Новый способ получения производных n-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-n-фенилметилсульфонамида и промежуточные соединения для осуществления этого способа

012523 Настоящее изобретение относится к способам получения производных азетидина типаN-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-N-фенилметилсульфонамида (I), в частности N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида. Эти продукты описаны в заявке на патент WO 0164634. Эти продукты известны тем, что имеют высокое сродство с каннабиноидными рецепторами, в частности с рецепторами типа СВ 1, и, следовательно, полезны для лечения и профилактики нарушений, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую и эндокринную системы, дыхательную систему, и нарушений репродуктивных функций. В этой связи указанные соединения могут быть использованы для лечения и предотвращения психозов, в том числе шизофрении, тревожных состояний, депрессии, эпилепсии, нейродегенеративных проявлений или нейродегенерации, мозжечковых и спинно-мозжечковых нарушений, нарушений познавательных процессов,травм черепа, приступов паники, периферических нейропатий, глаукомы, мигрени, болезни Паркинсона,болезни Альцгеймера, хореи Гетчинсона, синдрома Рейно, дрожаний, компульсивно-навязчивых состояний, старческого слабоумия, нарушения функции вилочковой железы, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, биполярных нарушений, раков, нарушений двигательных функций, вызванных медикаментами, дистоний, эндотоксикозных шоков, гемаррогических шоков, гипертонии, бессонницы, иммунологических заболеваний, рассеянного склероза, рвоты, астмы, нарушений аппетита (булимия, анорексия),ожирения, нарушений памяти, синдрома прекращения длительного лечения от алкогольной и от медикаментозной зависимости (например, от опиоидной, барбитуратной, каннабиноидной, кокаиновой, амфетаминовой, фенциклидной, галлюциногенной, бензодиазепиновой зависимости), в качестве анальгетиков или потенциализаторов анальгетической активности лекарственных средств наркотического или не наркотического действия Настоящее изобретение относится к получению производных N-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-Nфенилметилсульфонамида общей формулы (I), в которой R, R' и R обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I),цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, и R обозначает алкильную или перфторалкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими радикалами R. Заявка на патент WO 0164 634 описывает общие пути получения таких продуктов, в частности описывает синтез путем конденсации сульфоната и сульфонамида в среде инертного растворителя, такого как диоксан, в присутствии Cs2CO3 при кипячении с обратным холодильником реакционной смеси. Соединение формулы (I) получают путем конденсации сульфоната общей формулы (II) и сульфонамида общей формулы (III), в которых R, R' и R обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, и R обозначает алкильную или перфторалкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими радикалами R, и R1 обозначает метильный, трифторметильный радикал, группу C4F9,группу C8F17 или фенильный радикал, необязательно замещенный метильной группой, бромом или нитрогруппой Конденсацию осуществляют в органическом растворителе, необязательно в присутствии воды, при температуре 20-150 С в присутствии минерального или органического основания и агента межфазного переноса. Предпочтительно процесс проводят в среде растворителя, такого как толуол, ксилол. Могут использоваться и другие растворители, такие как гептан, гексан, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, или же хлорированный растворитель, такой как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или бутанол, ацетонитрил, пиридин, апротонные биполярные растворители, такие как ДМФ, диметилацетамид илиN-метилпирролидон, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон. Используют также минеральное или органическое основание, такое как гидрокарбонат, карбонат, фосфат, гидроксид щелочного металла, такого как литий, натрий, калий или цезий, более конкретно, безводный трикалийфосфат. Можно использовать также алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат, этилат, третамилат или трет-бутилат натрия или калия. Можно также использовать аминные основания, такие какDBU, DBN или тетраметилгуанидин. Реакцию осуществляют в присутствии агента межфазного переноса, такого как соль четвертичного аммония или комплексообразующий агент. Под солью четвертичного аммония понимают галогенид, гидроксид, сульфат или гидросульфат тетраалкиламмония или бензилтриалкиламмония. Алкильные группы соответствуют группам, которые широко используются специалистами, такие как алкильная группа, содержащая 1-16 атомов углерода. Под комплексообразующим агентом или агентом межфазного переноса подразумевают краун-эфиры, такие как 12 С 4, 15 С 5, 18 С 6, пентаглим(Glim-6) или полиэтиленгликоль ПЭГ 400, более конкретно, трис-(диокса-3,6-гептил)амин (TDA-1). Изобретение относится также к способу, отличающемуся тем, что соединение формулы (II) получают путем обработки соединения общей формулы (IV) или одной из его кислотных солей хлоридом или ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии основания при температуре от -60 до 100 С. Под хлоридом или ангидридом сульфоновсй кислоты понимают хлорид или ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидриды перфторалкансульфоновой кислоты, содержащие 1-9 атомов углерода, хлорид бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, п-нитробензолсульфоновой кислоты,п-бромбензолсульфоновой кислоты. Под кислотной солью понимают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или гидросульфат, сульфонат, такой как метансульфонат или п-толуолсульфонат, или соль карбоновой кислоты, такую как ацетат, оксалат или фумарат. Предпочтительно R обозначает метил. Процесс предпочтительно ведут в среде растворителя, такого как толуол, ксилол, гептан, гексан,эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, или же хлорированного растворителя, такого как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид, ацетонитрил, апротонных биполярных растворителей, таких как ДМФ, диметилацетамид или N-метилпирролидон, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат, карбонат, фосфат, гидроксид щелочного металла, такого как литий,натрий, калий или цезий. Можно также использовать аминные основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, N-метилимидазол, пиридин, DBU, DBN или тетраметилгуанидин.-2 012523 Изобретение относится к способу, отличающемуся тем, что соединение формулы (IV) получают путем обработки соединения общей формулы (V) или одной из его кислотных солей эпибромгидрином или эпихлоргидрином при температуре 20-150 С. Процесс предпочтительно ведут в среде органического растворителя в присутствии основания, добавки и, при необходимости, водной фазы. Под кислотной солью понимают гидрохлорид, гидробромид, сульфат или гидросульфат, сульфонат,такой как метансульфонат или п-толуолсульфонат, или соль карбоновой кислоты, такую как ацетат, оксалат или фумарат. Процесс предпочтительно ведут в среде растворителя, такого как толуол, ксилол, гептан, гексан,эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, или хлорированного растворителя,такого как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид, линейных или разветвленных спиртов, содержащих 1-6 атомов углерода, таких как этанол, более конкретно, н-бутанол. Под основанием понимают гидрокарбонат, карбонат, фосфат, гидроксид щелочного металла, такого как литий, натрий,калий или цезий, более конкретно, безводный трикалийфосфат. Можно также использовать алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат, эталат, трет-амилат или трет-бутилат натрия или калия. Можно также использовать аминные основания, такие как диизопропилэтиламин, DBU, DBN или тетраметилгуанидин. Под добавкой понимают йодид или бромид щелочных или щелочно-земельных металлов, более конкретно, йодид натрия. Изобретение относится также к способу, отличающемуся тем, что соединение формулы (V) получают путем нагревания соединения общей формулы (VI) в кислой среде Процесс предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как линейные или разветвленные спирты, содержащие 1-6 атомов углерода, более конкретно, н-бутанол, или в смеси с водой или без смеси с водой, в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как бромисто-водородная кислота, серная кислота, более конкретно хлористо-водородная кислота, при температуре 80-150 С. Изобретение относится также к способу, отличающемуся тем, что соединение формулы (VI) получают из соединения формулы (VII) согласно реакции Риттера в присутствии нитрила и при осуществлении кислотного катализа Процесс предпочтительно проводят с помощью нитрила, такого как пропионитрил, бутиронитрил,бензонитрил, цианоэтилацетат, более конкретно в присутствии ацетонитрила. Осуществляют кислотный катализ в присутствии серной кислоты, метансульфоновой кислоты или трифторметансульфоновой кислоты, уксусной кислоты или пропионовой кислоты, более конкретно муравьиной кислоты, при температуре 50-150 С.-3 012523 Таким образом, настоящее изобретение относится к проводимому в три стадии способу получения продукта формулы (IV) в которой R и R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, трифторметильный и трифторметоксильный радикалы,отличающемуся тем, что: а) продукт формулы (VII) в которой R и R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксильный радикал,линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, трифторметильный и трифторметоксильный радикалы,подвергают взаимодействию с ацетонитрилом при катализировании муравьиной кислотой при температуре 50-150 С с получением продукта формулы (VI) в которой R и R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, трифторметильный и трифторметоксильный радикалы;b) продукт формулы (VI) при нагревании превращают в кислой среде в продукт формулы (V) или в одну из его кислотных солей в которой R и R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатный радикал, линейный или разветвленный, содержащий 1-6 атомов углерода, трифторметильный и трифторметоксильный радикалы; с) продукт формулы (V) превращают в продукт формулы (IV) в органическом растворителе н-бутаноле в присутствии основания - безводного трикалийфосфата, добавки - йодида натрия и, при необходимости, водной фазы. Изобретение относится также к способу, описанному выше, отличающемуся тем, что соединение формулы (VII) получено восстановлением бензофенона формулы (VIII) в присутствии восстанавливающего агента при температуре от -40 до 30 С. В зависимости от природы восстанавливающего агента реакцию осуществляют в эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в ароматических растворителях, таких как толуол, в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан, в спиртах, таких как метанол, этанол, или вода. Используемыми восстановительными агентами могут быть боргидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид или гидрид диизобутилалюминия Промежуточное соединение (V) можно также получить непосредственно из промежуточного соединения (VIII) с использованием реакции Лекарта через промежуточное соединение (IX). Реакцию образования соединения (IX) осуществляют в присутствии муравьиной кислоты, формиата аммония и формамида при 170-175 С или формамида при катализировании хлоридом магния. Деформилирование соединения формулы (IX) осуществляют в присутствии HCl в воде или метаноле. Деформилирование соединения формулы (IX) осуществляют в условиях, аналогичных условиям превращения соединения (VI) в соединение (V). Настоящее изобретение относится, таким образом, к способу получения продукта (V), отличающемуся тем, что:a) образование N-[бис-(4-хлорфенил)метил]формамида (IX) из бис-(4-хлорфенил)метанона проводят в присутствии формамида при катализировании хлоридом магния;[бис-(4-хлорфенил)метил]амина. По сравнению с заявкой на патент WO 0164634 предлагаемый новый способ вносит улучшения в отношении безопасности его осуществления, а также упрощает стадии очистки и выделения промежуточных соединений или конечного продукта, в частности, путем хроматографии на диоксиде кремния,заменяя их операциями кристаллизации, что делает способ более совместимым с промышленным производством. Например, реакционная схема, приведенная ниже, иллюстрирует без ограничения объема изобретения, реагенты, используемые на каждой стадии, причем R и R' обозначают хлор в пара-положении;R обозначает фтор в положении 3 и 5; R является метилом; растворителем является толуол; основанием является трикалийфосфат и агентом межфазного переноса является трис-(диокса-3,6-гептил)амин-5 012523 Стадия 1. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометрическим зондом и заполненную атмосферой азота, вводят при температуре 202 С 50 г 4,4'-дихлорбензофенона и 300 мл ТГФ. Добавляют в течение 1 ч в атмосфере азота при температуре 202 С 54 мл (0,32 моль на 1 моль продукта) раствора гидроборида натрия (свежеприготовленный раствор из 2,7 г боргидрида натрия, 0,135 мл 32%-ной щелочи натрия и 54 мл деминерализованной воды). Полученный раствор выдерживают при перемешивании в течение 3 ч при 202 С. Затем добавляют 230 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты в течение 60 мин при 20-22 С. Водную фазу декантируют и органическую фазу, содержащую 4,4-дихлорбензгидрол, используют непосредственно на стадии 2. Стадия 2. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометрическим зондом и заполненную атмосферой азота, вводят при температуре 202 С 50 г 4,4'-дихлорбензгидрола, затем нагревают смесь при температуре 68-75 С и концентрируют при нормальном давлении до объема 80 мл. Раствор охлаждают до 505 С и добавляют 300 мл ацетонитрила одной порцией. Отгоняют 250 мл ацетонитрила при нормальном давлении, затем снова добавляют за один раз 100 мл ацетонитрила. Отгоняют 150 мл ацетонитрила при перемешивании и нормальном давлении. Раствор затем охлаждают до 655 С и добавляют 200 мл муравьиной кислоты в течение 10 мин,поддерживая температуру на уровне 655 С. Двухфазный раствор выдерживают при энергичном перемешивании в потоке азота при нагревании с обратным холодильником (103 С) в течение 5 ч. Раствор охлаждают при перемешивании до 802 С и добавляют 750 мл деминерализованной воды в течение 30 мин. Полученную суспензию выдерживают при 802 С и перемешивании в течение 30 мин, затем охлаждают до 5-10 С в течение 30 мин и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Твердый продукт центрифугируют и промывают с помощью 3100 мл деминерализованной воды методом вытеснения. Получают N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамид с выходом 95%. Стадия 3. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометрическим зондом и заполненную атмосферой азота, вводят 50 г N-[бис-(4-хлорфенил)метил]ацетамида, 250 мл н-бутанола и 150 мл деминерализованной воды при 202 С. Затем в течение 15 мин добавляют 135 мл 37%-ной хлористо-водородной кислоты с образованием экзотермической смеси и повышением температуры до 32 С, при этом происходит частичное растворение и образование двухфазной смеси. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в атмосфере азота с обратным холодильником (93 С) в течение 15 ч. Добавляют порциями 125 мл деминерализованной воды в течение приблизительно 5 мин при перемешивании в атмосфере азота и при нагревании с обратным холодильником. Отгоняют 350 мл реакционной среды при нормальном давлении. Температура поднимается до 103 С. Кристаллизацию заканчивают добавлением порциями 125 мл деминерализованной воды при нагревании с обратным холодильником (105 С). Суспензию охлаждают до 102 С в течение 30 мин, затем выдерживают 1 ч при этой же температуре. Среду центрифугируют и промывают с помощью 50 мл деминерализованной воды методом вытеснения. Получают гидрохлорид [бис-(4-хлорфенил)метил]амина с выходом 98%. Стадия 4. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометрическим зондом и заполненную атмосферой азота, вводят 50 г гидрохлорида [бис-(4-хлорфенил)метил]амина, 300 мл н-бутанола и 17,5 г бикарбоната натрия при 202 С. Получают суспензию белого цвета, которую нагревают до 802 С. Выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Среду охлаждают до 202 С и добавляют порциями 29,6 г эпихлоргидрина (в течение 5 мин) при 202 С. Среду нагревают при перемешивании в атмосфере азота при 802 С в течение 4 ч. Реакционную среду затем охлаждают до 402 С и добавляют 31,4 г трикалийфосфата и 0,29 г йодида натрия. Реакционную среду нагревают с обратным холодильником (108/109 С) в течение 3 ч. Затем охлаждают в течение 1 ч до около 202 С и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Добавляют при 202 С 250 мл деминерализованной воды и всю смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Водную фазу декантируют и промывают органическую фазу с помощью 2250 мл деминерализованной воды. Органический раствор концентрируют при нормальном давлении до 100 мл.-6 012523 Получают раствор желтого цвета, в который добавляют 500 мл толуола, затем реакционную среду перегоняют до постоянного объема при нормальном давлении, поддерживая уровень путем добавления толуола (350 мл). Температура в конце дистилляции 110 С. Затем реакционную среду охлаждают до 202 С, добавляют в течение приблизительно 5 мин 10 мл 62%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в воде. Кристаллизацию инициируют с помощью 0,01 г гидробромида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола. Среду выдерживают при перемешивании в атмосфере азота при 202 С в течение 30 мин. Затем добавляют в течение приблизительно 5 мин при перемешивании и при 202 С 10 мл 62%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в воде. Эту смесь выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем среду центрифугируют и промывают с помощью 250 мл толуола методом вытеснения. Получают гидробромид 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола с выходом 75,8%. Стадия 5. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометрическим зондом и заполненную атмосферой азота, вводят 50 г гидробромида 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 ола, 250 мл метиленхлорида при 202 С, затем вводят в течение 5 мин 53,6 мл триэтиламина. Температура повышается до 27 С. Перемешивание осуществляют 30 мин, в процессе которого температура падает до 22 С. Среду охлаждают до -102 С и добавляют 14,9 мл метиленсульфонилхлорида при -102 С в течение приблизительно от 15 до 30 мин. Суспензию белого цвета выдерживают в течение 2 ч при -102 С. Добавляют 200 мл раствора с 50 г/л гидрокарбоната натрия в течение 10 мин при повышении температуры до 10-15 С. Происходит полное растворение продукта, и среду выдерживают при 10-15 С в течение 30 мин. Среду декантируют и органический раствор промывают 250 мл раствором с 50 г/л гидрокарбоната натрия при 10-15 С. Хлорметиленовый раствор метилсульфоната 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ила концентрируют при перемешивании под вакуумом 50 мбар до объема 100 мл. Стадия 6. К хлорметиленовому раствору метилсульфоната 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ила добавляют 425 мл толуола. Осуществляют перегонку при перемешивании под вакуумом 50 мбар и при температуре ниже 60 С,при этом уровень поддерживают постоянным, добавляя 200 мл толуола. Раствор охлаждают при перемешивании в атмосфере азота до 20 С и добавляют 32,7 г безводного трикалийфосфата, 8 мл трис(диокса-3,6-гептил)амина и 27 г N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамида. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником (112 С) в течение 20 ч. Среду охлаждают до 25 С. Добавляют за один прием 250 мл деминерализованной воды. Среду декантируют и органическую фазу промывают 2250 мл деминерализованной водой. Органическую фазу концентрируют до объема 100 мл под вакуумом 50 мбар при температуре ниже 50 С. Добавляют 750 мл изопропилового спирта и продолжают перегонку под вакуумом, поддерживая уровень постоянным, добавляя 500 мл изопропилового спирта. Перекристаллизация начинается в процессе дистилляции. Среду нагревают с обратным холодильником для растворения большей части продукта, затем охлаждают при перемешивании в атмосфере азота при 20 С в течение приблизительно 30 мин (перекристаллизация около 70 С) и выдерживают в течение 1 ч в этих условиях. После центрифугирования и промывки изопропиловым спиртом (250 мл) получают N-1-[бис-(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид с выходом 79,2%. Получение соединения IX. В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, термометрическим зондом, входом для подачи азота и выходом для него после барботирования, вводят 10 г бис-(4-хлорфенил)метанона, 30 г формамида и 0,81 г гексагидрата хлорида магния. Суспензию нагревают при 1705 С в течение приблизительно 3 ч. Среду охлаждают до 100 С, затем добавляют 30 мл воды в течение приблизительно 15 мин при энергичном перемешивании. Реакционная масса кристаллизуется в процессе добавления воды и после охлаждения до 205 С, затем среду центрифугируют и промывают с помощью 310 мл воды методом вытеснения. Получают N-[бис-(4-хлорфенил)метил]формамид с выходом 93%. Получение соединения V. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой полудискового типа, термометрическим зондом, входом для азота и выходом для него после барботирования, вводят 50 гN-[бис-(4-хлорфенил)метил]формамида и 250 мл метанола, затем 23 мл 37%-ной хлористо-водородной кислоты. Среду нагревают с обратным холодильником при температуре кипения метанола в течение 2 ч. После охлаждения до 655 С среду нейтрализуют добавлением в течение приблизительно 30 мин рас-7 012523 твора 38,2 г карбоната натрия в 250 мл воды. После охлаждения до 102C среду центрифугируют и промывают методом вытеснения с помощью 220 мл воды. Получают [бис-(4-хлорфенил)метил]амин в виде основания с выходом 98%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения N-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-N-фенилметилсульфонамида общей формулы(I), в которой R, R' и R обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу; и R обозначает алкильную или перфторалкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими радикалами отличающийся тем, что конденсируют сульфонат формулы (II), в которой R, R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена(Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода,трифторметильную и трифторметоксильную группу; R1 обозначает метильный, трифторметильный радикал, группу C4F9, группу C8F17 или фенильный радикал, необязательно замещенный метильной группой, бромом или нитрогруппой с сульфонамидом формулы (III), в которой R обозначает один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу; и R обозначает алкильную или перфторалкильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими радикалами в органическом растворителе, необязательно в присутствии воды при температуре 20-150 С в присутствии минерального и органического основания и агента межфазного переноса. 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что R, R' обозначают атом хлора в пара-положении; R обозначает атом фтора в положении 3 и 5 и R обозначает метил, образуяN-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид. 3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что R1 обозначает радикал метил. 4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что растворителем является толуол, ксилол, гептан,гексан, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, или же хлорированный растворитель, такой как моно- или дихлорбензол, хлорбутан или метиленхлорид. 5. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что минеральным или органическим основанием является или гидрокарбонат, карбонат, фосфат, гидроксид щелочного металла, такого как литий, натрий,калий или цезий, более конкретно безводный трикалийфосфат, алкоксид щелочных металлов, такой как метилат, этилат, трет-амилат или трет-бутилат натрия или калия, или аминные основания, такие какDBU, DBN или тетраметилгуанидин. 6. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что агентом межфазного переноса является или краун-эфир, такой как 12 С 4, 15 С 5, 18 С 6, пентаглим (Glime-6), или полиэтиленгликоль ПЭГ 400, или трис-(диокса-3,6-гептил)амин (TDA-1). 7. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что R, R' обозначают атом хлора в параположении; R обозначает атом фтора в положении 3 и 5 и R обозначает метил, растворителем является толуол, основанием является трикалийфосфат и агентом межфазного переноса является трис-(диокса-3,6 гептил)амин (TDA-1), образуя N-1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид. 8. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что продукт формулы (IV) в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, получен путем обработки продукта формулы (V) или одной из его кислотных солей в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, эпибромгидрином или эпихлоргидрином при температуре 20-150 С в органическом растворителе в присутствии основания, добавки и, в случае необходимости, водной фазы, причем получаемый продукт формулы (IV) позволяет получить продукт формулы (II). 9. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что синтез [бис-(4-хлорфенил)метил]амина включает следующие стадии:a) образование N-[бис-(4-хлорфенил)метил]формамида из бис-(4-хлорфенил)метанона в присутствии формамида при катализировании хлоридом магния;b) деформилирование в присутствии HCl в метаноле с получением [бис-(4-хлорфенил)метил]амина,причем получаемый [бис-(4-хлорфенил)метил]амин позволяет получить продукт формулы (II). 10. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что основанием является безводный трикалийфосфат. 11. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что добавкой является йодид натрия. 12. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что растворителем является н-бутанол. 13. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что продукт формулы (VI) в которой R, R' обозначают, независимо друг от друга, один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, получен путем взаимодействия продукта формулы (VII) в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, с нитрилом и при осуществлении кислотного катализа при температуре 50-150 С, причем получаемый продукт формулы (VI) позволяет получить продукт формулы (V). 14. Способ получения по п.13, отличающийся тем, что нитрилом является ацетонитрил. 15. Способ получения по п.13, отличающийся тем, что кислотой является муравьиная кислота. 16. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что продукт формулы (IV) в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, получен в три стадии: а) продукт формулы (VII) в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу, подвергают взаимодействию с ацетонитрилом при катализировании муравьиной кислотой при температуре 50150 С с образованием продукта формулы (VI) в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляющих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу;b) продукт формулы (VI) превращают при нагревании в кислой среде в продукт формулы (V) или в одну из его кислотных солей в которой R, R' обозначают независимо друг от друга один или несколько радикалов, представляю- 10012523 щих собой атом водорода, атом галогена (Cl, F, Br, I), цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу,линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксильную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилкарбоксилатную группу, линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода, трифторметильную и трифторметоксильную группу; с) продукт формулы (V) превращают в продукт формулы (IV) в органическом растворителе - нбутаноле в присутствии основания - безводного трикалийфосфата, добавки - йодида натрия и, в случае необходимости, водной фазы, причем получаемый продукт формулы (IV) позволяет получить продукт формулы (II).