы. Европейская патентная заявка No. 0 863 134 раскрывает перорально доставляемые композиции, включающие лекарственное средство,селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, а именно: 2-(3,5-дифторфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-циклопентен-1-он, в сочетании с ингредиентами - наполнителями, включающими микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкросскармеллозу и стеарат магния. В международной патентной публикацииNo. WO 00/32189 раскрываются перорально доставляемые композиции, включающие лекарственное средство, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, в особенности целекоксиб, в сочетании с инградиентами-наполнителями,выбранными из обширного перечня приемлемых разбавителей, средств, способствующих разложению, связующих веществ, увлажняющих средств, замасливателей и др. Валдекоксиб характеризуется чрезвычайно низкой растворимостью в воде и по этой причине для парентерального введения было предло 003639 2 жено значительно более растворимое пролекарство парекоксиб, которое при расщеплении образует валдекоксиб. См., например работу Дионна (Dionne (1999), СОХ-2 inhibitors-IBC Conference, 12-13 April 1999, Coronado, CA, U.S.A.,IDrugs, 2(7), 664-666). Однако было бы удобно иметь перорально доставляемые формы валдекоксиба, который обладал бы хорошей биологической доступностью и способностью к немедленному высвобождению. Как будет показано ниже, введение валдекоксиба показано или потенциально показано при множестве состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. По этой причине было бы очень полезно иметь перорально доставляемые композиции, характеризующиеся биологической доступностью, подходящей для таких показаний. Было бы особенно полезно разработать перорально доставляемые композиции с немедленным высвобождением, характеризующиеся фармакокинетикой, соответствующей быстрому началу действия. Такие композиции предоставили бы значительные преимущества при лечении состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Краткое описание сущности изобретения Предлагаются фармацевтические композиции, включающие частицы валдекоксиба в количестве примерно от 1 мг до примерно 100 мг на дозу и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. В одном варианте реализации изобретения разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает временную концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется, по крайней мере, одним из следующих параметров:(а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта не превышает 0,5 ч после введения;(б) время достижения максимальной концентрации (Тmах) не более чем примерно 3 ч после введения; и(в) максимальная концентрация (Сmах) не менее примерно 100 нг/мл. Термин пороговая концентрация для оказания терапевтического эффекта означает минимальную концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови, способная оказать терапевтический эффект по конкретным показаниям, в соответствии с которыми валдекоксиб вводят. В типичном случае пороговая концентрация составляет, по меньшей мере, примерно 20 нг/мл, например, от примерно 25 до примерно 74 нг/мл. Композиция может быть в форме отдельных твердых форм, таких как таблетки, пилюли,твердые или мягкие капсулы, леденцы, саше или пастилки - от одной конкретной формы до некоторого множества, составляющих разовую дозу; альтернативно композиция может иметь 3 вид, по существу, гомогенной текучей массы,такой как твердое вещество, состоящее из частиц или гранул, или жидкая суспензия, из которой могут быть отмерены отдельные разовые дозы. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция имеет вид таблеток, в которых наполнители включают водорастворимый разбавитель, средство, способствующее разложению, связующее вещество и замасливатель. Наиболее предпочтительно связующее вещество включает предварительно желатинированный крахмал. Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается способ лечения патологического состояния или заболевания у субъекта, которому показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающий пероральное введение композиции согласно настоящему изобретению от одного до примерно четырех раз в день. Другие особенности изобретения будут частично очевидны, и частично будут более подробно описаны ниже. Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую репрезентативный способ получения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению. Фиг. 2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую альтернативный способ получения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению. Фиг. 3 представляет собой график, показывающий концентрацию валдекоксиба в плазме людей после перорального введения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Композиция согласно настоящему изобретению состоит из частиц валдекоксиба в дозировке, включающей их в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг. Такая композиция отличается лучшими характеристиками с точки зрения немедленного высвобождения активного ингредиента из дозированной формы, так что указанная форма способна обеспечивать быстрое облегчение заболевания, опосредованного циклооксигеназой-2, при пероральном введении субъекту, более конкретно, человеку, страдающему от такого заболевания. Следует указать, не углубляясь в обсуждение теоретических основ, что высокий клинический эффект, достигаемый при использовании композиции согласно настоящему изобретению,связан с улучшенной биологической доступностью валдекоксиба, и в частности, с удивительно эффективным всасыванием валдекоксиба в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении такой композиции. Указанное эффективное всасывание может быть подтверждено любым специалистом со средним знанием в данной области при отслеживании концентра 003639 4 ции валдекоксиба в сыворотке крови у субъектов, проходящих лечение, в течение определенного времени после введения. При этом желательно как можно раньше достичь пороговой концентрации валдекоксиба в плазме крови,которая была бы достаточной для эффективного ингибирования циклооксигеназы-2. Как указывалось выше, в одном варианте настоящего изобретения разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает временное поддержание концентрации валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется,по крайней мере, одним из следующих параметров:(а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта(в типичном случае по меньшей мере примерно 20 нг/мл) не превышает 0,5 ч после введения;(б) время достижения максимальной концентрации (Тmах) не более чем примерно 3 ч после введения; и(в) максимальная концентрация (Сmaх) не менее примерно 100 нг/мл. Следует понимать, что количество валдекоксиба в стандартной дозе, эффективное для обеспечения сывороточных концентраций,удовлетворяющих любому из критериев от (а) до (в), приведенных выше, зависит от веса тела пациента. В том случае, когда указанный субъект является ребенком или некрупным животным (например, собака), то, по всей вероятности, для удовлетворения хотя бы одного из критериев от (а) до (в) достаточно, например, относительно небольшого количества валдекоксиба,укладывающегося в указанный диапазон от примерно 1 мг до примерно 100 мг. В том случае, когда указанный субъект является взрослым человеком или крупным животным (например, лошадь), для достижения указанной концентрации валдекоксиба в сыворотке крови требуется поступление относительно более высоких дозировок валдекоксиба. В случае взрослого человека приемлемое количество валдекоксиба в дозе композиции согласно настоящему изобретению, нужное для обеспечения указанных концентраций валдекоксиба в сыворотке крови, в типичном случае составляет примерно от 5 мг до примерно 40 мг. В предпочтительном варианте реализации изобретения биологическая доступность композиции такова, что при введении дозы в 20 мг перорально взрослому человеку натощак:(в) (Сmах) не менее примерно 100 нг/мл. Композиции согласно настоящему изобретению содержат валдекоксиб в виде частиц. Первичные частицы валдекоксиба, полученные, 5 например, при перемалывании или растирании,или при осаждении из раствора, могут слипаться с образованием вторичных агрегированных частиц. Термин размер частиц в контексте настоящего описания относится к размеру первичных частиц в максимальном измерении, если в контексте не подразумевается иное. Считается, что размер частиц является важным параметром, влияющим на клиническую эффективность валдекоксиба. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения рассматривается композиция, характеризующаяся таким распределением размеров частиц валдекоксиба,что размера частиц D90 менее чем примерно 75 мкм. Термин размер частиц D90 в контексте настоящего описания обозначает размер частицы, так что 90 мас.%, частиц мельче, в их максимальном измерении, чем указанный размер частицы. Кроме того, или альтернативно, частицы валдекоксиба в композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм и наиболее предпочтительно, от примерно 5 мкм до примерно 7 мкм. В еще одном варианте реализации изобретения частицы валдекоксиба согласно настоящему изобретению имеют средневзвешенный размер от примерно 10 нм до примерно 1000 нм(1 мкм), например, от примерно 100 нм до примерно 400 нм или от примерно 500 нм до примерно 800 нм. Композиции согласно настоящему изобретению включают валдекоксиб в сочетании с одним или большим количеством наполнителей,выбранных из разбавителей, средств, способствующих разложению, связующих веществ, увлажняющих веществ и замасливателей. В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере, один наполнитель представляет собой водорастворимый разбавитель или увлажняющее вещество. Считается, что такой водорастворимый разбавитель или увлажняющий агент способствует образованию дисперсии и растворению валдекоксиба в желудочно-кишечном тракте. Предпочтительно, присутствует, по меньшей мере, водорастворимый разбавитель. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой средство, способствующее разложению. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения,по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой связующее вещество, указанное выше, и особенно предпочтительно, чтобы в качестве связующего вещества присутствовал предварительно желатинированный крахмал. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой замасливатель. Особенно предпочтительно, чтобы композиция 6 дополнительно включала к валдекоксибу каждый из приведенных компонентов: водорастворимой разбавитель, средство, способствующее разложению, связующее вещество и замасливатель. Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой, по существу,гомогенную текучую массу, такую как твердое вещество, состоящее из частиц или гранул, или жидкость, или она может иметь вид дискретных форм, таких как капсулы или таблетки. В композиции, которая представляет собой, по существу, гомогенную текучую массу,разовые дозы отмеряются с использованием подходящего устройства, отмеряющего определенный объемы, такого как ложка или чашка. Подходящие текучие массы включают, не, ограничиваясь ими, порошки и гранулы. Альтернативно, текучая масса может представлять собой суспензию, в которой валдекоксиба, будучи в фазе твердых частиц, диспергирован в жидкой фазе, предпочтительно в водной фазе. При изготовлении такой суспензии полезно использовать увлажняющее вещество, такое как полисорбат 80 или др. аналогичное. Суспензия может быть получена при диспергировании измельченного валдекоксиба в жидкой фазе; альтернативно валдекоксиб может быть осажден из раствора в растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол. Водная ваза предпочтительно включает пищевой носитель, такой как вода, сироп или фруктовый сок, например яблочный сок. Композиции согласно настоящему изобретению используются при лечении и профилактике очень широкого перечня заболеваний, опосредованных СОХ-2, и включают, не ограничиваясь ими, заболевания, сопровождающиеся воспалением, болью и/или лихорадочным состоянием. Такие композиции особенно полезны в качестве противовоспалительных средств, например, для лечения артрита, с дополнительным преимуществом, связанным с тем, что они оказывают значительно меньше неблагоприятных побочных эффектов, чем композиции обычных нестероидных противовоспалительных средств(НСПВС), которые не обладают селективностью к СОХ-2 в сравнении с СОХ-1. В частности,композиции согласно настоящему изобретению имеют сниженный потенциал с точки зрения желудочно-кишечной токсичности и раздражения желудочно-кишечного тракта, образование язв и кровотечения верхней части желудочнокишечного тракта, характеризуются сниженным потенциалом с точки зрения отрицательных воздействий на почки, таких как снижение почечной функции, ведущее к задержке жидкости и усилению гипертензии, сниженным влиянием на время кровотечения, включая ингибированное тромбоцитарной функции, и, возможно,сниженной способностью вызывать приступы астмы у аспирин-чувствительных астматиков, в сравнении с композициями традиционных 7 НСПВС. Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны в качестве альтернативы традиционным НСПВС,в тех случаях, когда такие НСПВС противопоказаны, например, пациентам с пептической язвой, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или при рецедиве заболеваний желудочно-кишечного тракта, пациентам с желудочно-кишечным кровотечением, расстройствами в системе свертывания крови, включая анемию, такую как гипопротромбинемию, гемофилию, или в связи с другими проблемами, связанными с кровотечением; в случае болезни почек или в случае пациентов перед хирургическими процедурами или пациентов, принимающих антикоагулянты. Описанные композиции применяются для лечения множества заболеваний артритной природы, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом, спондилоартропатией, подагрическим артритом, остеоартритом, системной красной волчанкой и юношеским артритом. Указанные композиции применяются при лечении астмы, бронхита, менструальных коликов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, включая ВИЧиндуцированный апоптоз, люмбаго, болезни печени, включая гепатит, состояний, связанных с поражением кожи, таких как псориаз, экзема,угри, ожоги, дерматит, поражения кожи, вызванные ультрафиолетовым излучением, включая солнечные ожоги, а также постоперационное воспаление, включая состояние после офтальмологической операции, такого как хирургическое вмешательство по поводу катаракты или рефрактивная хирургия. Указанные композиции используются при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника,болезнь Крона, гастрит, синдром раздражения кишечника и язвенный колит. Указанные композиции применяются при лечении воспаления в случае таких заболеваний,как головные боли, вызванные мигренью, нодозный периартериит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродермия, ревматическая атака, диабет типа I, нейромышечная болезнь связок, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь белого вещества, включая рассеянный склероз,саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, набухание, имеющее место после повреждения, включая отек мозга, ишемию миокарда и др. Указанные композиции применяются при лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, конъюнктивит, ретинопатии,увеит, окулярная фотофобия, и острое повреждение глазной ткани. 8 Указанные композиции применяются при лечении легочного воспаления, такого как воспаление, вызванное вирусными инфекциями, и муковисцидоз, а также в случае резорбции кости, такой как в случае остеопроза. Указанные композиции применяются при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальные деменции, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и поражение центральной нервной системы, возникающие в результате инсульта,ишемии и травмы. Термин лечение в контексте настоящего описания включает частичное или полное подавление деменции, включая болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию,деменцию, возникающую при множественном инфаркте, пресенильную деменцию, алкогольную деменцию и сепильную деменцию. Указанные композиции применяются при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксического шока и болезни печени. Указанные композиции применяются при купировании боли, включая, но не ограничиваясь постоперационной болью, зубной болью,мышечной болью и онкологической болью. Так,например, указанные композиции применяются для облегчении боли, жара и воспаления в случае состояний, включающих ревматическую атаку, грипп и другие вирусные инфекции,включая обычную простуду, боль в пояснице и шее, дисменорею, головную боль, зубную боль,растяжения и напряжения, миозит, невралгию,синовит, артрит, включая ревматоидный артрит,дегенеративное заболевание связок (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит,бурсит, ожоги и травмы после хирургических и зубных процедур. Указанные композиции применяются при лечении и профилактике заболевания сердечнососудистой системы воспалительного характера,включая заболевания сосудов, болезнь венечной артерии, аневризму, реакцию отторжения сосудов, артериосклероз, атеросклероз, включая атеросклероз, вызванный пересадкой сердца, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз,включая венозный тромбоз, стенокардию,включая нестабильную стенокардию, воспаление, связанное с наличием бляшек в венечной артерии, бактериальное воспаление, включая воспаление, вызванные хламидиями, вирусные воспаления и воспаления, связанные с проведением хирургических процедур, таких как пересадка сосудов, включая шунтирование коронарной артерии, процедуры реваскуляризации,включая ангиопластику, введение стента, эндартериэктомию, или другие инвазивные процедуры, проводимые на артериях, венах и капиллярах. Указанные композиции применяются при лечении расстройств, связанных с ангиогенезом у субъектов, например, с целью ингибирования 9 ангиогенеза при опухолевом процессе. Такие композиции используются при лечении новообразований, включая метастазы, а также офтальмологических состояний, таких как реакция отторжения трансплантата роговицы, глазная реваскуляризация, реваскуляризация сетчатки,включая реваскуляризацию после повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, ретролентальная фиброплазия и реваскулярная глаукома, при лечении язвенных болезней, такие как язва желудка,патологические, но не злокачественные состояния, такие как гемангиома, включая врожденную гемангиому, ангиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости, а также расстройств женской репродуктивной системы, такого как эндометриоз. Указанные композиции применяются при лечении и профилактике доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований,включая рак, такого как колоректальный рак,рак мозга, рак кости, эпителиальные клеточные новообразования (эпиталиальная карцинома),такие как базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта,такой как рак губы, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легкого, рак груди,рак кожи, такой как плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак предстательной железы,рак клеток почек и другие известные виды рака,которые поражают эпителиальные клетки по всему телу. Новообразования, в случае которых композиции согласно настоящему изобретению могут быть особенно полезны, включают рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Баретта,рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи. Указанные композиции могут также применяться при лечении фиброза, возникающего при лучевой терапии. Указанные композиции могут использоваться для лечения субъектов, имеющих аденоматозные полипы,включая тех, кто имеет врожденный семейные полипоз (ВСП). Кроме того, такие композиции могут использоваться с целью профилактики полипов в случае пациентов, имеющих риск развития ВСП. Указанные композиции ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладких мышц за счет ингибирования синтеза сократительных простаноидов, и в этой связи могут использоваться при лечении дисменореи, в случае преждевременных родов, при астме и эозинофил-связанных заболеваниях. Они также могут использоваться для снижения потери кости,особенно у женщин в период менопаузы (например, при лечении остеопороза) или при лечении глаукомы. 10 Предпочтительные варианты использования композиций согласно настоящему изобретению включают лечение ревматоидного артрита, остеоартрита, использование ее для купирования общей боли (особенно в случае боли после внутриротовой хирургии, после общей хирургии, после ортопедической хирургии и в случае острой гиперемии при остеоартрите),при лечении болезни Альцгеймера и для химиопрофилактики рака ободочной кишки. Кроме использования для лечения человека, композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и других, в особенности млекопитающих. Более конкретно, композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных СОХ-2, у лошадей, собак и кошек. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому способу лечения состояния или заболевания, при котором показано введение средства, ингибирующего СОХ-2, при этом указанный способ включает пероральное введение композиции согласно настоящему изобретению субъекту, имеющему в этом потребность. Режим дозирования, применяемый для профилактики, достижения облегчения и снижения выраженности болезненного состояния или расстройства, предпочтительно соответствует однократному или двукратному приему в день, но может быть модифицирован в зависимости от множества факторов. Такие факторы включают тип, возраст, вес, пол, рацион и состояние здоровья субъекта, а также природу и тяжесть заболевания. Таким образом, фактически используемый режим дозирования может широко варьировать и в этой связи удаляться от указанных выше предпочтительных режимов дозирования. Начало лечения может проводиться в режиме дозирования, указанном выше. Обычно лечение продолжают при необходимости в течение периода времени от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до тех пор, когда состояние или расстройство поддастся контролю или будет устранено. Субъектов, подвергающихся лечению композициями согласно настоящему изобретению, постоянно обследуют обычными методами, известными в настоящей области для определения эффективности терапии. Постоянный анализ данных такого мониторинга позволяет проводить модификацию режима лечения, так чтобы вводить оптимально эффективные дозы в каждый момент времени и так чтобы определить оптимальную длительность лечения. В этом случае режим лечения и режим дозирования могут быть рационально изменены в ходе терапии так, чтобы вводилось наименьшее количество композиции, оказывающей удовлетворительную эффективность, и 11 так чтобы введение продолжалось только в течение того периода времени, которое необходимо для успешного лечения указанного состояния или заболевания. Настоящие композиции могут использоваться в комбинационной терапии с опиоидами и другими анальгетиками, включая, в числе других наркотические анальгетики, антагонисты Мu рецептора, антагонисты Карра рецептора,ненаркотические (т.е. не вызывающие привыкания) анальгетики, ингибиторы поглощения моноаминов, средства, регулирующие метаболизм аденозина, производные каннабиноида, антагониста вещества Р, антагонисты рецептора нейрокинина-1 и блокаторы натриевых каналов. Предпочтительная комбинационная терапия включает использование композиций согласно настоящему изобретению в сочетании с одним или более соединений, выбранных из ацеклофенака, ацеметацина, е-ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена, ацетаминосалола, ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты (аспирина), S-аденозилметионина, алклофенака, альфентанила, аллилпродина, алминопрофена,алоксиприна,алфапродина,алюминий бис(ацетилсалицилата), амфенака, аминохлортеноксазина, 3-амино-4-гидроксимасляной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона,аминопирина, амиксетрина, салицилата аммония, ампироксикама, амтолметингуацила, анилеридина, антипирина, салицилата антипирина,антрафенина, апазона, бендазака, бенорилата,беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина,бензилморфина, бермопрофена, безитрамида, бисаболола, бромфенака, п-бромацетанилида,ацетата 5-бромсалициловой кислоты, бромсалигенина, буцетина, буклоксиновой кислоты, буколома, буфексамака, бумадизона, бупренорфина, бутацетина, бутибуфена, бутофанола, ацетилсалицилата кальция, карбамазепина, карбифена, карпрофена, карсалама, хлорбутанола,хлортеноксазина, салицилата холина, цинкофена, цинметацина, цирамадола, клиданака, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака,клова, кодеина, метилбромида кодеина, фосфата кодеина, сульфата кодеина, кропропамида, кротетамида, дезоморфина, дексоксадрола, декстроморамида, дезоцина, диампромида, натрийдиклофенака, дифенамизола, дифенпирамида,дифлунизала, дигидрокодеина, энолацетата дигидрокодеинона, дигидроморфина, ацетилсалицилата дигидроксиалюминия, дименоксадола,димефептанола, диметилтиамбутена, бутирата диоксафетила, дипипанона, дипроцетила, дипирона, дитазола, дроксикама, эморфазона, энфенаминовой кислоты, эпиризола, эптазоцина,этерсалата, этензамида, этогептазина, этоксазена, этилметилтиамбутена, этилморфина, этодолака, этофенамата, этонитазена, эугенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозиновой кислоты,фендозала, фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола, фепразона, флоктафенина, 003639Ther-2 to Ther-3 and Ther-12 (Analgesic (Dental),Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic),Anti-inflammatory (Nonsteroidal. Особенно предпочтительная комбинационная терапия включает использование композиции согласно настоящему изобретению вместе с опиоидным соединением, более конкретно,когда опиоидное соединение представляет со 13 бой кодеин, меперидин, морфин или его производное. Композиция валдекоксиба согласно настоящему изобретению может вводиться в сочетании со вторым селективным ингибитором СОХ-2, например, с целекоксибом, рофекоксибом и др. Соединение, которое может быть введено в сочетании с валдекоксибом, может быть получено отдельно от валдекоксиба или введено в общую композицию с валдекоксибом в составе препарата согласно настоящему изобретению. В том случае, когда валдекоксиб вводится в композицию вместе со вторым лекарственным средством, например, опиоидной природы, второе средство может быть введено в состав формы с немедленным высвобождением, быстрым началом действия, замедленным высвобождением или с двугорбым высвобождением. Композиции согласно настоящему изобретению в основном пригодны для введения валдекоксиба в дневной дозировке от примерно 1 мг до примерно 100 мг. Каждая дозированная стандартная единица композиции согласно настоящему изобретению в типичном случае включает количество валдекоксиба от примерно одной десятой дневной доза до полной дневной дозы. Предпочтительные дневные дозировки составляет от примерно 2 мг до примерно 60 мг,более предпочтительно, от примерно 5 мг до примерно 40 мг, например, около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг. В том случае,когда стандартные дозировки имеют вид отдельных препаратов, пригодных для перорального введения, таких как капсулы или таблетки,каждый такой препарат включает примерно от 1 мг до 100 мг, предпочтительно, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, и более предпочтительно,от примерно 10 мг до примерно 50 мг, например, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг валдекоксиба. Валдекоксиб, применяемый в композициях согласно настоящему изобретению, может быть получен с помощью любого известного способа,включая способ, указанный в цитированном выше патенте США No. 5 633 272. Кроме валдекоксиба, композиции согласно настоящему изобретению включают один или более наполнителей, пригодных для перорального введения. Указанные наполнители должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для пациента. Применяемые наполнители могут быть твердыми или жидкими или это могут быть и те и другие формы в сочетании. Композиции согласно настоящему изобретению содержат желательное количество валдекоксиба на дозу и могут иметь вид, например,таблетки, пилюли, твердой или мягкой капсулы,леденца, пакетика, распределяемого порошка,гранул, суспензии или любой другой формы, 003639 14 приспособленной для перорального введения. Могут быть получены таблетки, пилюли и другие формы, содержащие покрывающую оболочку или без нее. Композиции согласно настоящему изобретению, пригодные для трансбуккального или сублингвального введения, включают, например, леденцы, содержащие валдекоксиб на вкусовой основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, а также пастилки, содержащие валдекоксиб в инертной основе, такой как желатин, глицерин или сахароза и аравийская камедь. Жидкие дозированные формы включают суспензии валдекоксиба в жидком разбавителе,которой в типичном случае является водным. Указанные суспензии могут содержать дополнительные наполнители, например, увлажняющие вещества, эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию, стабилизирующие средства, загустители, подсластители, вкусовые вещества и отдушки. Композиции согласно настоящему изобретению могут получены с использованием любого приемлемого фармацевтического способа,который включает стадию приведения в контакт валдекоксиба и наполнителя(ей). В целом, композицию получают при равномерном и тщательном перемешивании валдекоксиба с жидкостью или тонкоизмельченным твердым разбавителем и затем, если необходимо, при инкапсулировании или формовании полученной смеси. Так, например, таблетка может быть получена при прессовании или формовании такой смеси в виде порошка или гранул, необязательно в сочетании с одним или более дополнительных наполнителей. Прессованные таблетки могут быть получены при прессовании в соответствующей таблеточной машине свободной текучей композиции, такой как порошок или гранулы, включающие валдекоксиб, необязательно смешанный с одним или большим числом разбавителей,средств, способствующих разложению, связующих веществ и замасливателей. Формованные таблетки могут быть получены при формовании в соответствующей машине порошка валдекоксиба, необязательно при добавлении одного или более наполнителей, увлажненных жидким разбавителем. Путем соответствующего отбора и сочетания наполнителей можно получать композиции с улучшенными свойствами в плане эффективности, биодоступности, времени выведения,стабильности, совместимости валдекоксиба и наполнителей, безопасности, параметров растворения, параметров разложения и/или других фармакокинетических, химических и/или физических свойств. Наполнители предпочтительно включают один или более материалов, которые относятся к водорастворимым и вододиспергируемым, и обладают увлажняющей способностью для того, чтобы сочетаться с низкой водо 15 растворимостью и гидрофобностью валдекоксиба. В том случае, когда композицию готовят в виде таблетки, выбираемое сочетание наполнителей позволяет получать таблетки с улучшенными, в числе других свойств, параметрами растворения и разложения, твердостью, сопротивлением раздавливанию и/или ломкостью. Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают один или более фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве наполнителей. Приемлемые разбавители включают в качестве примеров, либо индивидуально, либо в сочетании, лактозу, включая безводную лактозу и моногидрат лактозы,крахмалы, включая непосредственно прессуемый крахмал и гидролизованные крахмалы (например, Celutab и Emdex), маннит, сорбит,ксилит, декстрозу (например, Cerelose 2000) и моногидрат декстрозы, двуосновного фосфата кальция дигидрат, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар, одноосновного сульфата кальция моногидрат, сульфата кальция дигидрат, гранулированного лактата кальция тригидрат, декстраты, инозит, гидролизованный зерновой порошок, амилозу, целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, источники - и аморфной целлюлозы пищевого качества (например, Rexcel) и порошковую целлюлозу, карбонат кальция, глицин, бентонит,поливинилпирролидон и др. Указанные разбавители, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 5% до примерно 99%, предпочтительно от примерно 10% до примерно 85%, и наиболее предпочтительно от примерно 20% до примерно 80% от общего веса композиции. Разбавитель или разбавители выбирают предпочтительно так, чтобы они обладали приемлемыми свойствами текучести и в том случае,когда желательны таблетки, прессуемость. Лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, либо сами по себе, либо в сочетании, представляют собой предпочтительные разбавители. Оба разбавителя химически совместимы с валдекоксибом. Экстрагранулярная микрокристаллической целлюлозы (которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, добавленную к влажной гранулированной композиции после стадии сушки) может использоваться для улучшения твердости (в случае таблеток) и/или времени разложения. Особенно предпочтительна лактоза, в частности моногидрат лактозы. Лактоза в типичном случае позволяет получать композиции с приемлемыми показателями высвобождения валдекоксиба, стабильности,текучести перед прессованием и/или способностью к сушке - при относительно низкой стоимости разбавителя. Она позволяет получать субстрат высокой плотности, что позволяет уплотнять продукт во время гранулирования (когда используется влажная грануляция) и в этом случае улучшает текучесть смеси. 16 Композиции согласно настоящему изобретению включают в качестве наполнителей одно или более фармацевтически приемлемых средств, способствующих разложению, и в особенности в случае таблеточных композиций. Приемлемые средства, способствующие разложению, включают, либо сами по себе, либо в сочетании, крахмалы, включая натрий-крахмалгликолят (например, Explotab от компанииPen West) и предварительно желатинированные кукурузные крахмалы (например, National 1551, National1550, Colocorn1500), глины,(например, VeegumHV), целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий-кросскармелоза, (например, Ас-DiSol от компании FMC), альгинаты, кросповидон и камеди, такие как агаровая, гуаровая, камедь из плодов рожкового дерева, карайя, пектиновая и трагакантовая камеди. Средства, способствующие разложению,могут быть добавлены на любой подходящей стадии в ходе получения композиции, в особенности перед гранулированием или во время стадии замасливания перед прессованием. Такие средства, способствующие разложению, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 0,2% до примерно 30%, предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 10% и более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5% от веса всей композиции. Натрий-кросскармелоза представляет собой предпочтительное средство, способствующее разложению таблетки или капсулы и, в случае ее наличия, предпочтительно составляет от примерно 0,2% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 7%,и еще более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5% от веса всей композиции. Натрий-кросскармелоза придает лучшую способность к внутригранулярному разложению гранулированным композициям согласно настоящему изобретению. Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают одно или более фармацевтически приемлемых связующих средств или адгезивных агентов в качестве наполнителей, в особенности в случае таблеточной композиции. Такие связующие вещества и адгезивные средства предпочтительно придают достаточную способность к сцеплению с таблетируемым порошком, что позволяет нормально осуществлять такие операции, как распределение по размеру, замасливание, прессование и упаковка, а также способствует разложению таблетки и всасыванию композиции при пероральном приеме. Приемлемые связующие вещества и адгезивные средства включают, либо по отдельности, либо в сочетании, аравийскую камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу,крахмалы, такие как, не ограничиваясь предва 17 рительно желатинированным крахмалом, (например, National1551 и National 1550); целлюлозами, такими как, не ограничиваясь метилцеллюлозой и натрий-карбоксиметилцеллюлозой (например, Tylose ); альгиновой кислотой и солями альгиновой кислоты, алюмосиликатом магния, полиэтиленгликолем (ПЭГ), гуаровой камедью, полисахаридными кислотами,бентонитами, поливинилпирролидоном (повидон или ПВП) , например повидон К-15, К-30 и К-29/32, полиметакрилатами, гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозой (например, Klucel) и этилцеллюлозой (например, Ethocel). Указанные связывающие вещества и/или адгезивные средства, в случае их наличия, составляют в целом примерно от 0,5% до примерно 25%, предпочтительно от примерно 0,75% до примерно 15% и более предпочтительно от примерно 1% до примерно 10% от веса всей композиции. Предварительно желатинированный крахмал представляет собой предпочтительное связующее вещество, используемое для придания липкости порошковой смеси валдекоксиба и других наполнителей с целью гранулирования композиции валдекоксиба. Предварительно желатинированный крахмал в случае его наличия составляет примерно от 0,5% до примерно 20%,более предпочтительно от примерно 5% до примерно 15% от общего веса композиции и своим присутствием облегчает связывание частиц смеси с образованием гранул при влажном гранулировании. Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают в качестве наполнителей одно или более фармацевтически приемлемых увлажняющих веществ. Такие увлажняющие вещества предпочтительно выбирают с целью содействия тесному контакту валдекоксиба с водой, с достижением состояния,которое, как считается, улучшает биодоступность композиции. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться в качестве увлажняющих веществ в композициях согласно настоящему изобретению,включают четвертичные соединения аммония,например, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид и цетилпиридиния хлорид, диоктилсульфосукцинат натрия, полиоксиэтиленалкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот и масла, например полиоксиэтилен(8) каприловой/каприновой кислоты моно- и диглицериды (например, Labrasol от компании Gattefosse), полиоксиэтилен (35) касторовое масло и полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например, полиоксиэтилен (20) цетостеариловый эфир, сложные эфиры полиок 003639 18 сиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилен (40) стеарат, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Tween 80 от компании ICI), сложные эфиры пропиленгликолевых жирных кислот, например, пропиленгликольлаурат (например, Lauroglycol от компании Gattefosse), лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, например, олеиновая кислота, олеат натрия и триэтоламина олеат,сложные эфира глицерила и жирных кислот,например, глицерилмоностеарат, сложные сорбитановые эфиры, например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмилат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол и их смеси. Указанные увлажняющие вещества, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 0,25% до примерно 15%, предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 10% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5% от веса всей композиции. Предпочтительны увлажняющие вещества,которые относятся к анионным поверхностноактивным веществам. Особенно предпочтительным увлажняющим веществом является лаурилсульфат натрия. Лаурилсульфат натрия, в случае его наличия, составляет от примерно 0,25% до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 4% и еще более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2% от общего веса композиции. Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают в качестве наполнителей один или более фармацевтически приемлемых замасливателей (включая средства,препятствующие слипанию и/или скольжению). Приемлемые замасливатели включают, либо по отдельности, либо в сочетании, глицерилбегапат(например, Comprinol 888), стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия, гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex), коллоидный силикагель, тальк, воски, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, фумарат натрия,хлорид натрия, DL-лейцин, полиэтиленгликоли(например, Carbowax4000 и Carbowax 6000), олеат натрия, лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния. Указанные замасливатели, в случае из наличия в композиции, составляют в целом от примерно 0,1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 8% и более предпочтительно от примерно 0,25% до примерно 5% от веса всей композиции. Стеарат магния относится к предпочтительному замасливателю, который используется, например, для снижения трения между гранулированной смесью и используемым оборудованием в ходе прессования таблеточных композиций. Приемлемые средства, препятствующие слипанию, включают тальк, кукурузный крах 19 мал, DL-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. При этом тальк представляет собой предпочтительное средство, препятствующее слипанию или скольжению, который используется, например, с целью снижения прилипания композиции к поверхностям оборудования, а также для снижения статического электричества в смеси. Тальк, в случае его наличия,составляет от примерно 0,1% до примерно 10%,предпочтительно от примерно 0,25% до примерно 5% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2% от общего веса композиции. В композициях согласно настоящему изобретению могут также использоваться другие наполнители, такие как красители, вкусовые вещества и подсластители, известные в фармацевтической технике. Таблетки могут быть покрыты, например, энтеросолюбильной оболочкой или могут не содержать покрытия. Композиции согласно настоящему изобретению могут также включать, например, забуферивающие агенты. Снижение размера частиц валдекоксиба может сказываться на улучшении биодоступности в том случае, когда лекарственное средство изготавливают в виде перорально доставляемой композиции в соответствии с настоящим изобретением. В этой связи размер частиц D90 валдекоксиба предпочтительно менее примерно 75 мкм, еще более предпочтительно меньше чем примерно 40 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем примерно 25 мкм. Кроме того, или альтернативно, валдекоксиб предпочтительно имеет средневзвешенный размер частиц в диапазоне от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм и более предпочтительно от примерно 5 мкм до примерно 7 мкм. Для снижения размера частиц может использоваться любой метод размалывания, растирания или микронизации. Капсульные и таблеточные композиции согласно настоящему изобретению относятся к композициям с немедленным высвобождением,которые высвобождают в течение примерно 45 мин по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 75% валдекоксиба, при измерении in vitro пo стандартному методу определения уровня растворения. Особенно предпочтительные капсульные и таблеточные композиции согласно настоящему изобретению высвобождают in vitro по меньшей мере 50% валдекоксиба в течение примерно 15 минут и/или по меньшей мере примерно 60% валдекоксиба в течение примерно 30 мин. Хотя композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены, например, при прямом инкапсулировании или прямом прессовании, их предпочтительно подвергают влажному гранулированию перед инкапсулированием или прессованием. 20 Влажное гранулирование, помимо оказания других эффектов, уплотняет перемолотую композицию, что улучшает свойство текучести,способность прессованию и облегчает отмеривание или отвешивание композиции для инкапсулирования или таблетирования. Вторичный размер частиц, образуемых после гранулирования (то есть размер гранул) не ограничивается узкими критическими рамками, важно только,чтобы средний размер гранул был предпочтительно таков, чтобы позволять удобное обращение и работу с композицией в случае таблеток, с тем, чтобы возможно было получить легко прессуемую смесь, из которой затем возможно было изготовить фармацевтически приемлемые таблетки. Желательная плотность гранул в смеси при вливании или ином распределении в норме составляет от примерно 0,3 до примерно 1,0 г/мл,например, от примерно 0,6 до примерно 0,9 г/мл. Для получения таблеток путем прессования гранулированную смесь в количестве, достаточном для получения однородной партии таблеток, прессуют на машине соответствующей мощности под нормальным давлением для прессования (например, при приложении силы от примерно 1 до примерно 50 кН в типичной таблеточной машине). Твердость получаемой таблетки должна быть удобной с целью работы с ней, производства, хранения и перорального применения, однако, желательна минимальная твердость, равная примерно 4 кП, предпочтительно примерно 5 кП и более предпочтительно примерно 6 кП, для того, чтобы избежать излишней ломкости, и максимальная твердость,равная примерно 18 кП, предпочтительно примерно 15 кП и более предпочтительно, примерно 12 кП, с тем чтобы избежать последующих трудностей, связанных с гидратацией таблетки при поступлении ее в жидкость желудка. В том случае, когда твердость попадает в приемлемый диапазон, ломкость таблетки, определяемая в стандартном тесте, в типичном случае меньше чем примерно 1,0%, предпочтительно меньше чем примерно 0,8% и более предпочтительно меньше чем примерно 0,5%. Наполнители, в особенности средства,способствующие разложению, которые применяются в капсульных и таблеточных композициях для немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, предпочтительно выбирают так, чтобы обеспечить время разложения в стандартном тесте in vitro менее чем примерно 30 мин, предпочтительно менее чем примерно 25 мин, более предпочтительно менее чем примерно 20 мин и еще более предпочтительно менее чем примерно 15 мин. Настоящее изобретение также относится к способам получения композиций, включающих частицы валдекоксиба. В конкретном варианте реализации изобретения оно относится к спосо 21 бам получения таких композиций в форме таблеток. Несмотря на то, что могут использоваться методы сухого гранулирования или непосредственного прессования, предпочтительны способы, включающие стадию влажного гранулирования. В двух иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения влажное гранулирование проводят при низком и высоком уровнях сдвига, соответственно. Способ с низким уровнем сдвига показан на диаграмме фиг. 1. В указанном способе микронизированный валдекоксиб смешивают, например, в планетарной мешалке с одним или более разбавителями, состоящими из твердых частиц, например, с моногидратом лактозы(первичный разбавитель) и микрокристаллической целлюлозой (вторичный разбавитель) и со связующим средством, предпочтительно, с предварительно желатинированным крахмалом,с образованием предварительной смеси. Затем добавляют воду при постоянном перемешивании в количестве, способствующем образованию гранул. Затем гранулы высушивают, например, в печи и после этого сортируют с использованием дробилки, установленной на соответствующий режим получения достаточно однородных гранул нужного размера. Затем их перемешивают со средством, способствующим разложению, например с натрий-кросскармелозой и, наконец, с замасливателем, например, со стеаратом магния, с получением таблеточной смеси. Следует также отметить, что в указанном иллюстративном способе микрокристаллическую целлюлозу добавляют интрагранулярно, а натрий-кросскармелозу добавляют экстрагранулярно. В итоге таблеточную смесь прессуют,например, на роторном прессе с получением таблеток. Таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой с использованием любого способа нанесения оболочки, известного в технике. Способ с высоким уровнем сдвига показан на диаграмме фиг. 2. В указанном иллюстративном способе микронизированный валдекоксиб смешивают в мешалке с высоким уровнем сдвига с первичным разбавителем, например, с моногидратом лактозы, первой порцией вторичного разбавителя, например, с микрокристаллической целлюлозой, со связующим средством,предпочтительно, с предварительно желатинированным крахмалом, и с первой порцией средства, способствующего разложению, например,с натрий-кросскармелозой с образованием предварительной смеси. Затем добавляют воду при постоянном перемешивании с высоким уровнем сдвига, в количестве, способствующем образованию гранул. Затем гранулы необязательно подвергают влажному просеиванию и после этого высушивают, предпочтительно в псевдоожиженном слое. Затем может быть проведена стадия сухой сортировки, например, с использованием мельницы Фитца (Fitz mill). Полученные 22 гранулы затем смешивают со второй порцией вторичного разбавителя и второй порцией средства, способствующего разложению, и затем с замасливателем, например, со стеаратом магния,с получением таблеточной смеси. Следует также отметить, что в указанном иллюстративном способе микрокристаллическую целлюлозу и натрий-кросскармелозу добавляют, каждую,интрагранулярно и экстрагранулярно. И наконец, таблеточную композицию прессуют и на полученные таблетки необязательно наносят оболочку, как в случае способа с низким уровнем сдвига. Настоящее изобретение также относится к использованию композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственных средств, применяемых при лечении и/или профилактике расстройств и заболеваний, опосредованных СОХ-2. Примеры Приведенные ниже примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, но никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие его. Если особо не оговорено иное,все указанные проценты в примерах представляют весовые проценты относительно веса всей композиции. Пример 1. Таблетки валдекоксиба по 10 мг, получаемые при влажном гранулировании с низким уровнем сдвига. Получают таблетки, имеющие состав, приведенный в табл. 1. Компонент Валдекоксиб микронизированный Лактозы моногидрат NF,No. 310 Микрокристаллическая целлолоза NF,(AvicelPH-101) Предварительно желатинированный крахмал NFNF (Ac-Di-Sol) Стеарат магния Общий вес таблетки Активный ингредиент Первичный разбавитель Вторичный разбавитель Соответствующее количество валдекоксиба, микронизированного до частиц определенного размера, вначале смешивают с равным количеством моногидрата лактозы, пропускают через сито 20 меш, и добавляют к планетарной мешалке Хобарта (Hobart). Затем в мешалку вводят сбалансированное количество моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы и проводят перемешивание при низкой скорости импеллера в течение примерно 10 мин. Полученную предварительную смесь затем гранулируют в планетарной мешалке при добавлении очищенной воды вручную в течение 12-15 мин, с продолжением перемешивания со скоростью импеллера от медленной до средней. Затем полученные влажные гранулы высушивают на подносах в печи Грюнберга (Gruenbergoven) с температурой воздуха на входе 605 С и с содержанием влаги 2,01,0%, измеряемым по потере при сушке. Полученные сухие гранулы сортируют по размеру через сито 14 размера с использованием дробилки Квадро (Quadrocomil), работающей на средней скорости, и затем помещают в V-образный смеситель Паттерсона-Келли (Patterson Kelley V-blender) вместе с натрий-кросскармелозой. V-образный смеситель работает в течение 5 мин с достижением тщательного перемешивания натрий-кросскармелозы с гранулами, затем добавляют стеарат магния и еще перемешивают дополнительно в течение примерно 3 мин с получением замасленной смеси. Далее указанную смесь прессуют на прессе с револьверной подачей Manestry DB16 с использованием стандартного сводчатого устройства на 7,5 мм с получением таблеток весом 20010 мг, обладающих твердостью 104 кП. Пример 2. Таблетки валдекоксиба по 10 мг, полученные при гранулировании с высоким уровнем сдвига. Получают таблетки, имеющие состав, приведенный в табл. 2. Компонент Валдекоксиб микронизированный Лактозы моногидрат NF,No.310 Микрокристаллическая целлолоза NF, (AvicelPH-101) Внутригранулярная Экстрагранулярная Предварительно желатинированный крахмал NF (National Srarch 1500) Натрий-кросскармелоза NF(Ac-Di-Sol) Внутригранулярная Экстрагранулярная Стеарат магния Общий вес таблетки Таблица 2 Количество (мг) Активный ингре 10 диент Первичный разба 103 витель Вторичный разба 60 витель 30 30 Функция Микронизированный валдекоксиб, моногидрат лактозы, внутригранулярную микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и внутригранулярную натрий-кросскармелозу перемешивают в мешалке с высоким уровнем сдвига (Baker Perkins) с высокой скоростью импеллера/вибратора в течение 3 мин с образованием предварительной смеси. К предварительной смеси с помощью перистальтического насоса (Watson Marlow) добавляют очищенную воду в течение примерно 3 мин, продолжая перемешивание в течение 45 с. Полученные влажные гранулы высушивают в псевдоожиженном слое Aeromatic (Aeromatic) с температурой воздуха на входе 605 С и с содержанием влаги 2,01,0%, определяемым по потере при сушке, с образованием сухого гранулята. Сухой гранулят сортируют пропусканием через сито 20 меш с использованием мельни 24 цы Фитца (Fitz mill) с выступающими ножами со скоростью 1800 об/мин, после чего помещают в V-образный смеситель Паттерсона-Келли(Patterson Kelley V-blender). При этом гранулят перемешивают с экстрагранулярной микрокристаллической целлюлозой и экстрагранулярной натрий-кросскармелозой еще в течение 5 мин и затем со стеаратом магния еще в течение 3 мин с образованием замасленной смеси. Указанную смесь прессуют на прессе Корша с револьверной подачей (Korsch PH-230) с использованием стандартного сводчатого устройства на 7,5 мм,что дает таблетки весом по 20010 мг. Получают таблетки, имеющие твердость 6, 8, 10 и 12 кП. Пример 3. Таблетки валдекоксиба по 5, 10,20 и 40 мг, покрытые оболочкой. С использованием способа примера 2 получают таблетки, имеющие состав, показанный в табл. 3. Таблетки покрывают оболочкой Opadry Yellow YS-1-12525A или Opadry White YS-118027A, составляющей 3% от веса непокрытых таблеток, с использованием 15% суспензии покрывающего материала в воде. Ингредиент Валдекоксиб микронизированный Моногидрат лактозы, NF Микрокристаллическая целлюлоза NF Предварительно желатинированный крахмал NF Натрий-кросскармеллоза NF Стеарат магния NF Общий вес (за исключением покрывающей оболочки) Свойства таблеток из примера 3 представлены в табл. 4. Уровень разложения оценивают с помощью следующей процедуры. Шесть идентичных таблеток помещают для оценки разложения по отдельности в одну из шести пробирок в корзине с проволочной сеткой на дне. Водяную баню предварительно нагревают до температуры 37 С 2 С и поддерживают эту температуру в ходе всего теста на разложение. В водяную баню помещают стакан на 1000 мл. Стакан наполняют достаточным количеством воды, так чтобы в ходе теста проволочное сито пробирок оставалось, по меньшей мере, на 2,5 см ниже водной поверхности. Корзину для разложения вводят в воду и повторно поднимают и опускают до окончания теста, поддерживая уровень проволочного сита в пробирках, по меньшей мере, на 2,5 см ниже поверхности воды. Время разложения каждой таблетки определяют как время,отмеряемое от момента введения корзины до того момента, когда самое последняя порция таблетки пройдет через сито на дне пробирки. Таблица 4 Пример 4: Фармако-кинетические свойства таблеток валдекоксиба при введении людям. Проводят исследование с целью определения фармако-кинетических свойств композиции валдекоксиба из примера 2 на 24 здоровых взрослых людях. Валдекоксиб вводят в дозе 20 мг (2 таблетки). Венозную кровь отбирают до введения дозы и в момент 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,6, 8, 12, 16 и 24 ч после перорального введения дозы. Плазму отделяют от крови центрифугированием со скоростью 3000 G, и образцы хранят при -20 С до анализа. Концентрацию валдекоксиба в плазме определяют с помощью ВЭЖХ анализа. Результаты приведены на фиг. 3 Расчетное значение Сmаx составляет 30393 нг/мл. Расчетное значение Тmах составляет 2,97 0,73 ч. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая частицы валдекоксиба в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг на дозу и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при том что разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает в течение определенного периода времени концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется, по крайней мере, одним из следующих параметров:(а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта не превышает 0,5 ч после введения;(б) время достижения максимальной концентрации (Тmах) не более чем примерно 3 ч после введения и(в) максимальная концентрация (Сmах) не менее примерно 100 нг/мл. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что указанная пороговая концентрация для оказания терапевтического эффекта составляет примерно 20 нг/мл. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем,что разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает в течение определенного периода времени концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется следующими параметрами:(а) время достижения концентрации 20 нг/мл не превышает 0,5 ч после введения;(б) время достижения максимальной концентрации (Тmах) не более чем примерно 3 ч после введения и(в) максимальная концентрация (Сmах) не менее примерно 100 нг/мл. 26 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что валдекоксиб применяют в количестве от примерно 5 мг до примерно 40 мг на дозу. 5. Композиция по любому из пп.1-4, представляющая собой таблетку, в которой наполнители включают один или более разбавителей в количестве от примерно 5% до примерно 99%,одно или более средств, способствующих разложению, в количестве от примерно 0,2% до примерно 30%, одно или более связующих средств в количестве от примерно 0,5% до примерно 25% и один или более замасливателей в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% от массы композиции. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем,что указанное связующее средство представляет собой предварительно желатинированный крахмал. 7. Композиция по любому из пп.1-4, представляющая собой таблетку, в которой наполнители включают лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния. 8. Композиция по п.1, дополнительно включающая один или более опиоидов или анальгетиков. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба D90 составляют менее чем примерно 75 мкм. 10. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм. 11. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 10 нм до примерно 1000 нм. 12. Способ получения композиции по любому из пп.5-7, включающий стадию влажного гранулирования валдекоксиба вместе с одним или большим числом разбавителей и связующим средством, высушивания полученных гранул и прессования полученного сухого гранулята с образованием таблетки. 13. Способ лечения медицинского состояния или заболевания у субъекта, отличающийся тем, что проводится лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающее пероральное введение субъекту композиции по любому из пп.112 один или два раза в день. 14. Способ использования композиции по любому из пп.1-12 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, опосредованного циклооксигеназой-2, у субъекта, при наличии необходимости.