Способ снижения смертности от сердечно-сосудистых событий

СПОСОБ СНИЖЕНИЯ СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ Настоящее изобретение относится к способу снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечнососудистых событий, требующих госпитализации, включающему введение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот(n-3 PUFA) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40%,диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл, где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот,где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; а также к применению n-3 PUFA для изготовления лекарственного средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СПА СОЧЬЕТА'ПРОДОТТИ АНТИБИОТИЧИ С.п.А.; СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАЧЕУТИКЕ РЬЮНИТЕ С.п.А. (IT)(72) Изобретатель: Кавацца Клаудио, Каччия Мария Джованна (IT) Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (в форме этиловых эфиров, называемых далее в этом документе "n-3 PUFA") либо самих по себе, либо в комбинации с другими терапевтическими агентами в качестве лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины, в частности аритмии, или для снижения риска сердечнососудистых событий, требующих госпитализации, и для ежедневного введения пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) в течение более 3,5 лет. Предшествующий уровень техники Сердечная недостаточность представляет собой состояние, которое может быть результатом любого структурного или функционального сердечного расстройства, которое снижает способность сердца к наполнению кровью или выбросу достаточного количества крови для циркуляции в организме. Ее не следует путать с "остановкой сердцебиения", известной как асистолия, или с остановкой сердца, представляющей собой остановку нормального функционирования сердца с последующим гемодинамическим коллапсом, ведущим к смерти. Застойная сердечная недостаточность часто остается невыявленной ввиду отсутствия общепринятого определения и трудностей диагностики, особенно когда состояние рассматривают как "легкое". Даже при наилучшей терапии сердечная недостаточность связана с 10% ежегодной смертностью. Это ведущая причина госпитализации людей старше 65 лет. Для сердечной недостаточности характерны клинические признаки и симптомы, являющиеся следствием неадекватного ответа на метаболические потребности организма. Это состояние может возникать остро или иметь хроническое течение. Патофизиологические интерпретации сердечной недостаточности со временем претерпели существенную эволюцию. Этот синдром рассматривали как недостаточность насосной функции, связанную с дисфункцией почек, в 50-60-е гг., недостаточность насосной функции, связанную с увеличением периферического сопротивления, в 70-80-е гг. и рассматривают в настоящее время как недостаточность насосной функции, связанную с нейрогормональной активацией, приводящей к гемодинамическим нарушениям, ведущим к дисфункции многих органов и систем. Современная лекарственная терапия недостаточности "насосной функции" сердца включает применение лекарственных средств, действующих посредством различных механизмов действия на различные аспекты этиопатогенеза заболеваний. Неограничивающими примерами таких лекарственных средств являются ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента), диуретики, лекарственные средства с положительным инотропным эффектом, не являющиеся производными наперстянки, такие как адренергические лекарственные средства и ингибиторы фосфодиэстеразы, артериолярные и венулярные вазодилататоры, например гидралазин и динитрат изосорбида, -блокаторы, например метопролол и бисопролол, и производные наперстянки, например дигитоксин. Старение населения, по-видимому, является фактором, способствующим увеличению актуальности данного явления.WO 02/058793 относится к применению полиненасыщенной жирной кислоты для предотвращения или лечения сердечной недостаточности. В указанной заявке отсутствуют экспериментальные данные.Lancet 1999 (354: 447-55) (клиническое исследование GISSI-Prevenzione) относится к снижению общей смертности у пациентов после инфаркта миокарда, получавших лечение n-3 PUFA в течение 3,5 лет. ЕР 1310249 относится к применению полиненасыщенной жирной кислоты для первичной профилактики наиболее важных сердечно-сосудистых событий у пациентов без предшествующих эпизодов инфаркта. Однако в указанной заявке на патент приведены лишь некоторые данные, полученные на животных, и они не являются достаточными для прогнозирования эффективности лекарственного средства при лечении СН у людей. В WO 89/11521 описан промышленный способ выделения смесей, имеющих высокое содержание полиненасыщенных кислот, полезных в лечении сердечно-сосудистых патологических состояний.US 5502077, US 5656667, US 5698594 и IT 1235879 относятся к гипертриглицеридемии, нарушениям уровня холестерина и гипертензии соответственно. Однако каждый из указанных документов связан с лечением факторов риска, а не существующих и установленных заболеваний. В US 5753703 описано применение L-карнитина или его производных совместно с полиненасыщенными жирными кислотами Омега-3 группы или их эфирами, в частности ЕРА и DHA, для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых расстройств, патологических состояний сосудов, диабетических периферических невропатий и атеросклеротических, тромбоэмболических и тканевых расстройств. В ЕР 0409903 описан способ получения высококонцентрированных смесей ЕРА и DHA и/или их эфиров, полезных для лечения гиперлипемии и родственных патологических состояний, тромбоза, инфаркта миокарда, агрегации тромбоцитов, в качестве антикоагулянтов при предотвращении атеросклероза, для лечения инфаркта головного мозга, поражений и окклюзии, вызванных ангиоспазмами, диабета и его осложнений, хронических и острых воспалений, аутоиммунных симптомов, при предотвращении-1 020237 побочных эффектов, вызванных нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами,на уровне желудочно-кишечного тракта и при предотвращении опухолей. В CN 1082909 описаны композиции на основе этиловых эфиров ЕРА и DHA и других полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 группы совместно с соевыми фосфолипидами, ослинником душистым(Oenothera odorata) и гинкгетином в качестве агентов против тромбоза и деменции для лечения, например, деменции и инфаркта миокарда. В US 5760081 описан способ предотвращения угрожающей фибрилляции желудочка сердца внутривенной инфузией композиции, содержащей ЕРА, где субъект с риском угрожающей фибрилляции уже неоднократно переносил эпизод инфаркта миокарда и где инфузию проводят в пределах 3 ч от эпизода инфаркта, возможно, с применением внутрисердечной инъекции. Эти ситуации всегда требуют неотложной помощи и парентерального вмешательства для специфического лечения фибрилляции желудочков.Clinical Drug Investigation 15 (6), 473 относится к введению этиловых эфиров ЕРА и DHA в дозе 4 г в сутки для снижения триглицеридов и общего аполипопротеина С III и повышения антитромбина III у субъектов с симптомами ненормального содержания липопротеинов в плазме крови и перенесших инфаркт миокарда, причем авторы указанной публикации в результате предположили, что введение этих композиций может приводить к улучшению уровня липопротеинов и, следовательно, снижению соответствующих факторов риска. В WO 00/48592 описано применение смеси этиловых эфиров ЕРА и DHA в количествах, превышающих 25 мас.%, для предотвращения смерти, в частности "внезапной смерти", у пациентов, уже перенесших инфаркт миокарда. В медицинской области все еще существует потребность в безопасном и удобном способе предотвращения смертей, снижения общих госпитализаций или госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у пациентов с сердечной недостаточностью. Описание изобретения В настоящее время в крупном клиническом исследовании было обнаружено, что пациенты с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), которым более 3,5 лет проводили лечение n-3PUFA, демонстрировали статистически значимое снижение числа смертей от сердечно-сосудистой причины, в частности аритмии; числа госпитализаций по любой причине и числа госпитализаций по сердечно-сосудистой причине, в частности числа первых госпитализаций по поводу желудочковых аритмий. Более того, при анализе данных в предопределенных подгруппах было также показано, что пациенты, имеющие фракцию выброса левого желудочка менее 40% (LVEF менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 200 мг/дл, предпочтительно меньше или равно 188 мг/дл, демонстрировали статистически значимое снижение комбинации смертей от любой причины и госпитализаций по сердечно-сосудистой причине. Эти результаты неожиданны и непредвиденны, поскольку в предшествующем уровне техники отсутствуют как упоминания, так и предположения об указанных специфических достижениях. На самом деле, например, в Lancet 1999 (354: 447-55) или в European Heart Journal 2000 (21; 949-952), было сообщено, что лечение n-3 PUFA не меняло частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий (нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта). Таким образом, главная задача настоящего изобретения заключается в способе снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, включающем введение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 PUFA) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (LVEF менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл; где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), ингибиторов пептидазы, разрушающей предсердный натрийуретический пептид (ингибиторов НЭП), ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, -блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию. В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения-2 020237 смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где доза n-3 PUFA, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент или два или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно,по существу, одновременно или последовательно с n-3 PUFA. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина. Также в задачу настоящего изобретения входит применение n-3 PUFA либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами, для изготовления лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или снижения риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации; и для введения в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной СН, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (LVEF менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл; где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры ЕРА и DHA находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, ингибиторов НЭП,ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, -блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение n-3PUFA для изготовления лекарственного средства, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию. В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение n-3PUFA для изготовления лекарственного средства, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение n-3PUFA для изготовления лекарственного средства, где доза n-3 PUFA, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение n-3PUFA для изготовления лекарственного средства, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с n-3 PUFA. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено применение n-3PUFA для изготовления лекарственного средства, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина. Термин "n-3 PUFA" (также называемые -3 жирными кислотами или Омега-3 жирными кислотами) относится к семейству длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, обычно имеющих 16-24 атомов углерода, в частности имеющих цепь из 20-22 атомов углерода, общим свойством которых является двойная углерод-углеродная связь в n-3 положении, то есть третья связь от концевого метила жирной кислоты. Примеры наиболее распространенных n-3-жирных кислот, обнаруженных в природе, приведены в таблице ниже вместе с присвоенными названиями. Предпочтительно n-3 PUFA по изобретению представляют собой смесь жирных кислот, имеющую высокое содержание ЕРА и DHA, в частности приблизительно от 75 до 95 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% относительно общей массы жирных кислот. Предпочтительно общее содержание n-3 PUFA по изобретению представляет собой смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 90 мас.% n-3 PUFA относительно общей массы жирных кислот. Подразумевают, что при использовании здесь термин "n-3 PUFA" включает их соответствующие С 1-С 3 алкиловые эфиры и/или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксид натрия, лизин, аргинин, или аминоспирты, такие как холин. Этиловые эфиры являются наиболее широкоиспользуемыми и предпочтительными согласно изобретению. Композицию по изобретению вводят предпочтительно перорально, в частности, в форме мягких желатиновых капсул. Для перорального применения стандартная доза обычно содержит 100-1000 мг полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 группы, предпочтительно 500-1000 мг или 300-500 мг, при этом суммарная доза обычно составляет приблизительно 0,1-3,0 г в сутки или через сутки в соответствии с рассматриваемым случаем и предпочтительно 0,3-2,0 г в сутки и, в частности, 1,0 г в сутки. Это количество продукта может быть введено в форме суточной дозы, разделенной на несколько доз, или предпочтительно в форме разовой дозы для достижения желаемого уровня в крови. Конечно,практикующий врач может изменять вводимое количество продукта (или смеси с другим терапевтическим агентом), исходя из состояния, возраста и массы тела пациента. Другие типы композиций для перорального введения также являются подходящими для задач изобретения; например твердые капсулы или таблетки, где полиненасыщенные жирные кислоты адсорбированы на твердых носителях. Также возможно применение эмульсий, гранулятов в диспергирующих эксципиентах, сиропов, капель и тому подобного и других форм введения, которыми можно обеспечить всасывание лекарственного средства в системный кровоток, таких как стерильные растворы или эмульсии и тому подобное, подходящие для парентерального применения и тому подобного, согласно оценке специалиста в данной области техники, на основании тяжести патологического состояния. Композиции, примеры которых приведены в Европейской фармакопее 2000 г. (European Pharmacopea 2000, EuPh. 2000), содержащие смеси этиловых эфиров ЕРА и DHA в количествах, превышающих или равных 80 мас.%, и с общим содержанием этиловых эфиров Омега-3 полиненасыщенных жирных-4 020237 кислот, превышающим или равным 90 мас.%, также являются подходящими для задач настоящего изобретения. Лекарственное средство, подходящее для применения по настоящему изобретению, обычно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и/или один разбавитель, и/или одно поверхностно-активное вещество, и/или один загуститель, и/или один связывающий агент, и/или один смазывающий агент, и/или один ароматизатор, и/или один краситель, и/или один стабилизатор и тому подобное, которые могут легко быть выбраны специалистом в данной области техники. В следующей таблице приведены неограничивающие примеры композиций n-3 PUFA, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению.ME - международная единица Наиболее предпочтительное соотношение ЕРА и DHA составляет 0,9-1,5. Предпочтительно содержание ЕРА (в форме этилового эфира) составляет 40-51 мас.%, и содержание DHA (в форме этилового эфира) составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот. Определенные лекарственные средства, соответствующие приведенным выше описаниям, которые содержат n-3 PUFA в качестве активного ингредиента и могут быть использованы согласно настоящему изобретению, уже имеются в продаже. Термин "другой терапевтический агент" означает один дополнительный агент либо два или более чем два дополнительных агента, предпочтительно 2-10, в частности 2-6, согласно указаниям врача, которые могут быть введены в комбинации, то есть либо совместно, либо раздельно (по существу, одновременно или последовательно) с n-3 PUFA. Примерами терапевтических агентов для такой профилактики или комбинированной терапии по изобретению являются ингибиторы АПФ, ингибиторы НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП, ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента, диуретики, лекарственные средства с положительным инотропным эффектом, ингибиторы фосфодиэстеразы, артериолярные и венулярные вазодилататоры, -блокаторы и гликозиды наперстянки или их смесь. НЭП обозначает пептидазу, разрушающую предсердный натрийуретический пептид (ПНП). Примерами ингибиторов АПФ являются каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, цилазаприл, беназаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и делаприл, в частности цилазаприл,каптоприл и эналаприл. Примерами ингибиторов АПФ/НЭП являются омапатрилат, сампатрилат и L-фенилаланин, [(2S)-2(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-4-(2-тиазолил) (соединение Z13752A, продукт компании Zambon). Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина II (ингибиторов превращения ангиотензина II) являются кандесартан, валсартан и лозартан. Примерами диуретиков являются гидрохлортиазид, трихлорметиазид, хлортиазид, хлорталидон,триамтерен, клофенамид, фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, этозолин, спиронолактон и ами-5 020237 лорид, в случае, связанном с калийсберегающими лекарственными средствами, хорошо известными в данной области техники, в частности фуросемид и гидрохлортиазид. Примерами дофаминергических агентов являются дофамин и ибопамин. Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы являются амринон, милринон, эноксимон и букладезин,в частности амринон и эноксимон. Примерами артериолярных и венулярных вазодилататоров являются гидралазин и динитрат изосорбида. Примерами -блокаторов являются визопролол, парктотол, метопролол, буциндол, карведилол,атенолол, бисопролол, целипролол и невиболол, в частности визопролол, карведилол и метопролол. Примерами агентов-гликозидов наперстянки являются ацетилдигитоксин, ацетилдигоксин, дигитоксин, дигоксин, ланатозид С, десланозид, метилдигоксин и гитоформат, в частности дигитоксин, дигоксин, ацетилдигоксин и метилдигоксин. Примерами агентов с положительным инотропным эффектом являются пимобендан и веснаринон, в частности пимобендан. Другим терапевтическим агентом, который может быть использован согласно настоящему изобретению, является статин. Статин, который может быть использован согласно настоящему изобретению,представляет собой любой статин, о котором известно, что его используют у людей. Неограничивающим примером является статин, выбранный из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина, предпочтительными являются симвастатин и розувастатин. Предпочтительная доза n-3 PUFA для введения пациенту с СН согласно изобретению представляет собой суточную пероральную дозу 1 г, и продолжительность лечения составляет более 3,5 лет, предпочтительно по меньшей мере 4 года. Предпочтительная доза статина для введения пациенту с СН в комбинации с n-3 PUFA согласно изобретению представляет собой суточную пероральную дозу 10 мг, и продолжительность лечения составляет более 3,5 лет, предпочтительно по меньшей мере 4 года. Термин "госпитализация" при использовании здесь означает число поступлений в стационар для каждого пациента. Формулировка "пациент с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН)" при использовании здесь обозначает мужчину или женщину с клиническими признаками СН (сердечной недостаточности) любой этиологии, классифицируемыми согласно руководствам Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology) как СН класса II-IV по NYHA (классификация НьюЙоркской кардиологической ассоциации, New York Heart Association). В физиологии сердца и сосудов фракция выброса представляет собой фракцию крови, вытесняемую из желудочка при каждом сокращении сердца. Термин "фракция выброса" применим как к правому, так и к левому желудочку. Без уточнения термин "фракция выброса" относится конкретно к фракции выброса левого желудочка, таким образом, это синоним фракции выброса левого желудочка (LVEF). Здоровые индивиды обычно имеют фракции выброса более 55%. Повреждение сердечной мышцы,такое как происходящее при инфаркте миокарда или при кардиомиопатии, нарушает способность сердца к выбросу крови и, таким образом, снижает фракцию выброса. Описание графических материалов Фиг. 1 относится к профилю исследования и распределению пациентов; фиг. 2 а - к кривым Каплана-Мейера для времени до смерти от всех причин; фиг. 2 б - к кривым Каплана-Мейера для времени до смерти от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. В следующих примерах изобретение проиллюстрировано дополнительно без какого-либо ограничения. Пример 1. Клиническое исследование для оценки эффективности лечения n-3 PUFA. Подходящими пациентами были мужчины и женщины в возрасте 18 лет или старше с клиническими признаками СН (сердечной недостаточности) любой этиологии, классифицируемыми согласно руководствам Европейского кардиологического общества как СН класса II-IV по NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), при условии, что у них проводили измерение LVEF(фракции выброса левого желудочка или функции левого желудочка) в пределах 3 месяцев перед включением в исследование. В случае LVEF более 40% для соответствия пациента критериям включения было необходимо, чтобы в предыдущем году пациент по меньшей мере один раз был госпитализирован по поводу СН. Перед включением в исследование все пациенты давали письменное информированное согласие. Был организован независимый Комитет по мониторингу данных и безопасности (Data and SafetyMonitoring Board) для наблюдения за безопасностью пациентов, включенных в исследование, и мониторинга хода исследования. Этот комитет имел доступ ко всем данным через независимого специалиста по статистике. Мониторинг эффективности в отношении смертности от всех причин проводили с использованием предопределенных правил прекращения исследования.-6 020237 Пациентов рандомизировали двойным слепым способом для ежедневного приема одной капсулы,содержащей 1 г n-3 PUFA (850-882 мг эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в форме этиловых эфиров в среднем соотношении 1-1,2) или соответствующее плацебо. В это же время пациентов без конкретных показаний или противопоказаний к приему статинов также рандомизировали для перорального приема 10 мг/сутки розувастатина или соответствующего плацебо (см. фиг. 1). Проводили лечение пациентов n-3 PUFA в течение более 3,5 лет, в среднем 3,9 года. Все лечение с подтвержденной эффективностью в отношении хронической СН (например, ингибиторы АПФ, -блокаторы, диуретики, производные наперстянки, спиронолактон) были положительно рекомендованы. Обоснование и план клинического исследования, описанного выше, также были сообщены в "TheEuropean Journal of Heart Failure 6 (2004) 635-641". Результаты, полученные по завершении исследования,приведены здесь в следующих таблицах и графических материалах. Конечные точки исследования и анализ в предопределенных подгруппах План исследования включал две комбинированные первичные конечные точки: время до смерти и время до смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине. Вторичные результаты включали смертность от сердечно-сосудистой причины; смертность от сердечно-сосудистой причины или госпитализацию по причине СН; смертность от сердечно-сосудистой причины или госпитализацию по любой причине; внезапную сердечную смерть; госпитализацию по любой причине; госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам; госпитализацию по поводу СН; МИ (инфаркт миокарда); инсульт. Все события, отмеченные во время исследования, расценивали слепым способом в специально организованном комитете на основании предварительно согласованных определений и процедур. Эффект исследованных лекарственных средств на комбинированный результат смертности от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам оценивали в подгруппах пациентов, определенных по возрасту (выше или ниже среднего значения); фракции выброса левого желудочка(есть или нет); и исходным уровням общего холестерина (выше или ниже среднего значения). Размер выборки и статистические аспекты Статистические анализы проводили при общем уровне значимости 0,05, скорректированном для двух первичных конечных точек, при этом первую (время до смерти) исследовали с двусторонним уровнем значимости 0,045 и вторую (время до смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине) с уровнем значимости 0,01. С учетом корреляции между двумя комбинированными первичными конечными точками общая -функция была сохранена. Сравнение первичных конечных точек между группами лечения проводили посредством критерия Мантела-Кокса. Для оценки величины эффекта лечения использовали модель пропорциональных рисков Кокса с коррекцией для переменных, которые, как было обнаружено, были несбалансированными между рандомизированными группами (р-значение меньше 0,1). Для первой и второй комбинированной первичной конечной точки вычисляли доверительные интервалы (ДИ) 95,5 и 99% соответственно. Для оценки величины эффекта на вторичные конечные точки (скорректированный анализ) и на комбинированную первичную конечную точку в предварительно заданных подгруппах вычисляли отношение рисков (ОР) при ДИ 95% с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Все анализы проводили у популяции, начавшей получать лечение, за исключением анализа в соответствии с протоколом на предмет двух первичных комбинированных конечных точек, который проводили у 4994 пациентов без существенных нарушений протокола, получавших исследуемое лечение в течение более чем 80% времени наблюдения. Различия рандомизированных групп по профилю липидов на протяжении исследования (исходно,через 1 и 3 года) исследовали дисперсионным анализом повторных измерений. Если лабораторные параметры не соответствовали предположению о нормальности распределения, применяли логарифмическое преобразование. Все анализы проводили с использованием программного обеспечения SAS версии 8-2. Результаты Всего 6975 пациентов прошли рандомизацию, 3494 были распределены для получения n-3 PUFA и 3481 для получения плацебо (фиг. 1). Исходные характеристики, включая подробности сопутствующего консервативного лечения, приведены в табл. 1. Средний возраст пациентов составлял 67 лет и 42% из них были старше 70 лет. Женщины составляли 22% всей популяции. При включении в исследование 94, 65 и 39% пациентов получали,соответственно, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, -блокаторы и спиронолактон. ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; LVEF - фракция выброса левого желудочка; СН - сердечная недостаточность; ОИМ - острый инфаркт миокарда; АКШ - аорто-коронарное шунтирование; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; ИКД - имплантируемый кардиовертердефибриллятор; ЗПС - заболевание периферических сосудов; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина. Основные результаты исследования представлены на фиг. 2 а и 2 б для двух комбинированных первичных конечных точек. В обоих случаях расхождение кривых Каплана-Мейера возникало приблизительно через 2 года после начала лечения: 955 пациентов (27,3%) в группе n-3 PUFA и 1014 (29,1%) в группе плацебо умерли от любой причины (ОР 0,91, ДИ 95,5% [0,83-0,99], p = 0,041); первичный комбинированный результат смерти от любой причины или поступления в стационар по сердечно-сосудистым-9 020237 причинам имел место у 1981 (56,7%) и 2053 (59,0%) пациентов в группах n-3 PUFA и плацебо соответственно (ОР 0,92, ДИ 99% [0,85-0,99], p = 0,009). Вторичные результаты показаны в табл. 2. Таблица 2 Вторичные результаты СН - сердечная недостаточность; ИМ - инфаркт миокарда;ДИ 95% вычисляли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией для госпитализации по поводу СН в предыдущем году, кардиостимулятора в анамнезе и аортального стеноза Показатели событий-результатов в группе n-3 PUFA были ниже чем в группе плацебо, за единственным исключением инсульта. Доли пациентов с (а) смертью от сердечно-сосудистой причины (p = 0,045); (б) первым поступлением в стационар по любой (p = 0,049) или сердечно-сосудистой причине (p = 0,026) после рандомизации и (в) комбинированной конечной точкой смерти от сердечно-сосудистой причины и госпитализации по любой причине (p = 0,043); были значительно меньше в группе n-3 PUFA. Внезапная сердечная смерть произошла у 307 (8,8%) пациентов, распределенных в группу n-3 PUFA, и 325 (9,3%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,93, ДИ 95% [0,79-1,08], p = 0,333). Число пациентов с первым ИМ после рандомизации составило 107 в группе n-3 PUFA и 129 в группе плацебо (p = 0,121); инсульт произошел у 122 пациентов, распределенных в группу n-3 PUFA и у 103 в группе плацебо (p= 0,271). Первая госпитализация по поводу СН имела место у 978 (28,0%) и 995 (28,6%) пациентов в группах n-3 PUFA и плацебо соответственно (ОР 0,94, ДИ 95,5% [0,86-1,02], p = 0,147). Первая госпитализация по поводу желудочковых аритмий имела место у 97/3494 (2,8%) пациентов в группе n-3 PUFA против 132/13481 (3,8%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,72, ДИ 95,5% [0,55-0,93],p = 0,013). Причины смерти приведены в табл. 3. Большинство смертей было обусловлено прогрессированием СН, за которым следует предположительно аритмическая смерть (определяемая как документированная или предположительно аритмическая смерть или внезапная смерть при невозможности установления точной причины). Предположительно аритмическая смерть произошла у 274 (7,8%) пациентов в группе n-3 PUFA и 304 (8,7%) в группе плацебо (ОР 0,88, ДИ 95% [0,75-1,04], p = 0,141). Смерть от прогрессирования СН произошла у 319 (9,1%) и 332 (9,5%) пациентов в группах n-3 PUFA и плацебо соответственно (ОР 0,92, 95% ДИ [0,79-1,07], p = 0,275). Число смертей от несердечно-сосудистых причин и от рака были сходными в двух группах лечения.n-3 PUFA оказывали сходное влияние на риск смерти от всех причин или поступления в стационар по сердечно-сосудистым причинам во всех предопределенных подгруппах без признаков гетерогенности эффекта лечения (см. табл. 4). Таблица 4 Анализ данных в предопределенных подгруппах: составная конечная точка смерти от всех причин или госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам ДИ 95% вычисляли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса Данные по общему уровня холестерина были доступны для 6918 пациентов Ни для одного из анализов подгрупп не было показано значимых взаимодействий. Исследуемое лечение не приводило ни к значимым изменениям артериального давления, ни к значимым изменениям частоты сердечных сокращений. Согласно ожиданиям происходило незначительное снижение уровней триглицеридов в плазме крови от исходного среднего значения 126 мг/дл до 120 и 119 мг/дл через 1 и 3 года, соответственно, у пациентов, распределенных в группу лечения n-3 PUFA, но в группе плацебо изменения уровней не было(взаимодействие "время-лечение": p 0,0001). Различий у пациентов, распределенных в группы n-3 PUFA или плацебо, по общему уровню холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) или липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не наблюдали. В итоге, в исследование было включено 6975 пациентов, 3494 были распределены в группу n-3PUFA, и 3481 - в группу плацебо. Средний возраст составил 67 лет, этиология была ишемической у 50%. Смерть от любой причины произошла у 955 (27%) и 1014 (29%) пациентов в группе n-3 PUFA и плацебо соответственно (отношение рисков 0,91, доверительный интервал 95,5% [0,83-0,99], p= 0,041). Комбинированный первичный результат смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой (СС) причине имел место у 1981 (57%) пациента в группе n-3 PUFA и 2053 (59%) в группе плацебо (отношение рисков 0,92,доверительный интервал 99% [0,85-0,99], p = 0,009). Что касается вторичных результатов, n-3 PUFA,снижают показатель смерти от СС причин (p = 0,045), всех госпитализаций (p = 0,049) и госпитализации по СС причинам (p = 0,026), а также комбинированную конечную точку смерти от СС причин или всех госпитализаций (p = 0,043). Безопасность лекарственного средства была очень хорошей. Полученные результаты демонстрируют, что длительное введение n-3 PUFA в дозе 1 г/сутки было эффективным при снижении как смертности от любой причины, так и госпитализаций по сердечнососудистым причинам в большой популяции пациентов, включенных в исследование. Следует оценить важность этого полезного эффекта, принимая во внимание, что: а) он был получен в популяции, уже получающей интенсивное лечение рекомендованными терапиями; б) он был постоянным во всех предопределенных подгруппах; и в) его также подтверждали данные, полученные при анализе в соответствии с протоколом, сопоставимые с большим полезным эффектом у пациентов, полностью приверженных лечению. В ослабленной популяции пациентов с клинически выраженной СН, у которых никогда не исследовали n-3 PUFA, не было отмечено нежелательных эффектов, что подтверждает безопасность лекарственного средства. Как показано на фиг. 2 а и в табл. 3, наибольшая часть (50%) абсолютного снижения риска общей смертности (1,8%) была связана с предположительно аритмической смертью. В дополнение 47% абсолютного снижения риска первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине было обусловлено снижением госпитализаций по поводу желудочковых аритмий. Это лечение обеспечило полезное преимущество в отношении сниженной смертности и госпитализации по сердечно-сосудистой причине, возможное помимо этого благодаря уже рекомендованному фармакологическому лечению. Это соответствует снижению на 1 смертельное событие на каждые 56 пациентов, получавших лечение n-3 PUFA в течение приблизительно 4 лет. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации, включающий введение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 PUFA) либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН), имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (LVEF менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл; где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), ингибиторов пептидазы, разрушающей предсердный натрийуретический пептид (ингибиторов НЭП), ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффек- 12020237 том, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, -блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси. 2. Способ по п.1, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию. 3. Способ по любому из пп.1, 2, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией. 4. Способ по любому из пп.1-3, где доза n-3 PUFA, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г. 5. Способ по любому из пп.1-4, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с n-3 PUFA. 6. Способ по любому из пп.1-5, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина. 7. Применение n-3 PUFA либо самих по себе, либо совместно с другими терапевтическими агентами для изготовления лекарственного средства для снижения смертности от сердечно-сосудистой причины или снижения риска сердечно-сосудистых событий, требующих госпитализации; и для введения в течение более 3,5 лет пациентам с клинически выраженной СН, имеющим фракцию выброса левого желудочка менее 40% (LVEF менее 40%), диабет и/или общее содержание холестерина менее 188 мг/дл; где n-3 PUFA представляют собой смесь жирных кислот, где этиловые эфиры ЕРА и DHA находятся в соотношении 0,9-1,5, содержание этилового эфира ЕРА составляет 40-51 мас.% и содержание этилового эфира DHA составляет 34-45 мас.% относительно общей массы жирных кислот; и где терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АПФ, ингибиторов НЭП,ингибиторов АПФ/НЭП, ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента, диуретиков, лекарственных средств с положительным инотропным эффектом, ингибиторов фосфодиэстеразы, артериолярных и венулярных вазодилататоров, -блокаторов и гликозидов наперстянки, статина или их смеси. 8. Применение по п.7, где сердечно-сосудистая причина представляет собой аритмию. 9. Применение по любому из пп.7, 8, где сердечно-сосудистое событие обуславливается желудочковой аритмией. 10. Применение по любому из пп.7-9, где доза n-3 PUFA, вводимая пациенту с клинически выраженной СН, представляет собой суточную пероральную дозу 1 г. 11. Применение по любому из пп.7-10, где другой терапевтический агент представляет собой один дополнительный агент, или два, или более чем два дополнительных агента для введения в комбинации либо совместно, либо раздельно, по существу, одновременно или последовательно с n-3 PUFA. 12. Применение по любому из пп.7-11, где статин выбран из группы, состоящей из симвастатина,ловастатина, флувастатина, правастатина, аторвастатина, церивастатина, ровастатина и розувастатина.