Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола формулы (II), который предполагают использовать в последующем способе получения 1-бензил-3 гидроксиметил-1 Н-индазола формулы (I)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО Объем изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Ниндазола формулы (II), представленной ниже, который должен быть использован в последующем способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола формулы (I), представленной ниже. Существующий уровень техники Европейский патент ЕР-В-0382276 описывает некоторые производные 1-бензил-3-гидроксиметил 1 Н-индазола формулы (А), обладающие аналгезирующей активностью где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, означают Н или C1-5 алкил и R" означает Н или C1-4 алкил, возможно в виде их соли с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием, когда R" означает Н. В свою очередь, европейский патент ЕР-В-0510748, с другой стороны, описывает использование таких же производных для получения фармацевтической композиции, эффективной в лечении аутоиммунных заболеваний. Кроме того, документ ЕР-В 1-0858337 описывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (А), в которой R=R'=CH3 и R"=H, и иммунодепрессант. Европейский патент ЕР-В-1005332 описывает использование таких же производных для получения фармацевтической композиции, эффективной в лечении состояний, возникающих в результате продуцирования белка МСР-1. И, наконец, международная патентная заявка WO 2008/061671 описывает использование соединения формулы (А) с целью снижения уровней в крови триглицеридов, холестерина и глюкозы. Различные способы получения соединений формулы (А) описаны в упомянутом выше патенте ЕРВ-0382276. Способы, описанные в патенте ЕР-В-0382276, включают в качестве ключевого момента получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, из которого могут быть синтезированы соединения формулы(А) тремя различными путями реакции. Первый путь реакции включает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола в соответствующий алкоголят, который затем подвергают взаимодействию с X-CRR'-COOR", где X является уходящей группой, выбранной из группы, содержащей галогены, арилен-SO2-О- или алкилен-SO2-О-, с получением соединений формулы (А). Второй путь реакции включает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола в соответствующее 3-галогенметильное производное, которое впоследствии подвергают взаимодействию с алкоголятом формулы MeO-CRR'-COOR", где Me является щелочным металлом, с получением соединений формулы (А). Третий путь реакции включает взаимодействие 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола с хлороформом и кетоном формулы O=CRR' в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид натрия,с получением соединений формулы (А), где R" является водородом. Получение ключевого промежуточного соединения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола способами, описанными в патенте ЕР-В-0382276, осуществляют путем восстановления соответствующей 3 карбоновой кислоты подходящим восстановителем, таким как, например, алюмогидрид лития (LiAlH4). Краткое описание изобретения Автору стало понятно, что способы синтеза, известные в данной области и описанные в упомянутом выше патенте ЕР-В-0382276, имеют ряд недостатков. Во-первых, 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновая кислота является продуктом, который нелегко приобрести на рынке и является достаточно дорогостоящим. В частности, имеется несколько компанийпоставщиков и путей синтеза, описанных в литературе, включающих бензилирование соответствующей 1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты, которая также является дорогостоящей, и ее нелегко получить. Вовторых, восстановление 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты для получения 1-бензил-3 гидроксиметил-1 Н-индазола протекает с высокими показателями разведения. Кроме того, второй путь реакции включает использование тионилхлорида для превращения 1 бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола в соответствующее 3-хлорметильное производное. Использование тионилхлорида, высокотоксичного вещества, порождает проблемы, связанные с существенной безопасностью и задачами управления в промышленных способах. И, наконец, в третьем пути реакции (реакция Баргеллини), используемом в производстве, выявлены недостатки, заключающиеся в низком выходе продукта (менее чем 50%), выделении окиси углерода,токсичного и воспламеняющегося газа, и протекании значительных экзотермических процессов, которые трудно регулировать в масштабах промышленного производства (Davis et al., Synthesis, 12, (2004), 19591962). Тем не менее, реакция Баргеллини находит лучшее применение в синтезе простых эфиров из фенолов, а не из алифатических спиртов (US 3262850; Cvetovich et al., J. Org. Chem., (2005), 70, 8560-8563). Поэтому автор рассматривает проблему развития нового способа получения 1-бензил-3 гидроксиметил-1 Н-индазола для получения соединений формулы (А), решение которой позволит преодолеть описанные выше недостатки. В частности, автор рассматривает более подробно проблему получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазолов следующей формулы (II) для получения соединений, имеющих следующую формулу (I) в которой заместители от R1 до R12 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения. Автор разработал новый способ синтеза 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазолов формулы (II) для получения соединений формулы (I), который в значительной степени улучшает, с одной стороны, промышленную применимость, выходы и себестоимость нового способа в сравнении с известными до сих пор способами и, с другой стороны, качество соединений, полученных при использовании данного способа. Автор неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко получены путем взаимодействия реактива Гриньяра формулы (IV), описанной ниже, с подходящим электрофильным соединением, таким как, например, альдегиды, кетоны или амиды, с последующим восстановлением, при необходимости, промежуточного карбонильного соединения. В частности, автор неожиданно обнаружил, что реактив Гриньяра формулы (IV) легко получают из 1 бензил-3-галоген-1 Н-индазола или его производных формулы (III), описанной ниже, посредством реакции обмена галоген/магний с реактивами Гриньяра типа магнийгалогеналкила при низкой температуре. Автор также полагает, что реактивы Гриньяра формулы (IV) не известны в данной области. По существу, единственными индазольными металлоорганическими производными, известными в данной области, с металлом в 3 положении являются соединения, включающие металлы, такие как цинк(Knochel et al., Synlett, 2005, 267) или медь (Knochel et al., Synthesis, 2006, 15, 2618 and Knochel et al., Synlett, 2004, 13, 2303-2306), хотя реакции разложения индазольного кольца, предпринятые с целью получения соответствующих 3-литийорганических соединений (Welch et al., Synthesis, 1992, 937) и 3 натрийорганических производных (Tertov et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1970, 6; 2140), являются известными. Указанные выше 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазольные производные формулы (III), которые широко известны из литературы, могут быть легко получены путем галогенирования 1 Н-индазола в 3 положении с последующим бензилированием в 1 положении (Collot et al., Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al.,Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343). Автор также неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко превращены в соответствующие 3-галогенметильные производные обычной обработкой галогенводородными кислотами и затем в соединения формулы (I) этерификацией с соответствующей гидроксикарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VI). Альтернативно, автор также неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко превращены в соединения формулы (I) путем эте-2 019672 рификации с соответствующей -галогенкарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VII),описанной ниже. Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения 1-бензил-3 гидроксиметил-1 Н-индазола и его производных, представленных следующей формулой (II) в которой заместители от R1 до R8 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения, в котором а) 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазол формулы (III) в которой X является атомом галогена, выбранным из йода и брома, предпочтительно йода,подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы RMgX', где R означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)b) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы R1-CO-R2 с образованием соединения формулы (II), или альтернативноb') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулыR'R"N-CO-R1, где R' и R", которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, с образованием промежуточного соединения (VIII) которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II). Соединение формулы (II), полученное способом настоящего изобретения, может быть использовано в способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных следующей формулой (I): в которой заместители от R1 до R12 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения. И, наконец, второй аспект изобретения относится к промежуточному соединению, представленному следующей формулой (IV): в которой X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, и заместители от R3 до R8 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения. Подробное описание изобретения Первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил 1 Н-индазола и его производных, представленных следующей формулой (II): где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода,и атом галогена,R5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, или вместе с одной из групп R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иR6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 могут образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола и его производных, представленных описанной ниже формулой (II), согласно изобретению предусматривает, что а) 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазол формулы (III) в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода, и R3-R8 имеют описанные выше значения,подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы RMgX', где R является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)b) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы R1-CO-R2, где R1 и R2 имеют значение, указанное выше, с образованием соединения формулы (II), или альтернативно b),b') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулыR'R"N-CO-R1, где R' и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и R1 имеет упомянутые выше значения, с образованием промежуточного соединения (VIII) которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II). Предпочтительно стадию а) осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси и так далее, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси и даже более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран. Магнийгалогеналкил формулы RMgX', используемый на стадии а), может представлять собой метил-MgCl, этил-MgCl, н-пропил-MgCl, изопропил-MgCl, н-бутил-MgCl, изобутил-MgCl, втор-бутилMgCl, трет-бутил-MgCl, н-пентил-MgCl, н-гексил-MgCl, аллил-MgCl, циклогексил-MgCl, метил-MgBr,этил-MgBr, н-пропил-MgBr, изопропил-MgBr, н-бутил-MgBr, изобутил-MgBr, втор-бутил-MgBr, третбутил-MgBr, н-пентил-MgBr, н-гексил-MgBr, аллил-MgBr, циклогексил-MgBr и предпочтительно изопропил-MgCl. Указанные реагенты могут быть доступны коммерчески или получены способами, подробно описанными в литературе (Silverman et al., Handbook of Grignard reagents, Chapter 2, CRC Press). Преимущественно реакция обмена на стадии а) может быть катализирована путем добавления литиевых солей, например LiCl, как описано в литературе (Knochel et al., Chem. Commun., 2005, 543). Преимущественно стадию а) осуществляют при температуре между -30 и +30 С, предпочтительно при температуре между -20 и -10 С. Преимущественно стадию а) осуществляют с использованием молярного отношения между магнийгалогеналкилом формулы RMgX' и 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазолом формулы (III), составляющего величину между 1 и 4, предпочтительно между 1,5 и 4. Преимущественно стадию b) осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси и так далее, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси, но предпочтительнее 2-метилтетрагидрофуран. Преимущественно стадию b) осуществляют при использовании карбонильного соединения, выбранного из группы альдегидов, таких как, например, формальдегид, ацетальдегид, пропаналь, бутаналь,пентаналь, гексаналь и тому подобное, и кетонов, таких как, например, ацетон, этилметилкетон, изобутилметилкетон и тому подобное. Формальдегид является предпочтительным, и, в частности, полимеры,такие как подходящим образом деполимеризованный параформальдегид или триоксан, используют в качестве источника формальдегида. Преимущественно стадию b) осуществляют при использовании молярного отношения между 1 бензил-3-галоген-1 Н-индазолом формулы (III) и карбонильным соединением формулы R1-CO-R2, состав-5 019672 ляющего величину между 1 и 6. Преимущественно стадию b) осуществляют при температуре между -30 и +30 С, предпочтительно при температуре между -10 и 0 С. Преимущественно стадию b') осуществляют при использовании алкиламида, выбранного из группы, содержащей N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-ди-н-пропилформамид, N,Nдиметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N,N-ди-н-пропилацетамид, N,N-диметилпропионамид, N,Nдиэтилпропионамид, N, N-ди-н-пропилпропионамид, предпочтительно N,N-диметилформамид. Преимущественно стадию b') осуществляют при температуре между -30 и +30 С, предпочтительно при температуре между -10 и 0 С. В частности, стадию b') осуществляют при использовании молярного отношения между 1-бензил-3 галоген-1 Н-индазолом формулы (III) и амидом формулы R'R"N-CO-R1, составляющего величину между 1 и 4. Преимущественно восстанавливающее карбонильную группу средство, используемое на стадии b'),выбирают из группы, включающей гидриды, такие как, например, NaBH4, KBH4, LiBH4, Zn(BH4)2,Ca(BH4)2, NaAlH4, LiAlH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AlH, 70% NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 в толуоле и производные соединения. Восстанавливающим карбонильную группу средством является предпочтительно 70% NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 в толуоле. Восстанавливающие карбонильную группу средства широко описаны в литературе (описаны, например, в публикации Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th ed., pages 1197-1205, John WileySons, Inc. and Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry,4th ed., pages 262-290). Преимущественно восстановление на стадии b') осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан,трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, нгептан, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диглим (бис-(2-метоксиэтил)овый эфир), пиридин,диметилсульфоксид (ДМСО), уксусная кислота, их смеси и тому подобное, предпочтительно толуол,ксилол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и их смеси. Преимущественно восстановление на стадии b') осуществляют при температуре между 10 и 100 С,предпочтительно при температуре между 20 и 60 С. В частности, восстановление карбонильной группы на стадии b') осуществляют при использовании числа эквивалентов гидрида, составляющего величину между 1 и 3, предпочтительно 2. Преимущественно группы R1-R8 в формулах (II), (III), (IV) и (VIII), описанных выше, могут иметь следующие значения. Предпочтительно группы R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно группы R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут быть представлены водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой,атомом хлора и атомом фтора. Преимущественно R5 может быть водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора или вместе с одной из групп R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода. Предпочтительно группы R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, метильную группу, этильную группу или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 могут образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода. Преимущественно соединение формулы (II), полученное способом настоящего изобретения, используют в способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных следующей формулой (I):R1-R8 имеют значения, описанные для формулы (II), представленной выше,R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, иR12 является водородом или алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных,-6 019672 представленных описанной выше формулой (I), предусматривает, что а) 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазол или его производное, представленное следующей формулой (II): в которой R1-R8 имеют описанные выше значения, подвергают взаимодействию с галогенводородной кислотой формулы НХ", где X" означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома и йода, предпочтительно хлора, с образованием 1-бензил-3-галогенметил-1 Н-индазола или его производного, представленного следующей формулой (V): в которой R1-R8 и X" имеют описанные выше значения,b) 1-бензил-3-галогенметил-1 Н-индазол или его производное, представленное указанной выше формулой (V), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VI): в которой R10, R11, которые могут быть одинаковыми или различными, и R12 имеют указанные выше значения, с образованием 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных указанной выше формулой (I). Альтернативно, способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных описанной выше формулой (I), предусматривает, что а') 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазол или его производные, представленные описанной выше формулой (II), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VII) в которой R10, R11, которые могут быть одинаковыми или различными, и R12 имеют описанные выше значения и X означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома и йода, предпочтительно брома, с образованием 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных описанной выше формулой (I). Предпочтительно описанный выше способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазольных производных, представленных формулой (I), может включать образование соли карбоксильной группы,представленной -COOR12, путем обработки фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием. Указанная обработка может быть осуществлена соответствующей кислотой, когдаR12 является водородом, или после реакции гидролиза сложного эфира, когда R12 является алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Преимущественно стадию а) осуществляют в водном растворе или в органическом растворителе. Используемой галогенводородной кислотой формулы НХ" является концентрированная или разбавленная хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или йодисто-водородная кислота, предпочтительно хлористо-водородная кислота, в такой концентрации, чтобы молярное отношение между кислотой и соединением формулы (II) составляло величину между 1 и 20, предпочтительно между 1 и 5 и даже более предпочтительно приблизительно 3. Преимущественно стадию а) осуществляют при температуре между 25 и 100 С, предпочтительно при температуре между 60 и 90 С. Органический растворитель, предпочтительно используемый на стадии а), выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилола, уксусной кислоты, диоксана, дибутилового эфира, 2 метилтетрагидрофурана. Преимущественно стадию b) осуществляют в апротонных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, толуол, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, ацетон, изобутилметилкетон, метилэтилкетон или их смеси, предпочтительно толуол или N,N-диметилформамид и их смеси. Сильное основание, используемое на стадии b), предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидрида натрия, металлического натрия, металлического калия, бутиллития, литийдиизопропиламида,амида натрия, гидрида калия, предпочтительно гидрида натрия. Преимущественно стадию b) осуществляют, используя -гидроксикислоту, выбранную из группы,содержащей гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, -гидроксиизомасляную кислоту, гидроксимасляную кислоту, 2-этил-2-гидроксимасляную кислоту, 2-гидроксиизовалериановую кислоту,2-гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту, предпочтительно гидроксиизомасляную кислоту. Преимущественно стадию b) осуществляют, используя сложный -гидроксиэфир, выбранный из группы, содержащей метилгликолят, этилгликолят, бутилгликолят, метиллактат, этиллактат, бутиллактат, трет-бутиллактат, изопропиллактат, изобутиллактат, метил-2-гидроксиизобутират, этил-2 гидроксиизобутират, этил-2-гидроксивалерат, трет-бутил-2-гидроксибутират, предпочтительно этил-2 гидроксиизобутират. Предпочтительно молярное отношение между 1-бензил-3-галогенметил-1 Н-индазолом формулы(V) и -гидроксикислотой или сложным эфиром формулы (VI) составляет величину между 1 и 2, предпочтительно приблизительно 1,2. В частности, молярное отношение между -гидроксикислотой формулы (VI) и сильным основанием составляет между 1 и 3, предпочтительно приблизительно 2. Аналогично, молярное отношение между сложным -гидроксиэфиром формулы (VI) и сильным основанием составляет между 1 и 1,5, предпочтительно приблизительно 1. Преимущественно соединение, представленное формулой (VII), используемое на стадии а'), является -галогенсодержащей кислотой, выбранной из группы, состоящей из бромуксусной кислоты, 2 бромпропионовой кислоты, 2-броммасляной кислоты, 2-бромизомасляной кислоты, 2-бром-2 бутилпропионовой кислоты, 2-бромвалериановой кислоты, -бромизовалериановой кислоты, предпочтительно -бромизомасляной кислоты. Предпочтительно стадию а') осуществляют при молярном отношении между 1-бензил-3 гидроксиметил-1 Н-индазолом формулы (II) и -галогенсодержащей кислотой или сложным эфиром формулы (VII), составляющем между 1 и 3, предпочтительно приблизительно 3. Преимущественно стадию а') осуществляют в апротонных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, толуол, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, ацетон, изобутилметилкетон, метилэтилкетон или их смеси, предпочтительно метилэтилкетон. Сильное основание, используемое на стадии а'), предпочтительно выбирают из группы, содержащей гидрид натрия, гидрид калия, металлический натрий, металлический калий, гидроксид натрия, гидроксид калия, предпочтительно гидроксид натрия. Молярное отношение между 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазолом формулы (II) и сильным основанием составляет величину предпочтительно между 1 и 15 и более предпочтительно приблизительно 9. Преимущественно стадию а') осуществляют при температуре между 25 и 100 С, предпочтительно при температуре между 50 и 70 С. Преимущественно группы R1-R12 в формулах (I), (II), (V), (VI) и (VII), описанных выше, могут иметь следующие значения. Предпочтительно R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно группы R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора. Преимущественно R5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора, или вместе с одной из групп R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода. Предпочтительно R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водо-8 019672 род, метильную группу, этильную группу, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 могут образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода. Предпочтительно R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и R12 является водородом или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его каким-либо образом. Экспериментальная часть Соединения 3-йод-1 Н-индазол и 1-бензил-3-йод-1 Н-индазол получали способом, описанным Collotet al. (Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343). Пример 1. Получение 1-бензил-3-броминдазола. 3-Бром-1 Н-индазол (90,4 г, 0,459 моль, 1,0 экв.) и толуол (450 мл) помещали в 1-литровую колбу,снабженную механической мешалкой, в атмосфере азота. Затем трет-бутилат калия (t-BuOK, 54,2 г, 0,483 моль, 1,05 экв.) добавляли при комнатной температуре в течение приблизительно получаса и бензилбромид (86,3 г, 0,505 моль, 1,1 экв.) добавляли в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь оставляли перемешиваться при той же температуре до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 3 ч). Затем добавляли 0,1M HCl (45 мл) и воду (90 мл), и образовавшиеся фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка красного цвета. Затем продукт осаждали посредством добавления н-гептана, фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход 65,9 г твердого вещества бежевого цвета (выход 50%). 1H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 5,67 (с, 2 Н), 7,29 (м, 6 Н), 7,50 (ддд, 1 Н, J=8,6 Гц, 6,9 Гц, 1,0 Гц), 7,60 (дд, 1 Н, J=8,2 Гц, 0,7 Гц), 7,80 (дд, 1 Н, J=8,6 Гц, 0,7 Гц). 13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 52,2, 110,4, 119,5, 121,7, 122,9, 127,4, 127,4, 127,6, 127,7,128,6, 128,6, 129,6, 136,9, 140,5. Пример 2. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1H-индазола. Раствор изопропилмагнийхлорида (i-PrMgCl) в 2-метилтетрагидрофуране (Ме-ТГФ) приготовляли в подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Mg, 10,91 г,0,4489 моль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода, и раствора изопропилхлорида (i-PrCl, 41,0 мл,0,4489 моль, 1,5 экв.) в безводном Ме-ТГФ (185 мл). После охлаждения приблизительно до -10 С раствор 1-бензил-3-йод-1 Н-индазола (100 г, 0,2993 моль, 1,0 экв.) в безводном Ме-ТГФ (120 мл) добавляли в течение 1 ч, поддерживая постоянной температуру. Реакционную смесь оставляли перемешивать в течение дополнительного часа для завершения обмена галоген/магний и желтую суспензию получали. Газообразный формальдегид (производимый путем нагревания суспензии 54 г параформальдегида в 150 мл ксилола приблизительно при 115 С) пропускали через суспензию в течение приблизительно 2 ч при температуре ниже 0 С. По окончании реакции добавляли разбавленную кислоту Н 3 РО 4 и избыток вновь полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. Фазы разделяли и затем органическую фазу промывали разбавленным раствором NaHCO3 и затем концентрировали. Продукт, осажденный путем добавления н-гексана, собирали фильтрованием и сушили. Выход 56,8 г твердого вещества белого цвета (79,6%). Т.пл.: 85-86 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 4,79 (д, 2 Н, J=5,8 Гц), 5,27 (т, 1 Н, J=5,8 Гц), 5,6 (с, 2 Н), 7,12 (т,1 Н, J=7,5 Гц), 7,28 (м, 5 Н), 7,36 (т, 1 Н, J=7,2 Гц), 7,64 (д, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,86 (д, 1 Н, J=8,2 Гц). 13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4,128,5, 128,5, 137,7, 140,3, 145,2. Пример 3. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола. Раствор 2 М i-PrMgCl в ТГФ (69 мл, 138 ммоль, 4,0 экв.) добавляли к подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота. Раствор охлаждали приблизительно до -10 С. Раствор 1-бензил-3-бром 1 Н-индазола (10 г, 34,8 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли в течение приблизительно 1 ч, поддерживая температуру постоянной. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение по меньшей мере 6 ч и получали желтую суспензию. Газообразный формальдегид (производимый путем нагревания суспензии 16,7 г параформальдегида в 60 мл ксилола приблизительно при 115 С) пропускали через суспензию в течение приблизительно 2 ч при температуре ниже 0 С. По окончании реакции добавляли разбавленную кислоту H3PO4 и избыток вновь полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. К смеси добавляли Me-ТГФ (60 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором NaHCO3. После концентрирования органической фазы получали маслянистый остаток, содержащий продукт. Последующая очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле привела к 2,8 г твердого вещества белого цвета (выход 34%). Т.пл.: 85-86 С. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 4,79 (д, 2 Н, J=5,8 Гц), 5,27 (т, 1H, J=5,8 Гц), 5,6 (с, 2 Н), 7,12 (т,1 Н, J=7,5 Гц), 7,28 (м, 5 Н), 7,36 (т, 1 Н, J=7,2 Гц), 7,64 (д, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,86 (д, 1 Н, J=8,2 Гц).HCl (422 мл, 5,1 моль, 3,0 экв.) добавляли к трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой и дефлегматором. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90 С и оставляли перемешиваться до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 2 ч). После охлаждения до комнатной температуры добавлялиNaCl (приблизительно 10 г), фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3 (приблизительно 100 мл) и затем концентрировали. Продукт, осажденный путем добавления н-гексана (приблизительно 500 мл), фильтровали и сушили. Выход 398,2 г твердого вещества белого цвета (91%). Т.пл.: 89-91 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 5,14 (с, 2 Н), 5,65 (с, 2 Н), 7,27 (м, 6H), 7,43 (м, 1H), 7,12 (д, 1 Н,J=8,5 Гц), 7,88 (д, 1 Н, J=8,2 Гц). 13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 38,2, 51,8, 110,2, 120,1, 120,9, 121,7, 126,7, 127,3, 127,3, 127,5,128,5, 128,5, 137,2, 140,4, 140,6. Пример 5. Получение 2-[(1-бензил-1 Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропановой кислоты. Этил-2-гидроксиизобутират (18,5 г, 140 ммоль, 1,2 экв.), толуол (100 мл) и ДМФ (20 мл) помещали в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и дефлегматором, в инертной атмосфере. Дисперсию 60% NaH (5,6 г, 140 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к смеси порциями в течение периода времени,составляющего приблизительно 1,5 ч. Затем раствор 1-бензил-3-хлорметил-1 Н-индазола (30 г, 117 ммоль, 1 экв.) в толуоле (90 мл) и ДМФ (60 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90 С и оставляли при указанной температуре до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 10 ч). После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали подкисленной водой и водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток обрабатывали 10M раствором NaOH (36 мл) при температуре кипячения с обратным холодильником в течение по меньшей мере 3 ч. Продукт, который осаждали путем добавления концентрированной кислоты HCl, фильтровали и сушили. Выход: 32,3 г твердого вещества белого цвета (85%). Т.пл. 133-134 С. Элементный анализ: Вычислено: С (70,35), Н (6,21), N (8,64),Найдено: С (70,15), Н (6,17), N (8,63). 1 Н ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 1,44 (с, 6H), 4,76 (с, 2 Н), 5,60 (с, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н, J=7,6 Гц),7,20-7,34 (м, 5H), 7,37 (ддд, 1 Н, J=8,3 Гц, 7,0 Гц, 1,1 Гц), 7,66 (д, 1 Н, J=8,4 Гц), 7,94 (д, 1 Н, J=8,1 Гц),12,77 (с, 1 Н). 13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 24,48, 24,48, 51,63, 59,65, 76,93, 109,69, 120,22, 121,06, 122,62,126,28, 127,36, 127,36, 127,44, 128,46, 128,46, 137,49, 140,31, 141,97, 175,46. Пример 6. Получение 1-бензил-1 Н-индазол-3-карбальдегида. Раствор i-PrMgCl в ТГФ приготовляли в подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Mg, 164 мг, 6,75 ммоль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода и раствора i-PrCl (0,62 мл, 6,75 ммоль, 1,5 экв.), в безводном ТГФ (2,8 мл). После охлаждения приблизительно до -10 С раствор 1-бензил-3-йод-1 Н-индазола (1,5 г, 4,5 ммоль,1,0 экв.) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 1 ч, поддерживая постоянной температуру. Реакционную смесь оставляли перемешивать в течение дополнительного часа до завершения реакции обмена галоген/магний с получением желтой суспензии. При перемешивании диметилформамид (ДМФ) (1,4 мл, 18 ммоль, 4 экв.) добавляли к суспензии в течение 1 ч при температуре ниже 0 С и реакционную смесь оставляли перемешивать при той же температуре до завершения реакции (проверено ТСХ). Разбавленную кислоту Н 3 РО 4 и толуол добавляли к реакционной смеси и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором NaHCO3. После концентрирования органической фазы продукт, осажденный путем добавления н-гексана, фильтровали и сушили. Выход: 1,0 г твердого вещества желтоватого цвета (94%). 1H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 5,84 (с, 2 Н), 7,32 (м, 5 Н), 7,39 (ддд, 1H, J=8,1 Гц, 7,0 Гц, 1,0 Гц), 7,53 (ддд, 1H, J=8,4 Гц, 7,0 Гц, 1,2 Гц), 7,90 (дт, 1 Н, J=8,5 Гц, 1,0 Гц), 8,16 (дт, 1 Н, J=8,1 Гц, 1,2 Гц),10,19 (с, 1 Н),13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 52,9, 111,0, 121,0, 121,2, 124,2, 127,5, 127,6, 127,6, 127,9,128,6, 128,6, 136,2, 140,7, 142,4, 186,8. Пример 7. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола. 1-Бензил-1 Н-индазол-3-карбальдегид (2,36 г, 10 ммоль, 1 экв.) и толуол (12 мл) помещали в тщательно высушенную колбу, снабженную магнитной мешалкой и заполненную инертным газом азотом. Затем 70% раствор дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в толуоле (2,8 мл, 10 ммоль, 2 экв.) медленно добавляли к раствору при комнатной температуре. По окончании реакции добавляли (после приблизительно 15 мин) 2 М HCl (10 мл), Н 2 О (10 мл) и толуол (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды толуолом. Объединенные органические фазы промывали водой и концентрировали. Затем продукт осаждали путем добавления н-гексана, фильтровали и сушили. Выход: 1,95 г твердого вещества белого цвета (82,0%). Т.пл.: 85-86 С. 1H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 4,79 (д, 2 Н, J=5,8 Гц), 5,27 (т, 1 Н, J=5,8 Гц), 5,6 (с, 2 Н), 7,12 (т,1 Н, J=7,5 Гц), 7,28 (м, 5 Н), 7,36 (т, 1 Н, J=7,2 Гц), 7,64 (д, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,86 (д, 1 Н, J=8,2 Гц). 13 С ЯМР (300 МГц, DMCO-d6)(м.д.) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4,128,5, 128,5, 137,7, 140,3, 145,2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного следующей формулой (II): где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода,и атом галогена,R5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с группами R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иR6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода,в котором а) 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазол формулы (III) в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода,подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы RMgX', где R является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)b) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы R1-CO-R2 с образованием соединения формулы (II). 2. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного следующей формулой (II): где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода,и атом галогена,R5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с группами R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иR6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода,в котором а) 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазол формулы (III) в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода,подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы RMgX', где R является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)b') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулыR'R"N-CO-R1, где R' и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода с образованием промежуточного соединения (VIII) которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II). 3. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанные стадии а) и b) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, третбутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси, и указанную стадию b') осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы,включающей тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, третбутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан,метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диглим, пиридин, ДМСО, уксусную кислоту и их смеси. 4. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанный магнийгалогеналкил формулы RMgX' выбирают из группы, включающей метил-MgCl, этил-MgCl, н-пропил-MgCl, изопропил-MgCl, н-бутил-MgCl, изобутил-MgCl, втор-бутилMgCl, трет-бутил-MgCl, н-пентил-MgCl, н-гексил-MgCl, аллил-MgCl, циклогексил-MgCl, метил-MgBr,этил-MgBr, н-пропил-MgBr, изопропил-MgBr, н-бутил-MgBr, изобутил-MgBr, втор-бутил-MgBr, третбутил-MgBr, н-пентил-MgBr, н-гексил-MgBr, аллил-MgBr и циклогексил-MgBr, предпочтительно изопропил-MgCl. 5. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанную стадию а) осуществляют при использовании молярного отношения между магнийгалогеналкилом RMgX' и 1-бензил-3-галоген-1 Н-индазолом формулы (III), составляющего величину между 1 и 4, предпочтительно между 1,5 и 4. 6. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанное карбонильное соединение формулы R1-CO-R2 выбирают из группы, включающей альдегиды и кетоны. 7. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанное карбонильное соединение формулы R1-CO-R2 выбирают из группы, включающей формальдегид, ацетальдегид, пропаналь, бутаналь, пентаналь, гексаналь, ацетон, метилэтилкетон и изобутилметилкетон, предпочтительно формальдегид. 8. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанную стадию b) осуществляют при использовании молярного отношения между 1 бензил-3-галоген-1 Н-индазолом формулы (III) и карбонильным соединением формулы R1-CO-R2, составляющего величину между 1 и 6. 9. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанный амид формулы R'RN-CO-R1 выбирают из группы, включающей N,Nдиметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-ди-н-пропилформамид, N,N-диметилацетамид, N,Nдиэтилацетамид, N,N-ди-н-пропилацетамид, N,N-диметилпропионамид, N,N-диэтилпропионамид и N,Nди-н-пропилпропионамид, предпочтительно N,N-диметилформамид. 10. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанную стадию b') осуществляют при использовании молярного отношения между 1 бензил-3-галоген-1 Н-индазолом формулы (III) и амидом формулы R'R"N-CO-R1, составляющего величину между 1 и 4. 11. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанное восстанавливающее карбонильную группу средство, используемое на стадииNaAlH2(ОСН 2 СН 2 ОСН 3)2 в толуоле. 12. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1 Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в которой группы R1-R8 в формулах (II), (III), (IV) и (VIII), описанных ранее, могут иметь следующие значения:R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора,R5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу,атом хлора и атом фтора или вместе с R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода, иR6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, метильную группу, этильную группу, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 может образовывать кольцо,содержащее 6 атомов углерода. 13. Промежуточное соединение, представленное следующей формулой (IV): где X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода,и атом галогена,R5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с одной из групп R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иR6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода. 14. Промежуточное соединение, представленное формулой (IV) по п.13, гдеX' означает атом хлора,R3, R4 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора,R5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу,атом хлора и атом фтора или вместе с одной из групп R6 и R7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода,R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, или одна из групп R6 и R7 вместе с R5 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.