Композиции жидкого алендроната

1 Перекрестная ссылка к родственным заявкам Настоящее изобретение имеет отношение к временной заявке США 60/026,765, поданной 4 октября 1996 года, и 60/036,002, поданной 22 января 1997 года, содержание которых включено в настоящее описание ссылкой. Область изобретения Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим рецептурам алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и, в частности, к рецептурам, содержащим буфер, который может контролировать желудочный рН. Предпосылки изобретения Алендронат натрия (тригидрат однонатриевой соли 4-амино-1-гидрокси-бутилиден 1,1-бисфосфоновой кислоты) был одобрен различными контролирующими органами, включая Министерство США по Пище и Лекарствам в качестве препарата для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Продаваемая в настоящее время рецептура представляет собой таблетку, и пациента инструктируют принимать таблетку утром, запивая полным стаканом воды,по крайней мере, за полчаса перед едой или питьем. Многие люди страдают от изжоги, часто из-за обратного тока желудочной кислоты в пищевод. Это может вызвать ощущение жжения. Существует связь между числом пациентов, которым необходима терапия алендронатом и которые испытывают изжогу или сходные симптомы. Поэтому желательным было бы разработать рецептуру, которая позволила бы орально принимать бисфосфонат, как например алендронат натрия, и которая имела бы дополнительное преимущество облегчения симптомов изжоги. Детальное описание изобретения Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, включающей в себя: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что: А) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl (рН приблизительно 1) до рН,по крайней мере, 3; и необязательно, один или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, приготовленную смешиванием вышеупомянутых активных ингредиентов, буфера и необязательного вещества (или веществ). Тип буфера, который может быть использован в настоящей рецептуре, не является кри 001213 2 тичным, поскольку его буферная способность такова, что относительно небольшой объем может увеличить рН кислотного раствора в достаточной степени. Примеры буферных систем включают системы, выбранные из группы, состоящей из цитрата, тартрата, фурмарата, фосфата, ацетата и их смесей. Как правило, от 0,2 до 3 г соли или свободной кислоты и основания будут использованы, чтобы приготовить состав буферной соли (на 15 мл дозировки). В общем,15 мл дозировки рецептуры по настоящему изобретению будет содержать от 0,2 до 3 г, по крайней мере, одной из следующих солей: двунатрий фосфата, тринатрий цитрата дигидратированного, двунатрий тартрата дигидратированного, или двунатрий формиата. Например,полезная буферная система представляет собой цитратный буфер, включающий в себя безводную лимонную кислоту и тринатрий цитрат дигидратированный, которые присутствуют в молярной пропорции примерно 1:1-350, предпочтительно 1:50-150 и более предпочтительно примерно 1:81. В дополнение к упомянутым буферам могут быть использованы различные основания,например гидроксид натрия, гидроксид калия,гидроксид аммония и тому подобные, для дополнительного регулирования буферной системы. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой обеспечение буферной среды для активного ингредиента алендроновой кислоты так, что пока он находится in vivo, он бы не подвергался действию рН менее чем примерно 3,0, предпочтительно примерно 3,5 и более предпочтительно примерно 4,0. Таким образом, настоящее изобретение также включает способ ингибирования резорбции кости, включающий в себя назначение пациенту фармацевтической рецептуры, включающей в себя алендроновую кислоту и буфер так, что алендроновая кислота не подвергалась бы действию желудочно-кишечной среды, которая имеет рН ниже примерно 3,0. Считается, что биологическая доступность активного ингредиента увеличивается при рН, которое больше чем примерно 3,0. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой водную жидкую фармацевтическую композицию, которая перед смешиванием включает в себя: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что: А) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно, один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. 3 Другой аспект настоящего изобретения представляет собой водную жидкую фармацевтическую композицию, приготовленную объединением алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и достаточного количества буфера так, что А) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН по крайней мере 3; и необязательно, одного или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам приготовления водного жидкого фармацевтического состава, включающим в себя стадию соединения алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; достаточного количества буфера так, что А) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно, одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. Использованный во всем описании и пунктах формулы изобретения термин алендроновая кислота включает имеющие отношение формы бисфосфоновой кислоты, фармацевтически приемлемые солевые формы и их равновесные смеси. Он включает кристаллические, кристаллогидратные и аморфные формы алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей. Он специфически включает алендронат натрия и его гидрат, также известный как тригидратированный алендронат мононатрия. Фармацевтически приемлемые солевые формы означает такие формы, которые обычно используют в фармацевтических рецептурах,как, например, соли щелочных металлов (Na+,Ca2+, K+ и Mg2+) органических оснований (таких как N-метилглюкамин) и аминокислот (таких как лизин). Способы получения алендроновой кислоты и тригидрата алендроната натрия известны из уровня техники. В частности, способы приготовления алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей можно найти в патентах США 4,922,007; 5,019,651 и 5,510,517,каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. Концентрация алендроновой кислоты или алендроната натрия или других алендронатных солей в данной рецептуре будет находится в диапазоне от примерно 0,05 до 2 мг/мл по алендроновой кислоте и предпочтительно примерно от 0,1 до 0,9 мг/мл по алендроновой кислоте. 4 Особенно полезные концентрации равны 0,13,0,33 и 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте, в то время как одна столовая ложка (приблизительно 15 мл) такого раствора соответствовала бы дозе приблизительно 2, 5 и 10 мг соответственно по алендроновой кислоте. Это смешивают с водой(приблизительно 60-200 мл) и принимают внутрь. Наоборот, если считаются желательными более значительные ежедневные дозы, как например, 20 мг по алендроновой кислоте, пациент может смешать две столовые ложки (приблизительно 30 мл) раствора, которые обеспечивают дозу в 10 мг по алендроновой кислоте на одну столовую ложку в воде. Представляется,что разбавленный раствор будет приниматься один раз в день, но могут быть обеспечены дополнительные дозировки, если это желательно; или, наоборот, могут быть обеспечены дозировки менее чем один раз в день. В альтернативном способе дозирования рецептура, которая может содержать воду, не разбавлена водой перед тем как пациент примет ее внутрь. В этом воплощении пациент глотает только небольшое количество жидкости (приблизительно 15 мл). Рецептура настоящего изобретения имеет много отчетливых преимуществ. Предпочтительная рецептура поставляется в виде концентрата, что дает удобство производителю и фармацевту. Например, месячный запас (содержащий, например, 31 столовую ложку дозировок) равен только приблизительно одной пинте жидкости (473 мл). Это позволяет легко обращаться с ней и хранить. Она может быть легко разбавлена пациентом перед приемом внутрь. Кроме того, жидкая рецептура имеет преимущество в том, что алендронат натрия часто прописывают пожилым пациентам, которые могут испытывать трудность при глотании таблеток или капсул, но могут более легко глотать жидкую рецептуру. Рецептура с жидкой дозировкой также дает возможность включения вещества улучшающего вкус, которое может облегчить прием препарата пациентом. Далее,биологическая доступность активного ингредиента, как оказалось, является увеличенной в настоящей рецептуре, по сравнению с предшествующими имеющимися формами таблеток. Кроме того, буферный реагент позволяет избежать приема пациентом различных дополнительных антацидных средств для борьбы с обратным током кислоты, изжогой или другими желудочными проблемами. Включение относительно большого количества буферного раствора является ключевой чертой настоящего изобретения. Количество буфера должно быть достаточным так, что А) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 5, предпочтительно между примерно 4 и примерно 7 и более предпочтительно между примерно 4 и примерно 5,5; и 5 В) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl (рН примерно 1) до рН, по крайней мере, 3,5 и предпочтительно до 4. рН самой рецептуры является важным, поскольку при рН 3,5-5,5 потенциал дополнительного раздражения желудка является минимальным. Способность рецептуры служить буфером для примерно 50 мл сильной кислоты является важной потому, что она имеет способность служить буфером для желудочной кислоты. Обратный ток желудочной кислоты в пищевод может вызвать раздражение и даже эрозию пищевода. Как правило, в человеческом организме содержится примерно 50 мл желудочного сока в желудке с рН приблизительно 1. После приема алендронатной рецептуры по настоящему изобретению желудочный сок под действием буфера имеет рН, по крайней мере, 3,5 и предпочтительно до примерно 4. Было обнаружено, что в животных моделях в соответствии с настоящим изобретением, что смесь алендроната натрия и желудочной кислоты при рН, по крайней мере,3,5 не является раздражающей по отношению к тканям пищевода. Таким образом, если пациент испытывает обратный ток, то раздражение пищевода не будет происходить. Консерванты, которые могут быть использованы для обеспечения многократной дозировки, могут являться любыми известными фармакологически принятыми консервантами, которые являются активными в жидкости, имеющей рН, равное 3,5-7,5, и которые не реагируют необратимо с активным ингредиентом. Они должны быть использованы при их обычных концентрациях. Предпочтительные консерванты включают бензоат натрия, сорбат калия, бензиловый спирт, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, подобные соединения и их смеси. При типичном воплощении бензоат натрия используют при концентрации 1,0-2,0 мг/мл. Может оказаться желательным включение веществ, улучшающих вкус, таких как подсластители и красители, хотя их включение в рецептуру не является строго обязательным. Подходящие подсластители включают различные сахара, сорбит, ксилит, сахарозу или тому подобное. Полезная концентрация сорбита или ксилита находится между примерно 100-700 мг/мл и предпочтительно примерно 200-500 мг/мл. Натриевая соль сахарина является другим полезным подслащивающим веществом и может быть использована при концентрации примерно 0,1-1,0 мг/мл и предпочтительно примерно 0,5-0,7 мг/мл. Могут быть использованы также комбинации одного или более подслащивающих веществ. Дополнительный необязательный ингредиент представляет собой ароматизатор. Ароматизаторы, которые, как было обнаружено, являются подходящими (с точки зрения чистоты рецептуры) включают Апельсин 782 (VirginiaDare), Tutti-Frutti (Fermenich/51.880-CE), Искусственную Ягоду 491 (Fermenich) и Искусственную Клубнику (Fermenich/57.883-С). Другие ароматизаторы включают, но не ограничиваются, натуральный и искусственный апельсин,клубнику, все цитрусовые ароматизаторы, томат, яблоко и тутти-фрутти. Типичные концентрации равны 10-50 мг/мл, в особенности примерно 10 мг/мл. Следующие не ограничивающие примеры представлены, чтобы лучше иллюстрировать настоящее изобретение. ПРИМЕР 1. Тригидрат алендроната монона 0,87 мг трия 1,3 мг Бензоат натрия Апельсиновый ароматизатор(Virginia Dare 792) 10 мг Дигидратированный цитрат натрия 100 мг Лимонная кислота безводная 0,45 мг Ксилит 250 мг Очищенная вода До 1 мл Общая концентрация цитрата (М) равна 0,50 М. рН рецептуры равно 4,8. Когда 15 мл рецептуры добавляют к 50 мл 0,1 н НСl, рН равно 4,04.Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 2. Тригидрат алендроната мононатрия 0,87 мг Бензоат натрия 1,3 мг Сорбат калия 1,3 мг Ксилит 400 мг Дигидратированный цитрат натрия 100 мг Лимонная кислота безводная 0,45 мг Ароматизатор 10 мг Очищенная вода До 1 млСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 3. Тригидрат алендроната моно 0,87 мг натрия 1, 3 мг Сорбат калия 400 мг Ксилит Дигидратированный цитрат 100 мг натpия 0,45 мг Лимонная кислота безводная До 1 мл Очищенная водаСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 4. Тригидрат алендроната мононатрия 0,87 мг Дигидратированный цитрат натрия 100 мг Лимонная кислота безводная 0,45 мг Ксилит 400 мг Очищенная вода До 1 мл 7 Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 5. Тригидрат алендроната мононатрия 0,87 мг 75 мг Винная кислота, NF Гидроксид натрия гранулы,38,5 мгNF 400 мг Ксилит 1,3 мг Бензоат натрия NF Ароматизатор NA 782 апельсиновый 10 мг Очищенная вода До 1 млСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 6. Тригидрат алендроната монона 0,87 мг трия 70 мг Винная кислота, NF 36 мг Гидроксид натрия гранулы, NF 400 мг Ксилит 1,3 мг Бензоат натрия, NF Ароматизатор NA 782 апельсиновый 10 мг Очищенная вода До 1 млСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 7. Алендронат натрия 0,87 мг Винная кислота, NF 75 мг Гидроксид натрия гранулы, NF 38,5 мг Ксилит 50 мг Натриевая соль сахарина 0,7 мг Метилпарабен натрия 1,3 мг Ароматизатор NA 782 апельсиновый 10 мг Очищенная вода До 1 млСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 8. Алендронат натрия 0,87 мг Лимонная кислота 70,59 мг Цитрат натрия 0,57 мг Ксилит 50 мг Натриевая соль сахарина 0,5 мг Ароматизатор NA 782 апельсиновый 10,0 мг Очищенная вода До 1 млСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. ПРИМЕР 9. 0,87 мгAлендронат натрия 75 мг Винная кислота, NF 38,5 мг Гидроксид натрия гранулы, NF 0,7 мг Натриевая соль сахарина 1,3 мг Метилпарабен натрия Ароматизатор NA 782 апель 10,0 мг синовый До 1 мл Очищенная водаСоответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты. 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что А) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей их консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. 2. Композиция по п.1, где буфер представляет собой буферную систему лимонная кислота/цитрат натрия или винная кислота/тартрат натрия. 3. Композиция по п.2, где концентрация тригидрата алендроната мононатрия равна 0,10,9 мг/мл по алендроновой кислоте. 4. Композиция по п.3, где концентрация тригидрата алендроната мононатрия равна 0,133 или 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте. 5. Композиция по п.2, где концентрация присутствующих лимонной кислоты и цитрата натрия равна 0,06-0,65 М, рН рецептуры равно 3,5-7,5 и рН 50 мл 0,1 н НСl, когда добавляют 15 мл рецептуры, превышает рН 3. 6. Водная жидкая фармацевтическая композиция, включающая в себя, мг/мл: Тригидрат алендроната мононатрия (по алендроновой 0,2-0,9 кислоте) 1,0-2,0 Бензоат натрия Дигидратированный цитрат 75-125 натрия Лимонную кислоту безводную 0,3-40 Ксилит 100-640 где концентрация лимонной кислоты и цитрата натрия, присутствующих в настоящем изобретении, равна 0,06-0,65 М, рН композиции равно 3,5-7,5 и рН 50 мл 0,1 н НСl равно более рН 3,когда добавлено 15 мл данной рецептуры. 7. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.6, включающая в себя, мг/мл: Тригидрат алендроната мононатрия (по алендроновой кислоте) 0,1 -0,9 Бензоат натрия 1,0-2,0 Сорбат калия 1,0-2,0 Ксилит 400 Искусственный ароматизатор 5-50 Дигидратированный цитрат натрия 75-125 Лимонную кислоту безводную 0,3-40 8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой тригидрат алендроната мононатрия присутствует в количестве от 0,33 до 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте. 9. Водная жидкая фармацевтическая рецептура, включающая в себя, мг/мл: Тригидрат алендроната мононатрия (по алендроновой кислоте) 0,1-0,9 Винную кислоту, NF 70-140 Гидроксид натрия гранулы, NF 36-72 Ксилит 100-640 Бензоат натрия, NF 0-3 Ароматизатор NA 782 апельсиновый 0-100 10. Фармацевтическая композиция по п.9,где тригидрат алендроната мононатрия присутствует в концентрации от 0,13 до 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте. 11. Фармацевтическая композиция по п.2,где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 50 мг/мл. 12. Фармацевтическая композиция по п.8,где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 75 мг/мл. 13. Фармацевтическая композиция по п.8,где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 100 мг/мл. 14. Способ ингибирования резорбции кости, включающий введение водной жидкой композиции алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли и буфера так, что алендроновая кислота не подвергается действию желудочно-кишечной среды, которая имеет рН ниже примерно 3,5. 15. Водная жидкая фармацевтическая композиция перед смешиванием, содержащая: 10 алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что А) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. 16. Водная жидкая фармацевтическая композиция, приготовленная соединением алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; достаточного количества буфера так, что А) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. 17. Способ приготовления водной жидкой фармацевтической композиции, включающий в себя стадию соединения алендроновой кислоты или фармацевтическиприемлемой соли в качестве активного ингредиента; и достаточного количества буфера так, что А) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и В) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НСl до рН, по крайней мере, 3; и необязательно одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.