Способ получения кристаллических форм а и в илапразола и способ превращения указанных кристаллических форм

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ А И В ИЛАПРАЗОЛА И СПОСОБ ПРЕВРАЩЕНИЯ УКАЗАННЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ В изобретении предоставлены новые способы получения кристаллических форм А и В илапразола и превращения указанных кристаллических форм. Указанные новые способы включают способ получения кристаллической формы А высокой чистоты путем получения неорганической соли илапразола или ее гидрата и последующей нейтрализации полученной неорганической соли илапразола или ее гидрата с помощью кислоты в органическом растворителе (индивидуальном растворителе или в смеси растворителей); способ получения кристаллической формы В высокой чистоты путем удаления примесей из илапразола с использованием органического растворителя(индивидуального растворителя или смеси растворителей) и способ превращения кристаллической формы А в кристаллическую форму В или кристаллической формы В в кристаллическую форму А. Ким Донг Йеон, Шин Джае Соо, Лее Джун Йеоун, Чо Кви Хьюнг, Парк Сунг Тае, Ким Юнг Воо, Нам Санг Дон, Ким Хее Юн (KR) Харченко Е.А. (RU) Область техники Настоящее изобретение относится к новым способам получения кристаллических форм А и В илапразола и превращению этих кристаллических форм. Предшествующий уровень техники Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки являются желудочно-кишечными заболеваниями, обусловленными различными факторами, такими как психический стресс, неправильные привычки в диете,прием раздражающей пищи и подобные им. Непосредственной причиной язв пищеварительной системы является разрушение оболочки желудка вследствие избыточной секреции кислоты желудочного сока. Так, терапевтические агенты, которые главным образом используют для лечения язв пищеварительной системы, включают, например, антациды для нейтрализации кислоты желудочного сока, агенты против пепсина, агенты для защиты слизистой оболочки желудка, антихолинергические агенты для ингибирования желудочной экспрессии, пара-симпатолитические агенты, антагонисты H2-рецепторов и т.п. Поскольку известно, что антациды и действующие на CNS противоязвенные препараты обеспечивают только неудовлетворительный терапевтический эффект и могут вызывать побочные эффекты при введении в течение длительного периода, в настоящее время увеличивается применение антагонистов H2 рецепторов в качестве агентов для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, лекарственные формы PPI (proton pump inhibitor - ингибиторы протонной помпы), такие как омепразол, продемонстрировали прекрасные противораковое действие по сравнению с существующими антагонистами рецепторов Н 2, включающими циметидин, фамотидин и ранитидин, и поэтому были разработаны и широко применяются различные лекарственные формы PPI. Кроме того, авторы настоящего изобретения в течение длительного времени проводили исследования с целью разработки новых соединений PPI и, в результате, изобрели илапразол, соединение, обладающее пониженными побочными эффектами и высоким терапевтическим действием по сравнению с существующими соединениямиPPI. Указанный изобретенный илапразол был запатентован во множестве стран, включая Корею (патентная заявка Кореи No. 10-1994-3833). Следующая схема реакции 1 показывает общий способ получения илапразола. Схема реакции 1 Физические и химические свойства лекарства могут варьироваться в зависимости от кристаллической формы этого лекарства и такие физические и химические свойства могут в значительной степени влиять на выбор подходящей дозированной формы указанного лекарства, оптимизацию способа получения этого лекарства и абсорбцию этого лекарства in vivo. Обнаружение наиболее подходящей кристаллической формы лекарства в процессе его разработки позволяет снизить время и стоимость разработки. В международной патентной заявке WO 2008/083333 описаны полиморфные формы рацемического илапразола и способы его получения. В соответствии с описанием заявки WO 2008/083333 кристаллическая форма А рацемического илапразола является наиболее термодинамически устойчивой из этих кристаллических форм. Кристаллическая форма А плохо растворяется в органических растворителях, содержащих воду, но при этом является наиболее биодоступной формой, и поэтому является наиболее подходящей дозированной формой. Кристаллическая форма В рацемического илапразола может кристаллизоваться в чистом виде из апротонных растворителей, таких как ацетон/триэтаноламин (TEA), и,таким образом, обладает преимуществом в том, что он может быть очищен в ходе процесса получения. Профили рентгеновской дифракции в порошке (XRPD) кристаллических форм А и В рацемического илапразола, описанные в международной патентной заявке WO 2008/083333, показаны ниже в табл. 1 и 2. Таблица 1 Профиль рентгеновской дифракции в порошке кристаллической формы А илапразола Таблица 2 Профиль рентгеновской дифракции в порошке кристаллической формы В илапразола Также в соответствии с раскрытием в международной патентной заявке 2008/083333 начало эндотермы в термограмме ДСК (DSC) кристаллической формы А илапразола наблюдается при 167 С (максимум 170 С), а начало эндотермы в термограмме ДСК кристаллической формы В илапразола наблюдается при 159 С (максимум 163 С). Следующие схемы реакции 2 и 3 показывают способы получения кристаллических форм А и В илапразола, описанных в патентной заявке 2008/083333. Описание изобретения Техническая проблема. Способ получения кристаллической формы А илапразола в соответствии со схемой реакции 2, приведенной выше, имеет следующие недостатки: 1) в кристаллизации используются большие количества растворителей; 2) способ получения является сложным, поскольку процесс концентрирования должен проводиться несколько раз; 3) трудно получить фармацевтически приемлемую чистоту и 4) применяется сложный процесс кристаллизации, что затрудняет получение чистой кристаллической формы А илапразола. В дополнение, недостатком является то, что выход кристаллической формы А снижается в случае,когда осуществляется процесс повышения чистоты, а также из-за того, что используется большое количество растворителя, указанный способ получения не является экономичным и может неблагоприятным образом повлиять на здоровье работников. Способ получения кристаллической формы В илапразола в соответствии со схемой реакции 3, приведенной выше, имеет следующие недостатки: 1)поскольку указанный способ получения является способом обработки уже полученной кристаллической формы А, требуется осуществление способа получения кристаллической формы В; 2) способ получения является продолжительным, поскольку процесс кристаллизации для получения кристаллической формы В проводится непрерывно в течение 11 дней; и 3) способ получения не является экономичным, поскольку требуется использование дополнительного растворителя для того, чтобы в дальнейшем обрабатывать уже приготовленную кристаллическую форму А,а также потому, что осуществляется дополнительный процесс обработки кристаллической формы А, что снижает выход кристаллической формы В. В дополнение, способ получения не подходит для массового производства, и поэтому в некоторых случаях не получается однородная кристаллическая форма В, а получаются частично кристаллическая или неоднородная кристаллическая форма В. Решение проблемы. Соответственно настоящее изобретение было сделано для того, чтобы более эффективно решить вышеперечисленные проблемы, встречающиеся в предшествующем уровне техники. Настоящее изобретение предлагает более простой промышленный процесс по сравнению с существующими процессами,позволяет воспроизводимо получать большие количества чистой кристаллической формы А илапразола,процесс подходит для массового производства и позволяет воспроизводимо получать однородную кристаллическую форму В илапразола. Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллических форм А и В илапразола следующей формулы 1 и способ превращения указанных форм, который позволяет получать соединения высокой степени чистоты с низкой себестоимостью в течение укороченного времени реакции и обладает сниженным количеством процессов реакции и высоким выходом. Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллических форм А и В илапразола формулы 1 и способ превращения указанных кристаллических форм Способ получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению включает следующие стадии: 1) получение неорганической соли илапразола или его гидрата из илапразола в присутствии неорганического основания и растворителя для реакции и 2) нейтрализация полученной неорганической соли илапразола или его гидрата с помощью кислоты в растворителе для реакции с получением кристаллической формы А илапразола. Способ получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению дополнительно может включать после стадии 1) стадию добавления гетерогенной неорганической соли для получения гетерогенной неорганической слои илапразола или его гидрата. В настоящем изобретении неорганическое основание или неорганическая соль, используемая на стадии получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола, может включать соль лития, титана, бария, цинка, натрия, калия, кальция, магния и/или стронция. Предпочтительно она может включать соль цинка, натрия, калия, кальция, магния и/или стронция. Более предпочтительно она может включать натрий, калий, кальций, магний и/или стронций. В настоящем изобретении растворитель для реакции, используемый на стадии получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола, может быть низшим (С 1-С 6)алкиловым спиртом и/или полярным растворителем. В частности, указанным растворителем для реакции, используемым на стадии 1, может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола,пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида и их смеси. Предпочтительно он может быть по крайней мере одним из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси. Более предпочтительно это может быть метанол, этанол и/или пропанол. В настоящем изобретении стадия 1) получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола может быть осуществлена путем перемешивания смеси при температуре от 0 до 150 С,предпочтительно от 0 до 80 С и наиболее предпочтительно от комнатной температуры до 50 С, при этом температура перемешивания не ограничена каким-либо образом. Также предпочтительно осуществлять перемешивание в течение 1-48 ч, однако время перемешивания не ограничено каким-либо образом. В настоящем изобретении кислота, используемая на стадии 2) получения кристаллической формы А илапразола путем нейтрализации с использованием кислоты, может быть по крайней мере одной из выбранных из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, этиленсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафтилсульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, гидроксибензолсульфоновой кислоты и винной кислоты. Предпочтительно ей может быть по крайней мере одна из выбранных из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты,муравьиной кислоты и уксусной кислоты. Более предпочтительно ей может быть бензойная кислота, муравьиная кислота и/или уксусная кислота. В настоящем изобретении растворителем для реакции, который используется в стадии 2) получения кристаллической формы А илапразола, может быть низший (C1C6)алкиловый спирт и/или полярный растворитель. В частности, указанным растворителем, который используется в стадии 2), может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида и их смесей. Предпочтительно им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола,тетрагидрофурана, ацетона и их смесей. Боле предпочтительно им может быть метанол, этанол и/или пропанол. В настоящем изобретении стадия 2) получения кристаллической формы А илапразола может быть осуществлена посредством перемешивания смеси при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 0 до 80 С и более предпочтительно от комнатной температуры до 50 С, но указанная температура перемешивания не ограничена каким-либо образом. Также перемешивание может предпочтительно осуществляться в течение 1-6 ч, при этом время перемешивания не ограничено каким-либо образом. Предпочтительный пример способа получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению приведен на следующей схеме реакции 4. Схема реакции 4 Способ получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению может включать стадию получения кристаллической формы В илапразола из илапразола в растворителе для реакции. В настоящем изобретении растворителем для реакции, который используется в стадии получения кристаллической формы В илапразола, может быть низший (C1-С 6)алкиловый спирт и/или полярный растворитель. В частности, указанным растворителем для реакции, используемым в этой стадии, может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана,метанола, этанола, пропанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира, этилацетата и их смесей. Более предпочтительно им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира, этилацетата и их смесей. В стадии получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению в растворитель для реакции может добавляться стабилизирующий агент. Стабилизирующий агент, который может быть использован в указанной стадии, не ограничен каким-либо образом и им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из, например, триэтиламина, диэтиламина, этилендиамина, триметиламина, диизопропилэтиламина и пиридина. В настоящем изобретении стадия получения кристаллической формы В илапразола может быть осуществлена путем перемешивания смеси при температуре от -30 до 150 С, предпочтительно от 0 до 150 С, более предпочтительно от 0 до 80 С и наиболее предпочтительно от комнатной температуры до 50 С, при этом температура перемешивания не ограничена каким-либо способом. Также перемешивание может осуществляться в течение 1-6 ч, при этом время перемешивания не ограничено каким-либо образом. Предпочтительный пример осуществления способа получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению показан на следующей схеме реакции. Схема реакции 5 В способах получения кристаллических форм А и В согласно настоящему изобретению исходным материалом илапразола может быть некристаллический илапразол, такой как неочищенный илапразол. Способ превращения кристаллических форм илапразола согласно настоящему изобретению может включать стадию превращения кристаллической формы А в кристаллическую форму В илапразола или превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола. В стадии превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола может быть использован растворитель, который может быть использован в ходе получения кристаллической формы В. Также в стадии превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола могут быть использованы неорганическая соль, растворитель для реакции и/или кислота, которые могут быть использованы при получении кристаллической формы А илапразола. Пример способа превращения кристаллических форм илапразола согласно настоящему изобретению показан на следующей схеме реакции 6. Схема реакции 6 Краткое описание чертежей Описанные выше объекты и другие объекты, характеристики преимущества настоящего изобретения станут более очевидными из следующего подробного описания в сочетании с сопутствующими чертежами, где: на фиг. 1 приведен профиль рентгеновской дифракции в порошке (XRPD) кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 2 приведена ДСК (DSC) термограмма кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 3 приведен ИК-спектр кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 4 приведен 1H-ЯМР спектр кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 5 приведен профиль рентгеновской дифракции в порошке (XRPD) кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 6 приведена ДСК (DSC) термограмма кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению; на фиг. 7 приведен ИК-спектр кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению и на фиг. 8 приведен ИК-спектр кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению. Наилучший способ осуществления изобретения Здесь и далее настоящее изобретение будет разъяснено более детально со ссылкой на примеры. Следует, однако, понимать, что указанные примеры приведены только для иллюстративных целей и не могут истолковываться как ограничивающие рамки настоящего изобретения. Пример 1. Получение натриевой соли илапразола. Гидроксид натрия (16.65 моль, 0.67 кг) растворяли в 27.5 л метанола и добавляли к нему илапразол(16.65 моль, 6.1 кг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 12 л метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 5.9 кг (выход 91%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Результаты анализа полученного порошка следующие: температура плавления: 197 С; содержание натрия: 5.5% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 5.92%); 1 Н-ЯМР (, ДМСО-d6): 8.30 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.20 (2H, t), 7.05 (1H, dd), 6.94 (1H, d),6.19 (2H, t), 4.75 (1H, d), 4.43 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.16 (3H, s); ИК (KBr, см-1): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 1216.6,1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1. Пример 2. Получение кристаллической формы А илапразола. Натриевую соль илапразола (12.87 моль, 5.0 кг) добавляли к 100 л этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 20 л 50%(вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 4.06 кг (выход 86%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Результаты анализа полученного порошка следующие: температура плавления: 154 С; 1 Н-ЯМР (, ДМСО-d6): 13.71 (1 Н, br), 8.22 (1H, d), 7.75 (1 Н, br), 7.70 (1H, m), 7.52 (1 Н, m), 7.37 (2H,t), 6.94 (1H, d), 6.27 (2H, t), 4.78 (2 Н, q), 3.83 (3H, s), 2.13 (3H, s); ИК (KBr, см-1): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3,1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8, 732.3; начало эндотермы в термограмме ДСК: 169 С (скорость нагрева: 10 С/мин). Данные рентгеновской дифракции в порошке: Пример 3. Получение натриевой соли илапразола. Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл этанола и к нему добавляли илапразол(54.6 ммоль, 20.0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 18.7 г (выход 88%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 196 С. Пример 4. Получение натриевой соли илапразола. Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл пропанола и к нему добавляли илапразол(54.6 ммоль, 20.0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл пропанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17.8 г (выход 84%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 197 С. Пример 5. Получение натриевой соли илапразола. Гидроксид натрия (55,0 ммоль, 2,2 г) растворяли в 90 мл метанола и к нему добавляли илапразол(54,6 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17,2 г (выход 81%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 196 С. Пример 6. Получение кристаллической формы А илапразола. Натриевую соль илапразола (25,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором бензойной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50%(вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.7 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 154 С. Пример 7. Получение кристаллической формы А илапразола. Натриевую соль илапразола (25,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором муравьиной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50%(вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 8.1 г (выход 86%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 153 С. Пример 8. Получение калиевой соли илапразола. Гидроксид калия (54,6 ммоль, 3,1 г) растворяли в 110 мл метанола и к нему добавляли илапразол(54,6 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 20,3 г (выход 92%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 220 С. Содержание калия: 9.5% (в виде ангидрида, теоретическое значение: 9.67%). Пример 9. Получение кристаллической формы А илапразола. Калиевую соль илапразола (24,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50%(вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.4 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 154 С. Пример 10. Получение тригидрата кальциевой соли илапразола. Хлорид кальция (24.4 ммоль, 2.7 г) растворяли в 330 мл воды, к нему добавляли натриевую соль илапразола (51,5 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 400 мл воды и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 18,4 г (выход 91%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 210 С. Содержание кальция: 5.1% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 5.2%). Содержание воды: 6.18% (теоретическое значение: 6.55%). Пример 11. Получение кристаллической формы А илапразола. Тригидрат калиевой соли илапразола (12,1 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.5 г (выход 84%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 154 С. Пример 12. Получение дигидрата магниевой соли илапразола. Калиевую соль илапразола (24.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 20 мл воды и к ней добавляли хлорид магния (49.4 ммоль, 4.7 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полу-7 019058 ченный осадок отфильтровывали, промывали 25 мл воды и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч,получая, таким образом, 8,7 г (выход 89%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 173 С. Содержание магния: 3.0% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%). Содержание воды: 4.5% (теоретическое содержание: 4.55%). Пример 13. Получение тригидрата магниевой соли илапразола. Калиевую соль илапразола (24.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 20 мл воды и к ней добавляли хлорид магния (49.4 ммоль, 4.7 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали, добавляли 75 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 25 мл метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7,5 г (выход 75%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 171 С. Содержание магния: 3.1% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%). Содержание воды: 6.3% (теоретическое содержание: 6.67%). Пример 14. Получение тетрагидрата магниевой соли илапразола. Натриевую соль илапразола (25.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл воды и к ней добавляли раствор хлорида магния (12,9 ммоль, 1,2 г) в 48 мл воды. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 30 мл воды и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 9,8 г (выход 92%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 170 С. Содержание магния: 3.3% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%). Содержание воды: 8.0% (теоретическое содержание: 8.7%). Пример 15. Получение кристаллической формы А илапразола. Тетрагидрат магниевой соли илапразола (12.1 ммоль, 10.0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (v/v) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч,получая, таким образом, 7,4 г (выход 83%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 153 С. Пример 16. Получение дегидрата стронциевой соли илапразола. Хлорид стронция (гексагидрат) (30.9 ммоль, 8.2 г) растворяли в 120 мл метанола и к нему добавляли раствор натриевой соли илапразола (51.5 ммоль, 20.0 г) в 120 мл воды. Затем полученный осадок отфильтровывали, промывали 120 мл смеси воды и метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч,получая, таким образом, 17,2 г (выход 78%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 214 С. Содержание стронция: 10.4% (в виде ангидрида; теоретическое содержание: 10.7%). Содержание воды: 4.7% (теоретическое значение: 4.2%). Пример 17. Получение кристаллической формы А илапразола. Дегидрат стронциевой соли илапразола (11.7 ммоль, 10.0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (v/v) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.0 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 154 С. Пример 18. Получение кристаллической формы А илапразола. Хлорид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 300 мл этанола и добавляли к нему илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 80 мл 50% (v/v) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 15.1 г (выход 76%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Точка плавления: 153 С. Пример 19. Получение кристаллической формы В илапразола. Илапразол (16.38 моль, 6.0 кг) растворяли в 30 л смешанного растворителя из метанола и дихлорметана, медленно добавляли к 150 л диэтилового эфира. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 3 л диэтилового эфира и затем высушивали при 30 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 5.1 кг (выход 85%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Результаты анализа полученного порошка следующие: температура плавления: 150 С; 1 Н-ЯМР (, ДМСО-d6): 13.72 (1H, br), 8.23 (1H, d), 7.77 (1 Н, br), 7.71 (1H, m), 7.52 (1 Н, m), 7.36 (2H,t), 6.93 (1H, d), 6.28 (2H, t), 4.79 (2 Н, q), 3.83 (3H, s), 2.14 (3H, s); ИК (KBr, см-1): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4,1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8; начало эндотермы в термограмме ДСК: 157 С (скорость нагрева: 10 С/мин). Данные рентгеновской дифракции в порошке: Пример 20. Получение кристаллической формы В илапразола. Илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г) растворяли в 260 мл дихлорметана и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 80 мл. Концентрированный раствор медленно добавляли к 266 мл этилацетата и затем перемешивали при температуре между -10 и -15 С в течение около 3-4 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17.8 г (выход 89%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 150 С. Пример 21. Получение кристаллической формы В илапразола. Илапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл смешанного растворителя из дихлорметана и триэтиламина (1%, v/v) и добавляли к нему 150 мл ацетона. Затем указанный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 130 мл. Медленно добавляли 130 мл диэтилового эфира к концентрированному раствору и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 8.1 г (выход 81%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 149 С. Пример 22. Получение кристаллической формы В илапразола. Илапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл смешанного растворителя из дихлорметана и триэтиламина (1%, v/v) и к нему медленно добавляли 130 мл диэтилового эфира. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.6 г (выход 76%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 150 С. Пример 23. Превращение кристаллической формы В илапразола в кристаллическую форму А илапразола. Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл метанола и добавляли к нему кристалличе-9 019058 скую форму В илапразола (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 19.1 г чистой натриевой соли илапразола в виде белого кристаллического порошка. Полученную натриевую соль илапразола (49.2 ммоль, 19.1 г) добавляли к 380 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 75 мл 50% (v/v) водного раствора этанола и затем высушивали при 40 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 15.3 г (выход 77%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 154 С. Пример 24. Превращение кристаллической формы А илапразола в кристаллическую форму В илапразола. Кристаллическую форму А илапразола (54.6 ммоль, 20.0 г) растворяли в 100 мл смеси растворителей из метанола и дихлорметана и медленно добавляли к 500 мл диэтилового эфира. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 200 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30 С в течение 12 ч, получая, таким образом, 16.6 г (выход 83%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 150 С. Пример-ссылка 1. Получение кристаллической формы А илапразола в соответствии с предшествующим уровнем техники. 3% аммония в ацетонитриле (6.00 кг) помещали в колбу. После установления температуры около 5 С добавляли илапразол (0.4 кг) и содержимое перемешивали в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали с помощью 3% раствора NH4OH в ацетонитриле (20.4 кг). Осадок помещали в колбу, добавляли 0.5% аммония в водном этаноле (0.2 кг). 3 атем смесь концентрировали под пониженным давлением при 20-25 С до окончания дистилляции. 0.5% NH4OH/EtOH (1.0 кг) помещали в колбу с последующим добавлением дихлорметана (2.40 кг). Полученный раствор концентрировали при 20-25 С под пониженным давлением до приблизительного объема 1.0 л. Добавляли 0.5% NH4OH/EtOH (1.20 кг) и полученную смесь снова концентрировали при максимальной температуре в 20-25 С под пониженным давлением до приблизительно 1.2 л. Добавляли 0.5% NH4OH/EtOH (0.2 кг), содержимое охлаждали до 5 С и перемешивали в течение 45 мин. Осадок отфильтровывали и промывали 0.5% NH4OH/EtOH (0.2 кг), этанолом (0.2 кг) и МТВЕ (20.2 кг). Отфильтрованный осадок высушивали под тягой в течение 2 ч,затем сушили под вакуумом при максимальной температуре 92 С в течение 92 ч, получая, таким образом, 0.338 кг (выход 85%) кристаллической формы А илапразола. Пример-ссылка 2. Получение кристаллической формы В илапразола в соответствии с предшествующим уровнем техники. Кристаллическую форму А илапразола добавляли к 10 мл смеси ацетон/триэтиламин и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 5 мин для получения насыщенного раствора илапразола. Суспензию отфильтровывали через нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Отфильтрованную суспензию оставляли в холодильнике на 11 дней и затем отфильтровывали, получая, таким образом, белую кристаллическую форму В илапразола. Хотя примеры воплощения настоящего изобретения были описаны для иллюстративных целей,специалист в данной области техники понимает, что возможны различные модификации, добавления и замены, не выходящие за рамки и смысл настоящего изобретения, описанные в прилагаемой формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кристаллической формы А илапразола, включающий стадии 1) получения неорганической соли илапразола или ее гидрата из илапразола в присутствии неорганического основания и растворителя для реакции и 2) нейтрализации полученной неорганической соли илапразола или ее гидрата кислотой в растворителе для реакции с получением кристаллической формы А илапразола. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание и неорганическая соль в стадии 1) включают натрий, калий, кальций, магний или стронций. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции на стадии 1) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из C1-С 6-алкилового спирта и полярного растворителя. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции на стадии 1) является растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола,тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, диэтилового эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и диметилформамида. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию 2) получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола осуществляют путем перемешивания илапразола, неорганического ос- 10019058 нования и растворителя для реакции при температуре от 0 до 150 С в течение 1-48 ч. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанной кислотой в стадии 2) является, по крайней мере,кислота, выбранная из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты,муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, этиленсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафтилсульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, гидроксибензолсульфоновой кислоты и винной кислоты. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции в стадии 2) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из C1-C6-алкилового спирта и полярного растворителя. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворителем для реакции в стадии 2) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорметана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и диметилформамида. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную стадию получения кристаллической формы А илапразола осуществляют путем перемешивания указанной смеси неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола и растворителя для реакции при температуре от 0 до 150 С в течение 1-6 ч. 10. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанный способ осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 4: 11. Способ получения кристаллической формы В илапразола, включающий стадию получения кристаллической формы В илапразола из илапразола в растворителе для реакции, где процесс осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 5: 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из C1-С 6-алкилового спирта и полярного растворителя. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является растворитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, метанола, этанола, пропанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира и этилацетата. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что в растворитель для реакции дополнительно добавляют стабилизирующий агент. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанным стабилизирующим агентом является, по крайней мере, агент, выбранный из группы, состоящей из триэтиламина, диэтиламина, этилендиамина,триметиламина, диизопропилэтиламина и пиридина. 16. Способ по п.11, отличающийся тем, что получение кристаллической формы В осуществляют путем перемешивания смеси илапразола и растворителя для реакции при температуре от 30 до 150 С в течение 1-6 ч. 17. Способ превращения кристаллических форм А и В илапразола, включающий стадию превращения кристаллической формы А в кристаллическую форму В илапразола или кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола, в растворителе, где процесс осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 6: 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является по крайней мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из C1-С 6-алкилового спирта и полярного растворителя.